способ получения кристаллов

Формула изобретения

1. Способ получения кристаллических частиц активной составляющей в присутствии ультразвукового излучения, включающий контактирование раствора, по меньшей мере, одного растворенного вещества в растворителе в первом текущем потоке с антирастворителем во втором текущем потоке, вызывающее их смешение, где соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель составляет больше, чем 20:1, и сбор кристаллов, которые образуются.

2. Способ по п.1, в котором растворенное вещество включает, по меньшей мере, одну активную составляющую или ее прекурсор.

3. Способ по п.1, в котором растворенное вещество включает, по меньшей мере, одну активную составляющую.

4. Способ по п.2, в котором растворенное вещество включает, по меньшей мере, одну активную составляющую.

5. Способ по п.1, в котором растворенное вещество включает смесь двух активных составляющих.

6. Способ по п.2, в котором растворенное вещество включает смесь двух активных составляющих.

7. Способ по п.3, в котором активная составляющая представляет собой флутиказон проприонат.

8. Способ по п.4, в котором активная составляющая представляет собой флутиказон проприонат.

9. Способ по п.3, в котором активная составляющая представляет собой салбутамол.

10. Способ по п.4, в котором активная составляющая представляет собой салбутамол.

11. Способ по п.1, в котором жидкий антирастворитель является смешиваемым с жидким растворителем.

12. Способ по п.2, в котором жидкий антирастворитель является смешиваемым с жидким растворителем.

13. Способ по п.3, в котором жидкий антирастворитель является смешиваемым с жидким растворителем.

14. Способ по п.4, в котором жидкий антирастворитель является смешиваемым с жидким растворителем.

15. Способ по п.5, в котором жидкий антирастворитель является смешиваемым с жидким растворителем.

16. Способ по п.6, в котором жидкий антирастворитель является смешиваемым с жидким растворителем.

17. Способ по п.7, в котором жидкий антирастворитель является смешиваемым с жидким растворителем.

18. Способ по п.8, в котором жидкий антирастворитель является смешиваемым с жидким растворителем.

19. Способ по п.9, в котором жидкий антирастворитель является смешиваемым с жидким растворителем.

20. Способ по п.10, в котором жидкий антирастворитель является смешиваемым с жидким растворителем.

21. Способ по п.11, в котором жидкий антирастворитель и растворитель являются одним и тем же, и антирастворитель хранят при температуре, отличной от температуры растворителя.

22. Способ по любому одному из пп.12-20, в котором жидкий антирастворитель и растворитель являются одним и тем же, и антирастворитель хранят при температуре, отличной от температуры растворителя.

23. Способ по п.21, в котором температура жидкого антирастворителя и растворителя находится между -10°С и +120°С, и температуру растворителя и антирастворителя разделяют разницей температур, по меньшей мере, в 50°С.

24. Способ по п.22, в котором температура жидкого антирастворителя и растворителя находится между -10°С и +120°С, и температуру растворителя и антирастворителя разделяют разницей температур, по меньшей мере, в 50°С.

25. Способ по п.11, в котором растворенное вещество является активной составляющей или веществом-носителем, подходящим для ингаляционной терапии.

26. Способ по любому одному из пп.12-20, в котором растворенное вещество является активной составляющей или веществом-носителем, подходящим для ингаляционной терапии.

27. Способ по п.21, в котором растворенное вещество является активной составляющей или веществом-носителем, подходящим для ингаляционной терапии.

28. Способ по п.22, в котором растворенное вещество является активной составляющей или веществом-носителем, подходящим для ингаляционной терапии.

29. Способ по п.23, в котором растворенное вещество является активной составляющей или веществом-носителем, подходящим для ингаляционной терапии.

30. Способ по п.24, в котором растворенное вещество является активной составляющей или веществом-носителем, подходящим для ингаляционной терапии.

31. Способ по любому одному из пп.1-21, 23, 25, 27 и 29, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель составляет вплоть до 1000:1.

32. Способ по п.22, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель составляет вплоть до 1000:1.

33. Способ по п.24, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель составляет вплоть до 1000:1.

34. Способ по п.26, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель составляет вплоть до 1000:1.

35. Способ по п.28, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель составляет вплоть до 1000:1.

36. Способ по п.31, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 900:1.

37. Способ по п.32, в котором соотношение скорости потока находится в диапазоне от 20:1 до 900:1.

38. Способ по п.33, в котором соотношение скорости потока находится в диапазоне от 20:1 до 900:1.

39. Способ по п.34, в котором соотношение скорости потока находится в диапазоне от 20:1 до 900:1.

40. Способ по п.35, в котором соотношение скорости потока составляет примерно от 20:1 до 900:1.

41. Способ по п.36, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 500:1.

42. Способ по п.37, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 500:1.

43. Способ по п.38, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 500:1.

