ректальные суппозитории с густым экстрактом корня солодки

Формула изобретения

Ректальные суппозитории, содержащие 0,75 г густого экстракта корня солодки и основу, отличающиеся тем, что в качестве основы включен полиэтиленгликоль 6000 1,25 г и полиэтиленгликольстеарат 0,25 г.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к фармации, а именно изготовлению ректальных суппозиториев.

Известны суппозитории «Суппэксол» с густым экстрактом корня солодки (ГЭКС), в которых используют весовые части: ГЭКС - 0,75; полиэтиленгликоль-4000 - 1,25; ПЭГ-моностеарат - 0,25 [1, 2, 3].

Однако из-за высокого содержания ГЭКС (33%) суппозитории указанного состава обладали недостаточной твердостью (26,3 Н, определение твердости суппозиторных масс проводили на приборе SBT фирмы «Erweka»), были пластичны и деформировались при введении, в связи с чем перед применением их необходимо было выдерживать в холодильнике при температуре 2-3°С в течение не менее 1 часа.

Поставлена задача улучшения технологических параметров, повышения биологической доступности, реализации противовоспалительного действия, нормализации уровня половых гормонов и копулятивной функции.

Поставленная задача достигается использованием в предлагаемом составе ПЭГ-6000, а также в качестве солюбилизатора официнальный препарат - ПЭГ-стеарат.

Для исследования использованы различные основы: липофильные - масло какао с добавкой эмульгатора ПЭГ-стеарат и гидрофильные ПЭГ (поскольку экстракт солодки - водорастворимое вещество) с различной молекулярной массой. В качестве консерванта использован нипагин (метилпарабен) в количестве 0,3% от общей массы. Составлено 9 модельных прописей, указанных в таблице № 1.

Для получения суппозиториев по прописям № 1 и 4; 2 и 3 расплавляют соответственно ПЭГ 4000 и ПЭГ 6000 при температуре от 60°С-70°С. Наряду с этим в ректальных свечах № 3 присутствовал ПЭГ-стеарат, а № 4 - ПЭГ-моностеарат. В прописи № 5 в качестве основы использован витепсол Н 15 и ПЭГ-стеарат, а № 9 - витепсол Н 15, эмульгатор Т2 и аэросил А 380. Для получения суппозиториев № 6 и 7 масло какао сплавляют при температуре 35°С-50°С с эмульгатором Т2. Кроме этого, в свечи прописи № 6 для повышения температуры плавления дополнительно включен пчелиный воск, а в состав № 8 - аэросил А 380. Все компоненты разных составов смешивают с подогретым густым экстрактом корня солодки, выливают в формы и помещают в холодильник при температуре 3-5°С.

Приготовленные суппозитории средней массой 2,25 г подвергались оценке по физико-химическим и технологическим показателям согласно требованиям Государственной фармакопеи XI и XII: однородность на срезе, время полной деформации, распадаемость (таблица № 2) [4, 5].

Как видно из таблиц 1 и 2, наиболее предпочтительными показателями обладают суппозитории по прописи № 3, 4 и 8. Кроме этого, с помощью УФ-спектрофотометрии (258 нм) изучался диализ глицирризиновой кислоты (ГК) из ректальных свечей двух указанных прописей № 3, 4 и № 8. В результате получены данные выхода ГК в течение 1 часа (г) соответственно: 0,156±0,003, 0,123±0,007 и 0,046±0,006 (Р<0,001), что является убедительным свидетельством в правильности выбора гидрофильной основы и предпочтительности ПЭГ-6000. Использование ПЭГ-6000 с ПЭГ-стеаратом в заявляемом составе по сравнению с ПЭГ-4000 с ПЭГ-моностеаратом позволяет повысить распадаемость суппозиториев и соответственно биологическую доступность фармакологически активных компонентов, в том числе глицирризиновой кислоты (таблица № 2).

Наряду с указанным использование заявляемого состава позволило повысить твердость до 34,5 Н, срок и температурный режим хранения до 25°С, улучшить качество суппозиториев (гомогенность) и комфортность введения.

