производные 5-гидроксиметилоксазолидин-2-она

Формула изобретения

1. Соединение формулы I

,

где R¹ представляет собой ОН, ОРО₃Н₂ или OCOR⁵;

R ² представляет собой Н, ОН или ОРО₃Н₂ ;

А представляет собой N или CR⁶;

R³ представляет собой фтор;

R⁴ представляет собой Н, C_1-3алкил или С_3-6 циклоалкил;

R⁵ представляет собой остаток аланина;

R⁶ представляет собой Н, С_1-6 алкоксигруппу или галоген; и

n=0 или 1;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

2. Соединение формулы I по п.1, которое представляет собой соединение формулы I _D

,

где R² представляет собой Н или ОН;

А представляет собой N или CR⁶;

R³ представляет собой фтор;

R⁴ представляет собой Н, С_1-3алкил или С_3-6 циклоалкил;

R⁶ представляет собой Н или С _1.6алкоксигруппу; и

n=0 или 1;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

3. Соединение формулы I по одному из пп.1 или 2, где R² представляет собой ОН;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

4. Соединение формулы I по п.1 или 2, где n=0;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

5. Соединение формулы I по п.1 или 2, где n=1;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

6. Соединение формулы I по п.1 или 2, где А обозначает CR⁶, R⁶ представляет собой Н или С_1-6алкоксигруппу;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

7. Соединение формулы I по п.6, где А обозначает CR⁶ , R⁶ представляет собой Н или метокси;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

8. Соединение формулы I по п.1, где R⁴ обозначает циклоалкил; или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

9. Соединение по п.1, которое выбирают из следующих соединений:

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота;

7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-аминопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-2-оксо-5-фосфоноксиметилоксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(R)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(R-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(R)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-фосфонооксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-этил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-аминопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

10. Соединение по п.9, которое представляет собой 1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

или фармацевтически приемлемая соль такого соединения.

11. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль в качестве лекарственного средства, обладающего антибактериальной активностью.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая антибактериальной активностью, содержащая в качестве активного компонента соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, и, по крайней мере, один терапевтически инертный наполнитель.

13. Применение соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения бактериальных инфекций.

14. Соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для профилактики или лечения бактериальных инфекций.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к новым гибридным антибиотикам, которые получают из производных оксазолидинона, связанных с хинолоном или нафтиридиноном через спейсер, фармацевтическим антибактериальным композициям, содержащим их, и применению этих соединений для получения лекарственного средства для лечения инфекций (например, бактериальных инфекций). Эти гибридные соединения, применяемые в качестве антимикробных агентов, эффективны против различных болезнетворных организмов у человека и животных, включая, среди прочих, грамположительные аэробные бактерии, грамотрицательные бактерии, анаэробные организмы и кислотоустойчивые организмы.

Интенсивное применение антибиотиков оказывает селективное развивающее давление на микроорганизмы, способствуя продуцированию генетически сформированных механизмов резистентности. Современное медицинское и социоэкономическое поведение обостряет проблему развития резистентности, создавая условия замедленного роста патогенных микроорганизмов, например, в искусственных суставах и в условиях долговременной поддержки резервов хозяина, например, у иммунологически «скомпрометированных» пациентов.

В больничных условиях увеличение целого ряда штаммов Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonia, Enterococcus spp. и Pseudomonas aeruginosa, главных источников инфекций, делает их резистентными и вызывает трудности, вплоть до невозможности лечения вообще:

- S.aureus является резистентным к -лактаму, хинолону и теперь даже к ванкомицину;

- S.pneumoniae является резистентным к пенициллину, хинолону и даже к новым макролидам;

- Enteroccocci являются резистентными к хинолону и ванкомицину, а -лактамы не оказывают никакого эффективного действия на эти штаммы.

К тому же, новые недавно появившиеся организмы типа Acinetobacter spp. или С.difficile, которые отбирают при проведении терапии с использованием современных антибиотиков, становятся реальной проблемой в госпитальной терапии.

Кроме того, микроорганизмы, которые вызывают персистентные инфекции, все более и более признаются в качестве агентов, являющихся причиной или кофакторами различных хронических болезней, подобных пептической язве или болезням сердца.

В гибридных молекулах две или более молекулы, которые существуют раздельно в их естественном состоянии, объединяют вместе для образования единого объекта (то есть молекулы), имеющего требуемую функциональность всех составляющих его молекул.

Молекулы, в которых связаны два антибиотика, обладающие двумя различными моделями действия, представлены в литературе (например, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, (1994), 33, 197-200). Многие из них, однако, являются такими, где две части антибиотиков действуют после биологической активации (например, отщепления сложно-эфирной группировки, расщепления -лактама). Сведения о химической и биохимической стабильности гибридных молекул, которые связаны с двумя различными мишенями, реже встречаются в литературе. Например, гибриды оксазолидинон-хинолон описаны в качестве антимикробных агентов, эффективных против устойчивых болезнетворных организмов, в публикациях: WO 03/032962, WO 03/031443 и WO 2004/096221, WO 2005/023801 и WO 2005/058888). Кроме того, синтетическая и биологическая оценка этих гибридов (Bioorg. & Med. Chem., (2003), 11, 2313-2319) и влияние центрального спейсера на антибактериальную активность во взамоотношении структура-активность в серии оксазолидинон-хинолон также исследована (Bioorg. Med. Chem. Lett. (2003), 13, 4229-4233). Все эти производные содержат 4-аминометилоксазолидиноновый остаток как часть оксазолидинонового фармакофора.

Недавно неожиданно было установлено, что гибридные производные формулы I по определению, приведенному далее, являются особенно эффективными в качестве антимикробных агентов против ряда бактерий с мультилекарственной резистенцией.

Так, настоящее изобретение относится к соединениям формулы I

где R¹ представляет собой ОН, ОРО₃Н₂ или OCOR⁵;

R² представляет собой Н, ОН или ОРО₃Н ₂;

А представляет собой N или CR⁶ ;

R³ представляет собой Н или фтор;

R⁴ представляет собой Н, C_1-3 алкил или циклоалкил;

R⁵ представляет собой остаток природной аминокислоты, энантиомера природной аминокислоты или диметиламиноглицина;

R⁶ представляет собой Н, алкоксигруппу или галоген; и

n=0 или 1;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы I.

Соединения формулы (I) могут содержать один или более стерео- или асимметрических центров, таких как один или более асимметрических атомов углерода. Соединения формулы (I) могут, таким образом, присутствовать в виде смеси стереоизомеров или, предпочтительно, в виде чистых стереоизомеров. Смеси стереоизомеров могут быть разделены с использованием методов, известных специалистам в области техники.

В следующих параграфах представлены определения различных химических фрагментов для соединений согласно изобретению. Названные определения предназначены для единообразного применения во всем описании и в формуле изобретения, если не указано иначе и если определения не подлежат более широкому или, наоборот, более узкому толкованию.

Если не указано иначе, термин "алкил", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительно, от 1 до 3 атомов углерода. Типичные примеры алкильных группп включают, но не лимитируют, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, неопентил, изопентил, н-гексил и изогексил. Термин "C_1-халкил" (х обозначает целое число) относится к насыщенной линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до х атомов углерода.

Термин "алкоксигруппа" относится к насыщенной линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 3 атомов углерода. Типичные примеры алкоксигрупп включают, но не лимитируют, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, втор-бутоксигруппу, трет-бутоксигруппу или н-гексилоксигруппу. Термин "C_1-халкоксигруппа" (х обозначает целое число) относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до х атомов углерода.

Термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду, предпочтительно к фтору или хлору.

Термин "циклоалкил", используемый самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенному циклическому фрагменту, содержащему от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 5 атомов углерода. Типичные примеры циклоалкильных групп включают, не лимитируя, циклопропил и циклопентил.

Когда указано, что R⁵ представляет собой остаток аминокислоты, это означает, что R⁵-COOH представляет собой аминокислоту.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к нетоксичным, неорганическим или органическим кислотно- и/или основно-аддитивным солям. Сведения о таких солях могут быть найдны в публикации: "Salt selection for basic drugs". Int. J. Pharm. (1986), 33, 201-217.

Когда речь идет не о температурах, термин "приблизительно", расположенный перед численной величиной "X" относится в обычном применении к интервалу, составляющему от Х минус 10% Х к Х плюс 10% X, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Х минус 5% Х к Х плюс 5% X. В особом случае, касающемся температур, термин "приблизительно" (или, альтернативно, термин "около"), расположенный перед температурой "Y", относится в обычном применении к температурному интервалу, составляющему от Y минус 10°С до Y плюс 10°С, и предпочтительно, к интервалу, составляющему от Y минус 5°С до Y плюс 5°С; кроме того, комнатная температура в данном описании подразумевает температуру около 25°С.

В частности, изобретение относится к соединениям формулы I, которые также являются соединениями формулы I_CE

где R¹ представляет собой ОН, ОРО₃Н₂ или OCOR⁵;

R² представляет собой Н, ОН или ОРО₃Н ₂;

А представляет собой N или CR⁶ ;

R³ представляет собой фтор;

R⁴ представляет собой Н, C_1-3алкил или циклоалкил;

R⁵ представляет собой остаток природной аминокислоты (в частности, остаток аланина);

R⁶ представляет собой Н или алкоксигруппу; и

n=0 или 1;

и к солям (в частности, фармацевтически приемлемым солям) соединений формулы I_CE.

Согласно первому основному варианту осуществления настоящего изобретения, соединения формулы I являются соединениями, где n=0. Такие соединения отнесены далее к "соединениям формулы I₅".

Согласно одному особому варианту первого основного варианта изобретения, соединения формулы I ₅ являются такими соединениями, которые имеют следующую стереохимическую формулу:

Согласно другому варианту первого основного варианта осуществления изобретения, соединения формулы I ₅ являются такими соединениями, которые имеют следующую стереохимическую формулу:

Согласно второму варианту основного варианта осуществления изобретения, соединения формулы I являются такими соединениями, где n=1. Такие соединения отнесены далее к "соединениям формулы I₆".

Согласно следующему основному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, которые также являются соединениями формулы I_D

где R² представляет собой Н или ОН;

А представляет собой N или CR⁶ ;

R³ представляет собой фтор;

R⁴ представляет собой Н, C_1-3алкил или циклоалкил;

R⁶ представляет собой Н или алкоксигруппу; и

n=0 или 1.

Согласно еще одному другому основному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, которые также являются соединениями формулы I _PDG

где R¹ представляет собой ОН и R² представляет собой ОРО₃Н₂ , или R¹ представляет собой ОРО₃Н₂ или OCOR⁵ и R² представляет собой Н, ОН или ОРО₃Н₂;

А представляет собой N или CR⁶;

R³ представляет собой фтор;

R⁴ представляет собой Н, C_1-3алкил или циклоалкил;

R⁵ представляет собой остаток природной аминокислоты (в частности, остаток аланина);

R⁶ представляет собой Н или алкоксигруппу; и

n=0 или 1.