44. Способ по п.39, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 500:1.

45. Способ по п.40, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 500:1.

46. Способ по п.41, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 400:1.

47. Способ по п.42, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 400:1.

48. Способ по п.43, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 400:1.

49. Способ по п.44, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 400:1.

50. Способ по п.45, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 400:1.

51. Способ по п.46, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 380:1.

52. Способ по п.47, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 380:1.

53. Способ по п.48, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 380:1.

54. Способ по п.49, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 380:1.

55. Способ по п.50, в котором соотношение скорости потока антирастворитель:растворитель находится в диапазоне от 20:1 до 380:1.

56. Способ по п.51, в котором соотношение скорости потока составляет примерно от 333:1.

57. Способ по п.52, в котором соотношение скорости потока составляет примерно от 333:1.

58. Способ по п.53, в котором соотношение скорости потока составляет примерно от 333:1.

59. Способ по п.54, в котором соотношение скорости потока составляет примерно от 333:1.

60. Способ по п.55, в котором соотношение скорости потока составляет примерно от 333:1.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способу получения мелких кристаллов. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения мелких кристаллов размером примерно вплоть до 10 мкм.

Уровень техники

Контроль размера частиц кристалла и осадка является очень важным в ряде случаев, в частности, в фармацевтической и агрохимической промышленностях, в которых интересующая активная составляющая конечного продукта находится в форме тонкого порошка. Закон, по которому активная составляющая ведет себя в биологической системе, зависит от многих факторов, в частности от размера частицы и кристаллической формы. Мелкие частицы могут быть получены такими процессами, как измельчение, однако такие процессы могут оказывать вредное воздействие на свойства материала и могут также производить значительную долю частиц, которые являются неподходящими для желаемого использования, например они могут быть слишком мелкими или неподходящей формы. Такие частицы могут подвергаться морфологическим изменениям, ведущим к нежелательному поверхностному полиморфологическому превращению, которое, в свою очередь, может вызывать образование аморфных структур. Данные частицы могут становиться высокозаряженными, что может также способствовать подмывающим расходам жидкости. Кроме того, частицы, предназначенные для использования в аэрозолях, могут быть дискредитированы, если они становятся высокозаряженными. Кристаллизация кристаллов в желаемом диапазоне размеров напрямую из раствора была бы желательна.

На протяжении многих лет было известно, чтобы вызвать кристаллизацию смешением растворителя, содержащего активную составляющую, нужно кристаллизовать с анти-растворителем, так чтобы после смешения раствор перенасыщался и происходила кристаллизация. Смешение может происходить в присутствии ультразвукового излучения или другим способом, в котором ультразвуковое излучение не используется, например смешение в вихре жидкости. Термин анти-растворитель означает жидкость, которая способствует осаждению из растворителя интересующей активной составляющей (или прекурсора активной составляющей). Анти-растворитель может содержать холодный газ или жидкость, которая способствует осаждению через химическую реакцию или которая уменьшает растворимость интересующей активной составляющей в растворителе; это может быть та же жидкость, что и растворитель, но при разной температуре, или это может быть отличная от растворителя жидкость.

EP 1144065 описывает систему, в которой смешение анти-растворителя с растворителем, включающим кристаллизуемую активную составляющую, достигается использованием соотношения скорости потока анти-растворитель: растворитель вплоть до 10:1 в присутствии ультразвукового излучения в непрерывной проточной ячейке. Он описывает, что теплый растворитель смешивают с холодным смешиваемым анти-растворителем, хотя реальная температура холодного анти-растворителя не описывается.

EP 1469938 описывает систему, в которой скорость потока смешения анти-растворителя с растворителем, включающим кристаллизуемую активную составляющую, превышает скорость потока растворителя, при соотношении скорости потока вплоть до 10:1, типично от 2:1 до 5:1. Смешение выполняют в присутствии ультразвукового излучения.

Способы предшествующего уровня техники делают возможным получение кристаллов, используя соотношения скорости потока анти-растворитель:растворитель, которые, как правило, ниже чем 20:1 (т.е. около соотношения скорости потока 10:1 к минимальному 1:1).

Сущность изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предлагается способ получения кристаллических частиц вещества в присутствии ультразвукового излучения, который включает контактирование, по меньшей мере, одного растворенного вещества в растворителе в первом текущем потоке с анти-растворителем во втором текущем потоке, в котором соотношение скорости потока анти-растворитель: растворитель составляет больше чем 20:1, и сбор кристаллов, которые образуются.

Поток анти-растворителя типично является рециркулируемым, например, в непрерывном рециркулирующем текущем потоке, то есть во втором текущем потоке, как описано здесь. Типично, предлагается способ в соответствии с настоящим изобретением, в котором второй текущий поток является непрерывно рециркулирующим потоком анти-растворителя, который может также включать добавленное растворенное вещество в растворитель, в котором соотношение скорости потока указанного второго текущего потока (т.е. анти-растворителя):растворитель выше, чем 20:1.

