титрационный комплект нерамексана и его применение в лечении расстройств внутреннего уха

Формула изобретения

1. Применение производного 1-аминоалкилциклогексана, выбранного из нерамексана и его фармацевтически приемлемых солей для лечения расстройства внутреннего уха, где указанное производное вводят по схеме титрования, которая включает повышение дозы нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли с поэтапным повышением дозы на 25 мг или 12,5 мг с недельными интервалами на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы от 50 до 75 мг в день.

2. Применение по п.1, где схема титрования включает повышение дозы нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли на протяжении четырехнедельного периода времени для достижения эффективной дозы 50 мг в день.

3. Применение по п.1, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят по следующей схеме: один раз в день ежедневно на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день ежедневно на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день ежедневно на третьей неделе, причем одна доза составляет 12,5 мг, а другая доза - 25 мг, а также два раза в день ежедневно на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием.

4. Применение по п.1, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят по следующей схеме: один раз в день ежедневно на первой неделе в дозе 25 мг, один раз в день ежедневно на второй неделе в дозе 50 мг, а также, необязательно, один раз в день ежедневно на третьей неделе в дозе 75 мг.

5. Применение по п.1, где схема титрования включает повышение дозы нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли на протяжении пятинедельного периода времени для достижения эффективной дозы 75 мг в день.

6. Применение по п.1, где нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль вводят по следующей схеме: один раз в день ежедневно на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день ежедневно на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день ежедневно на третьей неделе, причем одна доза составляет 12,5 мг, а другая доза - 25 мг, два раза в день ежедневно на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием, а также два раза в день ежедневно на пятой неделе по 37,5 мг за каждый прием.

7. Применение по п.1, где в тех неделях, когда вводят разные дозы, дозу, содержащую более высокую концентрацию, вводят второй по порядку каждый день.

8. Применение по п.1, где фармацевтически приемлемая соль нерамексана представляет собой нерамексана мезилат.

9. Применение по п.1, где расстройство внутреннего уха выбрано из тиннитуса, вертиго, потери слуха, хронической боли в ушах, перилимфатической фистулы, вторичного эндолимфатического отека, лабиринтита и вестибулярного неврита, невромы слухового нерва, ототоксичности, аутоиммунного заболевания внутреннего уха (AIED) и болезни Меньера.

10. Применение по п.6, где в тех неделях, когда вводят разные дозы, дозу, содержащую более высокую концентрацию, вводят второй по порядку каждый день.

11. Применение производного 1-аминоалкилциклогексана, выбранного из нерамексана и его фармацевтически приемлемой соли для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства внутреннего уха, где указанное лекарственное средство изготовлено для введения по схеме титрования, которая включает повышение дозы нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли с поэтапным повышением дозы на 25 мг или 12,5 мг с недельными интервалами на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы от 50 до 75 мг в день.

12. Применение по п.11, где фармацевтически приемлемая соль нерамексана представляет собой нерамексана мезилат.

13. Способ лечения расстройства внутреннего уха у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение терапевтически эффективного количества производного 1-аминоалкилциклогексана, выбранного из нерамексана и его фармацевтически приемлемых солей, где производное 1-аминоалкилциклогексана вводят по схеме титрования, которая включает повышение дозы нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли с поэтапным повышением дозы на 25 мг или 12,5 мг с недельными интервалами на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы от 50 до 75 мг в день.

14. Способ по п.13, где фармацевтически приемлемая соль нерамексана представляет собой нерамексана мезилат.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к схеме титрования дозы для введения производного 1-аминоалкилциклогексана, которая позволяет осуществить быстрое и безопасное достижение эффективной дозы производного 1-аминоалкилциклогексана при сведении к минимуму побочных эффектов. Настоящее изобретение также относится к схеме титрования, позволяющей осуществить быстрое и безопасное повышение дозы, по меньшей мере, для двух разных и подобранных по весу поддерживающих доз. Настоящее изобретение также относится к титрационному комплекту для доставки производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли), по меньшей мере, в двух разных дозах. Ожидается, что настоящая схема титрования/титрационный комплект будут полезными при лечении различных расстройств внутреннего уха, включая тиннитус (шум/звон в ушах).

Уровень техники изобретения

Расстройства внутреннего уха представляют собой растущую проблему для современного общества. Самое частое из этих расстройств, тиннитус, обычно означает "звон в ушах" и представляет собой ощущение звуков при отсутствии внешнего источника звуковых сигналов. Тиннитус был определен как "ощущение звука, которое происходит исключительно из-за активности внутри нервной системы без какой-либо соответствующей механической, вибрационной активности в улитке уха, то есть, тиннитус представляет собой фантомное слуховое ощущение" (Jastreboff et al., J Am Acad Audiol 2000; 11(3): 162-177). Применительно к отдельному больному тиннитус может быть переносимым либо может представлять собой изнурительное заболевание, мешающее сну и/или работе. Тиннитус часто сочетается с пониженной переносимостью звуков (то есть гиперакузией).

Патофизиология тиннитуса в субъективных случаях малопонятна, а специфический патогенез тиннитуса неизвестен. Тиннитус могут вызывать многие факторы окружающей среды и факторы, индуцированные веществами. К числу наиболее часто упоминаемых факторов такого рода относятся острая акустическая травма, профессиональный шум и развлекательная музыка. В целом, представляется, что тиннитус является результатом нейронной дисфункции в проводящих путях слуха. Высшие слуховые центры ошибочно воспринимают эту дисфункцию как звук, что может привести к функциональным изменениям в слуховом отделе нервной системы. Не способствующие адаптации функциональные изменения в кортикальных структурах могут привести к нарушению баланса между возбуждающей и тормозящей нейротрансмиссией и, в результате этого, к более тяжелому тиннитусу. Во всех случаях потенциальное нарушение функции в путях проведения слуха и слуховой зоне коры головного мозга связано с активностью предлобной коры и лимбической системы.

В большинстве случаев (95%) ощущение тиннитуса имеет чисто субъективную природу, то есть никакой источник звуковых сигналов идентифицировать невозможно и, следовательно, нельзя услышать звук извне. В таких случаях проводят врачебное обследование для исключения объективного тиннитуса, то есть, восприятия больным звука, вызванного реальным источником звуковых волн, например, звука, исходящего от турбулентного потока в кровеносных сосудах и достигающего улитки. Тиннитус можно классифицировать в соответствии с его продолжительностью и степенью проявления (например, тяжестью или причиняемым неудобством) (McCombe et al., Clin Otolaryngol 2001; 26(5): 388-393 и Davis et al., Epidemiology of Tinnitus. В книге: Tyler R, editor. Tinnitus Handbook. San Diego: Singular Publishing Group; 2000. p.1-23). Что касается влияния тиннитуса на жизнь, то он может доставлять тяжелое неудобство больному и сопровождаться социальными и физиологическими осложнениями.

В настоящее время не существует хорошо обоснованных и специфических медицинских способов лечения тиннитуса, которые были бы способны обеспечить воспроизводимое уменьшение тиннитуса и ослабить его жизненные последствия по сравнению с эффектами плацебо (Dobie, Laryngoscope 1999; 109(8): 1202-1211; Eggermont et al., Trends Neurosci 2004; 27(11): 676-682; and Patterson et al., Int Tinnitus J 2006; 12(2): 149-159).

Было обнаружено, что такие 1-аминоалкилциклогексаны, как нерамексан (также известный как 1-амино-1,3,3,5,5,-пентаметилциклогексан) полезны в терапии различных заболеваний, особенно некоторых неврологических заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и невропатическую боль. Такие 1-аминоалкилциклогексаны, как нерамексан подробно раскрыты, например, в патентах США № 6034134 и № 6071966. Таким образом, соответствующее содержание этих патентов включено сюда в качестве ссылки в той мере, в которой в них рассматриваются химические вариации 1-аминоалкилциклогексанов. Полагают, что терапевтическое действие таких 1-аминоалкилциклогексанов, как нерамексан, связано с подавлением эффектов избыточного глутамата в рецепторах N-метил-D-аспартата (NMDA) нервных клеток, и, по этим соображениям, такие соединения также классифицируют как антагонисты NMDA или антагонисты рецепторов NMDA. Было также раскрыто, что нерамексан проявляет активность на уровне 9/ 10 никотиновых рецепторов (Plazas, et al., Eur J Pharmacol., 2007 Jul. 2;566(1-3):11-19) и 5-HT3 рецепторов.

Неблагоприятные явления, связанные с введением лекарств, можно исключить или свести к минимуму, используя соответствующий период титрования с повышением дозы. Таким образом, существует потребность в удобной схеме титрования, которая позволит быстро достичь эффективной дозы, сведя к минимуму побочные эффекты. Кроме того, также существует потребность в титрационном комплекте, который обеспечит согласование с режимом изменения дозы производного 1-аминоалкилциклогексана по времени. Такие титрационные комплекты также известны как "комплекты согласования", поскольку они помогают больному соблюдать терапевтически показанный режим дозирования лекарства.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что нерамексан может быть полезен в лечении тиннитуса. Авторы настоящего изобретения также разработали схему титрования для введения производного 1-аминоалкилциклогексана, которая позволяет осуществить быстрое достижение эффективной дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана, при сведении к минимуму побочных эффектов. Кроме того, авторы настоящего изобретения разработали схему титрования, позволяющую осуществить быстрое и безопасное повышение дозы, по меньшей мере, для двух разных и подобранных по весу поддерживающих доз. Кроме того, авторы настоящего изобретения разработали титрационный комплект, содержащий, по меньшей мере, две разные дозы производного 1-аминоалкилциклогексана, например, нерамексана, который позволяет реализовать подходящий период повышения дозы для получения приемлемо малой частоты неблагоприятных явлений, связанных с приемом лекарства. Такая схема титрования/титрационный комплект могут быть пригодными для применения в лечении тиннитуса.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к производному 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексану или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) для лечения расстройства внутреннего уха, например тиннитуса, причем указанное производное вводят согласно схеме титрования. Указанная схема титрования позволяет осуществить быстрое и безопасное достижение эффективной дозы. Благодаря этому способу введения побочные эффекты, приписываемые введению производных 1-аминоалкилциклогексана, сводятся к минимуму.

Следующий аспект изобретения относится к применению производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) для изготовления лекарственного средства для лечения расстройства внутреннего уха, например тиннитуса, причем указанное лекарственное средство вводят по схеме титрования, которая обеспечивает быстрое и безопасное достижение эффективной дозы. Благодаря этому способу введения побочные эффекты, приписываемые введению производных 1-аминоалкилциклогексана, сводятся к минимуму. Указанное в описании лекарственное средство предназначено для введения в соответствии с раскрытой здесь схемой титрования.

Производное 1-аминоалкилциклогексана, так же как и указанное лекарственное средство, предназначено для введения в соответствии с указанной выше схемой титрования. В одном из вариантов осуществления изобретения производное/лекарственное средство специально адаптированы для предоставления больному соответствующей информации о схеме титрования. Соответствующая информация о специфической схеме титрования может быть предоставлена, например, путем соответствующей информации внутри упаковки или на упаковке, на лекарственной форме и/или на упаковочном вкладыше, и/или в информационной памятке для больного. Соответствующая информация о специфической схеме введения может быть предоставлена, например, путем соответствующей информации внутри упаковки или на упаковке, и/или на упаковочном вкладыше, и/или в информационной памятке для больного, а также внешним видом предоставленных больному лекарственных форм, например, формой таблетки или цветом таблетки.