Согласно особому варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где А представляет собой N.

Согласно другому особому варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где А представляет собой CR⁶. В таком случае R⁶ предпочтительно представляет собой Н или алкоксигруппу (и, в частности, Н или метоксигруппу).

Согласно важному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где R¹ обозначает ОН.

Согласно другому важному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где R¹ обозначает ОРО ₃Н₂ или OCOR⁵.

Согласно еще одному другому важному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где R² обозначает Н.

Согласно еще одному другому важному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где R² обозначает ОН.

Согласно следующему важному варианту осуществления настоящего изобретения, соединениями формулы I являются такие соединения, где R² обозначает ОРО ₃Н₂.

Предпочтительно, аминокислотный остаток R⁵ является таким, что R⁵-СООН представляет собой натуральную аминокислоту (предпочтительно, аланин).

Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых присутствует, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- А представляет собой CR⁶;

- R¹ представляет собой ОН или ОРО₃Н₂;

- R ² представляет собой Н или ОН;

- R³ представляет собой фтор;

- R⁴ представляет собой C_1-3алкил или циклоалкил.

Более предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых присутствует, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- n=0;

- А представляет собой CR ⁶, R⁶ при этом представляет собой Н или алкоксигруппу (и предпочтительно, Н или метоксигруппу);

- R ¹ представляет собой ОН;

- R² представляет собой Н или ОН;

- R³ представляет собой фтор;

- R⁴ представляет собой циклоалкил.

Еще более предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения, в которых присутствует, по крайней мере, одна из следующих характеристик:

- n=0;

- А представляет собой CR⁶, R⁶ при этом представляет собой Н или метоксигруппу;

- R¹ представляет собой ОН;

- R² представляет собой Н или ОН (и предпочтительно, ОН);

- R³ представляет собой фтор;

- R⁴ представляет собой С_3-5 циклоалкил (и в частности, циклопропил).

Следующие соединения формулы I являются особенно предпочтительными:

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота;

7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-аминопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-2-оксо-5-фосфоноксиметилоксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(R)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(R)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(R)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(R)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{(S)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-фосфонооксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

1-этил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-аминопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота;

6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота;

а также их соли (и в частности, их фармацевтически приемлемые соли).

Гибридные производные формулы I пригодны для применения в качестве лекарственных средств, особенно в качестве антимикробных агентов, как в медицине, так и в ветеринарии при лечении таких животных, как свиньи, жвачные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Гибридные производные формулы I согласно настоящему изобретению также применяются для получения лекарственного средства для лечения инфекций (особенно бактериальных инфекций или протозойных инфекций) и заболеваний, связанных с инфекциями (особенно заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями или протозойными инфекциями).

Соединения согласно настоящему изобретению особенно активны против бактериальных и подобных бактериям организмов и поэтому являются особенно подходящими для человека, а также животных при профилактике и химиотерапии локальных и системных инфекций, вызываемых этими патогенными организмами, а также заболеваний, связанных с бактериальными инфекциями, включая пневмонию, воспаление среднего уха, синусит, бронхит, тонзиллит и мастоидит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzas, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, E.faecium, E.casseliflavus, S.epidermidis, S.haemolyticus или Peptostreptococcus spp.; фарингит, ревматическую лихорадку и гломерулонефрит, связанные с инфекцией, вызываемой Streptococcus pyogenes, группами С и G streptococci, Corynebacterium diphtheriae или Actinobacillus haemolyticum; инфекции верхних дыхательных путей, связанные с инфекцией, вызываемой Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae или Chlamydia pneumoniae; инфекции крови и тканей, включая эндокардит и остеомиелит, вызываемые S.aureus, S.haemolyticus, E.faecalis, E.faecium, E.durans, включая наследственную резистентность к известным антибактериальным средствам таким, как, не лимитируя, -лактамы, ванкомицин, аминогликозиды, хинолоны, хлорамфеникол, тетрациклины и макролиды; неосложненные инфекции кожи и мягких тканей и абсцессы и послеродовой сепсис, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми staphylococci (то есть S.epidermidis, S.haemolyticus и тому подобные). Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcal групп C-F (мельчайшая колония streptococci), viridans streptococci, Corynebacterium minutissimum, Clostridium spp. или Bartonella henselae; неосложненные острые инфекции мочевого тракта, связанные с инфекцией, вызываемой Staphylococcus aureus, некоагулируемыми видами стафилоккоков или Enterococcus spp.; уретрит и цервицит; болезни, передаваемые половым путем, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum или Neiserria gonorrhoeae; токсикозы, связанные с инфекцией, вызываемой S.aureus (пищевое отравление и токсический шок), или группами А, В и С streptococci; язвы, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori; системный лихорадочный синдром, связанный с инфекцией, вызываемой Borrelia recurrentis; болезнь Лайма, связанная с инфекцией, вызываемой Borrelia burgdorferi; конъюктивит, кератит и дакриоцистит, связанные с инфекцией, вызываемой Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoeae, S.aureus, S.pneumoniae, S.pyogenes, H.Influenzae или Listeria spp.; диссеминированный Mycobacterium avium комплекс (MAC), связанный с инфекцией, вызываемой Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare; инфекции, вызываемые Mycobacterium tuberculosis, M.leprae, M.paratuberculosis, M.Kansasii или М.chelonei; гастроэнтерит, связанный с инфекцией, вызываемой Campylobacter jejuni; кишечные протозойные инфекции, связанные с инфекцией, вызываемой Cryptosporidium spp.; стоматологическая инфекция, связанная с инфекцией, вызываемой viridans streptococci, стойкий кашель, связанный с инфекцией, вызываемой Bordetella pertussis; газовая гангрена, связанная с инфекцией, вызываемой Clostridium perfringens или Bacteroides spp.; и атеросклероз или сердечно-сосудистая болезнь, связанные с инфекцией, вызываемой Helicobacter pylori или Chlamydia pneumoniae.

Соединения формулы I согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для получения лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых такими бактериями, как Е.coli, Klebsiella pneumoniae и другими энтеробактериями, Acinetobacter spp., Stenothrophomonas maltophilia, Neisseria meningitidis, Bacillus cereus, Bacillus anthracis, Corynebacterium spp., Propionibacterium acnes и бактероидами spp. В добавление, соединения формулы I согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для получения лекарственного средства для лечения инфекций, вызываемых Clostridium difficile.

Соединения формулы I согласно настоящему изобретению применяются, кроме того, для лечения протозойных инфекций, вызываемых Plasmodium malaria, Plasmodium falciparum, Tokcoplasma gondii, Pneumocystis carinii, Trypanosoma brucei и Leishmania spp.

Представленный перечень патогенных микроорганизмов должен рассматриваться только в качестве примеров и никоим образом в качестве лимитирующего перечня.

Так же, как у человека, бактериальные инфекции могут подлежать лечению и у других видов животных, например, у таких, как свиньи, жвачные, лошади, собаки, кошки и домашняя птица.

Поэтому соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы для получения лекарственного средства, и являются подходящими для профилактики или лечения бактериальных инфекций (особенно инфекций, вызываемых патогенными микроорганизмами, упомянутыми в перечне выше).

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в качестве лекарственных средств, например в форме фармацевтических композиций для энтерального и парентерального введения.

Изготовление фармацевтических композициий осуществляется методом, известным любому специалисту в области техники (см., например, Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science), путем введения описанных соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей, необязательно в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми субстанциями, в лекарственную форму вместе с подходящим, нетоксичными, инертными, терапевтически совместимыми твердыми или жидкими носителями и, если необходимо, обычными фармацевтическими наполнителями.

Другой аспект по изобретению относится к способу лечения инфекции, заключающему во введении пациенту фармацевтически активного количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.

Более того, соединения формулы I могут быть применены для целей очистки, например для очистки хирургических инструментов от патогенных микробов и бактерий или асептической очистки помещения или поверхности. Для этих целей соединения формулы I могут применяться в виде раствора или спрея.

Любая ссылка на соединение формулы I, I₅₁, I₅₂, I₆, I_D или I_PDG подразумевает ссылку на соль (в частности, фармацевтически приемлемую соль) соединения формулы I, I ₅₁, I₅₂, I₆, I_D или I _PDG, соответственно, как уместную и целесообразную. Кроме того, любые ссылки на соединения формулы I (или на сами соединения, их соли, композиции, содержащие соединения или их соли, применение соединений или их солей и тому подобное), конечно, с изменениями, применимы к соединениям формулы I_CE, соединениям формулы I₅, соединениям формулы I₅₁, соединениям формулы I₅₂, соединениям формулы I₆, соединениям формулы I_D и соединениям формулы I_PDG.

Согласно изобретению, соединения формулы I (или формулы I_CE) могут быть получены с помощью методов, описанных ниже.

Получение соединений формулы I

Аббревиатуры:

В описании и примерах используются следующие аббревиатуры:

АсОН - уксусная кислота, AD-mix - 1,4-бис-(дигидрохинин)фталазин, K₃Fe(CN) ₆, К₂СО₃ и K₂OsO₄ ·2H₂O, AD-mix - 1,4-бис-(дигидрохинин)фталазин, K₃Fe(CN) ₆, К₂СО₃ и K₂OsO₄ ·2H₂O, Alloc - аллилоксикарбонил, BnBr -бензилбромид, Бок - трет-бутоксикарбонил, t-BuOK-трет-бутилат калия, Кбз - бензилоксикарбонил, ДБУ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, ДХМ - дихлорметан, ДИАД - диизопропилазодикарбоксилат, ДИПЭА - N,N-диизопропилэтиламин, ДМА - диметилацетамид, ДМАП - 4-диметиламинопиридин, ДМФ - N,N-диметилформамид, ДМСО - диметилсульфоксид, ЭА - этилацетат, ЭДК - гидрохлорид 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, ЭСИ - ионизационное электрораспыление, эфир или Et₂ O - диэтиловый эфир, УХ - ускоренная хроматография, ч - час, гексан - н-гексан, MeCN - ацетонитрил, м-ХПБК - м-хлорпербензойная кислота, МеОН - метанол, МС - масс-спектроскопия, NaOMe - метилат натрия, N-МП - N-метилпирролидинон, Pd/C или Pd(OH)₂ /C -палладий или дигидроксипалладий на угле, PPh₃ - трифенилфосфин, КТ - комнатная температура, SiO₂ - силикагель, ТБДМССl - трет-бутилдиметилсилилхлорид, ТЭА - триэтиламин, ТФК - трифторуксусная кислота, ТГФ - тетрагидрофуран, TMCCl - триметилсилилхлорид.

