галеновая форма для чресслизистого введения парацетамола

Формула изобретения

1. Галеновая форма для чресслизистого введения, по меньшей мере, одного активного вещества, характеризующаяся тем, что упомянутое активное вещество является парацетамолом в состоянии полного и стабильного растворения в водно-спиртовом растворе, содержащем от 40 до 55% этилового спирта и от 45 до 60% воды по объему, для обеспечения быстрого всасывания парацетамола через слизистую оболочку ротовой полости и/или ротоглотки, при этом галеновая форма содержит от 25 до 250 мг парацетамола на объем водно-спиртового раствора от 0,5 до 2,5 мл.

2. Галеновая форма по п.1, характеризующаяся тем, что концентрация этилового спирта в водно-спиртовом растворе составляет от 40 до 55°.

3. Галеновая форма по п.1, характеризующаяся тем, что водно-спиртовой раствор содержит по меньшей мере этанол.

4. Галеновая форма по п.1, характеризующаяся тем, что водно-спиртовой раствор содержит одно или несколько вспомогательных веществ, способствующих растворению.

5. Галеновая форма по п.4, характеризующаяся тем, что вспомогательные вещества, способствующие растворению, выбраны из числа полимеров типа полиэтиленгликоля с небольшим молекулярным весом, поверхностно-активных веществ, изопропилового спирта и/или смесей спирт-масло.

6. Галеновая форма по п.1, характеризующаяся тем, что водно-спиртовой раствор содержит вещество, корректирующее pH.

7. Галеновая форма по п.1, характеризующаяся тем, что объем введения меньше 5 мл.

8. Галеновая форма по п.1, характеризующаяся тем, что она содержит от 25 до 250 мг парацетамола на объем водно-спиртового раствора от 0,5 мл до 2,5 мл.

9. Галеновая форма по любому из пп.1-8, характеризующаяся тем, что парацетамол сочетается по меньшей мере с одним другим активным веществом терапевтического действия.

10. Галеновая форма по п.9, характеризующаяся тем, что другое активное вещество терапевтического действия выбрано из числа псевдоэфедрина, трипролидина, прометазина, фенирамина, меклозина, дифенгидрамина, дименгидрината или ципрогептадина.

11. Галеновая форма по п.9, характеризующаяся тем, что другое активное вещество терапевтического действия выбрано из числа декстропропоксифена или кодеина.

12. Способ изготовления галеновой формы по любому из пп.1-11, включающий следующие этапы:

- введение двух третей парацетамола в спирт при перемешивании,

- перемешивание препарата,

- введение очищенной воды при перемешивании,

- перемешивание,

- введение оставшейся одной трети парацетамола, и

- перемешивание до полного растворения всего парацетамола.

13. Способ изготовления галеновой формы по любому из пп.1-11, включающий следующие этапы:

- введение двух третей парацетамола в спирт при перемешивании,

- перемешивание препарата в течение 10-60 мин,

- введение очищенной воды при перемешивании,

- перемешивание препарата в течение 10-60 мин,

- введение оставшейся одной трети парацетамола,

- перемешивание до полного растворения всего парацетамола, и

- фильтрование.

14. Применение галеновой формы по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения боли, лихорадочных состояний или мигрени.

15. Применение галеновой формы по любому из пп.1-11 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения болезней гриппозного типа с осложнениями в области носоглотки.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к галеновой форме для мгновенного системного чресслизистого (трансмукозального) введения болеутоляющих, жаропонижающих препаратов в основном на основе парацетамола.

Изобретение также относится к способу изготовления и применению галеновой формы.

Парацетамол представляет собой молекулу очень малого размера с липофильными свойствами, обладающую исключительно обезболивающим и жаропонижающим фармакологическим действием, главным образом центральным, на уровне путей и мозговых рецепторов, регулирующих боль и повышенную температуру. Парацетамол, очень часто используемый для лечения лихорадочных состояний и болей средней интенсивности типа цефалгий, дисменорей и тому подобного, обычно вводят перорально отдельно или в сочетании с другими активными веществами терапевтического действия в разовой дозе 500 мг или 1 г.