Следующий аспект изобретения относится к указанному выше производному/способу его применения, где указанная схема титрования включает повышение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы.

В следующем аспекте изобретения схема титрования включает повышение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы, составляющей от 5 до 150 мг в день.

В следующем аспекте изобретения схема титрования включает повышение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы, составляющей от 50 до 75 мг в день.

В следующем аспекте изобретения схема титрования включает повышение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана с поэтапным приращением дозы по 25 мг или 12,5 мг и с недельными интервалами.

В следующем аспекте изобретения производное 1-аминоалкилциклогексана представляет собой нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, например нерамексана мезилат.

В следующем аспекте изобретения схема титрования включает повышение дозы нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли (например, нерамексана мезилата) на протяжении периода четырех недель для достижения эффективной дозы 50 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, а также два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием.

В следующем аспекте изобретения согласно такому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, а также два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием, причем на тех неделях, когда используются разные дозы, дозу, содержащую более высокую концентрацию активного вещества, вводят второй по порядку каждый день.

В следующем аспекте изобретения согласно такому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения схема титрования включает лечение нерамексаном или его фармацевтически приемлемой солью (например, нерамексана мезилатом), причем указанная схема титрования позволяет повышать дозу нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли (например, нерамексана мезилата) на протяжении пяти недель для достижения эффективной дозы 75 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием, а также два раза в день (ежедневно) на пятой неделе по 37,5 мг за каждый прием.

В следующем аспекте изобретения согласно такому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием, а также два раза в день (ежедневно) на пятой неделе по 37,5 мг за каждый прием, причем на тех неделях, когда используются разные дозы, дозу, содержащую более высокую концентрацию активного вещества, вводят второй по порядку каждый день.

В следующем аспекте изобретения согласно такому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 25 мг, один раз в день (ежедневно) на второй неделе в дозе 50 мг, а также, необязательно, один раз в день (ежедневно) на третьей неделе в дозе 75 мг.

В следующем аспекте изобретения нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат) вводят в лекарственной форме с модифицированным высвобождением один раз в день по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, один раз в день (ежедневно) на второй неделе в дозе 25 мг, один раз в день (ежедневно) на третьей неделе в дозе 37,5 мг, один раз в день (ежедневно) на четвертой неделе в дозе 50 мг для субъектов с весом до 90 кг, а также, в дополнение к вышеуказанному, один раз в день (ежедневно) в дозе 75 мг для субъектов, имеющих вес более 90 кг.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой согласно тому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения композицию, содержащую нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат), вводят в лекарственной форме с модифицированным высвобождением один раз в день по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 25 мг, один раз в день (ежедневно) на второй неделе в дозе 50 мг для субъектов с весом до 90 кг, а также, в дополнение к вышеуказанному, один раз в день (ежедневно) в дозе 75 мг для субъектов, имеющих вес более 90 кг.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой согласно тому же графику больному вводят нерамексана мезилат. Если больному вводят другую фармацевтически приемлемую соль, сольват, изомер, конъюгат, пролекарство или производное, например нерамексана гидрохлорид, то также можно использовать эквимолярное количество другой фармацевтически приемлемой соли, сольвата, изомера, конъюгата, пролекарства или производного, например нерамексана гидрохлорида.

В следующем аспекте изобретения расстройство внутреннего уха представляет собой, по меньшей мере, одно патологическое состояние, выбранное из тиннитуса, вертиго (головокружения), такого как пароксизмальное позиционное вертиго (BPPV), потеря слуха, хроническая боль в ушах, перилимфатическая фистула, вторичный эндолимфатический отек, лабиринтит и вестибулярный неврит, неврома слухового нерва, ототоксичность, аутоиммунное заболевание внутреннего уха (AIED) и болезнь Меньера.

Далее настоящее изобретение относится к схеме титрования для лечения расстройства внутреннего уха (например, тиннитуса), которая обеспечивает быстрое достижение эффективной дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, которая включает повышение дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, которая включает повышение дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы от 5 до 150 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, которая включает повышение дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), на протяжении периода времени от четырех до пяти недель для достижения эффективной дозы от 50 до 75 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, которая включает лечение композицией, содержащей нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат), и которая включает повышение дозы композиции, содержащей нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, в течение четырех недель для достижения эффективной дозы 50 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой композицию, содержащую нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат), вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, а также два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой на тех неделях, когда используются разные дозы, дозу, содержащую более высокую концентрацию активного вещества, вводят второй по порядку каждый день.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, которая включает лечение композицией, содержащей нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат), и которая включает повышение дозы композиции, содержащей нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, в течение пяти недель для достижения эффективной дозы 75 мг в день при сведении к минимуму побочных эффектов.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой композицию, содержащую нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль (например, нерамексана мезилат), вводят по следующему графику: один раз в день (ежедневно) на первой неделе в дозе 12,5 мг, два раза в день (ежедневно) на второй неделе по 12,5 мг за каждый прием, два раза в день (ежедневно) на третьей неделе, причем первая доза составляет 12,5 мг, а вторая доза - 25 мг, два раза в день (ежедневно) на четвертой неделе по 25 мг за каждый прием, а также два раза в день (ежедневно) на пятой неделе по 37,5 мг за каждый прием.

Следующий аспект изобретения относится к такой схеме титрования, в которой на тех неделях, когда используются разные дозы, дозу, содержащую более высокую концентрацию активного вещества, вводят второй по порядку каждый день.

Далее настоящее изобретение относится к схеме титрования для лечения патологического состояния, реагирующего на производное 1-аминоалкилциклогексана, которая обеспечивает быстрое достижение эффективной дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), при сведении к минимуму побочных эффектов.

Далее настоящее изобретение относится к титрационному комплекту для доставки производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат), в котором производное 1-аминоалкилциклогексана представлено, например, по меньшей мере, в двух разных дозах. Указанный титрационный комплект может быть использован в лечении заболеваний внутреннего уха согласно раскрытой в настоящем документе схеме титрования.

Следующий аспект изобретения относится к титрационному комплекту для доставки производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат), по меньшей мере, в двух разных дозировках, причем титрационный комплект содержит, по меньшей мере, два набора лекарственных форм с одной и той же дозировкой, каждый набор содержит, по меньшей мере, три индивидуально доступные адресные зоны, а каждая адресная зона содержит или представлена производным 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексаном или его фармацевтически приемлемой солью, такой как нерамексана мезилат), включая таблетку.

Следующий аспект изобретения относится к титрационному комплекту для доставки фармацевтической композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат), по меньшей мере, в двух разных дозировках, причем титрационный комплект содержит, по меньшей мере, два набора лекарственных форм с одной и той же дозировкой, каждый набор содержит, по меньшей мере, три индивидуально доступные адресные зоны, а каждая адресная зона содержит или представлена фармацевтической композицией, включая таблетку.

Следующий аспект изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором, по меньшей мере, три индивидуально доступные адресные зоны в каждом наборе упорядочены, по существу, по меньшей мере, по одной горизонтальной линии (определяющей "ряд"), или упорядочены, по существу, по меньшей мере, по одной вертикальной линии (определяющей "столбец").

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором, по меньшей мере, три адресные зоны, по меньшей мере, в двух наборах лекарственных форм с одной и той же дозировкой отличаются друг от друга, по меньшей мере, одним признаком, выбранным из следующей группы, или любой комбинацией этих признаков: выделение цветом и/или закрашиванием и/или тиснением, изготовление блистерной упаковки в положении адресной зоны, изготовление выемки/возвышения, изготовление из разных материалов или с наличием градиента материала, изготовление кармана или блистера или другого возможного изолирующего отсека для производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат).

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемая соль, такая как нерамексана мезилат) представлено в виде твердого вещества.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемая соль, такая как нерамексана мезилат) представлено в виде твердой лекарственной формы, выбранной из таблеток, таблоидов, пилюль, пастилок, леденцов, капсул, гранул, мелкозернистых гранул, штампованных телец или шариков.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором три или более доз представлены в трех или более разных наборах лекарственных форм с одной и той же дозировкой, включая четыре или более разных доз в четырех или более разных наборах лекарственных форм с одной и той же дозировкой.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, в котором каждый набор лекарственных форм с одной и той же дозировкой содержит, по меньшей мере, пять адресных зон (например, семь адресных зон или четырнадцать адресных зон).

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, который содержит две или более разных доз/дозировок производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат), причем химическая природа производного одинакова, по меньшей мере, для двух разных дозировок, наряду с тем, что количество производного варьирует между двумя разными дозировками.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к такому титрационному комплекту, который позволяет осуществлять повышение и/или понижение дозы производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) до тех пор, пока не будет достигнут определенный конечный уровень дозы.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к титрационному комплекту, содержащему, по меньшей мере, один набор лекарственных форм с одной и той же дозировкой производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли, такой как нерамексана мезилат) и, по меньшей мере, один (второй) набор, содержащий плацебо.

Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к титрационному комплекту, как это было определено выше, причем указанный титрационный комплект предназначен для лечения патологического состояния, реагирующего на производное 1-аминоалкилциклогексана, и обеспечивает быстрое достижение эффективной дозы композиции, содержащей производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль, такую как нерамексана мезилат), при сведении к минимуму побочных эффектов.

Краткое описание чертежей

Фиг.1-4 показывают титрационный комплект, описанный в примере 3.

Фиг.5-6 показывают титрационный комплект, описанный в примере 4.

Фиг.7 показывает титрационный комплект, описанный в примере 5.

Фиг.8 показывает титрационный комплект, описанный в примере 6.

Фиг.9 показывает титрационный комплект, описанный в примере 7.

Подробное описание изобретения

При использовании в контексте настоящего изобретения термин "расстройство внутреннего уха" включает, но не ограничиваясь этим, тиннитус, вертиго, в частности, пароксизмальное позиционное вертиго (BPPV), потерю слуха, включая такие способствующие факторы, как акустическая травма, потерю слуха, индуцированную шумами, нейросенсорную потерю слуха, потерю слуха смешанного происхождения, потерю слуха неясного происхождения, ототоксическую потерю слуха (ототоксичность), потерю слуха, индуцированную лекарствами, потерю слуха, индуцированную экзогенными химическими веществами, потерю слуха, индуцированную раком, потерю слуха, индуцированную хирургическим вмешательством, потерю слуха, индуцированную радиоактивным излучением, потерю слуха, индуцированную инфекцией, внезапную (идиопатическую) потерю слуха, расстройство процесса слухового восприятия, а также пресбиакузис (старческую тугоухость), перилимфатическую фистулу, вторичный эндолимфатический отек, лабиринтит и вестибулярный неврит, неврому слухового нерва, аутоиммунное заболевание внутреннего уха (AIED), хроническую боль в ушах и болезнь Меньера.

Потеря слуха, индуцированная шумами, может быть вызвана острыми или хроническими воздействиями. Самой частой причиной потери слуха, индуцированной шумами, является длительное воздействие избыточного шума, однако такую потерю слуха могут также вызывать и чрезвычайно громкие звуки.

Нейросенсорная потеря слуха развивается вследствие нечувствительности внутреннего уха или функционального нарушения в слуховом отделе нервной системы. Нейросенсорную потерю слуха могут вызывать аномалии в волосковых клетках кортиева органа улитки.