Общие пути синтеза:

Новые соединения формулы I могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением посредством:

а) реакции соединения формулы II

с соединением формулы III

где n, A, R³ и R⁴ имеют значения, обозначенные в формуле I, и R⁷ обозначает

C_1-3алкилсульфонил (например, метилсульфонил), трифторметилсульфонил или арилсульфонил (например, фенил- или п-толилсульфонил) и R² обозначает ОН или Н, или R ² и R⁷ вместе образуют связь (то есть R ² и OR⁷ образуют, вместе с атомами углерода, содержащими их, эпоксидное кольцо), предпочтительно, в температурном интервале от 10°С до 100°С (более предпочтительно, приблизительно от 40°С до 80°С), в присутствии неорганического основания такого, как К₂СО₃, или органического основания такого, как ТЭА, в органическом растворителе (например, ДМФ);

или посредством

б) реакции соединения формулы IV

где n обозначено в формуле I и R ² обозначает Н или ОН,

с соединением формулы V

где A, R³ и R⁴ имеют значения, обозначенные в формуле I, Y обозначает галоген и R ⁸ обозначает водород, BF₂ или В(ОС(=O)(С _1-4алкил)₂, C_1-5алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутип), аллил, арилС _1-5алкил (например, бензил, п-нитробензил или п-метоксибензил), три-(C_1-5алкил)силил (например, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил) или диарилС_1-5алкилсилил (например, трет-бутилдифенилсилил), предпочтительно в температурном интервале от 10°С до 100°С, более предпочтительно, приблизительно между 40°С и 80°С, в присутствии органического основания такого, как ТЭА или ДИПЭА, в органическом растворителе, например, N-МП;

или посредством

в) превращения соединения формулы I, где R¹ обозначает ОН, в соединение формулы I, где R¹ обозначает ОРО₃Н ₂ или OCOR⁵, при этом R⁵ является остатком натуральной аминокислоты, энантиомером натуральной аминокислоты или диметиламиноглицина;

или посредством

г) превращения соединения формулы I_PG

где R¹ обозначает OPG ¹ (PG¹ при этом обозначает защитную группу для гидроксильной функциональной группы), R² обозначает ОН, и n, R³, R⁴ и А имеют те же значения, которые указаны в формуле I, в соединение формулы I, где R ² обозначает ОРО₃Н₂, и последующего удаления защитной группы PG¹, примерами подходящих защитных группу PG¹ являются алкилсилильные или диарилалкилсилильные группы такие, как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил (методы введения и удаления этих защитных групп суммированы в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));

или посредством

д) превращения соединения формулы VI

где R⁹ обозначает С _1-5алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил), арил-С_1-5алкил (например, бензил, п-нитробензил или п-метоксибензил), аллил, три(С_1-5алкил)силил (например, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил) или диарилС_1-5 алкилсилил (например, трет-бутилдифенилсилил), и n, А, R ¹, R², R³ и R⁴ имеют значения, приведенные в формуле I, в соответствующее соединение формулы I путем гидролиза, омыления или гидрогенолиза (например, как указано в публикации Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)).

Рассматривая приведенный выше процесс, следует остановиться на нескольких замечаниях:

- относительно варианта а), соединение формулы III может быть также заменено его сложным эфиром, то есть соединением формулы III_E

где n, A, R², R³ , R⁴ и R⁷ имеют значения, приведенные для формулы III, и R¹⁰ представляет собой алкил, аллил или арилалкил, в этом случае стадия удаления защитной сложно-эфирной группы должна следовать за реакцией соединения формулы III _E с соединением формулы II (общие методы удаления защитной сложно-эфирной группы см. в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));

- относительно варианта а), соединение формулы II может быть также замещено силильной эфирной группой, то есть соединение формулы II_PG

где PG² представляет собой силильную защитную группу для гидроксильной функциональной группы такую, как три-С_1-5алкилсилил (например, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил) или диарилС_1-5алкилсилил (например, трет-бутилдифенилсилил), в этом случае стадия удаления защитной группы должна следовать за реакцией соединения формулы III или III_E с соединением формулы II_PG (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), при этом следует иметь в виду, что когда R² обозначает Н, конденсация между соединением формулы II_PG и соединением формулы III или III_E осуществляется в условиях проведения реакции Митсунобу, как описано в публикации: Synthesis (1981), 1, 1-28, и особенно в присутствии ДИАД и PPh₃;

- относительно варианта б), соединение формулы IV может быть также замещено соединением формулы IV_p

где n и R² имеют значения, приведенные для формулы IV, и PG² представляет собой защитную группу для гидроксильной функциональной группы (например, алкилсилилильную или диарилалкилсилильную группу такую, как триметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная или трет-бутилдифенилсилильная), в этом случае соответствующая стадия удаления защитной группы должна следовать за реакцией соединения формулы IV_P с соединением формулы V (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));

- относительно варианта б), когда R⁸ не является H, требуется дополнительная стадия удаления сложно-эфирной группы (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994)), за исключением случаев, когда R обозначает BF₂ или В(ОС(=O)С_1-4алкил)₂ и где гидролиз осуществляется уже на стадии кислотной обработки;

- относительно варианта в), соединение формулы I, где R¹ обозначает ОН, может быть замещено соединением формулы VI, где R¹ обозначает ОН, и R² обозначает Н или ОН, в этом случае требуется дополнительная стадия удаления сложно-эфирной группы (общие методы осуществления таких реакций можно найти в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994));

- относительно вариантов в) и г):

соединения формулы I, где R¹ или R² обозначают ОРО ₃Н₂, могут быть получены путем удаления защитных групп у соединений, где R¹ или R² обозначает OPO(OR)₂ и R обозначает аллил или бензил (данные относительно природы R, о различных методах удаления защитных групп можно найти в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P., J., Thieme (1994), примером методов удаления защитных групп может служить каталитическое гидрирование над соответствующим катализатором таким, как палладий, или гидролиз бромистоводородной кислотой в растворителе таком, как АсОН, когда R обозначает бензил);

соединения формулы I, где R¹ обозначает OCOR⁵, могут быть получены, например, реакцией соединений формулы I, где R¹ обозначает ОН, или соединений формулы VI, где R¹ обозначает ОН и R² обозначает Н или ОН, с диметиламиноглицином или N-защищенной аминокислотой с последующим удалением защитной группы с аминогруппы в стандартных условиях, известных специалисту в области техники (дополнительная стадия удаления сложно-эфирной защитной группы требуется в случае реакции с соединением формулы VI).

Соединения формулы I, получаемые согласно вышеприведенным общим методам синтеза, могут быть затем, при необходимости, превращены в их соли, а именно в их фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, в случае, когда соединения формулы I получают в виде смеси энантиомеров, последние могут быть разделены с помощью методов, известных специалисту в области техники (например, путем получения и разделения диастереомерных солей или путем хроматографии на хиральной стационарной фазе). В случае, когда соединения формулы I получают в виде смеси диастереоизомеров, они могут быть выделены с помощью соответствующей комбинации хроматографии на силикагеле, ВЭЖХ и кристаллизации.

Получение различных синтетических промежуточных соединений:

Получение соединений формулы II

Соединения формулы II могут быть получены посредством гидрирования соединения формулы VII

над соответствующим катализатором таком, как палладий или платина на угле, в растворителе таком, как ТГФ, МеОН или AcOEt, в температурном интервале от 0°С до 40°С, или посредством гидролиза в присутствии раствора HBr в воде или АсОН, при температуре от 0°С до 80°С и в растворителе таком, как АсОН.

Получение соединения формулы III

Соединения формулы III могут быть получены в соответствии с нижеприведенной схемой 1.

Схема 1

На схеме 1 R⁸ обозначает Н, алкил, аллил или арилалкил, при этом другие символы обозначены ранее.

Соединения формулы III_S, где R² обозначает Н или ОН, R⁷ обозначает SO ₂R¹¹, R¹¹ при этом обозначает алкил, трифторметил или арил типа фенила или п-толила, получают (схема 1) из соединений формулы III_A, где R⁷ обозначает Н, посредством реакции с соответствующими сульфонилхлоридами в присутствии органического основания такого, как ТЭА, в растворителе таком, как ДХМ или ТГФ, в температурном интервале от -10°С до 50°С. Соединения формулы III_A получают посредством реакции соединений формулы V с пиперидинами формулы VIII в присутствии органического основания такого, как ТЭА или ДИПЭА, в температурном интервале от 40°С до 100°С, в растворителе таком, как ТГФ, ДМФ или N-МП. В случае, когда R⁸ обозначает бензил, карбоновую кислоту формулы III_S освобождают от защитной группы, используя стандартные методы, описанные в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994) (например, с помощью гидрирования над Pd/C).

Соединения формулы III, где R² и R⁷ вместе образуют связь, то есть соединения формулы III_O

могут быть получены посредством внутримолекулярной циклизации соединения формулы III_S, где R² обозначает ОН, в присутствии органического основания (например, ТЭА) или неорганического основания (например, К₂СО ₃ или щелочной метилат такой, как NaOMe, или щелочной гидрид такой, как NaH).

Получение соединений формулы IV

Соединения формулы IV могут быть получены, как представлено на нижеприведенной схеме 2.

Схема 2

Соединения формулы IV могут быть получены посредством удаления защитной группы с соединения формулы X, где PG³ представляет собой азотную защитную группу такую, как алкоксикарбонил (например, Бок), бензилоксикарбонил (например, Кбз), аллилоксикарбонил или бензил. Общие методы осуществления последовательного введения/удаления защиты у вторичной азотной группы описаны в публикации: Protecting Groups, Kocienski, P.J., Thieme (1994).

Соединения формулы X, где R ² обозначает ОН, получают посредством реакции соединения формулы II с соединением формулы IX, где либо R² обозначает ОН и R⁷ обозначает SO₂R¹¹, при этом R¹¹ обозначает алкил, трифторметил или арил типа фенила или п-толила, либо R² и R⁷ вместе образуют связь (эпоксид). Названный эпоксид может быть получен из соединений формулы IX, где R² обозначает ОН и R ⁷ обозначает SO₂R¹¹, путем обработки или органическим основанием таким, как ТЭА, пиридин или ДБУ, или неорганическим основанием таким, как K₂CO ₃, в растворителе таком, как ТГФ или ДХМ, в температурном интервале от -10°С до 40°С. Соединения формулы X, где R² обозначает Н, получают посредством реакции соединения формулы II с соединением формулы IX, где R⁷ обозначает SO₂R¹¹. Соединения формулы IX являются коммерчески доступными (например, соединения формулы IX, где PG³ обозначает Бок, n=0 и R² и R⁷ образуют эпоксид, или где PG обозначает Бок, n=1 и R² =R⁷=ОН) или их получают, как описано далее. Альтернативно, соединения формулы Х могут быть получены посредством реакции соединения формулы II с соединениями формулы IX, где R⁷ обозначает Н, в условиях проведения реакции Митсуноби.