Однако такое введение не является удовлетворительным.

Действительно, когда молекулы парацетамола попадают в пищеварительный тракт и в желудок, они подвергаются воздействию так называемого первого прохождения через пищеварительный тракт, претерпевают изменения и потери, связанные с пребыванием в ротовой полости или с колебаниями физиологических процессов в кишечном тракте. После этого они испытывают так называемый эффект «первого прохождения через печень», при котором они вовлекаются в метаболизм и/или более или менее интенсивно распадаются с образованием многочисленных метаболитов, в своем большинстве неактивных или токсичных, не говоря уже о том, что парацетамол токсичен для печени при его введении в дозировке выше 4 г.

Следовательно, действительно биодоступная доза активного вещества невысока, по оценкам она составляет в среднем от 60 до 75% введенной дозы, без учета большой внутрииндивидуальной и межиндивидуальной вариабельности.

Кроме того, парацетамол обладает относительно коротким периодом полураспада, от 1 до 3 часов. Молекулы парацетамола, слабо связывающиеся с белками плазмы по причине своей липофильной природы, широко распространяются в большинстве отделов организма. Таким образом, значительная часть введенной дозы оказывается растворенной в сосудистой сети организма и одновременно распределенной во внесосудистых пространствах, органических и особенно тканевых пространствах, что уменьшает действительно доступную долю парацетамола, который может достичь центральных мозговых рецепторов и проявить там свое фармакологическое действие, короткое по продолжительности.

Помимо этого, начало терапевтического эффекта для пациента возникает через 30-60 минут после приема, что соответствует задержке в связи с всасыванием через пищеварительный тракт, вовлечением в обмен веществ и диффузией по сосудистой системе, затем по тканям.

В результате этого возникают две большие проблемы.

Первая проблема состоит в том, что необходимо ввести пациенту достаточную дозу с учетом растворения и распределения в организме с тем, чтобы часть, обладающая значительной активностью, которая достигает центральных рецепторов, была бы эффективной.

Вторая проблема заключается в латентном периоде в связи с вовлечением в метаболизм и диффузией в организме до того, как молекулы начнут действовать, и в результате этого пациент почувствует облегчение.

Таким образом, существует потребность в галеновой препаративной форме, позволяющей вводить парацетамол в количестве, которое сразу же становится биодоступным, отдельно или в сочетании с другими активными веществами, с тем чтобы он мог очень быстро и эффективно проявить свое терапевтическое действие, в частности болеутоляющее и жаропонижающее.

Настоящее изобретение отвечает на эту потребность, предлагая галеновую форму для чресслизистого (трансмукозального) введения по меньшей мере одного активного вещества, характеризующуюся тем, что упомянутое активное вещество является парацетамолом в состоянии полного и стабильного растворения в водно-спиртовом растворе, содержащем по меньшей мере 10% спирта по массе, для обеспечения быстрого всасывания упомянутого активного вещества через слизистую оболочку ротовой полости и/или ротоглотки.

Далее изобретение будет описано подробно.

Под чресслизистым (трансмукозальным) введением понимают любое пассивное проникновение через слизистую оболочку языка, подъязычной области, десен, неба, скул или все другие слизистые, составляющие ротовую полость и ротоглотку.

Под состоянием полного и стабильного растворения понимают состояние растворения, возвращающее активное вещество в молекулярное слабоионизированное состояние в среде растворения, при этом состояние растворения предотвращает всякую возможность несвоевременной рекристаллизации.

Предпочтительно, галеновая форма по изобретению представлена в форме водно-спиртового раствора, содержащего от 10 до 70% спирта по массе, в котором содержание воды составляет от 30 до 90%. Таким образом, переход в кровеносную систему большого круга кровообращения молекул парацетамола, имеющих состав по изобретению, происходит в водно-спиртовом растворе с различной концентрацией спирта, предпочтительно составляющей от 10° до 70°, наиболее предпочтительно от 25° до 55°.