Ототоксическую потерю слуха могут вызывать медикаментозные воздействия, которые повреждают ухо (то есть, в данном случае подразумевается потеря слуха, индуцированная лекарствами). Такие медикаментозные воздействия включают химиотерапевтические (то есть, антинеопластические или противораковые) средства (например, цисплатин), аминогликозиды (например, гентамицин), диуретики (например, буметанид), салицилаты (например, аспирин), хинины, NSAID (НСПВС - нестероидные противовоспалительные средства) и макролидные антибиотики.

Потерю слуха, индуцированную экзогенными химическими веществами, могут вызывать агенты (то есть химические вещества из окружающей среды), которые повреждают ухо (такие как бутилнитрит, ртуть или толуол).

Потерю слуха, индуцированную раком, могут вызывать опухоли в области среднего уха, а также другие раковые опухоли, затрагивающие ухо и/или головной мозг.

Потеря слуха, индуцированная хирургическим вмешательством, может наблюдаться после отологических или неотологических хирургических операций, однако механизм (механизмы) развития такой потери слуха неясен (неясны).

Потерю слуха, индуцированную радиоактивным излучением, может вызвать преднамеренный (например, при лучевой терапии) или непреднамеренный контакт с радиацией.

Потерю слуха, индуцированную инфекцией, могут вызывать инфекции, затрагивающие внутреннее ухо и слуховой нерв, а также инфекции, затрагивающие среднее ухо. Кроме того, существует множество инфекций другого типа (например, свинка, лаймская болезнь, менингит, инфекции, вызванные вирусом герпеса, грибковые инфекции, бактериальные инфекции, СПИД и туберкулез), которые могут приводить к потере слуха.

Пресбиакузис, по-видимому, отчасти, связан с воздействием шумов и характеризуется повышением жесткости базальной мембраны, а также повреждением/износом волосковых клеток, сосудистой полоски, клеток ганглиев и ядер улитки.

При использовании в контексте изобретения термин "тиннитус" включает, но не ограничиваясь этим, все проявления субъективного и объективного тиннитуса, а также его острые, подострые и хронические формы. Он также включает кохлеарный тиннитус и тиннитус, сочетающийся с потерей слуха или незначительным снижением слуха.

Термин "субъект" при использовании в контексте настоящего изобретения охватывает млекопитающих, включая как животных, так и человека.

Термин производное 1-аминоалкилциклогексана используется в контексте настоящего изобретения для описания 1-аминоалкилциклогексана или соединения, полученного из 1-аминоалкилциклогексана, например, фармацевтически приемлемых солей 1-аминоалкилциклогексанов. Существующие производные 1-аминоалкилциклогексана также могут быть описаны как "производные 1-аминоциклогексана".

Производные 1-аминоалкилциклогексана, предлагаемые настоящим изобретением, могут быть описаны общей формулой (I):

(I)

где R* означает -(CH₂)_n-(CR⁶R⁷) _m-NR⁸R⁹,

где n+m = 0, 1 или 2,

где радикалы от R¹ до R ⁷ независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила, где R⁸ и R ⁹ независимо друг от друга могут быть выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-6алкила, или вместе представляют собой низший алкилен -(CH₂)_x-, где x равен величине от 2 до 5, включительно, а также их оптические изомеры, энантиомеры, гидраты и фармацевтически приемлемые соли.

Неограничивающие примеры 1-аминоалкилциклогексанов, доступных для применения в соответствии с настоящим изобретением, включают:

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1(транс),3(транс),5-триметилциклогексан,

1-амино-1(цис),3(цис),5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан (нерамексан),

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-цис-3-этилциклогексан,

1-амино-(1S,5S)цис-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-транс-3-этилциклогексан,

1-амино-(1R,5S)транс-3-этил-1,5,5-триметилциклогексан,

1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

1-амино-1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

3,3,5,5-тетраметилциклогексилметиламин,

1-амино-1,3,3,5(транс)тетраметилциклогексан (аксиальная аминогруппа),

3-пропил-1,3,5,5-тетраметилциклогексиламина полугидрат,

1-амино-1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,5-триметилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-пропилциклогексан,

1-амино-1,3(транс),5(транс)триметил-3(цис)пропилциклогексан,

1-амино-1,3-диметил-3-этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметилциклогексан,

цис-3-этил-1(транс)-3(транс)-5-триметилциклогексамин,

1-амино-1,3(транс)диметилциклогексан,

1,3,3-триметил-5,5-дипропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)пропилциклогексан,

1-метил-3(цис)пропилциклогексиламин,

1-амино-1-метил-3(транс)этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметил-5(цис)этилциклогексан,

1-амино-1,3,3-триметил-5(транс)этилциклогексан,

цис-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

транс-3-пропил-1,5,5-триметилциклогексиламин,

N-этил-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексиламин,

N-метил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

1-амино-1-метилциклогексан,

N,N-диметил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

2-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)этиламин,

2-метил-1-(3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пропил-2-амин,

2-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)этиламина полугидрат,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

1-амино-1,3(транс),5(транс)триметилциклогексан,

1-амино-1,3(цис),5(цис)триметилциклогексан,

1-амино-(1R,5S)транс-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-(1S,5S)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3(цис)изопропилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3(транс)изопропилциклогексан,

1-амино-1-метил-3(цис)этилциклогексан,

1-амино-1-метил-3(цис)метилциклогексан,

1-амино-5,5-диэтил-1,3,3-триметилциклогексан,

1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

1-амино-1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексан,

1-амино-1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексан,

N-этил-1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан,

N-(1,3,5-триметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[1,3(транс),5(транс)триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-[1,3(цис),5(цис)триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,5,5-тетраметил-3-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,5,5-триметил-3,3-диэтилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3-триметил-цис-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[(1S,5S)цис-5-этил-1,3,3-триметилциклогексил)]пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3-триметил-транс-5-этилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-[(1R,5S)транс-5-этил,3,3-триметилциклогексил]пирролидин или пиперидин,

N-(1-этил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1-пропил-3,3,5,5-тетраметилциклогексил)пирролидин или пиперидин,

N-(1,3,3,5,5-пентаметилциклогексил)пирролидин,

а также их оптические изомеры, диастереомеры, энантиомеры, гидраты, фармацевтически приемлемые соли и смеси.

Производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан, 1-амино-1,3,3,5,5-пентаметилциклогексан) раскрыты в патентах США № № 6034134 и 6071966. Производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) в соответствии с изобретением могут быть использованы в виде любых фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов и пролекарств, и любые ссылки на производные 1-аминоалкилциклогексана (например, на нерамексан) в настоящем описании следует воспринимать как относящиеся также к указанным солям, сольватам, изомерам, конъюгатам и пролекарствам.

Фармацевтически приемлемые соли включают, но не ограничиваясь ими, кислотно-аддитивные соли, в частности соли, полученные при добавлении соляной, метилсульфоновой, бромисто-водородной, иодисто-водородной, хлорной, серной, азотной, фосфорной, уксусной, пропионовой, гликолевой, молочной, пировиноградной, малоновой, янтарной, фумаровой, винной, лимонной, бензойной, угольной, коричной, миндальной, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиэтансульфоновой, бензолсульфоновой, p-толуолсульфоновой, циклогексансульфаминовой, салициловой, p-аминосалициловой, 2-феноксибензойной и 2-ацетоксибензойной кислоты. Все указанные соли (или другие похожие соли) можно получить общепринятыми способами. Природа соли некритична при условии, что она не является токсичной и существенным образом не препятствует проявлению желательной фармакологической активности.

Термин "аналог" или "производное" используется в контексте настоящего изобретения в общепринятом фармацевтическом смысле для ссылки на молекулу, которая по своей структуре сходна с эталонной молекулой (такой как нерамексан), но была модифицирована целенаправленным и контролируемым образом для замены одного или более специфических заместителей эталонной молекулы альтернативным заместителем, тем самым создавая молекулу, которая по своей структуре сходна с эталонной молекулой. Синтез и скрининг аналогов (например, с применением структурного и/или биохимического анализа) для идентификации немного модифицированных вариантов известного соединения, которые могут обладать улучшенными или смещенными свойствами (такими как повышенная мощность и/или избирательность по отношению к специфическому целевому типу рецепторов, большей способностью проникать через гематоэнцефалические барьеры млекопитающих, меньшими побочными эффектами и так далее) представляют собой подход к разработке лекарств, который хорошо известен в фармацевтической химии.

Термин "лечить" означает ослабление или облегчение, по меньшей мере, одного симптома заболевания или болезненного состояния у субъекта. В смысловых рамках настоящего изобретения термин "лечить" также означает вызвать приостановку, задержку начала (то есть, период, предшествующий клиническим проявлениям заболевания) и/или снизить риск развития или ухудшения заболевания.

Термин "терапевтически эффективный(ая, ое)" применительно к дозе или количеству относится к количеству соединения или фармацевтической композиции, достаточному для получения такого результата, как желательная активность при введении в организм нуждающегося в этом млекопитающего.

Фраза "фармацевтически приемлемый(ая, ое)" при использовании применительно к производному 1-аминоалкилциклогексана, предлагаемому изобретением, относится к молекулярным объектам и другим компонентам, например, фармацевтических композиций, которые физиологически переносимы и в типичном случае не вызывают нежелательных реакций при введении млекопитающему (например, человеку). В типичном случае при использовании в контексте настоящего изобретения термин "фармацевтически приемлемый(ая, ое)" означает официальное разрешение к применению регулятивным органом или включение в общепризнанную фармакопею для применения на млекопитающих и, особенно, человеке.

Термин "носитель" применительно к фармацевтическим композициям, предлагаемым изобретением, относится к разбавителю, наполнителю или носителю, вместе с которым вводят активное соединение (например, нерамексан). В качестве фармацевтических носителей могут быть использованы такие стерильные жидкости, как вода, солевые растворы, водные растворы декстрозы, водные растворы глицерина и масла, включая масла нефтяного, животного, растительного или синтетического происхождения, в частности арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, кунжутное масло и тому подобные. Такими носителями также могут быть твердые вещества, например наполнители, как описано ниже. Подходящие фармацевтические носители описаны в ссылке "Remington's Pharmaceutical Sciences" A. R. by Gennaro, 20-th Edition.

Термин "около" или "приблизительно" обычно означает отклонение в пределах 20%,

альтернативно, в пределах 10%, включая отклонение в пределах 5% от указанной величины или диапазона.

Под термином "схема титрования" подразумевается обсуждаемый в описании способ лечения, который заключается в том, что больные получают лечение по поводу заболевания или патологического состояния, когда им вводят, по меньшей мере, две разные дозировки (дозы) одного или более производных 1-аминоалкилциклогексана, например, в виде фармацевтических композиций, полезных для лечения такого заболевания/состояния, причем вводят их поэтапным образом один раз в день или несколько раз в день (ежедневно), причем меньшие дозы вводят в начале лечения, а большие дозы вводят на последующих неделях лечения. В необязательном порядке, на тех неделях лечения, когда больным в течение одного дня вводят разные дозы, схема титрования подразумевает введение меньшей дозы утром, а большей дозы вечером, что позволяет свести к минимуму побочные эффекты, индуцированные лекарством, в наиболее продуктивные часы дневного времени.

Производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан/нерамексана мезилат) или фармацевтическую композицию, содержащую это вещество, можно применять для лечения расстройства внутреннего уха согласно схеме титрования, предлагаемой изобретением. В одном из вариантов осуществления изобретения указанное производное и/или фармацевтическая композиция (лекарственное средство) адаптированы либо соответствующим образом приготовлены для введения по специальной схеме, как раскрыто в настоящем описании. С этой целью комплект и/или упаковочный вкладыш комплекта, и/или информационная памятка для больного, и/или лекарственная форма, как таковая, могут содержать соответствующую информацию.