Манипулируя соотношением скорости потока анти-растворителя к растворителю в способе по настоящему изобретению, заявители сделали возможным обеспечение кристаллов интересующей активной составляющей желаемого размера примерно вплоть до 10 мкм размера. Средний размер диаметра частиц, которого можно достигнуть, используя способ по настоящему изобретению, находится в диапазоне от 500 нм до 10 мкм, предпочтительно примерно от 600 нм до 5 мкм и наиболее предпочтительно примерно от 650 нм до 2 мкм, например 700 нм или 1 мкм.

Растворенное вещество может быть активной составляющей или желаемым прекурсором его, таким как интересующее лекарство или агро-химикат, который способен образовывать кристаллы в способе по настоящему изобретению. Более одного растворенного вещества может содержаться в первом текущем потоке, например смесь двух или более интересующих растворенных веществ, таких как две или более интересующие активные составляющие, например два или более лекарства или два или более агро-химиката, в зависимости от предполагаемого конечного использования указанных растворенных веществ. Подходящие растворенные вещества, которые способны кристаллизоваться в условиях способа по настоящему изобретению, включают активные составляющие или лекарства, которые могут формироваться в кристаллические частицы способом по настоящему изобретению, такие как кортикостероиды, b2-агонисты, антихолинергики, лейкотриеновые антагонисты, вдыхаемые протеины или пептиды, мометазон фуроат; беклометазон дипропионат; будезонид; флутиказон; дексаметазон; флунизолид; триамкинолон; салбутамол; албутерол; тербуталин; салметерол; битолтерол; ипратропиум бромид; окситропиум бромид; кромогликат натрия; недокромил натрия; зафирлукаст; пранлукаст; формотерол; эформотерол; бамбутерол; фенотерол; кленбутерол; прокатерол; броксатерол; (22R)-6а,9а-дифтор-11b,21-дигидрокси-16а,17а-пропилметилендиокси-4-прегнен-3,20-дион; ТА-2005; типредан; инсулин; интерфероны; кальцитонины; паращитовидные гормоны; и гранулоцитный колониестимулирующий фактор.

Другие частицы, которые могут быть получены в соответствии с настоящим изобретением, включают любые лекарства или активные составляющие, пригодные для использования путем ингаляции, например анальгетики, например кодеин, дигидроморфин, эрготамин, фентанил или морфин; ангинальные препараты, например дилтиазем; противоаллергические, например кромогликат, кетотифен или недокромил; противоинфекционные, например кефалоспорины, пенициллины, стрептомицин, сульфонамиды, тетрациклины или пентамидин; противогистаминные, например метапирилен; противовоспалительные, например беклометазон, флунисолид, будесонид, типредан, триамкинолон ацетонид или флутиказоновые средства от кашля, например носкапин; бронходилаторы, например эфедрин, адреналин, фенотерол, формотерол, изопреналин, метапротеренол, фенилэфедрин, фенилпропаноламин, пирбутерол, репротерол, римитерол, салбутамол, салметерол, тербуталин; изоэтарин, тулобутерол, орсипреналин или (-)-4-амино-3,5-дихлор-а[[[6-[2-(2-иридинил) этокси]гексил]амино]метил]бензенметанол; диуретики, например амилорид; антихолинергические, например ипратропиум, атропин или окситропиум; гормоны, например кортизон, гидрокортизон или преднизолон; ксантины, например 25 аминофиллин, холин теофиллинат, лизин теофиллинат или теофиллин; и терапевтические протеины и пептиды, например инсулин или глюкагон. Специалистам в данной области техники будет понятно, что где целесообразно, медикаменты, включающие активные составляющие или лекарства, могут быть использованы в форме солей (например, в качестве солей щелочных металлов или солей аминов или в качестве солей присоединения кислоты) или в качестве сложных эфиров (например, низших алкиловых сложных эфиров) или в качестве сольватов (например, гидратов) для оптимизации активности и/или стабильности медикамента.

Особенно подходящие медикаменты для приготовления с частицами, полученными в соответствии со способом по настоящему изобретению, включают противоаллергические, бронходилататоры и противовоспалительные стероиды использования в лечении респираторных нарушений, таких как астма, путем ингаляционной терапии, например кромогликат (например, в виде натриевой соли), салбутамол (например, в виде свободного основания или в виде сульфатной соли), салметерол (например, в виде ксинафоатной соли), тербуталин (например, в виде сульфатной соли), репротерол (например, в виде соли гидрохлорида), беклометазона дипропионат (например, в виде моногидрата), флутиказона пропионат или (-)-4-амино-3,5-дихлор-.альфа.-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил]амино]-метил]бензолметанол и физиологически приемлемые соли и их сольваты.