В соответствии с основной отличительной особенностью изобретения спирт, присутствующий в количестве по меньшей мере 10% по массе, играет роль не только растворителя, но и роль стимулятора ускоренного поглощения через слизистую, скорость которого возрастает в зависимости от повышения используемой концентрации спирта.

По предпочтительному способу осуществления изобретения водно-спиртовой раствор готовят на основе воды и этанола.

Коэффициент растворения парацетамола в этаноле позволяет достичь полного растворения упомянутого активного вещества на уровне 250 мг парацетамола в 2 мл этанола, имеющего концентрацию 45%. Этот коэффициент можно изменять в зависимости от концентрации спирта и используемого соотношения вода/этанол. Для примера, скажем, что смесь вода/этанол концентрацией 45% при соотношении 50/50 по объему обеспечивает более высокую растворимость парацетамола по сравнению с растворимостью в чистом этаноле.

По другому способу осуществления водно-спиртовой раствор может быть изготовлен на основе воды и изопропилового спирта.

Водно-спиртовой раствор по изобретению может также включать одно или несколько вспомогательных веществ, способствующих растворению одного или нескольких активных веществ, например полимер типа ПЭГ (полиэтиленгликоль) с небольшим молекулярным весом, изопропиловый спирт, поверхностно-активное вещество, такое как кремофор или полисорбат, и/или смеси спирт-масло. Он также может содержать ароматизатор или подсластитель, чтобы смягчить вкусовые ощущения.

По конкретному способу осуществления галеновая форма по изобретению может также содержать вещество, корректирующее pH.

Предпочтительно вещество, корректирующее pH, выбирают из числа карбонатов и бикарбонатов натрия, одно- и двухзамещенных фосфатов натрия, триэтаноламина, едкого натра (NaOH) и едкого кали (KOH).

Галеновая форма по изобретению позволяет молекулам парацетамола и возможно присутствующим другим активным веществам пассивно проходить через слизистые ротоглотки менее чем через 10 секунд после введения.

Эта очень короткая задержка поглощения позволяет предупредить застой раствора и парацетамола в ротовой полости, а также его несвоевременное смешивание со слюной, способной его разрушить, что могло бы нарушить непрерывность и стабильность растворения активного вещества. Такая короткая задержка также позволяет не допустить рефлекторного проглатывания раствора и содержащегося в нем парацетамола.

Прохождение через слизистую оболочку парацетамола, представленного в растворенном состоянии по изобретению, со стороны внешней эпителиальной мембраны, состоящей из фосфолипидных структур, которые пассивно поглощают липофильные молекулы по механизму избирательного сродства, основано на осмотическом притяжении к другой стороне упомянутой мембраны, в котором участвуют совокупность концентрации растворенного активного вещества и концентрации конкретного спиртового раствора. Осмотическое притяжение проявляется тем быстрее и сильнее, чем выше содержание спирта, который служит стимулятором поглощения. В конкретном случае с парацетамолом по изобретению адаптированное содержание спирта составляет от 10° до 70°, предпочтительно от 25° до 55°. Это позволяет обеспечить одновременно получение и регулировку оптимального коэффициента растворения и стабилизации парацетамола, а также стимулировать его прохождение через слизистые в течение примерно десяти секунд. Конкретный адаптированный способ осуществления соответствует 1 мл водно-спиртового раствора с концентрацией спирта 45° на 125 мг парацетамола.

Слизистые рта и ротоглотки пронизаны очень густой, напоминающей губку сетью микрососудов, поэтому молекулы как спиртового растворителя, так и растворенного парацетамола, проходящие через эпителиальную оболочку, мгновенно увлекаются потоком микроциркуляции крови и уносятся к подъязычным венам. Это явление усиливается в присутствии спирта, который вызывает расширение сосудов и увеличение микроваскулярного потока в слизистых.