Активный ингредиент (например, нерамексан/нерамексана мезилат) или композицию, предлагаемую настоящим изобретением, можно использовать для изготовления лекарственного средства для лечения тиннитуса, причем указанное лекарственное средство адаптировано или соответствующим образом приготовлено для специфического введения, как раскрыто в настоящем описании. С этой целью упаковочный вкладыш и/или информационная памятка для больного содержат соответствующую информацию.

Термин "титрационный комплект" означает любой субстрат, контейнер или упаковку, которые обеспечивают, по меньшей мере, две дозировки (дозы), по меньшей мере, 1-аминоалкилциклогексана. Дозировки (дозы) могут быть одинаковыми или разными. При использовании, например, для лечения расстройства внутреннего уха в соответствии со схемой титрования, предлагаемой настоящим изобретением, комплект содержит информацию по дозировке 1-аминоалкилциклогексана. Указанная информация может быть представлена на упаковке или внутри упаковки, на упаковочном вкладыше/в информационной памятке для пользователя внутри упаковки и/или непосредственно на дозах, например, посредством их разного внешнего вида, в частности, разной формы и/или цвета для разных доз производного 1-аминоалкилциклогексана.

Обеспечение двух (химически) разных фармацевтических композиций (особенно в отношении их единственных активных ингредиентов) формально в одном и том же количестве в пределах одного титрационного комплекта также попадает в сферу "обеспечения двух разных доз".

В одном из вариантов осуществления изобретения титрационный комплект может представлять собой любой комплект, который способен содержать и/или присоединять производное 1-аминоалкилциклогексана, например, в виде фармацевтической композиции, доставляемой в любой возможной форме в индивидуально доступных адресных зонах, которые являются частью комплекта. "Адресные зоны" должны поддаваться идентификации пользователем комплекта.

В контексте настоящего изобретения "набор" означает любую упорядоченную организацию трех или более адресных зон любого типа в двухмерном или трехмерном субстрате.

В контексте настоящего изобретения под "адресной зоной" следует понимать любую зону в двухмерном или трехмерном субстрате, которая представляет собой часть набора, и которую пользователь титрационного комплекта может воспроизводимым образом отличать от любой другой адресной зоны. Две смежные адресные зоны в пределах набора и/или между двумя наборами могут быть физически отделены друг от друга, то есть, не должны перекрываться и/или соприкасаться друг с другом.

В соответствии с настоящим изобретением не существует никаких ограничений в отношении того, каким образом могут быть обозначены/идентифицированы две разные адресные зоны. Адресные зоны можно отличить друг от друга, по меньшей мере, одним способом, выбранным из следующей группы, или любой комбинацией этих способов: выделение цветом и/или закраской и/или тиснением, обеспечение блистерной упаковки в положении адресной зоны, то есть, соответствие блистерной упаковки адресной зоне, обеспечение выемки/возвышения, изготовление из разных материалов или с градиентом материала, обеспечение кармана или другой возможной удерживающей оболочки для 1-аминоалкилциклогексана.

В соответствии с настоящим изобретением адресные зоны могут также определяться производным 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексаном или его фармацевтически приемлемой солью), которое может быть представлено в фармацевтической композиции, причем указанная композиция может представлять собой твердые лекарственные формы, включая пилюли, капсулы, таблетки, леденцы или пастилки, которые прямым или непрямым образом прикреплены или присоединены к комплекту или его частям. В сферу настоящего изобретения также попадает такая ситуация, в которой отдельные адресные зоны набора могут содержать "пустоту" (то есть, по меньшей мере, одна адресная зона не содержит фармацевтической композиции).

В соответствии с настоящим изобретением термин "ряд" означает любую упорядоченную организацию трех или более (например, пяти или более, 7 или более, 10 или более) адресных зон на субстрате, согласно которой зоны по существу упорядочены по горизонтальной линии (при допущении, что обзор проводится сверху и используется стандартная система координат). В сферу настоящего изобретения попадает такая ситуация, в которой адресные зоны ряда сдвинуты, смещены, разведены или немного перемещены относительно друг друга в той мере, в какой общая компоновка адресных зон позволяет придерживаться такой горизонтальной упорядоченности.

В соответствии с настоящим изобретением термин "столбец" означает любую упорядоченную организацию трех или более (например, пяти или более, 7 или более, 10 или более) адресных зон на субстрате, согласно которой зоны по существу упорядочены по вертикальной линии (при допущении, что обзор проводится сверху и используется стандартная система координат). В сферу настоящего изобретения попадает такая ситуация, в которой адресные зоны столбца сдвинуты, смещены, разведены или немного перемещены относительно друг друга в той мере, в какой общая компоновка адресных зон позволяет придерживаться такой вертикальной упорядоченности.

В соответствии с настоящим изобретением лекарственная форма производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана или его фармацевтически приемлемой соли) может представлять собой твердую лекарственную форму, включая капсулы, таблетки и тому подобное (см. ссылку Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, A.R. by Gennaro).

Производные 1-аминоалкилциклогексана, предлагаемые настоящим изобретением, можно вводить перорально в полутвердой или жидкой лекарственной форме (см. ссылку Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, by A.R. Gennaro).

Для твердых лекарственных форм - таблеток или капсул - производные 1-аминоалкилциклогексана, рассматриваемые в настоящем изобретении (например, нерамексан или его фармацевтически приемлемую соль), можно комбинировать с такими нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, как связующие агенты (например, желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза), заполнителями (например, лактозой, сахарозой, глюкозой, маннитом, сорбитом и другими редуцирующими и нередуцирующими сахарами, микрокристаллической целлюлозой, сульфатом кальция или вторичным кислым фосфорнокислым кальцием), скользящими веществами (например, стеаратом магния, тальком или диоксидом кремния, стеариновой кислотой, стеарилфумаратом натрия, бегенатом глицерина, стеаратом кальция и тому подобным), дезинтегрирующими агентами (например, картофельным крахмалом или натриевой солью гликолята крахмала) или смачивающими агентами (например, лаурилсульфатом натрия), с красящими и вкусовыми/ароматизирующими агентами, желатином, подсластителями, природными и синтетическими смолами (такими как гуммиарабик, трагакант или альгинаты), буферными солями, карбоксиметилцеллюлозой, полиэтиленгликолем, восками и т.д.

Таблетки могут быть покрыты концентрированным сахарным раствором, который может содержать, например, гуммиарабик, желатин, тальк, двуокись титана и тому подобное. В альтернативном варианте таблетки могут быть покрыты полимером, который растворяется в сильно летучем органическом растворителе или в смеси органических растворителей. В определенных вариантах осуществления изобретения нерамексан входит в состав таблеток с немедленным высвобождением (IR) или модифицированным высвобождением (MR). Твердые лекарственные формы с немедленным высвобождением позволяют высвободить весь активный ингредиент или его большую часть (например, 90% или более) в течение короткого промежутка времени, например, 60 минут или менее, и делают возможным быстрое всасывание лекарства (лекарственные составы с немедленным высвобождением таких 1-аминоалкилциклогексанов, как нерамексан, раскрыты в опубликованных патентных заявках США № № 2006/0002999 и 2006/0198884, предметное содержание которых относительно лекарственных форм с немедленным высвобождением включено в настоящий документ в качестве ссылки). Твердые пероральные лекарственные формы с модифицированным высвобождением обеспечивают замедленное высвобождение активного ингредиента на протяжении длительного промежутка времени, что направлено на поддержание терапевтически эффективного уровня в плазме в течение столь же длительного промежутка времени и/или на модификацию других фармакокинетических свойств активного ингредиента (лекарственные составы с модифицированным высвобождением нерамексана раскрыты в опубликованной патентной заявке США № 2007/0141148, предметное содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки). Например, нерамексана мезилат может быть представлен в лекарственной форме с модифицированным высвобождением (включая таблетки с модифицированным высвобождением) для доставки нерамексана мезилата в дозе 50 мг.

Для лекарственных составов в виде желатиновых капсул производные 1-аминоалкилциклогексана, рассматриваемые в настоящем изобретении (например, нерамексан), можно смешивать, например, с растительным маслом или полиэтиленгликолем. Твердые желатиновые капсулы могут содержать гранулы активных веществ с применением либо вышеупомянутых наполнителей для таблеток, например, лактозы, сахарозы, сорбита, маннита, крахмалов (например, картофельного крахмала, кукурузного крахмала или амилопектина), производных целлюлозы, либо желатина. Твердые желатиновые капсулы также могут быть заполнены жидкими или полутвердыми лекарственными составами.

Производные 1-аминоалкилциклогексана, рассматриваемые в настоящем изобретении (например, нерамексан), также можно вводить в микросферах или микрокапсулах, например, изготовленных из полигликолевой кислоты/молочной кислоты (PGLA) (см., например, патенты США № № 5814344, 5100669 и 4849222, публикации PCT № № WO 95/11010 и WO 93/07861). Для достижения управляемого высвобождения лекарства можно использовать биосовместимые полимеры, включая, например, полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимеры полимолочной и полигликолевой кислот, полиэпсилон-капролактон, полигидроксибутировую кислоту, полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно сшитые или амфипатические блок-сополимеры гидрогелей.

Также можно использовать включение производных 1-аминоалкилциклогексана в состав полутвердых или жидких лекарственных форм. Производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) может занимать от 0,1 до 99% по весу в составе лекарства, более конкретно - от 0,2 до 50% по весу в составе лекарства, предназначенного для перорального введения.

В одном из вариантов осуществления изобретения производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) вводят больному в лекарственном составе с модифицированным высвобождением. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением являются средством для улучшения согласованности больных с лечением и для обеспечения эффективной и безопасной терапии за счет снижения частоты неблагоприятных реакций на лекарство. По сравнению с лекарственными формами немедленного высвобождения лекарственные формы с модифицированным высвобождением можно применять для пролонгирования фармакологического действия после введения, а также для уменьшения вариабельности концентрации лекарства в плазме в интервале между дозами, то есть, для элиминации или уменьшения острых пиков.

Лекарственная форма с модифицированным высвобождением может включать стержень либо покрытый лекарством, либо содержащий лекарство. Существующий стержень покрывают полимером, модифицирующим высвобождение, внутри которого диспергировано лекарство. Полимер, модифицирующий высвобождение, постепенно распадается, то есть, высвобождает лекарство на протяжении длительного времени. Таким образом, самый наружный слой композиции эффективно сокращается, посредством чего регулирует диффузию лекарства в покровном слое, когда композиция вступает в контакт с водной окружающей средой, то есть, с содержимым желудочно-кишечного тракта. Чистая скорость диффузии лекарства зависит, главным образом, от способности желудочного сока проникать через покровный слой или матрицу и от растворимости лекарства как такового.

Еще в одном варианте осуществления изобретения производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) включают в жидкий лекарственный состав для перорального применения. Жидкие препараты для перорального введения могут, например, иметь форму растворов, сиропов, эмульсий или суспензий либо могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Можно удобным образом готовить препараты для перорального введения, обеспечивающие управляемое или отсроченное высвобождение активного соединения. Жидкие пероральные лекарственные составы 1-аминоалкилгексанов, таких как нерамексан, описаны в международной заявке PCT № PCT/US 2004/037026, предметное содержание которой включено в настоящий документ в качестве ссылки.