Получение соединений формулы V

Соединения формулы V, где R⁸ обозначает Н и Y галоген, коммерчески доступны (например, соединения, где R³ обозначает F, R ⁴ обозначает циклопропил и А обозначает СН, CF или СОМе, или R³ обозначает F, R⁴ обозначает Et и А обозначает СН или CF, или R³ обозначает F, R ⁴ обозначает циклопропил и А обозначает N). Соединения формулы V, где R обозначает BF₂ или В(ОС(=O)(С _1-4алкил)₂, получают из соединений формулы V, где R⁸ обозначает Н, согласно публикации WO 88/07998.

Получение соединений формулы VI

Соединения формулы VI могут быть получены посредством конденсации соединений формулы IV или, альтернативно, соединений формулы IV_P по определению, данному ранее, с соединениями формулы V по определению, данному ранее, исключая, что R ⁸ представляет собой С_1-5алкил (например, метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил), арил-С_1-5 алкил (например, бензил, п-нитробензил или п-метоксибензил), аллил, триС_1-5алкилсилил (например, триметилсилил или трет-бутилдиметилсилил) или диарил-C_1-5алкилсилил (например, трет-бутилдифенилсилил), в тех же условиях, которые описаны для реакции соединений формулы IV с соединениями формулы V. В случае, когда используются соединения формулы IV_P , стадия удаления защитной группы может быть проведена после реакции конденсации.

Получение соединений формулы VII

Соединение формулы VII может быть получено согласно публикации WO 2004/096221.

Получение соединений формулы VIII

Соединения формулы VIII либо коммерчески доступны (R² обозначает Н), либо могут быть получены путем снятия защитной группы у соединений формулы IX (R² обозначает ОН и R⁷ обозначает Н), например, посредством обработки Бок-защищенных соединений с помощью ТФК или гидрированием соответствующего Кбз-защищенных соединений над Pd/C.

Получение соединений формулы IX

Соединения формулы IX могут быть получены из метилиденовых производных формулы XI, как представлено на нижеприведенной схеме 3.

Схема 3

Соединения формулы IXб, то есть соединения формулы IX, где R² обозначает Н или ОН и R⁷ обозначает SO₂R¹¹, получают из соответствующих соединений формулы IХа, где R⁷ обозначает Н, с использованием тех же методов, которые использовались при превращении соединений формулы III_A в соединения формулы III_S. Соединения формулы IХа либо коммерчески доступны (R² обозначает Н), либо могут быть получены из известных метилиденовых производных формулы XI (например, соединения, где n=0 и PG ³ обозначает бензил, Бок или бензилоксикарбонил (см. ЕР 241206 и ЕР 550025); или соединения, где n=1 и PG³ обозначает бензил, Бок, которые являются коммерчески доступными). Они могут быть также получены посредством каталитического цис-дигидроксилирования с использованием тетроксида осмия в качестве катализатора или путем его асимметрической версии (Sharpless дигидроксилирование с использованием AD-mix или ), как описано в публикации J. Am. Chem. Soc. (1988), 110, 1968, где R² обозначает ОН. Соединения формулы IХв, то-есть соединения формулы IX, где R² и R⁷ вместе образуют связь (эпоксид), получают либо путем внутримолекулярной циклизации соединений формулы IХб с неорганическим основанием таким, как К₂СО₃ или NaH, или с органическим основанием таким, как ТЭА или ДБУ, или посредством эпоксидирования метилиденовой двойной связи перкислотой такой, как м-ХПБК. Альтернативно, соединения формулы IХв могут быть также получены посредством реакции соответствующих оксопроизводных (коммерчески доступны соединения, где n=0 или 1 и PG³ обозначает бензилоксикарбонил или Бок) с йодидом триметилсульфоксония или йодидом триметилсульфония в присутствии щелочи такой, как КОН, в полярном растворителе таком, как MeCN, в температурном интервале от 20 до 100°С (как описано в публикациях: J. Am. Chem. Soc. (1965), 87, 1353-1364 и Tetrahedron Lett. (1987), 28, 1877-1878).

Соединения следующих примеров иллюстрируют получение фармакологически активных соединений по изобретению, не лимитируя его объема.

Примеры

Все температуры приведены в °С. Все аналитические и препаративные ВЭЖХ исследования на нехиральных фазах проводились с использованием RP-С18 колонок. Аналитические ВЭЖХ исследования проводились на двух различных приборах с временными циклами около 2,5 мин и около 3,5 мин, соответственно. Если не указано иначе, значения, приведенные для МС, соответствуют главному пику ((М+H)⁺ с разбросом +/- 0,5 единиц). В ЯМР-спектрах константы взаимодействия J приведены в Гц.

Стандартные методики обработки:

После растворения в соответствующем органическом растворителе (см. описание соответствующего примера) органическую фазу отделяют и последовательно промывают водой и рассолом. В случае реакции, проводимой в водорастворимом растворителе (например, МеОН, ТГФ или ДМФ), объединенные водные слои промывают тем же растворителем, который использовался при обработке реакционной смеси. Объединенные органические фазы высушивают над MgSO ₄ и фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении.

Стандартная хроматографическая методика:

Сырой продукт растворяют в минимальном количестве элюента (см. описание соответствующего примера) и хроматографируют на SiO ₂. Соответствующие фракции объединяют и выпаривают при пониженном давлении.

Пример 1: 1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

1.i (R)-3-(3-Фтор-4-гидроксифенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Раствор (R)-3-(4-бензилокси-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она (6,34 г, получен согласно WO 2004/096221) в смеси ТГФ/МеОН (в соотношении 1:1; 200 мл) гидрируют над 10%-ным Pd/C (1 г) в течение ночи. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают при пониженном давлении и остаток перемешивают с ЭА. Кристаллы отделяют фильтрованием, получая 3,16 г (70% выход) бесцветного твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 3,5 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,74 (dd, J=8,8, 6,4, 1 H), 3,99 (t, J=8,8, 1H), 4,64 (m, 1H), 5,16 (t, J=5,6, 1H), 6,93 (dd, J=9,7, 8,8, 1 H), 7,08 (ddd, J=8,8, 2,6, 1,2, 1H), 7,45 (dd, J=13,5, 2,6, 1H), 9,66 (s, 1H).

МС (ЭСИ): 228,1.

1.ii. Бензиловый эфир 4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоновой кислоты:

Раствор промежуточного соединения (1.i) (1,27 г) и 1-окса-6-аза-спиро[2.5]октан-6-карбоновой кислоты (1,60 г; получен согласно US 4244961) растворяют в ДМФ (15 мл) и обрабатывают Na₂CO₃ (1,16 г). Смесь затем нагревают при температуре 100°С в течение ночи. Остаток, полученный после обработки (ДХМ), перемешивают с ЭА, твердое вещество отделяют фильтрованием и последовательно промывают ЭА и гексаном, получая 2,52 г (94,5% выход) бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,57 (m, 4Н), 3,14 (m, 2H), 3,54 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,79 (m, 5H), 4,03 (t, J=9,1, 1H), 4,66 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 5,05 (s, 2 H), 5,16 (t, J=5,6, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,32 (m, 5H), 7,55 (d, J=12, 1H).

MC (ЭСИ): 475,0.

1.iii. (R)-3-[3-Фтор-4-(4-гидроксипиперидин-4-илметокси)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Суспензию промежуточного соединения (1.ii) (2,5 г) в смеси ЭА/МеОН (соотношение 1:1; 100 мл) гидрируют над Pd/C в течение 48 ч. Затем суспензию нагревают при температуре 40°С, после чего катализатор отфильтровывают. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 1,61 г (89% выход) желтого порошка.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,4-1,63 (m, 4H), 2,67 (m, 2H), 2,83 (m, 2H), 3,53 (dd, J=4,0 и 12,0, 1Н); 3,66 (dd, J=3,3 и 12,0, 1Н), 3,71 (s, 2H); 3,80 (m, 1 H), 4,05 (t, J=9,0, 1H), 4,48 (s, 1H), 4,68 (m, 1H), 5,20 (s, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,57 (d, 1H).

МС (ЭСИ): 341,5.

1.iv. 1-Циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Раствор промежуточного соединения (1.iii) (200 мг), комплекса 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с бордиацетатом (241 мг; получен согласно WO 88/07998) и ДИПЭА (100 мкл) в N-МП (2 мл) перемешивают при температуре 85°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем выпаривают при пониженном давлении, а остаток переносят в 5-молярный раствор HCl в МеОН (3 мл) и перемешивают. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают МеОН, получая 230 мг (67% выход) желтого твердого вещества.

¹ Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,66-1,35 (m, 4Н), 1,75 (d, J=12,8, 2H), 1,95 (m, 2H), 3,33 (t расширенный, J=11,0, 2H), 3,57 (m, 3H), 3,67 (dd, J=12,3, 3,3, 1 H), 3,83 (m, 2H), 3,92 (s, 2H), 4,06 (t, J=9,0, 1H), 4,69 (m, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,90 (d, J=13,3, 1H), 8,66 (s, 1H).

MC (ЭСИ): 585,9.

Пример 2: 1-Циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-ил)-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

2.i. (R)-3-(4-Бензилокси-3-фторфенил)-5-(трет-бутилдиметил-силанилоксиметил)оксазолидин-2-он:

Раствор ТБДМССl (3,77 г) в ДХМ (5 мл) по каплям прибавляют при температуре 0°С к раствору (R)-3-(4-бензилокси-3-фторфенил)-5-гидроксиметилоксазолидин-2-она (6,35 г; полученного согласно WO 2004/096221) и имидазола (2,04 г) в ДМФ (15 мл). После перемешивания при КТ в течение 16 ч реакционную смесь концентрируют в вакууме. Остаток затем переносят в ДХМ и последовательно промывают 1-нормальным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и рассолом, высушивают над MgSO₄, фильтруют и концентрируют, получая 8,41 г (97% выход) бесцветного твердого вещества.

¹ Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 0,04 (6Н, s); 0,79 (9Н, s); 3,69-3,78 (2Н, m), 3,86 (1H, dd, J=3 и J=12); 4,07 (1H, t, J=9); 4,69-4,77 (1H, m); 5,15 (2Н, s); 7,15-7,21 (1H, m); 7,25 (1H, t, J=9); 7,30-7,36 (1H, m); 7,37-7,50 (4H, m); 7,57 (1H, dd, J=3 и J=14).