Таким образом, равновесие между одной и другой стороной мембраны никогда не достигается: концентрация во рту всегда остается более высокой до исчерпания механизма по причине отсутствия молекул, которые будут поглощаться.

Следовательно, весь спирт и парацетамол и другие молекулы, которые возможно окажутся растворенными в нем по изобретению, проникают через слизистую.

Применение галеновой формы по изобретению позволяет пассивно вводить дозу парацетамола, которая сразу же всасывается, придя в соприкосновение со слизистой, чтобы мгновенно распространиться по всему организму через сосудистую систему, оказывая свое фармакологическое действие без задержки, не претерпевая значительных предварительных преобразований, которые связаны с прохождением по пищеварительному тракту и по печени. Таким образом, галеновая форма по изобретению обеспечивает немедленное поглощение парацетамола тканями с последующим распределением по центральной кровеносной системе организма, что недостижимо с помощью ни одной из существующих фармацевтических форм, даже при внутривенном введении.

Например, с помощью галеновой формы по изобретению, изготовленной на базе 250 мг парацетамола, растворенного в 2 мл этилового спирта концентрацией 45% масса/объем, можно вводить почти мгновенно и пассивно очень большую дозу парацетамола, 250 мг, что уже соответствует половине дозы, которую обычно назначают и вводят перорально.

Преимущество водно-спиртового раствора с содержанием спирта по меньшей мере 10% по массе по изобретению также заключается в том, что он защищает фармацевтический состав от микробиологического загрязнения, исключая необходимость введения антибактериального(ых) консерванта(ов).

Преимущество настоящего изобретения заключается в том, что оно характеризуется большой простотой осуществления и очень высокой стабильностью галеновой формы: раствор вода/спирт гарантирует растворение парацетамола без применения большинства эксципиентов, которые используются в обычных фармацевтических формах. Оно позволяет одновременно снизить стоимость изготовления и уменьшить опасность непереносимости и возможного взаимодействия между активным(и) веществом(ами) и эксципиентами.

Характерным образом, задержка действия галеновой формы по изобретению очень мала, в частности, в сравнении с продолжительностью всасывания лекарственных препаратов на базе парацетамола через пищеварительный тракт. Почти мгновенное фармакологическое высвобождение позволяет пациенту самостоятельно принимать препарат для достижения действия почти равносильного эффективности быстрого внутривенного введения в кровеносную систему.

Более того, поскольку парацетамол не встречает значительных препятствий к ассимиляции и мгновенному распространению в организме, базовая вводимая доза снижена и приближена к дозе, требующейся для оказания надлежащего фармакологического действия. Очевидно, что эта доза зависит от желаемого эффекта. Предпочтительно она составляет от 25 до 250 мг парацетамола на объем водно-спиртового раствора, варьирующий от 0,5 мл до 2,5 мл.

Помимо этого, принимая во внимание, что слизистая ротоглотки обладает очень большой поглощающей поверхностью, которая дополнительно увеличивается благодаря ворсинчатой и складчатой природе ткани, введение галеновой формы по изобретению исключает какую-либо опасность несвоевременного глотания или попадания препарата в трахею. Действительно, она обеспечивает очень быстрое введение через слизистую, не допускающее разбавление слюной или проглатывание вводимого активного вещества, преимущество галеновой формы состоит в том, что она не дестабилизирует слизистую, например, производными поверхностно-активных веществ, что имеет место у существующих препаративных форм.

Эффект алкоголя также ничтожен. Для примера, от 2 до 4 мл этанола крепостью 40°С приводят к тому, что содержание алкоголя в крови составит менее 0,2 или 0,4 мг на литр крови, что в 12,5 - 25 раз ниже допустимого уровня в 0,5 г на литр, установленного законом во Франции.