Таблица 1
Состав модельных прописей суппозиториев с густым экстрактом корня солодки
Наименование ингредиентов	Количественный состав (г)
1	2	3	4	5	6	7	8	9
Экстракт солодки густой	0,75	0,75	0,75	0,75	0,75	0,75	0,75	0,75	0,75
Полиэтиленгликоль 4000	1,5	-	-	1,25	-	-	-	-	-
Полиэтиленгликоль 6000	-	1,5	1,25	-	-	-	-	-	-
Полиэтиленгликоль моностеарат				0,25	0,3
Полиэтиленгликоль стеарат			0,25
Масло какао						1,10	1,20	1,15
Эмульгатор Т2						0,2	0,3	0,3	0,25
Аэросил А 380								0,05	0,05
Витепсол Н 15					1,2				1,2
Воск пчелиный						0,2
Итого	2,25	2,25	2,25	2,25	2,25	2,25	2,25	2,25	2,25

Таблица 2
Технологические и физико-химические показатели суппозиториев с густым экстрактом корня солодки
Наименование показателя	Номер состава
1	2	3	4	5	6	7	8	9
Однородность на срезе	Не соотв.	Не соотв.			Не соотв.	Не соотв.	Не соотв.
Время полной деформации (мин)	-	-	-	-	12	21	6	11,5	15,5
Распадаемость (мин)	46	52	22	28	-	-	-	-	-

Для оценки выраженности диализа фармакоактивных компонентов густого экстракта корня солодки определяли концентрацию глицирризиновой кислоты в соке предстательной железы у пациентов с ХИП с помощью УФ-спектрофотометрии (258 нм).

Для проведения исследования наблюдали 24 пациента с ХИП, которые были разделены на четыре группы по 6 человек в каждой. Наблюдаемым 1-ой группы в течение 10 дней вводили микроклизмы с 2,5% водным раствором ГЭКС по 60 мл 1 раз в день, 2-ой группы - свечи № 8 по прописи: ГЭКС 0,75 г, масло какао 1,15 г, эмульгатор Т2 0,3 г и аэросил А 380 0,05 г по 2 раза в день 10 дней, 3-ей группы - суппозитории, состоящие из: ГЭКС 0,75 г, ПЭГ-4000 1,25 г и ПЭГ-моностеарат 0,25 г, а также 4-ой группы соответственно: ГЭКС 0,75 г, ПЭГ-6000 1,25 г и ПЭГ-стеарат 0,25 г 2 раза в день 10 дней. Затем осуществляли забор сока простаты и в 4 группах образцов определяли ГК. В результате в первой группе количество ГК составляло 0,013±0,0011%, второй - 0,045±0,0033%, третьей - 0,066±0,0035% и четвертой 0,1±0,0022%.

При статистическом анализе данных четырех групп оказалось, что наибольшая концентрация ГК в соке простаты достигается при применении прописей, используемых в 3 и 4 группах. Причем показатели диализа по концентрации глицирризиновой кислоты оказались существенно выше при использовании ПЭГ-6000 с ПЭГ-стеаратом (0,1±0,0022%) по сравнению с ПЭГ-4000 и ПЭГ-моностеаратом (0,066±0,0035%); Р<0,001.

Клиническое исследование ректальных суппозиториев было проведено у 30 больных хроническим инфекционным простатитом, которым назначали исключительно ректальные свечи с ГЭКС состава № 3 и 4, 2 раза в день в течение 10 дней. Результаты лечения представлены в таблицах № № 3-7.