2.ii. (R)-5-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-(3-фтор-4-гидроксифенил)оксазолидин-2-он:

Раствор промежуточного соединения (2.i) (7,22 г) в смеси ТГФ/МеОН (соотношение 1:1; 150 мл) гидрируют над 10%-ным Pd/C (150 мг) в течение 3 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 5,51 г (96% выход) бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО _d6; м.д.): 0,04 (6Н, s); 0,80 (9Н, s); 3,69-3,78 (2Н, m), 3,86 (1H, dd, J=3 и J=12); 4,07 (1H, t, J=9); 4,68-4,75 (1H, m); 6,94 (1H, t, J=9); 7,04-7,10 (1H, m); 7,45 (1H, dd, J=3 и J=14); 9,65 (1H, s).

МС (ЭСИ): 342,2.

2.iii. трет-Бутиловый эфир 4-{4-[(R)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-1-карбоновой кислоты:

К суспензии трет-бутилового эфира 4-гидроксиметилпиперидин-1-карбоновой кислоты (200 мг; коммерчески доступна), промежуточного соединения (2.ii) (317 мг) и PPh₃ (365 мг) в ТГФ (5 мл) по каплям в течение 90 мин прибавляют ДИАД (0,294 мл). После перемешивания в течение ночи при КТ реакционную смесь обрабатывают смесью толуол/гексан (в соотношении 1:2) и хроматографируют (гексан/ЭА в соотношении 2:1), получая 351 мг (70% выход) грязно-белого твердого вещества.

МС (ЭСИ): 539,2.

2.iv. (R)-3-[3-Фтор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Раствор промежуточного соединения (2.iii) (351 мг) в МеОН (2 мл) обрабатывают 5-молярным раствором HCl в МеОН (1 мл) и перемешивают при КТ в течение 3 ч. Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают МеОН (5 мл), получая 180 мг (85% выход) бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,48 (2Н, m); 1,89 (2Н, m); 2,05 (1Н, m); 2,88 (2Н, t, J=10); 3,10 (2Н, m); 3,55 (1Н, m); 3,63 (1Н, m); 3,78 (1Н, dd, J=6,4 и J=8,8); 3,91 (2Н, d, J=6,2); 4,02 (1Н, t, J=8,8); 4,66 (1Н,т); 5,19 (1Н, t, J=5,6); 7,20 (2Н, m); 7,56 (1Н, dd, J=2,35 и J=14).

МС (ЭСИ): 325,5.

2.v. 1-Циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Названное в заголовке соединение получают в виде бесцветного порошка с 12%-ным выходом, исходя из промежуточного соединения (2.iv) (177 мг) и 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновая кислота/бордиацетат комплекса (205 мг), использую метод примера 1, стадия 1.iv.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6 ; м.д.): 1,13-1,33 (m, 4Н), 1,45-1,6 (m, 2H), 1,94 (d1, J=12,0, 2H), 2,04 (m, 1H), 2,98 (t, J=12,0, 2H), 3,50-3,69 (m, 2H), 3,73-3,89 (m, 4H), 3,98 (d, J=6,2, 2H), 4,02 (t, J=9,3, 1H), 4,66 (m, 1H), 5,18 (t, J=5,6, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,88 (d, J=13,5, 1H), 8,64 (s, 1H).

МС (ЭСИ): 570,2.

Пример 3: 1-Циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:

Раствор 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-1,8-нафтиридин-3-карбоновой кислоты (166 мг; коммерческая) и промежуточного соединения (1.iii) (200 мг) в N-МП (5 мл) обрабатывают ТЭА (0,32 мл) и TMCCl и нагревают при температуре 85°С в течение 5 ч. Реакционную смесь затем выпаривают при пониженном давлении и остаток переносят в 5-молярный раствор HCl в МеОН (3 мл), после чего перемешивают в течение 30 мин. Раствор выпаривают при пониженном давлении, а остаток переносят в ЭА, Образовавшееся твердое вещество отделяют фильтрованием и промывают этилацетатом, получая 271 мг (78% выход) желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (AMCO _d6; м.д.): 0,89-1,27 (4Н, m); 1,78 (2Н, d, J=12,8); 1,90-2,04 (2Н, m); 3,53-3,88 (6Н, m); 3,88 (2Н, s), 4,06 (1Н, t, J=9,0), 4,42 (2Н, d расширенный, J=13,2), 4,44 (1Н, m); 7,11 (2Н, m); 7,55 (1Н, d, J=14,5); 8,05 (1H, d, J=13,5); 8,60 (1H, s).

МС (ЭСИ): 586,8.

Пример 4: Гидрохлорид 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-аминопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты:

4.i. Бензиловый эфир 1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидрокиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты:

Суспензию промежуточного соединения (1.iv) (300 мг) и К₂СО₃ (77,8 мг) в ДМФ (10 мл) обрабатывают BnBr (82 мкл) и перемешивают при температуре 80°С в течение 2 дней. Растворители удаляют затем при пониженном давлении. Остаток обрабатывают (ДХМ) и очищают с помощью хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении 95:5), получая 219 мг (63% выход) белого порошка.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6 ; м.д.): 1,0-1,25 (4Н, m); 1,71 (2Н, dd, J=0,6 и J=12,9); 1,92 (2Н, m); 3,25 (2Н, m); 3,50 (3H, m); 3,65 (2Н, m); 3,78 (1H, dd, J=6,4 и J=8,8); 3,89 (2Н, s); 4,03 (1Н, t, J=9,1); 4,65 (1Н, m); 4,82 (1Н, s); 5,17 (1Н, t, J=5,6); 5,25 (2Н, s); 7,21 (2Н, m); 7,35-7,60 (7H, m); 7,74 (1Н, d, J=13,5); 8,45 (1Н, s).

МС (ЭСИ): 676,2.

4.ii. Бензиловый эфир 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты:

Раствор промежуточного соединения (4.i) (219 мг) в ДМФ (3 мл) обрабатывают Бок-L-Ala-OH (79,7 мг), ЭДК (81 мг) и ДМАП (20 мг). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч. Затем ДМФ выпаривают при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении 95:5). Соответствующие фракции выпаривают при пониженном давлении и перемешивают в эфире. Твердое вещество отделяют фильтрованием, получая 280 мг (100% выход) белой пены.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,06-1,11 (2Н, m); 1,17-1,27 (5Н, m); 1,34 (9Н, s); 1,67-1,76 (2Н, d, J=12); 1,86-1,99 (2Н, m); 3,18-3,25 (2Н, m); 3,40-3,50 (2Н, m); 3,60-3,72 (1Н, m); 3,77-3,85 (1Н, m,); 3,89 (2Н, s); 3,96-4,04 (1H, t, J=7,3); 4,10 (1H, t, J=9); 4,2-43 (1H, dd, J=4,7 и J=13,2); 4,38-4,44 (1Н, d, J=11,7); 4,83-4,95 (1Н, m); 5,26 (2Н, s); 7,20-7,55 (9Н, m); 7,75 (1H, d, J=12,6); 8,46 (1Н, s).

МС (ЭСИ): 847,5.

4.iii. 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-трет-Бутоксикарбониламинопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Раствор промежуточного соединения (4.ii) (285,3 мг) в смеси диоксан/МеОН (в соотношении 1:1; 10 мл) гидрируют над 10%-ным Pd/C (10 мг) в течение 4 ч. Катализатор затем удаляют с помощью фильтрования и промывают МеОН (2 мл). Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая 215 мг (84,4% выход) желтой пены.

МС (ЭСИ): 757,3.

4.iv. Гидрохлорид 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-аминопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты:

Раствор промежуточного соединения (4.iii) (193 мг) в диоксане (1 мл) обрабатывают 0,15 мл HCl (5-молярный в диоксане). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 14 ч. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток переносят в диоксан (10 мл) и образовавшееся твердое вещество отделяют с помощью фильтрования, получая 153 мг (86,7% выход) желтого порошка.

¹Н ЯМР (ДМСО _d6; м.д.): 1,15-1,33 (4Н, m); 1,35 (3Н, d, J=6,4); 1,73 (2Н, d, J=13); l,93(2H, m); 3,31 (2Н, t, J=11); 3,84 (4Н, m); 4,13 (2Н, m); 4,35 (1Н, dd, J=5 и J=12); 4,55 (2Н, dd, J=2 и J=12); 4,95 (1Н, m); 7,23 (2Н, m); 7,56 (2Н, m); 7,88 (1Н, d, J=13,2); 8,51 (2Н, sl); 8,64 (1Н, s).

МС (ЭСИ): 657,3.

Пример 5: 1-Циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-2-оксо-5-фосфоноксиметилоксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

5.i. 7-(4-{4-[(R)-5-(бис-Бензилоксифосфорилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Суспензию промежуточного соединения (1.iv) (300 мг) и 4,5-дицианоимидазол (109 мг) в ДХМ (3 мл) обрабатывают при температуре 0°С дибензил-N,N-диизопропилфосфорамидатом (0,303 мл). Реакцию перемешивают при КТ в течение 1 ч, а затем прибавляют 70%-ный раствор трет-бутилгидропероксида в воде (0,147 мл), после чего раствор перемешивают в течение 1 ч при КТ. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении, остаток обрабатывают (ДХМ) и очищают с помощью хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении 95:5), получая 214 мг (49,45% выход) грязно-белой пены.

МС (ЭСИ): 846,3.

5.ii. 1-Циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-2-оксо-5-фосфоноксиметилоксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Раствор промежуточного соединения (5.i) (214 мг) в АсОН (1,5 мл) обрабатывают HBr (1,5 мл; 33%-ный раствор в АсОН). Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч, после чего переносят в воду (20 мл). Смолу перемешивают в течение 1 ч и декантируют. Маслянистый продукт переносят в этилацетат (20 мл) и дополнительно перемешивают в течение 2 ч. Твердое вещество отделяют фильтрованием, перемешивают в ДХМ (10 мл) и снова отделяют с помощью фильтрования, получая 110 мг (65% выход) желтого порошка.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,18-1,30 (4Н, m); 1,73 (1H, d, J=13); 1,95 (2H, m); 2,40 (2Н, d, J=13); 3,26 (2H, m); 3,58 (2Н, m); 3,76-3,87 (2Н, m); 3,90 (1H, s); 3,95-4,15 (3Н, m); 4,47 (1Н, s); 4,86 (1Н, m); 7,21 (2Н, m); 7,57 (2Н, m); 7,89 (1Н, dd, J=5,9 и J=13,2); 8,65 (1Н, s).

МС (ЭСИ): 666,2.