Специалистам в данной области техники будет понятно, что частицы, полученные способом по настоящему изобретению, могут содержать комбинацию двух или более активных составляющих. Активные составляющие могут быть выбраны из подходящих комбинаций активных составляющих, указанных выше. Таким образом, подходящие комбинации бронхорасширяющих агентов включают эфедрин и теофиллин, фенотерол и ипратропиум, и изоэтарин и фенилэфрин.

Дальнейшие подходящие комбинации частиц активных составляющих, полученных в соответствии со способом по настоящему изобретению, включают комбинации кортикостероидов, таких как будезонид, беклометазона дипропионат и флутиказона пропионат с b2-агонистами, такими как салбутамол, тербуталин, салметерол и флутиказон, салметерол и формотерол и физиологически приемлемыми их производными, особенно солями, включающими сульфаты.

Другие примеры частиц, получаемых способом по настоящему изобретению, могут включать кромон, который может быть кромогликатом натрия или недокромилом, или могут включать карбогидрат, например гепарин.

Частицы, полученные способом по настоящему изобретению, могут включать активную составляющую, подходящую для ингаляции, и могут быть фармакологически активным агентом для системного использования. Например, такие активные составляющие могут включать пептиды или полипептиды или протеины, такие как Dase, лейкотины или инсулин (включая про-инсулины), циклопрозин, интерлейкины, цитокины, антицитокины и цетокиновые рецепторы, вакцины, гормоны роста, лейпролид и относящиеся аналоги, интерфероны, десмопрессин, иммуноглобулины, эритропоэтин кальцитонин.

Альтернативно, активная составляющая, полученная способом по настоящему изобретению, может быть подходящей для орального применения. Лекарство для орального применения может быть одним из системных лекарств, отмеченных выше. Активная составляющая может быть веществом, которое демонстрирует низкую растворимость в пищеварительном тракте, например трисиликатом магния, карбонатом кальция и субнитратом висмута. Органические соединения могут включать, например, все продукты комбинаторной химии, розиглитазон и другие относящиеся к глитазону лекарства, гидрохлортиазид, гризеофулвин, ламивудин и другие нуклеозидные ингибиторы обратной трансциптазы, симвастатин и другие статиновые лекарства, бензафибрат и другие фибратовые лекарства и лоратадин, и любые другие физиологически приемлемые соли и их производные.

Фармацевтические наполнители, подходящие для добавления к частицам, полученным в соответствии со способом по настоящему изобретению, включают, например, карбогидраты, особенно моносахариды, такие как фруктоза, глюкоза и галактоза; невосстанавливающие дисахариды, такие как сахароза, лактоза и трегалоза; невосстанавливающие олигосахариды, такие как раффиноза и мелезитоза; невосстанавливающие крахмал производные полисахаридных продуктов, такие как мальтодекстрины, декстраны и циклодекстрины; и невосстанавливающие алдитолы, такие как маннитол и ксилитол.

В тех случаях когда частицы активной составляющей(их), полученные способом по настоящему изобретению, являются агрохимически активными, активная составляющая может быть, например, регулятором роста растений, гербицидом и/или пестицидом, например инсектицидом, фунгицидом, акарицидом, нематоцидом, митицидом, родентицидом, бактерицидом, моллюскицидом или отпугивателем птиц.

Примеры органических водонерастворимых агрохимически активных составляющих, полученных в соответствии со способом по настоящему изобретению, включают инсектициды, например, выбранные из группы, состоящей из карбаматов, таких как метомил, карбарил, карбофуран или алдикарб; органические тиофосфаты, такие как EPN, изофенфос, изоксатион, хлорпирифос или хлормефос; органические фосфаты, такие как тербуфос, монокротофос или терахлорвинфос; перхлорированные органические вещества, такие как метоксихлор; синтетические пиретроиды, такие как фенвалерат; нематицидные карбаматы, такие как оксамиловые гербициды, например, выбранные из группы, состоящей из триазинов, таких как метрибузин, гексаксинон или атразин; сульфонилкарбамидов, таких как 2-хлор-N-[(4-метокси-6-метил-1,3,5-триазин-2-ил)аминокарбонил]бензолсульфонамид; урацилов (пиримидинов), таких как ленацил, бромацил или тербацил; карбомидов, таких как линурон, диурон, сидурон или небурон; ацетанилидов, таких как алахлор или метолахлор; тиокарбаматов, таких как бентиокарб (SATURN), триаллат; оксадиазолонов, таких как оксадиазон; феноксиуксусных кислот, таких как 2,4-D; дифенилэфиров, таких как флуазифоп-бутил, ацифторфен, бифенокс или оксифторфен; динитроанилинов, таких как трифлуралин; глицинфосфонатов, таких как глифосфатные соли и сложные эфиры; дидигалобензонитрилов, таких как бромоксинил или иоксинил; фунгицидов, таких как выбранные из группы, состоящей из нитрилоксимов, таких как цимоксанил (курзат); имидазолов, таких как беномил, карбендазим или тиофанат-метил; триазолов, таких как триадимефон; сульфенамидов, таких как каптан; дитиокарбаматов, таких как манеб, манкозеб или тиарм; хлорированных ароматических веществ, таких как хлоронеб; дихлоранилинов, таких как ипродион; афицидов, например, выбранных из группы, состоящей из карбаматов, таких как пиримикарб; митицидов, например, выбранных из группы, состоящей из пропинилсульфитов, таких как пропаргит; триазапентадиенов, таких как амитраз; хлорированных ароматических веществ, таких как хлорбензилат или тетрадифан; и динитрофенолов, таких как бинапакрил.