Рассматриваемые в настоящем изобретении производные 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан), представленные в жидкой форме для перорального введения, можно комбинировать с нетоксичными фармацевтически приемлемыми инертными носителями (например, этанолом, глицерином, водой), с суспендирующими агентами (например, сиропом сорбита, производными целлюлозы или гидрогенизированными пищевыми жирами), с эмульгирующими агентами (например, лецитином или гуммиарабиком), неводными носителями (например, миндальным маслом, жирными эфирами, этиловым спиртом или фракционированными растительными маслами), с консервантами (например, метил- или пропил-p-гидробензоатами, сорбиновой кислотой) и тому подобным. Для стабилизации лекарственных форм также можно добавлять такие стабилизирующие агенты, как антиоксиданты (BHA, BHT, пропилгаллат, аскорбат натрия, лимонную кислоту). Например, растворы могут содержать по весу приблизительно от 0,2% до 20% нерамексана с использованием для баланса сахара и смеси этанола, воды, глицерина и пропиленгликоля. В необязательном порядке такие жидкие лекарственные составы могут содержать красители, вкусовые добавки/ароматизаторы, сахарин и карбоксиметилцеллюлозу в качестве загустителя либо другие наполнители.

Еще в одном варианте осуществления изобретения терапевтически эффективное количество производного 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексана) вводят в виде перорального раствора, содержащего консервант, подсластитель, солюбилизатор и растворитель. Пероральный раствор может включать один или более буферов, вкусоароматических агентов или добавочных наполнителей. В следующем варианте осуществления изобретения к жидкому пероральному составу производного нерамексана добавляют перечную мяту или другой вкусоароматический наполнитель.

Изобретение также предоставляет фармацевтическую упаковку или набор, включающий один или более контейнеров, содержащих производное 1-аминоалкилциклогексана (например, нерамексан) и, необязательно, добавочные ингредиенты лекарственного состава. В конкретном варианте осуществления изобретения нерамексан представлен в виде перорального раствора (2 мг/мл) для введения при помощи шприца емкостью 2 чайные ложки (дозировка KORC^® ). Каждый оральный шприц снабжен синими контрольными метками для измерения с линиями на правой стороне шприца (направленного наконечником вниз), которые представляют единицы в tsp (чайных ложках), и такими же метками на левой стороне, которые представляют единицы в миллилитрах (мл).

Оптимальное терапевтически эффективное количество можно определить экспериментально, принимая во внимание точный способ введения лекарства, показания, по которым вводят лекарство, индивидуальные особенности субъекта (например, все тела, общее состояние здоровья, возраст, пол и так далее), а также предпочтения и опыт лечащего врача или ветеринара.

Токсичность и терапевтическую эффективность производных 1-аминоалкилциклогексана, рассматриваемых в изобретении, можно определить посредством стандартных фармацевтических процедур на экспериментальных животных, например, определяя LD₅₀ (дозу, летальную для 50% выборки) и ED₅₀ (дозу, терапевтически эффективную для 50% выборки). Соотношение доз, производящих терапевтический и токсический эффект, называется терапевтическим индексом и может быть выражено в виде соотношения LD₅₀/ED₅₀ . Предпочтительны производные 1-аминоалкилциклогексана/композиции, которые проявляют большие терапевтические индексы.

Подходящие ежедневные дозы активных соединений, рассматриваемых в изобретении, при терапевтическом лечении человека составляют приблизительно 0,01-10 мг/кг веса тела при пероральном введении и 0,001-10 мг/кг веса тела при парентеральном введении. Например, для взрослых подходящие ежедневные дозы нерамексана мезилата включают дозы 50 мг и 75 мг в день. Также считается пригодным эквимолярное количество других фармацевтически приемлемых солей, сольватов, изомеров, конъюгатов, пролекарств или производных указанных соединений, например, нерамексана гидрохлорида.

Ежедневные дозы, указанные в настоящем описании, можно вводить, например, в виде одной или двух дозовых единиц один, два или три раза в день. Подходящие дозы в расчете на единицу дозирования могут представлять собой ежедневную дозу, разделенную (например, поровну) между числом единиц дозирования, вводимых за день, то есть, в обычном случае будут примерно равны суточной дозе или ее половине, трети, четверти либо шестой части. Таким образом, дозы в расчете на единицу дозирования можно рассчитать, исходя из каждой ежедневной дозы, указанной в настоящем документе. Например, суточную (ежедневную) дозу 5 мг можно рассматривать в виде дозовых единиц, например, приблизительно 5 мг, 2,5 мг, 1,67 мг, 1,25 мг и 0,83 мг в зависимости от выбранного режима дозирования лекарства. В соответствии с этим, суточную дозу 150 мг можно представить, например, в виде приблизительных дозовых единиц 150 мг, 75 мг, 50 мг, 37,5 мг и 25 мг для соответствующих режимов дозирования лекарства.

Продолжительность лечения может быть кратковременной, например, составлять несколько недель (например, 8-14 недель) или долговременной: до тех пор, пока лечащий врач не сочтет, что дальнейшее введение лекарства не является необходимым.

ПРИМЕРЫ ХАРАКТЕРНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СОСТАВОВ

При помощи широко применяемых растворителей, вспомогательных средств и носителей активные ингредиенты могут быть переработаны в растворы, таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, капсулы и так далее. Таблетки, пригодные для перорального введения, можно изготовить, пользуясь общепринятыми методиками таблетирования. Следующие примеры приведены только в качестве иллюстраций и не должны восприниматься как ограничивающие сферу изобретения.

ПРИМЕР ЛЕКАРСТВЕННОГО СОСТАВА 1: Таблетки нерамексана мезилата с немедленным высвобождением

Таблицы 1-4 представляют состав таблеток нерамексана с немедленным высвобождением в дозировках 12,5, 25,0, 37,5 и 50,0 мг, включая активные компоненты, покровные агенты и другие наполнители.

Таблица 1 Таблетки нерамексана мезилата 12,5 мг, покрытые пленкой
Компонент	Количество [мг]	Функция
Нерамексана мезилат	12,50	Активный фармацевтический ингредиент
Целлюлоза микрокристаллическая	103,25	Связующее вещество
Кроскармеллоза натрия	6,25	Дезинтегрирующее вещество
Кремния диоксид, коллоидный	1,25	Активатор текучести
Тальк	1,25	Глидант (скользящее вещество)
Магния стеарат	0,50	Смазывающее вещество
Вес сердцевины	125,00
Покрытие (HPMC), Opadry или Sepifilm	5,00	Покрытие
Вес оболочки	5,00
Общий вес покрытой таблетки	130,00

Таблица 2 Таблетки нерамексана мезилата 25,0 мг, покрытые пленкой
Компонент	Количество [мг]	Функция
Нерамексана мезилат	25,00	Активный фармацевтический ингредиент
Целлюлоза микрокристаллическая	206,50	Связующее вещество
Кроскармеллоза натрия	12,5	Дезинтегрирующее вещество
Кремния диоксид, коллоидный	2,50	Активатор текучести
Тальк	2,50	Глидант (скользящее вещество)
Магния стеарат	1,00	Смазывающее вещество
Вес сердцевины	250,00
Покрытие (HPMC), Opadry или Sepifilm	10,00	Покрытие
Вес оболочки	10,00
Общий вес покрытой таблетки	260,00

Таблица 3 Таблетки нерамексана мезилата 37,5 мг, покрытые пленкой
Компонент	Количество [мг]	Функция
Нерамексана мезилат	37,50	Активный фармацевтический ингредиент
Целлюлоза микрокристаллическая	309,75	Связующее вещество
Кроскармеллоза натрия	18,75	Дезинтегрирующее вещество
Кремния диоксид, коллоидный	3,75	Активатор текучести
Тальк	3,75	Глидант (скользящее вещество)
Магния стеарат	1,50	Смазывающее вещество
Вес сердцевины	375,00
Покрытие (HPMC), Opadry или Sepifilm	15,00	Покрытие
Вес оболочки	15,00
Общий вес покрытой таблетки	390,00

Таблица 4 Таблетки нерамексана мезилата 50,0 мг, покрытые пленкой
Компонент	Количество [мг]	Функция
Нерамексана мезилат	50,00	Активный фармацевтический ингредиент
Целлюлоза микрокристаллическая	413,00	Связующее вещество
Кроскармеллоза натрия	25,00	Дезинтегрирующее вещество
Кремния диоксид, коллоидный	5,00	Активатор текучести
Тальк	5,00	Глидант (скользящее вещество)
Магния стеарат	2,00	Смазывающее вещество
Вес сердцевины	500,00
Покрытие (HPMC), Opadry или Sepifilm	20,00	Покрытие
Вес оболочки	20,00
Общий вес покрытой таблетки	520,00

ПРИМЕР ЛЕКАРСТВЕННОГО СОСТАВА 2:

Пероральный раствор нерамексана мезилата

Таблица 5 представляет состав перорального раствора нерамексана в концентрации 2, 5, 10 и 20 мг/мл.

Таблица 5 Пероральный раствор нерамексана
Концентрация	2 мг/мл	5 мг/мл	10 мг/мл	20 мг/мл
Ингредиенты	% вес/об.	% вес/об.	% вес/об.	% вес/об.
Нерамексана мезилат	0,2	0,5	1,0	2,0
Раствор сорбита, USP, 70%	30,0	30,0	30,0	30,0
Метилпарабен, NF	0,10	0,10	0,10	0,10
Пропилпарабен, NF	0,01	0,01	0,01	0,01
Пропиленгликоль, USP	2,5	2,5	2,5	2,5
Глицерин, USP	10,0	10,0	10,0	10,0
Ароматизатор, натуральная перечная мята #104	0,5	0,5	0,5	0,5
Лимонная кислота, USP, безводная	0,19	0,19	0,19	0,19
Цитрат натрия, USP, дигидрат	0,88	0,88	0,88	0,88
Вода очищенная, USP	QS	QS	QS	QS

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не ограничивая его сферу.

ПРИМЕР 1:

Двойное слепое поисковое исследование по лечению тиннитуса нерамексаном с контролем плацебо

Цель этого поискового проекта заключалась в проведении клинического испытания по оценке эффективности нерамексана при лечении тиннитуса. Основной целью этого исследования было сравнение эффективности, переносимости и безопасности нерамексана мезилата в трех разных дозировках (25, 50 или 75 мг в день) с плацебо на больных с субъективным тиннитусом, по меньшей мере, средней тяжести.

План исследования

В двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании в параллельных группах с контролем плацебо оценивали эффективность нерамексана на субъектах, страдающих тиннитусом, по меньшей мере, средней тяжести. Приблизительно по 100 больных, которые соответствовали специальным критериям включения и не соответствовали ни одному специальному критерию исключения, были случайным образом приписаны к одной из четырех групп двойного слепого лечения (нерамексана мезилат 25, 50, 75 мг в день или плацебо), что в общей сложности составило приблизительно 400 больных.

Двойной слепой 16-недельный период лечения состоял из 4-недельного периода повышения дозы и 12-недельного периода лечения с фиксированной дозой при неизменном поддержании приема лекарства два раза в день. Однако в случае плохой переносимости исследователь мог принять решение о снижении дозы нерамексана на 25 мг в день (или плацебо, соответственно). После фазы лечения имел место 4-недельный период контрольного наблюдения без активного лечения и без ограничений сопутствующей терапии. В целом, в этом исследовании было предусмотрено семь плановых посещений: для скрининга, для оценки исходных данных, а также в конце 4-й, 8-й, 12-й, 16-й и 20-й недели. Участники исследования получали либо нерамексана мезилат (например, 50 мг в виде двух таблеток по 25 мг с немедленным высвобождением, принимаемых два раза в день, ежедневно), либо плацебо два раза в день в течение 16 недель. Дозу нерамексана мезилата повышали еженедельно и поэтапно на 12,5 или 25 мг в течение 4-недельного периода титрования с повышением дозы, предшествовавшего 12-недельному периоду лечения фиксированной дозой. Вслед за периодом лечения проводили четырехнедельный период контрольного наблюдения.

