способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов и средство, проявляющее анальгетическую активность

Формула изобретения

1. Способ получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов общей формулы:



где Ar=Ph (а), 4-ВrС₆Н₄ (б), 4-СlС₆Н₄ (в), 4-МеОС₆Н ₄ (г), 3,4-(МеО)₂С₆Н₃ (д), заключающийся в том, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-N-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 ч.

2. Средство, проявляющее анальгетическую активность, представляющее собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, общей формулы



где Ar=Ph (a), 4-ВrС₆Н₄ (б), 4-СlС₆Н₄ (в), 4-МеОС₆Н ₄ (г), 3,4-(МеО)₂С₆Н₃ (д).

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к спирогетероциклическим соединениям, и к способу получения не описанных ранее 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов формулы

Ar=Ph (а), 4-BrC₆H₄ (б), 4-ClC₆H₄ (в), 4-MeOC₆H ₄ (г), 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (д), проявляющих анальгетическую активность, и которые могут найти применение в различных органических синтезах и практическом здравоохранении.

Известны структурные аналоги-соединения, содержащие спиропиперидиндионовый фрагмент, полученные взаимодействием 2-циано-2-циклоалкилиденацетамидов с этилцианоацетатом или диэтилмалонатом в присутствии этилата натрия, проявляют слабую анальгетическую активность [1].

В качестве эталона сравнения по анальгетической активности для предлагаемого средства взят метамизол натрия.

Задачей создания изобретения является разработка способа получения 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, проявляющих более высокую анальгетическую активность и которые бы нашли широкое применение как в качестве промежуточных продуктов в различных органических синтезах, а также и практическом здравоохранении.

Поставленная задача достигается тем, что метиловый эфир 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты кипятят с цинком и 3-арил-2-циано-N-метилпропенамидами в среде бензол-этилацетат-ГМФТА (10:5:1) в течение 4 часов. Целевые продукты выделяются известными методами с выходами 47-71%.

Процесс протекает по схеме

Ar=Ph (а), 4-BrC₆H₄ (б), 4-ClC₆H₄ (в), 4-MeOC₆H ₄ (г), 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (д).

Поставленная задача решается средством, проявляющим анальгетическую активность, представляющим собой один из представителей ряда 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов, общей формулы

где:

Ar=Ph (а), 4-BrC₆H ₄ (б), 4-ClC₆H₄ (в), 4-MeOC₆ H₄ (г), 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (д).

Ниже приведены примеры, иллюстрирующие осуществимость предлагаемого технического решения.

Пример 1. Синтез 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-заспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I).

В круглодонную колбу помещали 1,5 г измельченного в мелкую стружку цинка, каталитическое количество HgCl₂ , 25 ммоль метилового эфира 1-бромциклогексанкарбоновой кислоты, 10 ммоль 3-арил-2-циано-N-метилпропенамида, 10 мл безводного бензола, 5 мл безводного этилацетата, 1 мл ГМФТА. Реакционную смесь кипятили 4 ч, охлаждали, сливали с избытка цинка, гидролизовали 5%-ным раствором уксусной кислоты, органический слой отделяли, из водного слоя продукты реакции дважды экстрагировали этилацетатом. После высушивания экстракта безводным сульфатом натрия растворители отгоняли и 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилы дважды перекристаллизовывали из этанола. Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа синтезированных соединений приведены в таблице 1, а их спектральные характеристики - в таблице 2.

Пример 2. Фармакологическое исследование 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов на наличие анальгетической активности.

Анальгетическую активность соединений (I) определяли методом "горячая пластинка" на белых беспородных мышах массой 18-22 г [2]. Исследуемые вещества вводили внутрибрюшинно в виде взвеси в 2%-ной крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. Эталоном сравнения служил метамизол натрия, вводимый внутрибрюшинно в дозе 93 мг/кг (ЕД₅₀). Статистическую обработку экспериментального материала проводили с использованием t критерия Стьюдента [3]. Эффект считали достоверным при p 0,05. Результаты испытаний представлены в таблице 3.

Как видно из таблицы, названные соединения достоверно увеличивали порог болевой чувствительности у животных при термическом воздействии, превосходя по активности метамизол натрия. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/кг) соединений (I) определяли по методу Г.Н.Першина [4]. Соединения (I) вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи. Для исследуемых соединений ЛД₅₀>1000 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов [5] соединения (I) относится к V классу практически нетоксичных препаратов. Предлагаемые соединения могут найти применение в медицинской практике в качестве анальгетических лекарственных средств.

Таблица 1
Выходы, температуры плавления и данные элементного анализа 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I)
Соедине- ние	Выход %	Т.пл. °C	Найдено, %	Формула	Вычислено, %
C	H	N	C	H	N
Iа	68	144-145	73.09	6.91	9.27	C18 H20N2O2	72.95	6.80	9.45
Iб	65	214-215	57.78	4.99	7.33	C18 H19BrN2O2	57.61	5.10	7.47
Iв	71	216-218	65.22	5.89	8.61	C18 H19ClN2O2	65.35	5.79	8.47
Iд	47	169-170	70.14	6.61	8.42	C19 H22N2O3	69.92	6.79	8.58
Iг	51	136-137	67.21	6.92	8.04	C20 H24N2O4	67.40	6.79	7.86

Таблица 2
ИК и ЯМР 1Н спектры 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов (I)
Соедине- ние	ИК спектр, , см-1	Спектр ЯМР 1Н, , м.д.
C=O	(CH2 )5, м	CH3N, с	CHAr, д	CH3 O, с	CHCN, д	Ar
Iа	1680, 1725	1.24-1.95	3.30	3.60	-	4.45	7.00 уш. сигн., 7.31-7.36 м(5Н, Ph)
Iб	1675, 1715	1.21-1.88	3.29	3.58	-	4.42	6.89 уш. сигн., 7.48 д (4H, 4-BrC4H4)
Iв	1665, 1720	1.19-1.93	3.32	3.64	-	4.52	7.03 уш. сигн., 7.52 д (4H, 4-ClC4H4)
Iг	1680, 1710	1.23-1.97	3.29	3.56	3.78	4.16	6.84 д, 6.90 уш. сигн. (4H, 4-MeOC6H4)
Iд	1660, 1715	1.28-1.97	3.29	3.54	3.81 3.84	4.44	6.52 уш. сигн., 6.80 д [3H, 3,4-(MeO)2C6 H3]

Таблица 3
Анальгетическая активность 5-арил-2-метил-1,3-диоксо-2-азаспиро[5,5]ундекан-4-карбонитрилов
№ п/п	Соединение	Доза мг/кг	Время оборонительного рефлекса на пике действия, с
1	Iа	50	19.80±0.34 р<0,05
2	Iб	50	19.30±1.36 р<0,05
3	Iв	50	18.70±1.09 р<0,05
4	Iг	50	25.70±1.56 р<0,01
5	Iд	50	19.70±2.56 р<0,05
6	Метамизол натрия	93	16.33±3.02 р<0,05
7	Контроль, 2% крахм. слизь		10.20±0.37
p - по отношению к контролю.

Источники информации

1. El Batran S.A., Osman A.E.N., Ismail М.М., El Sayed A.M. // Inflammopharmacology. 2006. V.14. P.62-71.

2. Radell Z.O., Selitto J J. // Arch. Intermat. Pharmacodun. Et ther. 1957. Vol.11. № 4. S.409-419.

3. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. 2-е изд. Л. 1963. С.152.

4. Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии. - М., 1971. С.100, 109-117.

5. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. С.196.