Органические водонерастворимые агрохимически активные составляющие могут быть включены в частицы, полученные в соответствии с настоящим изобретением, в виде смеси нескольких ингредиентов. Особенно предпочтительными органическими водонерастворимыми агрохимически активными составляющими являются атразин, цимоксанил, хлорталанил, ципроконазол и тебуконазол.

Текущий поток растворителя, включающий растворенное вещество (т.е. 'раствор'), и текущий поток анти-растворителя могут быть приведены в контакт или смешаны вместе так, чтобы эти два потока текли вдоль одного пути или оси в одном направлении, например внутри просвета подходящих средств доставки и в подходящее хранилище или камеру, такую как ультразвуковая непрерывная проточная ячейка. Каждый из указанных текущих потоков может быть закачан при предварительно определенной скорости потока из резервуара начального источника в средства доставки. Подходящие средств доставки могут включать трубчатые средства, такие как прямой или изогнутый канал, например трубопровод, и эти два потока могут быть смешаны коаксиально в нем. Альтернативно эти два потока могут вводиться в хранилище или камеру, такие как ультразвуковая непрерывная проточная ячейка, путем подачи насосом через отдельные средства доставки, такие как два отдельных трубчатых средства, например два трубопровода.

Соотношение скорости потока анти-растворитель:растворитель (далее соотношение скорости потока ) по настоящему изобретению составляет больше чем 20:1 и может быть любым соотношением скорости потока в зависимости от конструкции и конечного назначения кристаллов, которые получены с использованием способа по настоящему изобретению. Соотношение скорости потока, применяемое в способе по настоящему изобретению, может быть выбрано, принимая во внимание интересующее вещество, желаемый размер кристаллов, требуемый для поставленной цели, и как кристаллы будут даваться субъекту, такому как млекопитающее (например, являющемуся человеком; лошадью; коровьим животным; овцой) в форме подходящего медикамента, или растению в форме подходящего агро-химиката, например пестицида, гербицида, фунгицида, бактерицида или вируцида. Подходящими соотношениями скорости потока для использования в способе по настоящему изобретению может быть любое соотношение скорости потока второй текущий поток:первый текущий поток, вплоть до 1000:1, например 900:1, 800:1, 700:1, 600:1, 500:1, 400:1, 300:1, 200:1, 100:1, 50:1, 40:1 или 30:1, или любое соотношение скорости потока между ними, такое как 380:1, 330:1, 333:1, 165:1, 80:1 и аналогичное. Соотношение скорости потока будет обуславливаться размером кристаллов, которые требуются для заданной конечной цели, и предполагаемыми средствами доставки для них, которые должны использоваться в организме субъекта.

Типично скорость потока анти-растворителя через аппарат, подходящий для получения кристаллических частиц с использованием способа по настоящему изобретению, находится скорее в диапазоне литров в час (л/ч) [например, 20 л/ч], а не миллилитров в час (мл/ч), и может быть любой скоростью потока, подходящей для рассматриваемой конечной цели, при условии что скорость потока анти-растворителя выше, чем скорость потока системы растворителя (т.е. растворенного вещества в растворителе), по меньшей мере, в 20:1 и выше, как определено здесь. Например, скорость потока для течения первого потока по настоящему изобретению может быть 20 л/ч, и скорость течения второго потока - 60 мл/ч для настольного аппарата. В тех случаях, когда способ применяют в более крупных аппаратах, например в 100-литровом (100 л) сосуде, скорости потоков, пропускаемых через систему, могут быть для первого потока 2400 л/ч и для второго потока 120 л/ч. Естественно, специалистам в данной области техники будет понятно, что скорость течения для каждого из указанных потоков может составлять любую желаемую скорость течения при условии, что соотношение скоростей этих двух потоков является тем, которое описано для настоящего изобретения.