Плановые посещения для оценки каждого больного проводили следующим образом:

Посещение 1 (скрининг): После подписания формы соглашения субъект проходил врачебное обследование и тестирование в клинической лаборатории. Пригодность больного для исследования оценивали по соответствию критериям включения/исключения. Проводили первоначальное собеседование по тиннитусу. Субъект также заполнял анкету Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12), (то есть, модифицированную и ратифицированную немецкую версию анкеты из 12 пунктов German modified and validated version (Greimel KV et al., Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B.V.; 2000) of the 25-item Tinnitus Handicap Inventory or THI (Newman CW, et al. Development of the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 122(2): 143-148; Newman CW, et al. Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1998; 9(2): 153-160), a Hospital Anxiety and Depression Scale - Depression Subscale (HADS-D) Questionnaire and a Hyperacusis (Gerauschüberempfindlichkeit-Fragenbogen (GÜF)) Questionnaire (если это было применимо).

Посещение 2 (начальная оценка): Больного опрашивали о неблагоприятных явлениях и изменениях в сопутствующем лечении/заболевании, причем эти явления/изменения были документированы. Субъекта оценивали на пригодность к исследованию, основываясь на обзорном анализе критериев включения/исключения. Вместе с субъектом обсуждали процедуры исследования, а также разрешенное и запрещенное сопутствующее медикаментозное лечение. Проводили первоначальное собеседование по тиннитусу. Субъект также заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо). Субъекта включали в исследование и распределяли в группу лечения испытуемым препаратом (плацебо или нерамексаном), как описано ниже.

Посещение 3 (4-я неделя): Это посещение проводили в конце 4-недельного периода повышения дозы. Больного опрашивали о неблагоприятных явлениях и изменениях в сопутствующем лечении/заболевании, причем эти явления/изменения были документированы. Проводили контрольное собеседование по тиннитусу. Субъект также заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо). Оценивали согласованность больного с медикаментозным лечением и распределяли лекарство на следующие 4 недели, как описано ниже.

Посещение 4 (8-я неделя): Это посещение проводили в конце первого 4-недельного периода двойного слепого лечения фиксированной дозой. Больного опрашивали о неблагоприятных явлениях и изменениях в сопутствующем лечении/заболевании, причем эти явления/изменения были документированы. У субъектов брали образцы крови для определения концентрации нерамексана перед введением дозы. Проводили контрольное собеседование по тиннитусу. Субъект также заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо). Оценивали согласованность больного с медикаментозным лечением и распределяли лекарство на следующие 4 недели, как описано ниже.

Посещение 5 (12-я неделя): Это посещение проводили в конце второго 4-недельного периода двойного слепого лечения фиксированной дозой. Больного опрашивали о неблагоприятных явлениях и изменениях в сопутствующем лечении/заболевании, причем эти изменения были документированы. Проводили контрольное собеседование по тиннитусу. Субъект также заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо). Оценивали согласованность больного с медикаментозным лечением и распределяли лекарство на следующие 4 недели, как описано ниже.

Посещение 6 (16-я неделя, конец лечения). Это посещение проводили в конце 12-недельного периода двойного слепого лечения фиксированной дозой. Больного опрашивали о неблагоприятных явлениях и изменениях в сопутствующем лечении/заболевании, причем эти изменения были документированы. Проводили оценку результатов анализов в клинической лаборатории. Проводили контрольное собеседование по тиннитусу, и субъект заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо). Также проводили тональную аудиометрию (исследование воздушной проводимости).

Посещение 7 (20-я неделя): Это посещение проводили в конце 4-недельного периода контрольного наблюдения после приема последней дозы испытуемого лекарства. С субъектом проводили обзорный анализ сопутствующего лечения, а также наличия неблагоприятных явлений со времени последнего посещения. Проводили контрольное собеседование по тиннитусу, и субъект заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо).

Введение нерамексана

Таблетки нерамексана мезилата с немедленным высвобождением (12,5 мг и 25 мг), а также соответствующие таблетки плацебо применяли в виде таблеток, покрытых пленкой.

Лекарство поставляли в блистерных коробках, которые раздавали больным со 2-го посещения по 5-е посещение. В каждой блистерной коробке содержались 4 блистерные карты на 4 недели лечения и 1 запасная блистерная карта. Блистерные карты были идентифицированы по неделям лечения. Ежедневное лекарство в блистерных картах было идентифицировано по дням. Испытуемое лекарство на каждый день исследования было представлено 4 отдельными таблетками. Одна блистерная карта состояла из 32 таблеток (7 дней, 4 таблетки на день и один запасной день, 4 таблетки на день). Один комплект лекарства для больного состоял из 5 коробок. Коробку 2 добавляли в качестве резервного лекарства к коробке 1 (период повышения дозы) и выдавали только в том случае, если субъект терял блистерную карту из коробки 1 или всю коробку.

Испытуемое лекарство выдавали при 2-м посещении (исходная оценка, день 0). Каждый больной получал одну блистерную коробку, содержащую 5 блистерных карт (включая один запасной блистер) лекарства для двойного слепого лечения (то есть, 32 таблетки). Субъектов инструктировали принимать по 2 таблетки два раза в день (4 таблетки в день), начиная со дня после выдачи испытуемого лекарства и до дня следующего планового посещения (посещение 3). Для тех субъектов, которые были распределены в группы, получающие активное лекарство, в режим принятия доз было включено несколько таблеток плацебо, чтобы обеспечить слепой характер лечения в период повышения дозы. Целевую фиксированную поддерживающую дозу 25, 50 или 75 мг в день вводили, начиная с пятой недели двойного слепого лечения, и продолжали до конца периода лечения в исследовании. При каждом из последующих посещений (посещения 3, 4 и 5, соответствующие концу 4-й, 8-й и 12-й недели) больные с 4-недельным интервалом получали еще по одной блистерной коробке, содержащей 5 блистерных карт с лекарством для двойного слепого лечения на промежуточный период до следующего планового посещения. График дозирования приведен в таблице 6.

На протяжении всего периода двойного слепого лечения больные продолжали ежедневно принимать лекарство по схеме 2×2 таблетки с постоянным интервалом 12 часов. В том случае если больной уже принимал утреннюю дозу испытуемого лекарства в день посещения 4 и 6 (8-я и 16-я неделя), запланированное взятие образцов крови не проводилось. Исследователь должен был заново выдать больному достаточное количество испытуемого лекарства. Больной должен был продолжать прием лекарства по 2 таблетки 2 раза в день с постоянным интервалом 12 часов и должен был вернуться в центр исследования для взятия образца крови на анализ уровня нерамексана перед приемом очередной дозы в промежутке времени между посещениями 4 и 6.

В случае плохой переносимости лекарства исследователь мог принять решение о снижении дозы на 25 мг в день, избегая большей таблетки утром, что соответствовало эффективному снижению дозы только в группах, получавших 75 мг в день и 50 мг в день нерамексана мезилата. После пропуска большей утренней таблетки (25 мг или плацебо, соответственно) такие больные должны были продолжать участие в исследовании по плану, хотя и получали утром меньшую таблетку (12,5 мг или плацебо, соответственно) и 2 таблетки разного размера (12,5 мг, 25 мг или плацебо, соответственно) в качестве вечерней дозы. Далее доза должна была оставаться стабильной до конца исследования.

Субъектов инструктировали всегда принимать испытуемое лекарство с учетом индивидуального удобства, но в одно и то же время по ходу всего исследования, по возможности соблюдая постоянный 12-часовой интервал между дозами (например, в 6:00 ч и 18:00 ч или в 8:00 ч и 20:00 ч). При каждом плановом посещении исследователь спрашивал больного о точках времени приема испытуемого лекарства в предыдущий день. В конце 4-й, 8-й, 12-й и 16-й недели (или при преждевременном окончании своего участия в исследовании) больные возвращались в исследовательский центр, принося с собой выданные им ранее блистерные коробки, содержащие по 5 блистерных карт для оценки согласованности в лекарственной терапии.

Эффективность

Основной результат

Основным критерием эффективности в этом исследовании было изменение суммарной балльной оценки TBF-12 по сравнению с начальным уровнем (посещение 2) при заключительном посещении (посещение 6, то есть, 16-я неделя).

Вторичные результаты

Суммарная балльная оценка TBF-12 (величины и абсолютное изменение по сравнению с начальным уровнем) при всех последующих плановых посещениях, за исключением конечного посещения.

Изменение суммарной балльной оценки TBF-12 с 16-й недели до 20-й недели (величины и абсолютное изменение).

Факториальные балльные оценки TBF-12 (величины и абсолютное изменение по сравнению с начальным уровнем, включая изменение с 16-й недели до 20-й недели) при всех последующих посещениях после начальной оценки.

Величины и абсолютное изменение балльных оценок вопросника о гиперакузии GÜF ("Gerauschüberempfindlichkeits-Fragebogen") по сравнению с начальным уровнем, включая изменение с 16-й недели до 20-й недели, суммарные и факториальные балльные оценки при всех последующих посещениях после начальной оценки, если у больного была представлена гиперакузия.

Общее клиническое впечатление об изменениях: пункт 27 контрольного собеседования по тиннитусу был подытожен после дихотомизации ответов о любом улучшении (значения 1, 2, 3) в отличие от отсутствия улучшений (значения 4, 5, 6, 7) и о явном улучшении (величины 1, 2) в отличие от отсутствия явных улучшений (значения 3, 4, 5, 6, 7).

Общая балльная оценка HADS-D, а также балльные оценки по подшкалам депрессии и страха (величины и абсолютное изменение по сравнению с начальным уровнем, включая изменение с 16-й недели до 20-й недели) при всех посещениях после начальной оценки.

Значения по результатам собеседования по тиннитусу (начального и последующих) при всех посещениях после начальной оценки: абсолютное изменение по сравнению с начальным уровнем и изменение с 16-й недели до 20-й недели по пунктам 8, 9, 10, 19, 20, 21, 24, 25 и 26 последующих контрольных собеседований.

Анализ данных

Все анализы эффективности были проведены в выборке ITT с применением подхода по переносу данных последнего наблюдения вперед (LOCF). Для определения чувствительности дополнительно был проведен анализ выборки "по протоколу" и всех наблюденных случаев. Все статистические критерии, использованные при оценке основного показателя эффективности (подтверждающие тестирование), и критерии вторичных показателей эффективности (пробные), а также все другие статистические критерии, использованные для разведочного анализа, представляли собой критерии двухсторонней гипотезы, реализованные на 5% уровне значимости. Для всех переменных была рассчитана описательная статистика.

Изменение общей балльной оценки TBF-12 к 16-й неделе по сравнению с начальным уровнем (посещение 2) было проанализировано в двухсторонней модели ANCOVA с использованием группы лечения и исследовательского центра в качестве факторов, а общей балльной оценки TBF-12 - в качестве ковариаты.

