2-меркаптобензоилгидразоны моноз, обладающие антимикробной и противогрибковой активностью

Формула изобретения

Применение 2-меркаптобензоилгидразонов моноз формулы

№ п/п	Название монозы	R1	R2
I	D-манноза	СН 2OН	Н
II	L-рамноза	СН 3	H
III	L-рамноза (из ДМСО)	СН3	H
IV	D-глюкоза	СН2ОН	H
V	L-арабиноза	Н	H
VI	D-галактоза	СН 2OН	H
VII	D-рибоза	Н	H
VIII	D-фруктоза	H	СН2OН

в качестве соединений, обладающих антимикробной и противогрибковой активностью.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области поиска новых соединений, а именно к области синтеза соединений, обладающих антимикробной и противогрибковой активностью.

С целью получения соединений, обладающих широким спектром антимикробной и противогрибковой активности взаимодействием 2-меркаптобензойной кислоты с монозами, были синтезированы 2-меркаптобензоилгидразоны моноз, которые в кристаллическом состоянии имеют циклическое строение формулы:

где

№ п/п	Название монозы	R1	R2
I	D-манноза	CH 2OH	Н
II	L-рамноза	CH 3	Н
III	L-рамноза (из ДМСО)	CH3	Н
IV	D-глюкоза	CH 2OH	Н
V	L-арабиноза	Н	Н
VI	D-галактоза	CH2OH	Н
VII	D-рибоза	Н	Н
VIII	D-фруктоза	Н	CH2 OH

Соединения были испытаны по отношению к бактериям и грибам методом погружения в агар, а именно методом цилиндриков, при различных разведениях.

Данные экспериментов показали, что полученные соединения обладают антимикробной и противогрибковой активностью, а именно зоны задержки роста микроорганизмов составляют:

для 2-Меркаптобензоилгидразона D-маннозы (соединение I):

по отношению к Escherichia coli ATCC 8739:

- при разведении 1:1 - 21 мм;

- при разведении 1:2 - 8 мм;

- при разведении 1:4 - 8 мм;

- при разведении 1:8 - 7 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 6538-р:

- при разведении 1:1 - 18 мм;

- при разведении 1:2 - 15 мм;

- при разведении 1:4 - 12 мм;

- при разведении 1:8 - 11 мм;

по отношению к Candida albicans ATCC 3179:

- при разведении 1:1 - 30 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона L-рамнозы (соединение II):

по отношению к Escherichia coli ATCC 8739:

- при разведении 1:1 - 12 мм;

- при разведении 1:2 - 8 мм;

по отношению к Candida albicans ATCC 3179:

- при разведении 1:1 - 25 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus ATCC 6538-р:

- при разведении 1:1 - 14 мм;

- при разведении 1:2 - 14 мм;

- при разведении 1:4 - 11 мм;

- при разведении 1:8 - 10 мм;

- при разведении 1:16 - 6 мм;

по отношению к Aspergillus niger:

- при разведении 1:1 - 30 мм;

- при разведении 1:2 - 20 мм;

- при разведении 1:4 - 20 мм;

- при разведении 1:8 - 15 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона L-рамнозы (из ДМСО, соединение III):

по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 6538-р:

- при разведении 1:1 - 15 мм;

- при разведении 1:2 - 10 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона D-глюкозы (соединение IV):

по отношению к Escherichia coli АТСС 8739:

- при разведении 1:1 - 14 мм;

- при разведении 1:2 - 8 мм;

по отношению к Candida albicans АТСС 3179:

- при разведении 1:1 - 22 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 6538-р:

- при разведении 1:1 - 18 мм;

- при разведении 1:2 - 15 мм;

- при разведении 1:4 - 14 мм;

- при разведении 1:8 - 12 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона L-арабинозы (соединение V):

по отношению к Bacillus subtilis АТСС 6633:

- при разведении 1:1 - 10 мм;

по отношению к Candida albicans АТСС 3179:

- при разведении 1:1 - 30 мм;

- при разведении 1:2 - 23 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 6538-р:

- при разведении 1:1 - 16 мм;

- при разведении 1:2 - 16 мм;

- при разведении 1:4 - 15 мм;

- при разведении 1:8 - 15 мм;

- при разведении 1:16 - 14 мм;

по отношению к Aspergillus niger:

- при разведении 1:1 - 35 мм;

- при разведении 1:2 - 32 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона D-галактозы (соединение VI):

по отношению к Bacillus subtilis ATCC 6633:

- при разведении 1:1 - 15 мм;

по отношению к Candida albicans ATCC 3179:

- при разведении 1:1 - 25 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus ATCC 6538-p:

- при разведении 1:1 - 16 мм;

- при разведении 1:2 - 16 мм;