Пример 6: 1-Циклопропил-6-фтор-7-{(RS)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

6.i. Бензиловый эфир диаллилкарбаминовой кислоты:

Бензоилхлорид (15,5 мл) по каплям прибавляют в течение 30 мин к раствору диаллиламина (12,3 мл) и ТЭА (21 мл) в ДХМ (100 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают затем при КТ в течение 16 ч. Остаток, полученный после обработки (ДХМ), очищают с помощью хроматографии (гексан/ЭА в соотношении 95:5), получая 20,71 г (88% выход) бесцветной жидкости.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 3,83 (4Н, dt, J=1 и J=6); 5,05-5,18 (6H, m); 5,70-5,86 (2Н, m); 7,27-7,48 (5H, m).

6.ii. Бензиловый эфир 2,5-дигидропиррол-1-карбоновой кислоты:

Бензилиден-бис(трициклогексилфосфин)дихлоррутений (5 г) прибавляют к раствору промежуточного соединения (6.i) (17,56 г) в ДХМ (1,5 л) при КТ в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают затем при температуре 40°С в течение 2 ч, после чего концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии (гексан/ЭА в соотношении 90:10), получая 14,08 г (91% выход) желтой жидкости.

¹Н ЯМР (ДМСO_d6; м.д.): 4,05-4,16 (4Н, m); 5,08 (2Н, s); 5,81-5,92 (2Н, m); 7,27-7,41 (5H, m).

6.iii. Бензиловый эфир (RS)-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты:

1-Молярный раствор боргидрида в ТГФ (9 мл) прибавляют к раствору промежуточного соединения (6.ii) (1,81 г) в ТГФ (25 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 16 ч и охлаждают до температуры 0°С. 20%-ный раствор NaOH (1,8 мл) осторожно добавляют по каплям, затем добавляют 35%-ный водный раствор перекиси водорода (1,2 мл). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, а затем при КТ в течение 2 ч. После этого добавляют EtaO и 40%-ный водный раствор бисульфита натрия и реакционную смесь энергично перемешивают в течение 15 мин. Остаток, полученный после обработки (Et₂O), очищают с помощью хроматографии (гексан/ЭА в соотношении от 5:5 до 3:7), получая 1,01 г (51% выход) бесцветного масла.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,67-1,82 (1Н, m); 1,82-1,96 (1Н, m); 3,16-3,25 (1Н, m); 3,28-3,44 (3Н, m); 4,20-4,29 (1Н, расширенный); 4,92 (1Н, d, J=3); 5,06 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m).

6.iv. Бензиловый эфир 3-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты:

Раствор промежуточного соединения (6.iii) (1,10 г) в ДХМ (8 мл) охлаждают до температуры 0°С и прибавляют по каплям ДИПЭА (2,5 мл), а затем раствор комплекса триоксид серы/пиридин (1,79 г) в ДМСО (6,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и гасят водой (6 мл). Водный слой экстрагируют смесью Et₂O/гексан (в соотношении 1:1, трижды по 5 мл) и объединенные органические слои концентрируют в вакууме. Остаток, полученный после обработки (Et₂ O/гексан в соотношении 1:1), очищают с помощью хроматографии (гексан/ЭА в соотношении 5:5), получая 1,05 г (96% выход) желтоватого масла.

¹Н ЯМР (ДМСОв6; м.д.): 2,48-2,61 (2H, m); 3,61-3,80 (4Н, m); 5,09 (2H, s); 7,27-7,41 (5H, m).

6.v. Бензиловый эфир 3-метиленпирролидин-1-карбоновой кислоты:

t-BuOK (617 мг) прибавляют одной порцией к суспензии бромида метилтрифенилфосфония (1,98 г) в ТГФ (10 мл) при КТ в атмосфере азота. Желтую суспензию перемешивают при КТ в течение 1 ч, а затем охлаждают до температуры -10°С, после чего прибавляют по каплям раствор промежуточного соединения (6.iv) (1,05 г) в ТГФ (2 мл) в течение 10 мин и реакционную смесь оставляют самопроизвольно нагреваться при КТ в течение 2 ч. Реакцию затем гасят добавлением насыщенного водного раствора NH₄ Cl (1 мл) и разбавляют этилацетатом. Остаток, полученный после обработки (ЭА), очищают с помощью хроматографии (гексан/ЭА в соотношении 90:10), получая 633 мг (64% выход) желтоватой жидкости.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 2,48-2,61 (2Н, m); 3.36-3,53 (2Н, m); 3,84-4,01 (2Н, m); 4,97-5,03 (2Н, m); 5,08 (2Н, s); 7,27-7,41 (5Н, m).

6.vi. Бензиловый эфир 1-окса-5-аза-спиро[2,4]гептан-5-карбоновой кислоты:

Раствор промежуточного соединения (6.v) (7,21 г) в ДХМ (400 мл) обрабатывают м-ХПБК (20,1 г) и NaHCO ₃ (22,3 г) при КТ. Реакцию перемешивают при КТ в течение 2 ч, разбавляют ДХМ (200 мл) и переносят в раствор Na₂ SO₃ (45 г) в воде (400 мл). Затем смесь перемешивают в течение 10 мин, после чего отделяют органический слой. Остаток, полученный после обработки (ДХМ), очищают с помощью хроматографии (гексан/ЭА в соотношении 6:4), получая 4,37 г (56% выход) желтого масла.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,70-1,83 (1Н, m); 2,22-2,37 (1Н, m); 2,90-2,94 (1Н, m); 2,95-2,99 (1Н, m); 3,15 (1Н, t, J=11); 3,39-3,77 (3Н, m); 5,09 (2Н, s); 7,27-7,41 (5Н, m).

6.vii. Бензиловый эфир (RS)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты:

К₂СО₃ (274 мг) прибавляют к суспензии промежуточного соединения (1.i) (300 мг) и промежуточного соединения (6.vi) (338 мг) в ДМФ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3 ч, после чего растворитель удаляют в вакууме. Остаток, полученный после обработки (ДХМ), очищают с помощью хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении 95:5), получая 531 мг (87% выход) бежевой пены.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,80-1,92 (1Н, m); 1,96-2,08 (1Н, m); 3,32-3,59 (5Н, m); 3,66 (1Н, ddd, J=3, J=6 и J=13); 3,80 (1Н, dd, J=6 и J=9); 3,97-4,09 (3Н, m); 4,64-4,72 (1Н, m); 5,07 (2Н, s); 5,19 (1Н, t, J=6); 5,23 (1Н, s); 7,18-7,23 (2Н, m); 7,27-7,38 (5Н, m); 7,57 (1Н, dd, J=2 и J=14).

МС (ЭСИ): 460,9.

6.viii. (R)-3-[3-Фтор-4-((RS)-3-гидроксипирролидин-3-илметокси)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Раствор промежуточного соединения (6.vii) (259 мг) в смеси ТГФ/МеОН (в соотношении 1:1; 20 мл) гидрируют над 10%-ным Pd/C (60 мг) в течение 20 ч при КТ. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, переносят в смесь ДХМ/МеОН в соотношении 90:10 (20 мл) и перемешивают при КТ в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, получая 184 мг (100% выход) оранжевой пены.

МС (ЭСИ): 327,3.

6.ix. 1-Циклопропил-6-фтор-7-{(RS)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Раствор промежуточного соединения (6.viii) (226 мг) и комплекса 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с бордиацетатом (270 мг; получен согласно WO 88/07998) в N-МП (5 мл) обрабатывают ДИПЭА (120 мкл) и перемешивают при температуре 60°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме и остаток переносят в 5-молярный раствор HCl в МеОН (2 мл). После этого раствор перемешивают при КТ в течение 1 ч, концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии (ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении от 95:4:1 до 90:9:1). Пенистый остаток переносят в МеОН (2 мл), перемешивают в течение 1 ч и фильтруют. Кристаллы отделяют и высушивают в вакууме, получая 23 мг (6% выход) бежевого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,10-1,34 (4Н, m); 1.98-2,10 (1Н, m); 2.14-2,26 (1Н, m); 3,48-3,70 (3Н, m); 3,71-3,89 (5Н, m); 4,05 (1Н, t, J=9); 4,09-4,18 (2H, m); 4,66-4,74 (1Н, m); 5,19 (1Н, t, J=6); 5,40 (1Н, s); 7,09 (1Н, d, J=8); 7,18-7,31 (2H, m); 7,59 (1Н, dd, J=2 и J=14); 7,82 (1Н, d, J=14); 8,59 (1Н, s); 15,52 (1Н, s).

МС (ЭСИ): 572,3.

Пример 7: 1-Циклопропил-6-фтор-7-{(RS)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-3-гидроксипирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Это соединение получают в виде желтого твердого вещества с 52%-ным выходом, исходя из промежуточного соединения (6.viii) (85 мг), комплекса 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с бордиацетатом (100 мг; получают согласно Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 2185-2190) и ДИПЭА (43 мкл) и применяя методику примера 6, стадия 6.ix. Пенистый остаток перемешивают в ЭА (5 мл) и высушивают.

МС (ЭСИ): 602,2.

Пример 8: 1-Циклопропил-6-фтор-7-{(RS)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

8.i. Бензиловый эфир (RS)-3-гидроксиметилпирролидин-1-карбоновой кислоты:

Это соединение получают в виде бесцветного масла с 68%-ным выходом, исходя из промежуточного соединения (6.v) (630 мг) и 1-молярного раствора борана в ТГФ (9 мл), и применяя методику примера 6, стадия 6.iii.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,51-1,71 (1Н, m); 1,79-1,97 (1Н, m); 2,19-2,35 (1Н, m); 3,00-3,15 (1Н, m); 3,19-3,50 (5Н, m); 4,65 (1Н, t, J=5); 5,05 (2H, s); 7,27-7,40 (5Н, m).

МС (ЭСИ): 235,9.

8.ii. Бензиловый эфир (RS)-3-{4-[(R)-5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пирролидин-1-карбоновой кислоты:

Суспензию промежуточного соединения (8.i) (456 мг), промежуточного соединения (2.ii) (630 мг) и РРh ₃ (726 мг) в ТГФ (8 мл) обрабатывают ДИАД (0,55 мл), добавляя его по каплям в течение 2 ч при КТ. Реакционную смесь далее перемешивают при КТ в течение 2 ч, а затем концентрируют в вакууме. После этого остаток очищают с помощью хроматографии (гексан/ЭА в соотношении от 7:3 до 6:4), получая 966 мг (94% выход) желтого масла.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 0,04 (6Н, s); 0,79 (9Н, s); 1,65-1,82 (1Н, m); 1,93-2,08 (1Н, m); 2,56-2,74 (1Н, m); 3,14-3,25 (1Н, m); 3,30-3,59 (3Н, m); 3,69-3,78 (1Н, m); 3,74 (1Н, dd, J=3 и J=12); 3,87 (1Н, dd, J=3 и J=12); 3,95-4,12 (3Н, m); 4,70-4,83 (1Н, m); 5,05-5,08 (2H, m); 7,16-7,21 (2H, m); 7,27-7,38 (5Н, m); 7,56 (1Н, dd, J=2 и J=14).