Для оценки вторичных параметров эффективности было проведено сравнение между нерамексаном и плацебо, если уместно, по посещениям в двухсторонней модели ANCOVA с использованием группы лечения и исследовательского центра в качестве факторов, а соответствующей начальной величины параметра эффективности - в качестве ковариаты.

Обсуждение

Это клиническое исследование показало многообещающие результаты при оценке показателей эффективности и безопасности. Кроме того, это исследование также продемонстрировало, что схема дозирования, показанная в таблице 6, предусматривала приемлемую частоту выбывания из исследования в связи с неблагоприятными явлениями даже при использовании дозы 75 мг в день. Эти результаты показаны в таблице 7.

Таблица 7 Частотное распределение больных с наиболее частыми неблагоприятными явлениями в ходе лечения, приводившими к выбыванию согласно предпочтительному термину (EFS)
	Плацебо (N=112)	Нерамексан 25 мг/день (N=108)	Нерамексан 50 мг/день (N=107)	Нерамексан 75 мг/день (N=102)
Предпочтительный термин1 (MedDRA 9.1)	n	%	n	%	n	%	n	%
Любое неблагоприятное явление, приведшее к выбыванию	15	(13,4)	9	(8,3)	23	(21,5)	29	(28,4)
Головокружение	4	(3,6)	2	(1,9)	6	(5,6)	15	(14,7)
Вертиго	1	(0,9)	0	(0,0)	4	(3,7)	3	(2,9)
Усталость	0	(0,0)	0	(0,0)	2	(1,9)	2	(2,0)
Головная боль	3	(2,7)	0	(0,0)	1	(0,9)	2	(2,0)
Гипергидроз	1	(0,9)	0	(0,0)	0	(0,0)	2	(2,0)
Инфлюэнца	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	2	(2,0)
Тошнота	1	(0,9)	0	(0,0)	2	(1,9)	2	(2,0)
Снижение остроты зрения	0	(0,0)	0	(0,0)	0	(0,0)	2	(2,0)
Тиннитус	0	(0,0)	2	(1,9)	0	(0,0)	1	(1,0)
Парестезия	0	(0,0)	0	(0,0)	2	(1,9)	0	(0,0)
Депрессия	1	(0,9)	1	(0,9)	2	(1,9)	0	(0,0)
Сердечно-сосудистое расстройство	0	(0,0)	0	(0,0)	2	(1,9)	0	(0,0)
1 Наблюдалось, по меньшей мере, у 2 больных в любой группе лечения. EFS = оцениваемый по безопасности, N = число больных в соответствующей группе лечения, n = число больных с неблагоприятным явлением в ходе лечения, приведшим к выбыванию. Расчет процентных показателей основан на величине N.

Полученные результаты демонстрируют, что график дозирования, показанный в таблице 6, или предлагаемый график дозирования, показанный ниже в таблице 8, позволяют осуществлять индивидуальное титрование до целевой дозы, подобранной по весу тела: 50 мг в день при весе тела до 90 кг или 75 мг в день для больных с весом тела 90 кг.

Таблица 8 Предлагаемый график дозирования для нерамексана мезилата
	Двойной слепой период
	Неделя
Группа лечения	1	2	3	4	5-17 (13 недель)
Нерамексан 50 мг	0 (плацебо)/12,5	12,5/12,5	12,5/25	25/25	25/25
Нерамексан 75 мг*	0 (плацебо)/12,5	12,5/12,5	12,5/25	25/25	37,5/37,5
Плацебо	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0

После приема лекарства из четырехнедельного комплекта для повышения дозы больные могли продолжать лечение, принимая поддерживающую дозу нерамексана мезилата 50 или 75 мг в день. Например, больные, начинавшие лечение с нерамексана, сначала принимали лекарство из 4-недельного стартового набора (то есть, титрационного комплекта), а затем переходили на прием два раза в день таблеток 25 или 37,5 мг в зависимости от веса своего тела, чтобы получать ежедневную поддерживающую дозу 50 или 75 мг. Таким образом, предлагаемый график дозирования, показанный в таблице 8, позволяет больным получать две разные поддерживающие дозы, адаптированные по весу тела, начиная с 5-й недели.

ПРИМЕР 2:

Двойное слепое поисковое клиническое испытание нерамексана в лечении тиннитуса с контролем плацебо

Цель этого проекта заключалась в проведении клинического испытания по дальнейшей оценке эффективности нерамексана при лечении тиннитуса. Основной задачей этого исследования было сравнение нерамексана мезилата с плацебо по эффективности, переносимости и безопасности на субъектах с первым проявлением упорного одностороннего или двухстороннего субъективного тиннитуса.

План исследования

В двойном слепом многоцентровом рандомизированном исследовании в параллельных группах с контролем плацебо оценивали эффективность нерамексана на субъектах, страдающих тиннитусом. Больные, соответствовавшие специальным критериям включения и не соответствовавшие ни одному критерию исключения, были рандомизированы на группы двойного слепого лечения.

Двойной слепой 16-небельный период лечения состоял из 4-недельного периода повышения дозы и 12-недельного лечения фиксированной дозой при неизменности поддерживающий дозы. Однако в случае плохой переносимости исследователь мог принять решение о снижении дозы на 25 мг в день. После фазы лечения проводили 4-недельный период контрольного наблюдения без активного лечения и без ограничений сопутствующей терапии. В целом, в этом исследовании было предусмотрено семь плановых посещений: скрининг, начальная оценка, а также посещения в конце 4-й, 8-й, 12-й, 16-й и 20-й недели.

Плановые посещения для оценки каждого больного проводили следующим образом:

Посещение 1 (скрининг): После подписания формы соглашения субъект проходил врачебное обследование и тестирование в клинической лаборатории. Пригодность больного для исследования оценивали по соответствию критериям включения/исключения. Проводили первоначальное собеседование по тиннитусу. Субъект также заполнял анкету Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12), то есть, модифицированную и ратифицированную немецкую версию анкеты из 12 пунктов German modified and validated version (Greimel KV et al., Tinnitus-Beeintrachtigungs-Fragebogen (TBF-12). Manual. Frankfurt am Main: Swets & Zeitlinger B.V.; 2000) of the 25-item Tinnitus Handicap Inventory or THI (Newman CW, et al. Development of the Tinnitus Handicap Inventory. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1996; 122(2): 143-148; Newman CW, et al. Psychometric adequacy of the Tinnitus Handicap Inventory (THI) for evaluating treatment outcome. J Am Acad Audiol 1998; 9(2): 153-160), a Hospital Anxiety and Depression Scale - Depression Subscale (HADS-D) Questionnaire and a Hyperacusis (Gerauschüberempfindlichkeit-Fragenbogen (GÜF)) Questionnaire (если это было применимо).

Посещение 2 (начальная оценка): Больного опрашивали о неблагоприятных явлениях и изменениях в сопутствующем лечении/заболевании, причем эти явления/изменения были документированы. Субъекта оценивали на пригодность к исследованию, основываясь на обзорном анализе критериев включения/исключения. Вместе с субъектом обсуждали процедуры исследования, а также разрешенное и запрещенное сопутствующее медикаментозное лечение. Проводили первоначальное собеседование по тиннитусу. Субъект также заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо). Субъекта включали в исследование и распределяли в группу лечения испытуемым препаратом (плацебо или нерамексаном), как описано ниже.

Посещение 3 (4-я неделя): Это посещение проводили в конце 4-недельного периода повышения дозы. Больного опрашивали о неблагоприятных явлениях и изменениях в сопутствующем лечении/заболевании, причем эти явления/изменения были документированы. Проводили контрольное собеседование по тиннитусу. Субъект также заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо). Оценивали согласованность больного с медикаментозным лечением и распределяли лекарство на следующие 4 недели, как описано ниже.

Посещение 4 (8-я неделя): Это посещение проводили в конце первого 4-недельного периода двойного слепого лечения фиксированной дозой. Больного опрашивали о неблагоприятных явлениях и изменениях в сопутствующем лечении/заболевании, причем эти изменения были документированы. У субъектов брали образцы крови для определения концентрации нерамексана перед введением дозы. Проводили контрольное собеседование по тиннитусу. Субъект также заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо). Оценивали согласованность больного с медикаментозным лечением и распределяли лекарство на следующие 4 недели, как описано ниже.

Посещение 5 (12-я неделя): Это посещение проводили в конце второго 4-недельного периода двойного слепого лечения фиксированной дозой. Больного опрашивали о неблагоприятных явлениях и изменениях в сопутствующем лечении/заболевании, причем эти явления/изменения были документированы. Проводили контрольное собеседование по тиннитусу. Субъект также заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо). Оценивали согласованность больного с медикаментозным лечением и распределяли лекарство на следующие 4 недели, как описано ниже.

Посещение 6 (16-я неделя, конец лечения). Это посещение проводили в конце 12-недельного периода двойного слепого лечения фиксированной дозой. Больного опрашивали о неблагоприятных явлениях и изменениях в сопутствующем лечении/заболевании, причем эти явления/изменения были документированы. Проводили оценку результатов анализов в клинической лаборатории. Проводили контрольное собеседование по тиннитусу, и субъект заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо). Также проводили тональную аудиометрию (исследование воздушной проводимости).

Посещение 7 (20-я неделя): Это посещение проводили в конце 4-недельного периода контрольного наблюдения после приема последней дозы испытуемого лекарства. С субъектом проводили обзорный анализ сопутствующего лечения, а также наличия неблагоприятных явлений со времени последнего посещения. Проводили контрольное собеседование по тиннитусу, и субъект заполнял анкету TBF-12, вопросник HADS-D и вопросник GÜF (если это было применимо).

Введение нерамексана

Таблетки нерамексана мезилата с модифицированным высвобождением (12,5 мг, 25 мг, 37,5 мг, 50 мг и 75 мг), а также соответствующие таблетки плацебо вводили ежедневно один раз в день.

Лекарство поставляли в блистерных коробках, которые раздавали больным со 2-го посещения по 5-е посещение. В каждой блистерной коробке содержались 4 блистерные карты на 4 недели лечения и 1 запасная блистерная карта. Блистерные карты были идентифицированы по неделям лечения. Ежедневное лекарство в блистерных картах было идентифицировано по дням.

Испытуемое лекарство выдавали при 2-м посещении (исходная оценка, день 0). Каждый больной получал одну блистерную коробку, содержащую 5 блистерных карт (включая один запасной блистер) лекарства для двойного слепого лечения. График лечения показан в таблице 9.

Таблица 9 Введение нерамексана мезилата
	Двойной слепой период
	Неделя
Группа лечения	1	2	3	4	5-16 (12 недель)
Нерамексан 50 мг	12,5	25	37,5	50	50
Нерамексан 75 мг*	12,5	25	37,5	50	75
Плацебо	0/0	0/0	0/0	0/0	0/0

Эффективность

Основной результат

Основным критерием эффективности в этом исследовании было изменение суммарной балльной оценки TBF-12 по сравнению с начальной (посещение 2) при заключительном посещении (посещение 6, то есть, 16-я неделя).

Вторичные результаты

Суммарная балльная оценка TBF-12 (величины и абсолютное изменение по сравнению с начальным уровнем) при всех последующих плановых посещениях, за исключением конечного посещения.

Изменение суммарной балльной оценки TBF-12 с 16-й недели до 20-й недели (величины и абсолютные изменения).

Факториальные балльные оценки TBF-12 (величины и абсолютное изменение по сравнению с начальным уровнем, включая изменение с 16-й недели до 20-й недели) при всех последующих посещениях после начальной оценки.

