цианоизохинолиновые соединения (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способ ингибирования активности гидроксилазы гипоксия-индуцибельного фактора (hif) и способ лечения и/или профилактики состояния, связанного с hif, и/или состояния, связанного с эритропоэтином, и/или анемии

Формула изобретения

1. Цианоизохинолиновые соединения, охватываемые общей структурной формулой I:



где R выбран из группы, включающей водород и С ₁-С₁₀ алкил,

R¹, R² , R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, гидрокси, С₁-С₁₀ алкил, замещенный атомами галогена от 1 до 3 или С₆ -С₁₄ арилом, C₆-C₁₄ арил, -OR ⁷, -SR⁷ и -SO₂R⁷, где R⁷ выбран из группы, включающей С₁-С ₁₀ алкил, С₁-С₁₀ алкил замещенный C₆-C₁₄ арилом, С₃-С₁₀ циклоалкил, C₆-C₁₄ арил и С₇ -С₈ гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где C₆-C ₁₄ арил и С₇-С₈ гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы заместителей, включающей галоген, C₁-С₆ алкокси, С ₁-С₁₀ алкил, C₁-С₆ диалкил амино и C₄ гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из группы гетероатомов, включающей азот и кислород, и

R⁵ и R⁶ независимо выбраны из группы, включающей водород и С₁-С₃ алкил,

или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, в которых по меньшей мере два из R¹, R ², R³ и R⁴ означают водород.

3. Соединения по п.1, в которых R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, C₁-С₆ галогеналкил, замещенный 1-3 атомами галогена, C₁-С₆ алкокси и С ₆-С₁₄ арилокси опционально замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C₁ -С₆ алкокси, C₁-С₁₀ алкил, C ₁-С₆ диалкил амино и С₄ гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот и кислород.

4. Соединения по п.1, в которых R¹ , R², R³ и R⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси, фенил, хлор, трифторметил, бензил, бензилокси, метокси, бутокси, изопропокси, фенокси, 4-фторфенокси, 2-метоксифенокси, 3-метоксифенокси, 4-метоксифенокси, 2,6-диметилфенокси, 2-этил-6-метилфенокси, 2,4,6-триметилфенокси, 4-хлор-2,6-диметилфенокси, 4-пропоксифенокси, 2,3-дигидробензо-фуран-5-илокси, 2-метилбензотиазол-6-илокси, 2-диметиламинобензоксазол-5-илокси, 2-морфолин-4-илбензотиазол-6-илокси, 2-метилбензоксазол-6-илокси, бензо[1,3]диоксо-5-илокси, фенилсульфанил, фенилсульфонил и циклогексилокси.

5. Соединения по п.4, в которых R¹, R², R³ и R ⁴ выбраны из группы, включающей водород, хлор, метокси, трифторметил, фенокси и 4-фторфенокси.

6. Соединения по п.4, в которых R¹ и R⁴ означают водород.

7. Соединения по п.4, в которых R¹, R³ и R⁴ означают водород.

8. Соединения по п.4, в которых R¹, R² и R³ означают водород.

9. Соединения по п.4, в которых R¹, R² и R⁴ означают водород.

10. Соединения по п.4, в которых R², R³ и R⁴ означают водород.

11. Соединения по п.10, в которых R ¹ выбран из группы, включающей фенил, фенокси или 4-фторфенокси.

12. Соединения по п.4, в которых R¹, R² , R³ и R⁴ означают водород.

13. Соединения по п.1, в которых R² выбран из группы, включающей галоген, -OR⁷, -SR⁷, -SO₂R ⁷, где R⁷ выбран из группы, включающей C ₁-С₁₀ алкил, С₃-С₁₀ циклоалкил и арил, опционально замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-С₆ алкокси, C₁-С₁₀ алкил, С₁-С₆ диалкил амино и C₄ гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из группы гетероатомов, включающей азот и кислород.

14. Соединения по п.13, в которых R² означает метокси, фенокси или 4-фторфенокси.