- при разведении 1:4 - 16 мм;

- при разведении 1:8 - 15 мм;

- при разведении 1:16 - 13 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона D-рибозы (соединение VII):

по отношению к Escherichia coli ATCC 8739:

- при разведении 1:1 - 12 мм;

по отношению к Candida albicans ATCC 3179:

- при разведении 1:1 - 30 мм;

- при разведении 1:2 - 23 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus ATCC 6538-p:

- при разведении 1:1 - 21 мм;

- при разведении 1:2 - 17 мм;

- при разведении 1:4 - 14 мм;

- при разведении 1:8 - 10 мм;

для 2-Меркаптобензоилгидразона D-фруктозы (соединение VIII):

по отношению к Escherichia coli ATCC 8739:

- при разведении 1:1 - 16 мм;

по отношению к Bacillus subtilis ATCC6633:

- при разведении 1:1 - 10 мм;

по отношению к Staphylococcus aureus АТСС 6538-р:

- при разведении 1:1 - 21 мм;

- при разведении 1:2 - 15 мм;

- при разведении 1:4 - 15 мм;

- при разведении 1:8 - 13 мм;

- при разведении 1:16 - 8 мм.

Способ получения

Пример 1. Получение 2-меркаптобензоилгидразона D-глюкозы

Растворяют 0,011 моль гидразида 2-меркаптобензойной кислоты в 15 мл метанола, добавляют раствор 0,01 моль D-глюкозы в 10 мл метанола и кипятят в течение 6 часов при постоянном помешивании. Постепенно выпадают белые мелкие кристаллы, которые отделяют, промывают холодным метанолом и сушат в вакууме. Перекристаллизацию проводят из метанола. Т_плавл.=175-176°С (лит. 178-179°С). Выход 2-меркаптобензоилгидразона D-глюкозы составил 75%. По аналогичной методике получены производные арабинозы (V) и галактозы (VI). Перекристаллизацию производных рибозы (VIII), рамнозы (II, III), маннозы (I) производили из смеси ацетонитрил - метанол (10:1). Характеристика полученных соединений представлена в таблице 1.

Пример 2. Определение антимикробной и противогрибковой активности 2-меркаптобензоилгидразона D-глюкозы

Испытания антимикробной и противогрибковой активности проводили на следующих объектах: Escherichia coli ATCC 8739, Bacillus subtilis ATCC 6633, Candida albicans ATCC 3179, Pseudomonas aeruginosa ATCC 9027, Staphylococcus aureus ATCC 6538-p, Aspergillus niger ATCC 16404/NCPF 2273. С этой целью на агар Сабуро был произведен посев чистых культур методом сплошного газона. Культивирование микроорганизмов и грибов производилось при рН среды 5,6 и температуре 37°С в течение 5 дней. Последующее нанесение 0,02% водно-спиртовых растворов испытуемых веществ осуществлялось методом погружения в агар, а именно методом цилиндриков. Измерение зоны задержки роста микроорганизмов и грибов (в мм) осуществлялось через 72 часа. Определение чувствительности проводилось методом серийных разведений. В качестве стандарта сравнения использовали 0,02% раствор фурацилина, который оказался активным только по отношению к Staphylococcus aureus. Результаты антимикробной и противогрибковой активности 2-меркаптобензоилгидразонов моноз представлены в таблице 2.

Таблица 1
Характеристика 2-меркаптобензоилгидразонов моноз
№ п/п	Химическое название	Структурная формула	Вы ход, %	Tплав. C°	Бруттоформула	Результаты элементного анализа
Найдено	Вычислено
С	Н	N	С	Н	N
I	2-меркаптобен-зоилгидразон D-маннозы		60	136-138°	C 13H18N2O6S	47,27	5,56	8,55	47,26	5,49	8,48
II	2-меркаптобен-зоилгидразон L-рамнозы		80	159-161°	C 13H18N2O5S	49,61	5,72	8,85	49,67	5,77	8,91
III	2-меркаптобен-зоилгидразон L -рамнозы (в ДМСО)		50	171-172°	C 13H18N2O5S	49,74	5,86	8,86	49,67	5,77	8,91
IV	2-меркаптобен-зоилгидразон D-глюкозы		75	175-176°	C 13H18N2O6S	47,31	5,53	8,40	47,26	5,49	8,48
v	2-меркаптобен-зоилгидразон L -арабинозы		60	177-178°	C 12H16N2O5S	48,06	5,29	9,41	47,99	5,37	9,33
VI	2-меркаптобен-зоилгидразон D-галактозы		90	165-166°	C 13H18N2O6S	47,21	5,55	8,54	47,26	5,49	8,48
VII	2-меркаптобен-зоилгидразон D-рибозы		60	139-140°	C 12H16N2O5S	47,91	5,43	9,27	47,99	5,37	9,33
VIII	2-меркаптобен-зойлгидразон D-фруктозы		75	120-122°	C 13H18N2O6S	47,17	5,61	8,25	47,26	5,49	8,48