МС (ЭСИ): 559,3.

S.iii. Бензиловый эфир (RS)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил1пирролидин-1-карбоновой кислоты:

Раствор промежуточного соединения (8.ii) (200 мг) в диоксане (1 мл) обрабатывают 6-молярным раствором HCl в диоксане (0,30 мл) при КТ. Реакционную смесь перемешивают при КТ в течение 2 ч, а затем концентрируют без досушивания. Остаток разбавляют ДХМ, промывают насыщенным водным раствором NaHCO₃ и обрабатывают (ДХМ). Сырой продукт затем очищают с помощью ускоренной хроматографии (ДХМ/МеОН в соотношении от 98:2 до 96:4), получая 258 мг (81% выход) желтоватого масла.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,66-1,82 (1Н, m); 1,96-2,10 (1Н, m); 2,58-2,74 (1Н, m); 3,14-3,26 (1Н, m); 3,28-3,38 (1Н, m); 3,39-3,61 (3Н, m); 3,66 (1Н, ddd, J=4, J=6 и J=13); 3,80 (1Н, dd, J=б и J=9); 3,94-4,08 (3Н, m); 4,62-4,71 (1Н, m); 5,05 (2Н, s); 5,19 (1Н, t, J=6); 7,18-7,21 (2H, m); 7,27-7.38 (5Н, m); 7,57 (1Н, dd, J=2 и J=14).

МС (ЭСИ): 445,2.

8.iv. (R)-3-[3-Фтор-4-((RS)-1-пирролидин-3-илметокси)фенил]-5-гидроксиметилоксазолидин-2-он:

Это соединение получают с 100%-ным выходом в виде розоватого твердого вещества гидрированием промежуточного соединения (8.in) (230 мг) над 10%-ным Pd/C (72 мг) с применением методики примера 6, стадия 6.viii.

МС (ЭСИ): 311,3.

8.v. 1-Циклопропил-6-фтор-7-{(RS)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Это соединение получают с 17%-ным выходом в виде желтого твердого вещества, исходя из промежуточного соединения (8.iv) (67 мг), комплекса 7-хлор-1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-хинолинкарбоновой кислоты с бордиацетатом (80 мг; получен согласно WO 88/07998) и ДИПЭА (36 мкл) и применяя методику примера 6, стадия 6.ix. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении от 98:1:1 до 94:5:1) пенистый остаток перемешивают в МеОН (1 мл).

¹Н ЯМР (ДМСО_d6 ; м.д.): 1,10-1,34 (4Н, m); 1,85-2,01 (1Н, m); 2,14-2,28 (1Н, m); 2,75-2,90 (1Н, m); 3,48-3,60 (2H, m); 3,60-3,88 (6Н, m); 4,05 (1Н, t, J=9); 4,09-4,18 (2Н, m); 4,63-4,72 (1H, m); 5,19 (1H, t, J=6); 7,09 (1H, d, J=8); 7,18-7,29 (2Н, m); 7,58 (1H, dd, J=3 и J=14); 7,80 (1H, d, J=14); 8,58 (1H, s); 14,48 (1H, s).

MC (ЭСИ): 556,3.

Пример 9: 1-Циклопропил-6-фтор-7-{(RS)-3-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]пирролидин-1-ил}-8-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Это соединение получают в виде желтого твердого вещества с 12%-ным выходом, исходя из промежуточного соединения (8.iv) (65 мг), комплекса 1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с диацетатом бора (80 мг; получен согласно Sakurai et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. (1998), 8, 2185-2190) и ДИПЭА (27 мкл), применяя методику примера 6, стадия 6.ix. Сырой продукт очищают с помощью хроматографии (ДХМ/МеОН/АсОН в соотношении от 98:1:1 до 94:5:1) и перемешивая пенистый остаток в смеси ЭА/Et ₂O (в соотношении 2:1; 1,5 мл).

¹ Н ЯМР (ДMCO_d6; м.д.): 0,90-1,18 (4Н, m); 1,76-1,93 (1H, m); 2,10-2,24 (1H, m); 2,70-2,81 (1H, m); 3,57 (3Н, s); 3,56-3,83 (7H, m); 3,99-4,20 (4Н, m); 4,62-4,73 (1H, m); 5,19 (1H, t, J=6); 7,18-7,29 (2Н, m); 7,58 (1H, dd, J=3 и J=14); 7,68 (1H, d, J=14); 8,64 (1H, s); 15,13 (1H, s).

MC (ЭСИ): 586,3.

Пример 10: 1-Циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-фосфоноксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

10.i. Бензиловый эфир 7-(4-{4-[5-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}-4-гидроксипиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты:

Имидазол (67 мг) и ТБДМССl (162 мг) добавляют к раствору промежуточного соединения (4.i) (600 мг) в ДМФ (6 мл). Раствор перемешивают при КТ в течение 6 ч. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении, а остаток обрабатывают (ДХМ) и очищают с помощью хроматографии (ДХМ/МеОН; в соотношении 95:5), получая 544 мг (75,6% выход) желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 0,03 (6Н, s); 0,78 (9Н, s); 1,10 (2Н, m); 1,22 (2H, m); 1.70 (2H, m); 1,92 (2H, m); 3,2 (2H, m); 3,45 (2H, m); 3.70 (3Н, m); 3,83-3,88 (1H, dd, J=2,6 и J=12); 3,89 (2H, s); 4,07 (1H, t, J=9); 4,73 (1H, m); 4,82 (1H, s); 5,26 (2H, s); 7,20 (2H, m); 7,28-7,58 (7H, m); 7,75 (1H, d, J=13,5); 8,46 (1H, s).

MC (ЭСИ): 790,5.

10.ii. Бензиновый эфир 7-(4-(бис-бензилоксифосфорилокси)-4-{4-[(R)-5-(треуи-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты:

Суспензию промежуточного соединения (10.i) (523 мг) в ДХМ (4 мл) последовательно обрабатывают 4,5-цианоимидазолом (140 мг) и дибензил-N,N-диизопропилфосфорамидатом (392 мкл). После обработки в течение 1 ч при КТ реакционную смесь обрабатывают 190 мкл трет-бутилгидропероксида (70%-ный водный раствор), затем перемешивают при КТ в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, после чего остаток обрабатывают (ДХМ) и очищают с помощью хроматографии (ДХМ/МеОН; в соотношении 97,5:2,5). Образовавшееся твердое вещество (369 мг) перемешивают с эфиром (5 мл), получая 287 мг (41% выход) желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 0,02 (6Н, s); 0,77 (9Н. m); 1,07 (2H, m); 1.19 (2H, dd, J=1,2 и J=6,4), 2,07 (2H, t расширенный, J=9); 2,29 (2H, d, J=13,5); 3,18 (2H, t, J=11); 3.49 (2H, m); 3,61 (1H, m); 3.73 (2H, m); 3,85 (1H, dd, J=2,6 и J=12); 4,07 (1H, t, J=9,1); 4,38 (2H, s); 4,73 (1H, m); 5,02 (4Н, d, J=7,6); 5.26 (2H, s); 7,17 (2H, m); 7,42 (17Н, m); 7,77 (1H, d, J=13,2); 8,46 (1H, s).

МС(ЭСИ): 1050,3.

10.iii. Бензиловый эфир 7-{4-[4-((R)-5-ацетоксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)-2-фторфеноксиметил]-4-фосфонооксипиперидин-1-ил}-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты:

Суспензию промежуточного соединения (10.ii) (200 мг) в АсОН (1,5 мл) обрабатывают HBr (1 мл; 33%-ный раствор в АсОН), затем перемешивают при КТ в течение 2 ч, после чего реакционную смесь переносят в холодную воду (10 мл). После обработки (ДХМ) остаток перемешивают с эфиром (30 мл). Образовавшееся желтое твердое вещество отделяют с помощью фильтрования (144,5 мг; 95% выход).

МС (ЭСИ): 798,1.

10.iv. 1-Циклопропид-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-фосфонооксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Раствор промежуточного соединения (10.iii) (144,5 мг) в смеси диоксан/МеОН/вода (3 мл; в соотношении 1:1:1) обрабатывают ацетатом натрия (29 мг) и гидрируют над Pd/C (10%-ный, 10 мг) в течение 10 ч при КТ. Катализатор отфильтровывают и промывают водой (5 мл). Фильтрат выпаривают при пониженном давлении, переносят в воду (1 мл) и обрабатывают 1-нормальным раствором HCl (400 мкл) до тех пор, пока не выпадет осадок. Твердое вещество отделяют фильтрованием, снова растворяют в МеОН (10 мл) и обрабатывают К₂СО₃ (56,25 мг). После перемешивания смеси при КТ в течение 30 мин растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в воде (4 мл) и обрабатывают 1-нормальным раствором HCl (814 мкл) до тех пор, пока не выпадет осадок. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и высушивают при пониженном давлении, получая 105 мг (82% выход) желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6 ; м.д.): 1,13-1,30 (4Н, m); 1,95-2,11 (2Н, t расширенный, J=10); 2,24 (2Н, d, J=12,5); 3,59 (3Н, t, J=10); 3,5-3,69 (3Н, m); 3,74-3,87 (2Н, m); 4,02 (1Н, t, J=9); 4,31 (2Н, m); 4,66 (1Н, m); 5,17 (1Н, m); 7,19 (2Н, m); 7,56 (2Н, m); 7,87 (1Н, d, J=13,2); 8,63 (1Н, s).

МС (ЭСИ): 666,2.

Пример 11: 1-Этил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил1пиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Это соединение получают аналогично получению примера 1, стадия 1.iv, исходя из промежуточного соединения (2.iv) (250 мг) и комплекса 7-хлор-1-этил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты с бором (280 мг; получен согласно WO 87/03595). Остаток, полученный после выпаривания растворителя при пониженном давлении, растворяют в воде (100 мл) и смеси ДХМ/МеОН (500 мл; в соотношении 9:1). Органическую фазу затем высушивают над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат выпаривают и перемешивают в смеси ДХМ/МеОН (10 мл; в соотношении 9:1). Желтое твердое вещество выделяют с помощью фильтрования (171 мг; 44% выход).