Таблица 3
Динамика болезненных ощущений по анатомическим областям в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы)
Анатомическая область	3 группа	4 группа
до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
М±m (%)	М±m (%),Р	М±m (%)	М±m (%), Р
Промежность	98,0±9	23,0±2, Р<0,001	100,0±10	30,0±11, Р<0,001
Органы мошонки	42,0±4	3,0±1; Р<0,001	35,0±11	5,0±5, Р<0,02
Лобок	96,0±7	24,0±3, Р<0,001	90,0±7	50,0±12, Р<0,01
Поясница	0±0	0±0	0±0	0±0

Таблица 4
Динамика результатов пальпаторного исследования простаты в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы)
Показатели	3 группа	4 группа
до лечения	после лечения	до лечения	после лечения
М±m (%)	М±m (%), Р	М±m (%)	М±т (%), Р
Асимметрия	96,0±8	58±10; Р<0,01	100,0±10	70±11; Р<0,02
Четкость контуров	12,0±4	61,0±7; Р<0,001	0±0	50,0±5; Р<0,001
Сглаженность бороздки	99,0±12	9,0±3; Р<0,001	100,0±10	5,0±5; Р<0,001
Наличие уплотненных очагов	0±0	0±0	0±0	0±0
Болезненность	97,0±9	8,0±2; Р<0,001	90,0±7	5,0±5; Р<0,001

Как видно из таблиц № 3 и № 4, в обеих группах отмечалась положительная динамика показателей, характеризующих выраженность воспалительного процесса в предстательной железе. Однако по таким данным, как иррадиация болезненности в области мошонки и лобок, которые в определенной степени свидетельствуют об интенсивности воспаления в пораженном органе соответственно: 42,0±4 и 3,0±1; Р<0,001; 96,0±7 и 24,0±3; Р<0,001 (3 группа); 35,0±11 и 5,0±5, Р<0,02; 90,0±7 и 50,0±12; Р<0,01 (4 группа), можно сделать вывод о том, что более значительным противовоспалительным эффектом обладают свечи, состоящие из ГЭКС на гидрофильной основе ПЭГ 6000 с ПЭГ-стеаратом.

Таблица 5
Динамика основных типов половых нарушений в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы)
Наименование	До лечения	После лечения	Р	До лечения	После лечения	Р
М±m (%); группа № 3	М±m (%); группа № 4
Ускоренное семяизвержение	71,0±10	24,0±9	Р<0,001	75,0±10	20,0±9	Р<0,001
Эректильная дисфункция	90,0±7	52,0±10	Р<0,01	95,0±5	55,0±11	Р<0,01
Снижение либидо	34,0±7	10±3	Р<0,01	30,0±11	15±8	Р>0,2
Нарушение двух составляющих копулятивного цикла	48±9	16±8	Р<0,05	50,0±12	15±8	Р<0,02
Нарушение трех составляющих копулятивного цикла	38,0±8	4±1	Р<0,001	30,0±11	0±0	Р<0,02

Из данных, представленных в таблице № 5, следует, что реже стали регистрироваться в обеих группах такие нарушения половой функции, как ускоренное семяизвержение - у 24,0±9 (Р<0,001) и 20,0±9% (Р<0,001) пациентов и эректильная дисфункция - у 52,0±10 (Р<0,01) и 55,0±11% (Р<0,01). Нарушение двух составляющих копулятивного цикла сохранялось лишь у 16±8 (Р<0,05) и 15±8% (Р<0,02), а трех составляющих копулятивного цикла соответственно: 4±1 (Р<0,001) и 0±0 (Р<0,02). Однако при сравнении всех показателей между 3 и 4 группами достоверное отличие установлено по таким показателям, как снижение либидо и нарушение трех составляющих копулятивного цикла. Причем более предпочтительные данные выявлены в группе, которой назначали свечи, состоящие из ГЭКС на гидрофильной основе ПЭГ 6000 с ПЭГ-стеаратом (Р<0,05).