15. Соединения по п.1, в которых R² выбран из группы, включающей хлор, метокси, изопропокси, фенокси, 4-фторфенокси, 4-метоксифенокси, 2,6-диметилфенокси, 2-этил-6-метилфенокси, 2,4,6-триметилфенокси, 4-хлор-2,6-диметилфенокси, 4-пропоксифенокси, 2,3-дигидробензо-фуран-5-илокси, 2-метилбензотиазол-6-илокси, 2-диметиламино-бензоксазол-5-илокси, 2-морфолин-4-илбензотиазол-6-илокси, 2-метилбензоксазол-6-илокси, бензо[1,3]диоксо-5-илокси, фенилсульфонил, фенилсульфанил и циклогексилокси.

16. Соединения по п.1, в которых R³ выбран из группы, включающей гидрокси, галоген, С₁-С₁₀ алкил замещенный 1-3 атомами галогена или С₆-С₁₄ арилом, -OR⁷ , -SR⁷, где R⁷ выбран из группы, включающей C₁-С₁₀ алкил, С₁-С₁₀ алкил замещенный С₆-С₁₄ арилом, С ₆-С₁₄ арил, С₆-С₁₄ арил замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C₁-С₆ алкокси, С ₁-С₁₀ алкил и C₁-С₆ диалкил амино.

17. Соединения по п.16, в которых R³ означает фенокси, 4-фторфенокси, трифторметил или хлор.

18. Соединения по п.1, в которых R³ выбран из группы, включающей трифторметил, хлор, гидрокси, бензил, метокси, изопропокси, бутокси, бензилокси, фенокси, 4-фторфенокси, 2,6-диметилфенокси, 4-метоксифенокси, 2-диметиламинобензоксазол-5-илокси, бензо[1,3]диоксо-5-илокси и фенилсульфанил.

19. Соединения по п.1, в которых R ⁴ выбран из группы, включающей фенил, фенокси, 2-метоксифенокси, 3-метоксифенокси, 4-метоксифенокси и 4-фторфенокси.

20. Соединения по п.19, в которых R⁴ означает фенокси или 4-фторфенокси.

21. Соединения по п.1, в которых R ⁵ означает водород.

22. Соединения по п.1, в которых R⁵ означает метил.

23. Соединения по п.1, в которых R⁶ означает водород.

24. Соединения по п.1, в которых R⁶ означает метил.

25. Соединения по п.1, в которых R означает водород.

26. Соединения по п.1, в которых R означает метил.

27. Соединения по п.1, охватываемые общей структурной формулой II:



где R³¹, R³², R³³ и R³⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, гидрокси, галоген, C₁-С₁₀ алкил замещенный 1-3 атомами галогена или С₆-С₁₄ арилом, С₆-С₁₄ арил, -OR³⁷, -SR ³⁷ и -SO₂R³⁷, где R³⁷ выбран из группы, включающей C₁-С₁₀ алкил, C₁-С₁₀ алкил замещенный C₆-C ₁₄ арилом, С₃-С₁₀ циклоалкил, С ₆-С₁₄ арил, C₇-C₈ гетероарил, содержащий от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из группы, включающей N, О и S, где C₆-C₁₄ арил и C₇ -C₈ гетероарил необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C₁-С ₆ алкокси, С₁-С₁₀ алкил, C₁ -С₆ диалкил амино и С₄ гетероциклил, содержащий 2 гетероатома, выбранных из группы гетероатомов, включающей азот и кислород,

R³⁵ означает водород или метил,

или их фармацевтически приемлемые соли.

28. Соединения по п.27, в которых по меньшей мере три из R³¹, R ³², R³³ и R³⁴ означают водород.

29. Соединения по п.27, в которых R³¹, R³² , R³³ и R³⁴ независимо выбраны из группы, включающей водород, галоген, C₁-С₆ галоалкил, C₁-С₆ алкокси, С₆-С₁₄ арилокси и С₆-С₁₄ арилокси замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C₁ -С₆ алкокси, С₁-С₁₀ алкила, C₁-С₆ диалкил амино или C₄ гетероциклила, содержащий 2 гетероатома, выбранных из группы гетероатомов, включающей азот и кислород.