Скорость потока анти-растворителя в аппаратах малого масштаба, таких как имеющие емкость 1 литр, емкость 5 литров или емкость 10 л, может составлять вплоть до 50 л/ч, типично вплоть до 40 л/ч, 30 л/ч, 20 л/ч, 10 л/ч или 5 л/ч или иметь любую величину между ними, такую как 4 л/ч, 8 л/ч, 15 л/ч и так далее. Скорость потока может быть выбрана квалифицированным адресатом в зависимости от требуемого размера частиц для выбранного маршрута применения до интересующего места, для особой конечной цели. Соответственно скорость потока добавленного раствора растворенного в растворителе вещества будет, по меньшей мере, в 20 раз меньше, чем скорость потока анти-растворителя, с которой он должен быть приведен в контакт. Пример соотношения скорости потока (333:1), использованного в настоящем изобретении, должен быть найден в примерах, в которых анти-растворитель течет при 20 л/ч и растворенное вещество в растворителе при 60 мл/ч.

Будет понятно, что анти-растворитель и растворитель следует выбирать в качестве подходящих для конкретной активной составляющей или ее активного прекурсора. Пара анти-растворитель и растворитель могут быть смешиваемыми друг с другом. Примеры смешиваемых пар включают воду и 2-пропанол; и этанол и воду. Альтернативно, пара анти-растворитель и растворитель могут быть одной жидкостью, но при различных температурах. Типично температуры жидкости могут лежать между -10°С и +120°С, но с существенной разницей температуры между этими двумя. Температуры могут разделяться температурной разницей в 50°С или более, например, когда растворителем является горячая вода (например, 80°С) и анти-растворителем является холодная вода (например, 10°С). Выбор подходящего растворителя и анти-растворителя должен быть сделан в соответствии с кристаллизуемым веществом.

Будучи внутри хранилища, например непрерывной ультразвуковой проточной ячейки, объединенные потоки анти-растворителя и растворителя подвергаются ультразвуковому облучению с образованием кристаллов желаемого среднего размера. Ультразвуковая энергия вызывает зарождение кристалла и последующую кристаллизацию растворенного вещества в анти-растворителе в зоне действия ультразвукового зонда при его использовании, или преобразователя ультразвуковой энергии, такого как круговой преобразователь ультразвуковой энергии, если такая конфигурация применяется. Ультразвуковая энергия может применяться непрерывно или в прерывистом режиме, таком как импульсное применение. Может быть использован любой подходящий источник ультразвукового излучения. Ультразвуковой зонд может, например, быть вставлен в сосуд смешения, такой как непрерывная ультразвуковая проточная ячейка, ультразвуковой генератор может быть помещен в сосуд смешения, или сосуд смешения может быть смонтирован в корпусе ультразвуковой бани, или он может иметь ультразвуковой преобразователь, закрепленный к внешним стенкам сосуда смешения. Амплитуда и частота ультразвуковых волн влияет на скорость зарождения кристаллов и рост кристаллов. Частота ультразвуковых волн может быть, например, от 20 кГц до 1 МГц, предпочтительно от 10-500 кГц, более предпочтительно от 10-100 кГц, такой как 10, 20, 40, 60, 80 или 100 кГц или любой частотой между ними, такой как 20 кГц или 40 кГц.

Ультразвуковое излучение применяют при амплитуде, которая является подходящей для образования кристаллов желаемого размера, для заранее определенного применения. Для лабораторных зондовых систем с площадью излучающей поверхности, например, 80 см², выбранная амплитуда может составлять примерно от 1-30 мкм, типично от 3-20 мкм, предпочтительно от 5-10 мкм, например 5 мкм. Зонды, имеющие площадь поверхности зонда 8 см² и потребляемую мощность от 5-80 Вт, обеспечивают удельную мощность от 0,6-12,5 Вт/см², используя амплитуду 2-15 микрон. В более крупных системах, включающих преобразователи, закрепленные на проточной ячейке, например 6-литровой проточной ячейке, удельная мощность для применяемых преобразователей может быть от 150-600 Вт/л, предпочтительно от 250-600 Вт/л, и более предпочтительно от 300-600 Вт/л, например 250 Вт/л или 450 Вт/л.

Время пребывания смешанных компонентов в ультразвуковой проточной ячейке может составлять от 10 мс до, примерно, 10 с. Для рециркуляционных систем время пребывания может быть больше в зависимости от конструкции. Квалифицированному адресату будет понятно, что время пребывания в ультразвуковой проточной ячейке для каждого объема жидкости, которая помещена в нее, будет составлять примерно от 10 мс до 10 с в зависимости от конструкции.

Данный способ может быть использован в реакторах, используемых в данной области техники, таком как реакторе периодического действия или в поточном реакторе непрерывного действия, в зависимости от конструкции. Специалисты в данной области техники хорошо знакомы с реакторами такого типа и их работой. Образованные кристаллы могут быть собраны или заготовлены из камеры периодического действия путем удаления кристаллов с использованием средств, традиционных в данной области техники, таких как способ, описанный в WO 03/092851.