Конкретно адаптированный способ изготовления галеновой формы по изобретению включает следующие этапы:

- введение двух третей парацетамола в спирт при перемешивании,

- перемешивание препарата предпочтительно в течение 10-60 минут для обеспечения растворения первой фракции парацетамола,

- введение очищенной воды при перемешивании,

- перемешивание препарата предпочтительно в течение 10-60 минут,

- введение оставшейся одной трети парацетамола и

- перемешивание до полного растворения всего парацетамола.

Предпочтительно спирт первоначально наливают в резервуар из нержавеющей стали, оснащенный противовоспламеняющейся системой перемешивания.

Способ также включает этап фильтрования препарата.

Затем полученную галеновую форму фасуют в соответствующих условиях.

Настоящее изобретение может быть использовано для мгновенного системного введения уменьшенных и полезных доз одного парацетамола. Такой состав можно применять для изготовления лекарственного средства, оказывающего терапевтическое обезболивающее и жаропонижающее действие через очень короткое время и в дозах, значительно сокращенных по сравнению с традиционными дозами, которое, в частности, позволяет облегчать боль, лихорадочные состояния или мигрень.

Галеновую форму по изобретению можно также использовать для мгновенного системного введения сниженных и полезных доз парацетамола в сочетании с другими активными веществами, например, предназначенными для лечения болезней гриппозного типа с осложнениями в области носоглотки. Такие составы можно использовать для изготовления лекарственных препаратов, обладающих спонтанным успокаивающим и седативным действием по отношению к боли и затруднениям при гриппе и насморке.

По одному из аспектов изобретения галеновая форма требует специальной расфасовки в промышленных условиях для предотвращения распадения активного вещества или активных веществ при контакте с воздухом.

Конкретный способ реализации заключается в применении расфасовки, предпочтительно малого размера, из гибкого пластика или металлопластика или из непрозрачного стекла, которая заполняется в атмосфере азота для защиты стабильности композиции и обеспечения непроницаемости для кислорода и излучения. Такая расфасовка гарантирует растворение и стабильность во времени парацетамола и вероятных других активных веществ, растворенных в водно-спиртовом растворе по изобретению.

Для удобства применения пациентом, для упрощения транспортировки предпочтительно можно прибегнуть к упаковке в виде специальных непроницаемых футляров. Наиболее предпочтительно расфасовывать галеновую форму по изобретению в разовые упаковки по 0,5-30 мл, которые могут ввести адекватную дозу активного вещества.

Предпочтительно, эта упаковка должна быть удобной для транспортировки и позволять без труда использовать галеновую форму в любое время дня.

Другие свойства и преимущества будут показаны на примерах, не являющихся ограничивающими, которые приведены после описания изобретения.

I. Примеры композиции одного парацетамола по изобретению

Можно привести несколько примеров композиции одного парацетамола по изобретению, более конкретно адаптированных для лечения мигрени или лихорадочных состояний.

1 - Пример композиции 0,5 мл с 25 мг парацетамола:

- парацетамол	25,0 мг
- дистиллированная вода	0,30 мл
- этанол, абсолютный спирт	0,20 мл
- подсластитель	в достаточном количестве
- ароматизатор	в достаточном количестве

2 - Пример композиции 0,5 мл с 50 мг парацетамола:

- парацетамол	50,0 мг
- дистиллированная вода	0,30 мл
- этанол, абсолютный спирт	0,20 мл
- подсластитель	в достаточном количестве
- ароматизатор	в достаточном количестве

3 - Пример композиции 1 мл с 100 мг парацетамола:

- парацетамол	100,0 мг
- дистиллированная вода	0,60 мл
- этанол, абсолютный спирт	0,40 мл
- подсластитель	в достаточном количестве
- ароматизатор	в достаточном количестве

4 - Пример композиции 1 мл с 150 мг парацетамола:

- парацетамол	150,0 мг
- дистиллированная вода	0,45 мл
- этанол, абсолютный спирт	0,55 мл
- подсластитель	в достаточном количестве
- ароматизатор	в достаточном количестве

5 - Пример композиции 2 мл с 200 мг парацетамола:

- парацетамол	200,0 мг
- дистиллированная вода	1,20 мл
- этанол, абсолютный спирт	0,80 мл
- подсластитель	в достаточном количестве
- ароматизатор	в достаточном количестве

6 - Пример композиции 2 мл с 250 мг парацетамола:

- парацетамол	250,0 мг
- дистиллированная вода	1,1 мл
- этанол, абсолютный спирт	0,90 мл
- подсластитель	в достаточном количестве
- ароматизатор	в достаточном количестве

II. Примеры композиции парацетамола в сочетании с другими активными веществами терапевтического действия по изобретению

Галеновую форму по изобретению можно использовать для мгновенного системного введения парацетамола в уменьшенной и полезной дозировке в сочетании с другими активными веществами терапевтического действия.

Более конкретно, галеновая форма по изобретению может содержать в сочетании с парацетамолом любое липофильное вещество, совместимое с парацетамолом в спиртовом растворе, способное образовать адъювант, оказывающий обезболивающее, устраняющее отечные явления, седативное действие на дыхательные пути, синусовые пути и пазухи, ходы носо- и ротоглотки.

В качестве примера можно назвать композиции по изобретению, связанные с парацетамолом.

- Псевдоэфедрин

Псевдоэфедрин представляет собой молекулы небольшого размера, устраняющие отечность слизистой носа в течение суток. Его можно объединить с композицией на основе парацетамола по изобретению с различной дозировкой, например от 1 до 30 мг псевдоэфедрина.

В качестве неограничивающего примера можно привести следующую композицию:

- парацетамол	150,0 мг
- псевдоэфедрин	10,0 мг
- дистиллированная вода	0,55 мл
- этанол, абсолютный спирт	0,45 мл
- ароматизатор	в достаточном количестве

- Трипролидин

Трипролидин можно объединить с композицией на основе парацетамола по изобретению с различной дозировкой, например от 0,10 до 2,5 мг трипролидина.

В качестве неограничивающего примера можно привести следующую композицию:

- парацетамол	100,0 мг
- трипролидин	0,25 мг
- дистиллированная вода	0,60 мл
- этанол, абсолютный спирт	0,40 мл
- ароматизатор	в достаточном количестве

- Прометазин

Прометазин можно объединить с композицией на основе парацетамола по изобретению с различной дозировкой, например от 0,15 до 25 мг прометазина.

- Фенирамин

Фенирамин можно объединить с композицией на основе парацетамола по изобретению с различной дозировкой, например от 0,10 до 25 мг фенирамина.

- Меклозин

Меклозин можно объединить с композицией на основе парацетамола по изобретению с различной дозировкой, например от 0,10 до 25 мг меклозина.

- Дифенгидрамин

Дифенгидрамин можно объединить с композицией на основе парацетамола по изобретению с различной дозировкой, например от 2 до 25 мг дифенгидрамина.

- Дименгидринат

Дименгидринат можно объединить с композицией на основе парацетамола по изобретению с различной дозировкой, например от 2 до 25 мг дименгидрината.

- Ципрогептадин

Ципрогептадин можно объединить с композицией на основе парацетамола по изобретению с различной дозировкой, например от 0,10 до 2,0 мг ципрогептадина.

Галеновая форма по изобретению может также содержать в сочетании с парацетамолом другие активные молекулы, обычно используемые в сочетании с парацетамолом, для которых подходит композиция в форме водно-спиртового раствора. В качестве примера можно назвать композиции по изобретению, связанные с парацетамолом.

- Декстропропоксифен

Декстропропоксифен можно объединить с композицией на основе парацетамола по изобретению с различной дозировкой, например от 5,0 до 15,0 мг декстропропоксифена.

- Кодеин

Кодеин можно объединить с композицией на основе парацетамола по изобретению с различной дозировкой, например от 5,0 до 15,0 мг кодеина.

Очевидно, что изобретение не ограничивается представленными и описанными выше примерами, но, наоборот, охватывает все варианты.