30. Цианоизохинолиновые соединения, выбранные из группы, включающей

{[1-циано-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

2-(S)-[(1-циано-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовую кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

2-(S)-[(1-циано-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовую кислоту,

2-(R)-[(1-циано-4-гидрокси-7-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовую кислоту,

{[1-циано-7-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-7-(трифторметил)-изохинолин-3-карбонил]-амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-7-хлоризохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-8-феноксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-8-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

[(1-циано-4-гидрокси-6-метоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

[(1-циано-4-гидрокси-6-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

{[1-циано-6-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-6-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

[(1-циано-4-гидрокси-6-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

[(1-циано-4-гидрокси-7-фенилсульфанилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

{[1-циано-6-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

[(1-циано-4-гидрокси-5-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-8-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-8-(3-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-8-(2-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

[(7-бензил-1-циано-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

{[1-циано-5-(4-фторфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-7-(2,6-диметилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-6-(2-этил-6-метилфенокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-6-(2,4,6-триметилфенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[6-(4-хлор-2,6-диметилфенокси)-1-циано-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино)уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-7-(4-метоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

[(1-циано-6-циклогексилокси-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

[(6-бензолсульфонил-1-циано-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-6-(4-пропоксифенокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[7-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)-1-циано-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[6-(бензо[1,3]диоксол-5-илокси)-1-циано-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-6-(2,3-дигидробензофуран-5-илокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

метиловый эфир [(1-циано-4-метокси-8-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусной кислоты,

[(1-циано-4-метокси-8-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

(S)-2-[(1-циано-4-гидрокси-8-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовую кислоту,

(R)-2-[(1-циано-4-гидрокси-8-феноксиизохинолин-3-карбонил)амино]пропионовую кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-6-(2-метилбензотиазол-6-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-6-(2-диметиламинобензоксазол-5-илокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-7-(2-диметиламинобензоксазол-5-илокси)-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-6-(2-морфолин-4-ил-бензотиазол-6-илокси)изохинолин-3-карбонил]амино}уксусную кислоту,

{[1-циано-4-гидрокси-6-(2-метилбензоксазол-6-илокси)изохинолин-3-карбонил]-амино}уксусную кислоту,

[(6-хлор-1-циано-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

[(7-бутокси-1-циано-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

[(1-циано-4-гидрокси-6,7-дифеноксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

[(1-циано-4-гидрокси-7-метоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

[(1-циано-4-гидрокси-7-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

[(1-циано-4-гидрокси-6-изопропоксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

[(1-циано-4-гидрокси-5-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

[(1-циано-4-гидрокси-8-фенилизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

[(7-бензилокси-1-циано-4-гидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту и

[(1-циано-4,7-дигидроксиизохинолин-3-карбонил)амино]уксусную кислоту,

и их фармацевтически приемлемые соли.

31. Фармацевтическая композиция для инибирования активности гидроксилазы гипоксия-индуцибельного фактора (HIF), включающая терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый наполнитель.

32. Способ ингибирования активности гидроксилазы гипоксия-индуцибельного фактора (HIF), который заключаются в контактировании гидроксилазы HIF с эффективным для ингибирования количеством соединения по п.1.

33. Способ по п.32, в котором гидроксилазой HIF является аспарагинилгидроксилаза.

34. Способ по п.33, в котором аспарагинилгидроксилазой является фактор ингибирования HIF.

35. Способ по п.32, в котором гидроксилазой HIF является пролилгидроксилаза.

36. Способ по п.35, в котором пролилгидроксилаза выбрана из группы, включающей EGLN1, EGLN2 и EGLN3 человека.

37. Способ лечения, профилактики или замедления развития состояния, связанного с гипоксия-индуцибельным фактором (HIF), который заключается в том, что нуждающемуся в таком лечении больному вводят терапевтически эффективное количество композиции по п.31.

38. Способ по п.37, в котором состоянием, связанным с HIF, является повреждение ткани, связанное с ишемией или гипоксией.

39. Способ по п.38, в котором ишемией является острый ишемический приступ, который выбран из группы, включающей инфаркт миокарда, эмболию легких, инфаркт кишечника, ишемический удар и почечное ишемическое реперфузионное повреждение.

40. Способ по п.38, в котором ишемией является хроническое ишемическое состояние, которое выбрано из группы, включающей сердечный цирроз печени, дегенерацию желтого пятна, хроническую почечную недостаточность и застойную сердечную недостаточность.

41. Способ лечения, профилактики или замедления развития состояния, связанного с эритропоэтином (ЕРО), который заключается в том, что нуждающемуся в таком лечении больному вводят терапевтически эффективное количество композиции по п.31.

42. Способ лечения, профилактики или замедления развития анемии, который заключается в том, что нуждающемуся в таком лечении больному вводят терапевтически эффективное количество композиции по п.31.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.