Настоящее изобретение будет сейчас описано со ссылкой на сопровождающие примеры и фигуры. Следует понимать, что примеры и фигуры не должны быть истолкованы как ограничение содержания настоящего изобретения каким-либо образом.

Подробное описание настоящего изобретения

Способ по настоящему изобретению может быть выполнен с использованием традиционного оборудования, как показано на сопровождающих фигурах, на которых:

Фиг.1 показывает вид продольного сечения кристаллизационного аппарата, включающего два отдельных средства доставки потока сырья для растворителя и анти-растворителя, ведущих в ультразвуковую непрерывную проточную ячейку, имеющую ультразвуковой зонд, помещенный в ней;

Фиг.2 показывает вид продольного сечения кристаллизационного аппарата, включающего одно средство доставки потока сырья, где растворитель и анти-растворитель вводятся коаксиально, смешиваются и перемещаются в одном потоке в ультразвуковую непрерывную проточную ячейку, имеющую ультразвуковое преобразовательное устройство, закрепленное на ней.

Фиг.3 показывает результаты для Примера 1.

Фиг.4 показывает результаты для Примера 2.

Фиг.5 показывает результаты для Примера 3.

Фиг.6 показывает результаты для Примера 4.

Возвращаясь к Фиг.1, кристаллизационный аппарат 10 с замкнутым контуром включает импеллер 5 в первой камере 4 сырья (окруженный термической рубашкой 3), с осевым выходным отверстием 6, через которое жидкий анти-растворитель втекает в средство доставки 7, и закачивается при первой скорости потока с помощью насоса 8 в камеру 12 ультразвуковой проточной ячейки. Одновременно жидкое вещество, растворенное в растворителе, закачивается с помощью насоса 9 при скорости потока, отличной от скорости потока анти-растворителя из второй камеры (не показана) с помощью средства доставки 10 через средство доставки 11 и в камеру 12 ультразвуковой проточной ячейки, где эти две жидкости смешиваются. Ультразвуковой зонд 1 облучает смесь ультразвуковой энергией, и смесь течет через выходное отверстие 2 и в первую камеру 4 сырья, завершая непрерывный замкнутый контур потока. Цикл потока повторяется до тех пор, пока ни будут достигнуты кристаллизованные частицы желаемого размера. Таким образом, при использовании аппарата 10 насыщенный раствор тщательно и быстро смешивается с анти-растворителем, при этом объем камеры 4 и скорости потока являются такими, что время пребывания в камере 12 ультразвуковой проточной ячейки составляет, например, 10 с. Ультразвуковая энергия от зонда 1 озвучивает внутренний объем камеры 12 с существенной интенсивностью, чтобы вызвать диспергирование и зарождение кристаллов, в виде локализованной кавитации, имеющей место на микроскопическом уровне, способствует изменениям температуры и давления жидкости, что вызывает зарождение кристаллов (и также способствует образованию стабильной полиморфной модификации). Регулированием мощности ультразвука и времени пребывания в камере 12, степень зарождения кристаллов может, таким образом, контролироваться. Ультразвук имеет дополнительное преимущество в том, что любые кристаллические отложения внутри камеры 12 имеют тенденцию удаляться с поверхностей.

Квалифицированному адресату будет понятно, что аппарат кристаллизации 10 с замкнутым контуром Фиг.1 может быть скомпонован по-разному, например заменой средств доставки 11 на одно средство доставки, в котором два жидких сырья из средств доставки 7 и 10 могут контактировать коаксиально в нем, перед подачей в камеру 12 ультразвуковой проточной ячейки через одно входное отверстие.

Ссылаясь на Фиг.2, аппарат кристаллизации 20 с замкнутым контуром представляет собой похожую конфигурацию аппарата Фиг.1 за исключением того, что камера 22 имеет круговой преобразователь ультразвуковой энергии 23, расположенный на ее внешней поверхности. Круговой преобразователь 23 озвучивает внутренний объем камеры 22 с существенной интенсивностью, чтобы вызвать зарождение кристаллов, и путем регулирования мощности ультразвука и времени пребывания в камере 22 степень зарождения кристаллов может, таким образом, контролироваться. Ультразвук имеет дополнительное преимущество в том, что любые кристаллические отложения внутри камеры 22 имеют тенденцию удаляться с поверхностей.

Другим отличием конфигурации Фиг.2 от конфигурации Фиг.1 является то, что два жидких сырья из средств доставки 7 и 10 контактируют коаксиально внутри одного средства доставки 21 и поступают в камеру 22 ультразвуковой ячейки через одно входное отверстие.

Квалифицированному адресату снова будет понятно, что средства доставки в ультразвуковую проточную камеру 22 могут также следовать конфигурации средств доставки Фиг.1.

Квалифицированному адресату будет понятно, что термическая рубашка сконструирована, чтобы помогать поддерживать температуру анти-растворителя при желаемой температуре в зависимости от конструкции.