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,45 (3Н, t, J=7); 1,57 (2Н, dq, J=4,7 и J=9); 1.95 (2Н, d, J=12,5); 2,01-2,09 (1H, m); 3,00 (2Н, m); 3,62, (3Н, dq, J=4 и J=13,2), 3,73-3,78 (1H, m); 3,80 (1H, dd, J=6,5 и J=9); 3,99-4,07 (3Н, m); 4,49 (2Н, q, J=7), 4,65 (1H, m); 7,16 (3Н, m); 7,47-7,54 (1H, m); 7,88 (1H, d, J=13,8); 8,83 (1H, s),

МС (ЭСИ): 558,2.

Пример 12: Гидрохлорид 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-аминопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты:

12.i. Бензиловый эфир 1-циклопропил-6-фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил1пиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты:

Раствор соединения примера 2 (600 мг) в ДМФ (10 мл) обрабатывают К₂СО₃ (155 мг) и BnBr (160 мкл) и перемешивают при температуре 80°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а остаток обрабатывают (ДХМ). Затем остаток смешивают с эфиром (100 мл) и образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрованием, получая 612 мг (90,6% выход) грязно-белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,08-1,27 (4Н, m); 1,45-1,60 (2H, m); 1,88-2,05 (3Н, m); 2,89 (2Н, t, J=10,8); 3,50-3,57 (1H, m); 3,62-3,71 (4H, m); 3,78 (1H, dd, J=6,2 и J=8,8); 3,98 (2Н, d, J=6,2); 4,03 (1H, t, J=8,8); 4,62-4,71 (1H, m); 5,17 (1H, t, J=5,9); 5,25 (2Н, s); 7,19-7,22 (2Н, m); 7,31-7,41 (3Н, m); 7,43-7,49 (3Н, m); 7,53-7,55 (1H, dd, J=2,0 и J=13,8); 7,75(1H, d, J=13,8); 8,46 (1H, s).

МС (ЭСИ): 660,3.

12.ii. Бензиловый эфир 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-трет-бутоксикарбониламинопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты:

Это соединение (307 мг; 81% выход) получают в виде бесцветного твердого вещества аналогично получению соединения примера 4, стадия 4.ii, исходя из промежуточного соединения (12.i) (300 мг), Бок-L-Ala-OH (111 мг), ЭДК (113 мг) и ДМАП (27 мг).

¹Н ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,05-1,11 (2Н, m);, 1,17-1,26 (5Н, m); 1,32 (9H, s); 1,52 (2H, m); 1,96 (3H, m); 2,90 (2H, t, J=11); 3,59-3,72 (3H, m); 3,81 (1H, dd, J=6,7 и J=9,7); 3,94-4,00 (3H, m); 4,12 (1H, t, J=9); 4,25 (1H, dd, J=4,7 и J=11); 4,40 (1H, dd, J=2,6 и J=12,3); 4,85-4,95 (1H, m); 5.26 (2Н, s); 7,18-7,23 (2Н, m); 7,26-7,46 (7H, m); 7,75 (1H, d, J=13,5); 8,45 (1H, s).

МС (ЭСИ): 831,3.

12.iii. 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-трет-Бутоксикарбониламинопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Это соединение (252 мг; 100% выход) получают в виде желтого твердого вещества аналогично получению соединения примера 4, стадия 4.iii, гидрированием промежуточного соединения (12. ii) (279 мг) над Pd/C (10%-ный, 10 мг).

¹H ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,12-1,22 (5Н, m); 1,26-1,36 (11Н, m); 1,47-1,59 (2Н, m); 1,92 (2Н, d, J=12); 1,98-2,10 (1H, m); 2,99 (2Н, t, J=12); 3,79 (4H, m); 3,97 (3H, d, J=7,6); 4,10 (1H, t, J=9); 4,26 (1H, dd, J=5,3 и J=12,6); 4,36-4,43 (1H, m); 4,84-4,96 (1H, m); 7,17-7,32 (3H, m); 7,52 (1H, d, J=12,9); 7,54 (1H, d, J=8,2); 7,88 (1H, d, J=13,5); 8,64 (1H, s).

МС (ЭСИ): 741,3.

12.iv. Гидрохлорид 7-(4-{4-[(R)-5-((S)-2-аминопропионилоксиметил)-2-оксооксазолидин-3-ил]-2-фторфеноксиметил}пиперидин-1-ил)-1-циклопропил-6-фтор-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты:

Это соединение (84 мг; 97% выход) получают в виде желтого твердого вещества аналогично получению соединения примера 4, стадия 4.iv, исходя из промежуточного соединения (12.iii) (100 мг) и 5-молярного раствора HCl в диоксане (0,5 мл).

¹H ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,13-1,32 (4H, m); 1,36 (3H, d, J=7,3); 1,46-1,61 (2Н, m); 1,92(2H, d расширенный, J=12); 1,98-2,10 (1H, m); 2,99 (2Н, t, J=12); 3,74-3,91 (5Н, m); 3,98 (2Н. d, J=6,4); 4,10-4,18 (1H, m); 4,35 (1H, dd, J=5,3 и J=12,3); 4,55 (1Н, dd, J=2,6 и J=12,3); 4,96 (1H, m); 7,19-7,24 (2H, m); 7,52-7,58 (2H, m); 7,88 (1H, d, J=13,5); 8,47 (3H, m); 8,64 (1H, s).

МС (ЭСИ): 641,2.

Пример 13: 6-Фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновая кислота:

Раствор промежуточного соединения (1.iv) (150 мг) в ДМА (10 мл) гидрируют над 20%-ным Pd(OH)₂ /C (100 мг) в течение 5 дней при температуре 80°С. Реакционную смесь затем концентрируют в вакууме, переносят в смесь ДХМ/МеОН в соотношении 90:10 (50 мл) и перемешивают при КТ в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток переносят в МеОН (0,2 мл) и прибавляют этилацетат (2 мл). Суспензию перемешивают при КТ в течение 30 мин и фильтруют. Кристаллы отделяют и высушивают в вакууме, получая 48 мг (34% выход) желтого твердого вещества.

¹ H ЯМР (ДМСО_d6; м.д.): 1,64-1,77 (2H, m); 1,82-1,98 (2H, m); 3,14-3,30 (2H, m); 3,38-3,59 (3H, m); 3,59-3,71 (1H, m); 3,78 (1H, dd, J=6 и J=9); 3,89 (2H, s); 4,03 (1H, t, J=9); 4,62-4,73 (1H, m); 4,84 (1H, s); 5,17 (1H, t, J=6); 7,16-7,23 (2H, m); 7,28 (1H, d, J=8); 7,51-7,60 (1H, m); 7,81 (1H, d, J=13); 8,79 (1H, s); 13,09 (1H, расширенный); 15,44 (1H, s),

МС (ЭСИ): 546,2.

Пример 14: 6-Фтор-7-{4-[2-фтор-4-((R)-5-гидроксиметил-2-оксооксазолидин-3-ил)феноксиметил]-4-гидроксипиперидин-1-ил}-4-оксо-1,4-дигидро-[1,8]нафтиридин-3-карбоновая кислота:

Раствор промежуточного соединения (3.i) (110 мг) в ДМА (10 мл) гидрируют над 10%-ным Pd/C (35 мг) в течение 16 ч при температуре 80°С. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, переносят в смесь ДХМ/МеОН в соотношении 90:10 (25 мл) и перемешивают при КТ в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток переносят в этилацетат (2 мл), перемешивают при КТ в течение 16 ч и фильтруют. Кристаллы отделяют и высушивают в вакууме, получая 35 мг (34% выход) желтого твердого вещества.

¹Н ЯМР (ДMCO _d6; м.д.): 1,62-1,92 (4Н, m); 3,41-3,60 (3H, m); 3,60-3,69 (1H, m); 3,78 (1H, dd, J=6 и J=9); 3,86 (2H, s); 4,02 (1H, t, J=8); 4,22-4,37 (2H, m); 4,60-4,72 (1H, m); 4,95 (1H, расширенный); 5,18 (1H, расширенный); 7,13-7,23 (2Н, m); 7,50-7,59 (1H, m); 8,01 (1H, d, J=14); 8,79 (1H, расширенный); 13,26 (1H, расширенный); 15,34 (1H, расширенный).

МС (ЭСИ): 547,3.

Биологические анализы

In vitro анализ

Экспериментальные методы:

Эти анализы осуществляются в соответствие с описанием, приведенным в: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically, 4th ed.; Approved standard: NCCLS Document M7-A4; National Committee for Clinical Laboratory Standards: Villanova, PA, USA, 1997". Минимальные концентрации ингибирования (MICs; мг/л) определялись в катион-регулируемой питательной среде Mueller-Hinton Broth (BBL) с использованием метода микроразбавления согласно указаниям NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility). Величина рН тестируемой среды составляла 7,2-7,3.

В особом случае, где соединение, подлежащее тестированию, является соединением формулы I_PDG, в которой, по крайней мере, один из R¹ и R² представляет собой группу ОРО₃Н₂, тестирование проводили в присутствии человеческой щелочной фосфатазы (концентрация: 1 ед./мл).

В особом случае, где соединение, подлежащее тестированию, является соединением формулы I_PDG, в которой R ¹ представляет собой группу OCOR⁵, тестирование проводили в присутствии 50% человеческой сыворотки. Однако это не является необходимым для соединений примеров 4 и 12, которые уже проявляют значительную активность в отсутствие человеческой сыворотки.

Результаты:

Соединения всех вышеприведенных примеров протестированы относительно воздействия на грамположительные и грамотрицательные бактерии. Типичный антибактериальный спектр приведен в таблице ниже (MIC в мг/л).

Пример	S.aureus A798	S.Pneumoniae 49619	M.catarrhalis A894
3	0,25	0,125	0,5
7	1	0,25	0,063

Кроме того, следующие результаты были получены для соединений, соответствующих формуле I_D, воздействующих на S.aureus A798 (MIC в мг/л):

Пример	S.aureus A798	Пример	S.aureus A798
1	0,25	8	0,125
2	0,25	9	1
3	0,25	11	>16
6	1	13	2
7	1	14	4

Дополнительно, соединение примера 11 имеет MIC 8 мг/л против Е. faecalis 29212 бактерии.

Более того, в физиологической среде (включая фосфатазы и эстеразы) соединения формулы I_PDG быстро превращаются в соответствующие соединения формулы I _D. Действительно:

- соединения примеров 5 и 10 в присутствии человеческой щелочной фосфатазы имеют значения MIC соответственно 0,25 и 0,5 мг/л против S.aureus A798, тогда как те же соединения имеют значения MIC соответственно >16 мг/л и 16 мг/л против S.aureus A798, когда фосфатаза отсутствует; и

- соединения примеров 4 и 12, даже в отсутствие человеческой сыворотки, каждое имеет MIC 0,5 мг/л против S.aureus A798.