Таблица 6
Динамика показателей спермограммы в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы)
Наименование	До лечения	После лечения	Р	До лечения	После лечения	Р
М±m (%); группа № 3	М±m (%); группа № 4
Объем (мл)	2,4±0,17	2,6±0,18	Р>0,5	2,54±0,13	2,7±0,12	Р>0,3
Время разжижения (мин)	56±1,9	49±2,0	Р<0,05	57±1,6	39±2,0	Р<0,001
Количество лейкоцитов	10,8±0,58	5,5±0,42	Р<0,001	10,5±0,66	5,7±0,44	Р<0,001
Активная реакция среды (РН)	6,3±0,04	7,7±0,12	Р<0,001	6,55±0,06	7,52±0,14	Р<0,001
Количество сперматозоидов в 1 мл	129±11,0	132,9±12,1	Р>0,5	122±14,0	134,9±13,4	Р>0,5
Количество сперматозоидов в эякуляте	344±28,0	352,1±25,4	Р>0,5	316±44,0	349,3±32,3	Р>0,5
Спермагглютинация (%)	3,0±1,0	2±1,0	Р>0,5	3,0±2,0	1±1,0	Р>0,2
Активноподвижные сперматозоиды (%)	47±2,0	58±2,0	Р<0,001	50±2,0	59±2,0	Р<0,01
Неподвижные сперматозоиды (%)	53±2,0	42±1,0	Р<0,001	50±2,0	41±2,0	Р<0,001
Патологические сперматозоиды (%)	25±1,0	17,0±1,0	Р<0,001	24±1,0	18,0±1,0	Р<0,001

Таблица 7
Динамика результатов гормонального исследования в процессе лечения больных хроническим инфекционным простатитом (3 и 4 группы)
Наименование	До лечения	После лечения	Р	До лечения	После лечения	Р
М±m (%); группа № 3	М±m (%); группа № 4
Тестостерон (норма для мужчин в возрасте 14-50 лет - 5,76-30,43 нмоль/л; старше 50 лет - 5,41-19,54 нмоль/л)	4,5±0,5	7,6±0,7	Р<0,001	4,9±0,2	6,6±0,4	Р<0,001
Фолликулостимулирующий гормон (норма - 1,0-13,58 мМЕ/мл)	4,1±1,2	4,7±0,7	Р>0,5	4,6±1,3	4,9±0,9	Р>0,8
Пролактин (норма - 53-360 мЕд/л)	72,4±8,8	109,5±21,8	Р>0,8	69,7±8,8	111,5±24,9	Р>0,6
Лютеинизирующий гормон (норма 0,8-8,4 мМЕ/мл)	1,2±0,3	2,3±0,5	Р>0,05	1,5±0,5	2,6±0,4	Р>0,05

Анализ результатов, представленных в таблицах 6 и 7, свидетельствует о позитивных изменениях, указывающих на выраженное влияние заявляемых суппозиториев в прописях № 3 и 4 у больных с хроническим инфекционным простатитом. Так, достоверно уменьшилось время разжижения спермы до 49±2,0 (Р<0,05) и 39±2,0% мин (Р<0,001), снизилось количество лейкоцитов до 5,5±0,42 (Р<0,001) и 5,7±0,44% (Р<0,001), нормализовалась активная реакция среды 7,7±0,12 (Р<0,001) и 7,52±0,14% (Р<0,001), увеличилось до нормальных показателей количество активноподвижных сперматозоидов - 58±2,0 (Р<0,001) и 59±2,0% (Р<0,01), уменьшилось число неподвижных и патологических сперматозоидов соответственно: 42±1,0 (Р<0,001); 17,0±1,0 (Р<0,001) и 41±2,0% Р<0,001) 18,0±1,0 (Р<0,001). Наряду с этим восстановилась концентрация тестостерона в крови, достигнув уровня 7,6±0,7 (Р<0,001) и 6,6±0,4 нмоль/л (Р<0,001). Причем при сравнении результатов между группами достоверное различие зарегистрировано лишь при оценке динамики концентрации тестостерона у тех пациентов, которым вводили свечи, состоящие из ГЭКС на гидрофильной основе ПЭГ 6000 с ПЭГ-стеаратом (Р<0,05).

Таким образом, разработанная пропись ректальных суппозиториев с густым экстрактом корня солодки на гидрофильной основе с полиэтиленгликолем 6000 и полиэтиленгликольстеаратом отличается необходимыми технологическими свойствами, соответствует требованиям как XI, так и XII Государственной фармакопеи РФ (однородность на срезе, время полной деформации, распадаемость) и обладает достоверно выраженным противовоспалительным действием, а также позитивным влиянием на гормональный статус и копулятивную функцию.