Пример 1

(0,7 л) 2-пропанола загружали в 1 л кристаллизатор с мешалкой (200 об/мин), снабженный терморегулируемой рубашкой. Температуру устанавливали на 16°С. 2-пропанол закачивали вокруг контура рециркуляции, используя диафрагменный насос (работающий при 20 л/ч) и 60 мл терморегулируемую стеклянную ультразвуковую проточную ячейку, снабженную 20 кГц ультразвуковым зондом диаметром 30 мм. Зонд фиксировали в наивысшем положении в проточной ячейке и запечатывали/фиксировали в точке нулевой вибрации (узловая точка). Проточная ячейка была отрегулирована при температуре 16°С. Непрерывный ультразвук применяли при мощности в 15 Вт при амплитуде в 5 мкм. Л-Валин (1,5 г) растворяли в воде (35 мл) и затем закачивали в ультразвуковую проточную ячейку, используя второе входное отверстие на нижней части проточной ячейки при скорости 60 мл/ч. После полного добавления раствора Л-валина микрокристаллический продукт выделяли микрофильтрацией или распылительной сушкой.

Результаты показаны на Фиг.3.

Пример 2

(1 л) 2-пропанола загружали в 1 л кристаллизатор с мешалкой, снабженный терморегулируемой рубашкой. Температуру устанавливали на 16°С. 2-пропанол закачивали вокруг контура рециркуляции, используя диафрагменный насос (работающий при 20 л/ч) и 60 мл терморегулируемую стеклянную ультразвуковую проточную ячейку, снабженную 20 кГц ультразвуковым зондом диаметром 30 мм. Зонд фиксировали в наивысшем положении в проточной ячейке и запечатывали/фиксировали в точке нулевой вибрации (узловая точка). Проточная ячейка была отрегулирована при температуре 16°С. Непрерывный ультразвук применяли при мощности в 15 Вт при амплитуде в 5 мкм. Л-глутаминовую кислоту (4,5 г) растворяли в воде (100 мл) с образованием насыщенного раствора и затем закачивали в ультразвуковую проточную ячейку, используя второе входное отверстие на нижней части проточной ячейки при скорости 60 мл/ч. После полного добавления Л-глутаминовой кислоты микрокристаллический продукт выделяли микрофильтрацией или распылительной сушкой.

Результаты показаны на Фиг.4.

Пример 3

(0,75 л) гептана загружали в 1 л кристаллизатор с мешалкой (250 об/мин), снабженный терморегулируемой рубашкой. Температуру устанавливали на 5°С. Гептан закачивали вокруг контура рециркуляции, используя диафрагменный насос (работающий при 20 л/ч) и 60 мл терморегулируемую стеклянную ультразвуковую проточную ячейку, снабженную 20 кГц ультразвуковым зондом диаметром 30 мм. Зонд фиксировали в наивысшем положении в проточной ячейке и запечатывали/фиксировали в точке нулевой вибрации (узловая точка). Проточная ячейка была отрегулирована при температуре 5°С. Непрерывный ультразвук применяли при мощности в 15 Вт при амплитуде в 5 микрон. Будезонид (1,5 г) растворяли в метаноле (100 мл) и затем закачивали в ультразвуковую проточную ячейку, используя второе входное отверстие на нижней части проточной ячейки при скорости 20 мл/ч. После полного добавления раствора будезонида смесь поддерживали при рециркуляции в течение дальнейших 30 минут. Микрокристаллический продукт выделяли как сушкой с помощью суперкритического диоксида углерода (для удаления неполярных растворителей), микрофильтрацией, так и распылительной сушкой.

Результаты показаны на Фиг.5.

Пример 4

(0,7 л) воды загружали в 1 л кристаллизатор с мешалкой (200 об/мин), снабженный терморегулируемой рубашкой. Температуру устанавливали на 16°С. Воду закачивали вокруг контура рециркуляции, используя диафрагменный насос (работающий при 20 л/ч) и 60 мл терморегулируемую стеклянную ультразвуковую проточную ячейку, снабженную 20 кГц ультразвуковым зондом диаметром 30 мм. Зонд фиксировали в наивысшем положении в проточной ячейке и запечатывали/фиксировали в точке нулевой вибрации (узловая точка). Проточная ячейка была отрегулирована при температуре 16°С. Непрерывный ультразвук применяли при мощности в 15 Вт при амплитуде в 5 мкм. Олмесартан (2,1 г) растворяли в бутаноне (70 мл) и затем закачивали в ультразвуковую проточную ячейку, используя второе входное отверстие на нижней части проточной ячейки при скорости 20 мл/ч. После полного добавления раствора олмесартана микрокристаллический продукт выделяли микрофильтрацией или распылительной сушкой.

Результаты показаны на Фиг.6.