Результаты испытаний на антимикробную и противогрибковую активность 2-меркаптобензоилгидразонов моноз

Таблица 2
Разведение 1:1
Микроорганизмы	Номер вещества
I	II	III	IV	V	VI	VII	VIII
Размер задержки зон роста микроорганизмов, мм
Escherichia coli АТСС 8739	21	12	-	14	-	-	12	16
Bacillus subtilis АТСС 6633	-	-	-	-	10	15	-	10
Candida albicans АТСС 3179	30	25	-	22	30	25	30	-
Pseudomonas aeruginisa АТСС 9027	-	-	-	-	-	-	-	-
Staphylococcus aureus АТСС 6538-p	18	14	15	18	16	16	21	21
Aspergillus niger АТСС 16404/NCPF 2273	-	30	-	-	35	-	-	-
Разведение 1:2
Микроорганизмы	Номер вещества
I	II	III	IV	V	VI	VII	VIII
Размер задержки зон роста микроорганизмов, мм
Escherichia coli АТСС 8739	8	8	-	8	-	-	-	-
Bacillus subtilis АТСС 6633	-	-	-	-	-	-	-	-
Candida albicans АТСС 3179	-	-	-	-	23	-	23	-
Pseudomonas aeruginisa АТСС 9027	-	-	-	-	-	-	-	-
Staphylococcus aureus АТСС 6538-p	15	14	10	15	16	16	17	15
Aspergillus niger АТСС 16404/NCPF 2273	-	20	-	-	32	-	-	-

Продолжение таблицы 2
Разведение 1:4
Микроорганизмы	Номер вещества
I	II	III	IV	V	VI	VII	VIII
Размер задержки зон роста микроорганизмов, мм
Escherichia coli АТСС 8739	8	-	-	-	-	-	-	-
Bacillus subtilis АТСС 6633	-	-	-	-	-	-	-	-
Candida albicans АТСС 3179	-	-	-	-	-	-	-	-
Pseudomonas aeruginisa АТСС 9027	-	-	-	-	-	-	-	-
Staphylococcus aureus АТСС 6538-p	12	11	-	14	15	16	14	15
Aspergillus niger АТСС 16404/NCPF2273	-	20	-	-	-	-	-	-
Разведение 1:8
Микроорганизмы	Номер вещества
I	II	III	IV	V	VI	VII	VIII
Размер задержки зон роста микроорганизмов, мм
Escherichia coli АТСС 8739	7	-	-	-	-	-	-	-
Bacillus subtilis АТСС 6633	-	-	-	-	-	-	-	-
Candida albicans АТСС 3179	-	-	-	-	-	-	-	-
Pseudomonas aeruginisa АТСС 9027	-	-	-	-	-	-	-	-
Staphylococcus aureus АТСС 6538-p	11	10	-	12	15	15	10	13
Aspergillus niger АТСС 16404/NCPF 2273	-	15	-	-	-	-	-	-

Продолжение таблицы 2
Разведение 1:16
Микроорганизмы	Номер вещества
I	II	III	IV	V	VI	VII	VIII
Размер задержки зон роста микроорганизмов, мм
Escherichia coli АТСС 8739	-	-	-	-	-	-	-	-
Bacillus subtilis АТСС 6633	-	-	-	-	-	-	-	-
Candida albicans АТСС 3179	-	-	-	-	-	-	-	-
Pseudomonas aeruginisa АТСС 9027	-	-	-	-	-	-	-	-
Staphylococcus aureus АТСС 6538-p	-	6	-	-	14	13	-	8

Источники информации

1. Зеленин К.Н., Алексеев В.В. и др. ЖОрХ, 1993, 29, 278.

2. Ершов А.Ю., Лагода И.В. и др. ЖОрХ, 2007, 43, 1742.

3. Ершов А.Ю., Лагода И.В. и др. ЖОрХ, 2009, 45, 678.

4. Пакальнис В.В., Зерова И.В. и др. ЖОрХ, 2009, 45, 295.

5. Алексеев В.В., Ершов А.Ю. и др. ЖОрХ, 2010, 46, 865.

6. Katz L, Karger L.S., Cohen M.S. J. Org. Chem, 1953, 18, 1380.

7. Valters R.E., Fulop F., Karbonits D., Adv. Heterocycl. Chem. Ed. A.R. Katrizky. Amsterdam: Pergamon, 1995, 64, 251.

8. Lazar L., Fulop F., Eur. J. Org. Chem., 2003, 16, 3025.