Величины и абсолютное изменение балльных оценок вопросника о гиперакузии GÜF ("Gerauschüberempfindlichkeits-Fragebogen") по сравнению с начальным уровнем, включая изменение с 16-й недели до 20-й недели, суммарные и факториальные балльные оценки при всех последующих посещениях после начальной оценки, если у больного была представлена гиперакузия.

Общее клиническое впечатление об изменениях: пункт 27 контрольного собеседования по тиннитусу был подытожен после дихотомизации ответов о любом улучшении (значения 1, 2, 3) в отличие от отсутствия улучшений (значения 4, 5, 6, 7) и о явном улучшении (величины 1, 2) в отличие от отсутствия явных улучшений (значения 3, 4, 5, 6, 7)

Общая балльная оценка HADS-D, а также балльные оценки по подшкалам депрессии и страха (величины и абсолютное изменение по сравнению с начальным уровнем, включая изменение с 16-й недели до 20-й недели) при всех посещениях после начальной оценки.

Значения по результатам собеседования по тиннитусу (начального и последующих) при всех посещениях после начальной оценки: абсолютное изменение по сравнению с начальным уровнем и изменение с 16-й недели до 20-й недели по пунктам 8, 9, 10, 19, 20, 21, 24, 25 и 26 последующих контрольных собеседований.

Анализ данных

Все анализы эффективности были проведены в выборке ITT с применением подхода по переносу данных последнего наблюдения вперед (LOCF). Для определения чувствительности дополнительно был проведен анализ выборки "по протоколу" и всех наблюденных случаев. Все статистические критерии, использованные при оценке основного показателя эффективности (подтверждающее тестирование), и критерии вторичных показателей эффективности (пробные), а также другие статистические критерии, использованные для разведочного анализа, представляли собой критерии двухсторонней гипотезы, реализованные на 5% уровне значимости. Для всех переменных была рассчитана описательная статистика.

Изменение общей балльной оценки TBF-12 к 15-й неделе по сравнению с начальным уровнем (посещение 2) было проанализировано в двухсторонней модели ANCOVA с использованием группы лечения и исследовательского центра в качестве факторов, а общей балльной оценки TBF-12 - в качестве ковариаты.

Для статистической оценки вторичных параметров эффективности было проведено соответствующее сравнение между нерамексаном и плацебо, если уместно, по посещениям в двухсторонней модели ANCOVA с использованием группы лечения и исследовательского центра в качестве факторов, а соответствующей начальной величины параметра эффективности - в качестве ковариаты.

Это клиническое исследование продемонстрировало многообещающие результаты при оценке показателей эффективности и безопасности.

ПРИМЕР 3:

Двойное слепое поисковое исследование по лечению потери слуха нерамексаном с контролем плацебо

Цель этого поискового проекта заключалась в проведении клинического испытания по оценке эффективности нерамексана при лечении потери слуха. Можно было ожидать, что больные, страдающие потерей слуха разных степеней и получающие лечение нерамексаном, при сопоставлении с больными, получающими лечение плацебо, продемонстрируют улучшение по основному критерию (изменение порога слышимости по сравнению с начальным уровнем) и вторичным критериям (изменение слышимости по разным частотам на тональной аудиограмме по сравнению с начальным уровнем). Уровень порога слышимости можно определить как среднюю величину уровней порога слышимости по чистым тонам при тестировании на частотах 0,25, 0,5, 1, 2 и 4 кГц.

План исследования

Основная задача этого исследования заключалась в изучении безопасности и эффективности нерамексана мезилата в ежедневных дозах до 75 мг при лечении потери слуха по сравнению с плацебо.

Введение нерамексана

Таблетки нерамексана мезилата 25 мг с модифицированным высвобождением и соответствующие таблетки плацебо применяли в виде таблеток, покрытых пленкой.

Дозу нерамексана мезилата (или плацебо) повышали до максимальной ежедневной дозы 75 мг, начиная с ежедневной дозы 25 мг в течение одной недели и повышая дозу поэтапно на 25 мг с недельными интервалами.

Лечение начинали вечером в 1-й день исследования. Ежедневная стартовая доза составляла 25 мг нерамексана мезилата за один прием, и больные принимали ее в течение 7 дней перед отходом ко сну. С 8-го дня ежедневную дозу нерамексана мезилата повышали до 50 мг на следующие 7 дней (две таблетки вечером в течение одной недели). С 15-го дня дозу нерамексана мезилата для больных повышали до 75 мг. Больные продолжали принимать нерамексан в течение 13 недель (три таблетки один раз в день вечером в течение 13 недель). Больные, которые не переносили дозу 75 мг в день, могли снизить эту дозу на 25 мг (до 50 мг в день) на все оставшееся время расписанного по плану лечения. Например, больным, не переносившим дозу 75 мг, разрешалось вернуться к дозе 50 мг. После этого больных просили оставаться на дозе 50 мг до конца расписанного по графику лечения общей продолжительностью 7 недель. Этот график лечения показан в таблице 10.

Таблица 10 Введение нерамексана мезилата
	2-недельный двойной слепой период повышения дозы	14-недельный двойной слепой период приема фиксированной дозы	4-недельный период контрольного наблюдения
Группа лечения	1	2	3-16	17-20
Нерамексана мезилат	0/25	0/50	0/75 мг в день	-
Плацебо	0/0	0/0	0/0	-

Эффективность

Основной результат

Изменение уровня порога слышимости по сравнению с начальной оценкой для левого/правого уха (дБ), рассчитанное как средняя величина по уровням порога слышимости чистых тонов 0,25, 0,5, 1, 2 и 4 кГц.

Вторичные результаты

Изменение уровня порога слышимости высокой частоты по сравнению с начальной оценкой для левого/правого уха (дБ), рассчитанное как средняя величина по уровням порога слышимости чистых тонов 4, 6, 8 и 10 кГц.

Изменение по отдельным частотам (пороги слышимости) по сравнению с начальным уровнем на тональной аудиограмме (воздушная проводимость).

Число респондеров (больных, реагирующих на лечение).

Результат, сообщенный больным по 11-балльной шкале Лайкерта (0 = слух не является проблемой, 10 = слух является максимально возможной проблемой).

Изменение нарушения слуха, основанное на оценке уровня порога слышимости:

нет частотной потери слуха <20 дБ;

незначительная потеря слуха 2-40 дБ;

умеренная потеря слуха >40-70 дБ;

тяжелая потеря слуха >70-95 дБ;

полная потеря слуха >95 дБ.

Анализ данных

Все анализы эффективности были проведены в выборке ITT с применением подхода по переносу данных последнего наблюдения вперед (LOCF). Для определения чувствительности дополнительно был проведен анализ выборки "по протоколу" и всех наблюденных случаев. Все статистические критерии, использованные при оценке основного показателя эффективности (подтверждающее тестирование), и критерии вторичных показателей эффективности (пробные), а также все другие статистические критерии, использованные для разведочного анализа, представляли собой критерии двухсторонней гипотезы, реализованные на 5% уровне значимости. Для всех переменных была рассчитана описательная статистика.

Изменение к 16-й неделе по сравнению с начальной оценкой (посещение 2) уровня порога слышимости левого/правого уха (дБ), рассчитанное как средняя величина порогов уровня слышимости чистых тонов на частотах 0,25, 0,5, 1, 2 и 4 кГц, было проанализировано в двухсторонней модели ANCOVA с использованием группы лечения и исследовательского центра в качестве факторов, а порога слышимости при начальной оценке - в качество ковариаты.

Для статистической оценки вторичных параметров эффективности было проведено сравнение между нерамексаном и плацебо, если уместно, по посещениям в двухсторонней модели ANCOVA с использованием группы лечения и исследовательского центра в качестве факторов, а соответствующей начальной величины параметра эффективности - в качестве ковариаты.

Группа, получавшая лечение нерамексаном, при сопоставлении с группой плацебо продемонстрировала улучшение по основному критерию, а также по вторичным критериям эффективности.

Титрационные комплекты, относящиеся к сфере настоящего изобретения, можно будет лучше понять в связи со следующими примерами, которые приведены в качестве иллюстрации, но не для ограничения сферы изобретения.

Пример 4

Титрационный комплект, показанный на фиг. 1-4, содержит два физически разделенных элемента, в дальнейшем обозначаемых как "оболочка" и "вставка". Оболочка на фигуре не показана. Внешняя оболочка может представлять собой рукав, который сдвигается над вставкой (1) и, по существу, подогнан к ней, то есть, наружные размеры вставки в сложенном состоянии по существу соответствуют внутренним размерам оболочки. Вставка (1) также может быть представлена без оболочки.

Если используется оболочка, то вставка (1) целиком заключена в эту оболочку, будучи полностью сложенной, а титрационный комплект надлежащим образом закрыт (см. фиг.3).

В закрытом состоянии набор, содержащий упаковку и лекарственные формы в разных дозах, может дополнительно содержать инструкции на отдельном вкладыше, причем этот вкладыш вложен в пространство между оболочкой и вставкой. Вкладыш также может быть прикреплен (частично) или к вставке (1), или к оболочке.

Как показано на фиг.1, вставка (1) состоит из плоской центральной области (2) в форме "квадрата". К наружным краям указанной плоской центральной области прикреплены четыре прямоугольные площадки (в дальнейшем обозначаемые как "откидные клапаны") (3) и (4). Квадрат может быть изготовлен из пластифицированного картонного материала. Квадрат, как таковой, не содержит дополнительных частей, особенно блистерных полостей. В этой области может быть напечатана информация о продукте.

В полностью развернутом состоянии вставки (1), как показано на фиг.1 и 2, четыре откидных клапана (3) и (4) прикреплены к квадрату (2) и распространяются по длине каждой из четырех наружных сторон (кромок) квадрата. Откидные клапаны могут быть изготовлены из двойного слоя того же материала, что и квадрат. Клапаны содержат блистерные полости для удержания лекарственных форм, что будет более подробно описано ниже.

Все откидные клапаны (3), (4) могут быть сложены вдоль первого края предварительной фальцовки (который представляет собой вышеупомянутую наружную кромку квадрата). Противостоящие друг другу откидные клапаны содержат внутри плоской площадки вторую кромку, которая также предварительно фальцована. Это разнесение расстояний между кромками двух наборов противостоящих откидных клапанов позволяет сворачивать клапаны с учетом размера блистеров, которые, как правило, имеют толщину порядка нескольких миллиметров (см. фиг.2). Как показано на фиг.2, откидные клапаны (3) складываются первыми по порядку (5), а откидные клапаны (4) складываются поверх клапанов (3) следующим движением (6). После свертывания откидные клапаны лежат перпендикулярно друг к другу, причем один набор из пары клапанов (4) лежит поверх другого набора из пары клапанов (3), то есть, сложенные клапаны полностью покрывают центральный квадрат (2), не выходя за его пределы (см. фиг.3 и 4).

Один откидной клапан содержит один "ряд" или "столбец", а остальные клапаны содержат два "ряда" или "столбца", содержащих более двух, например семь, блистерных полостей, соответственно (одни линии блистеров выглядят как "ряды", а другие как "столбцы" в зависимости от того, каким образом ориентирована вставка) (см. фиг.1).

В развернутом состоянии вставки (фиг.1 и 2) "ряды" и "столбцы" не соприкасаются друг с другом и четко отделены друг от друга.

Вставка может быть маркирована следующим образом: откидной клапан, содержащий один ряд/столбец из семи блистеров, имеет одну маркировку, напечатанную на нем и указывающую номер недели (то есть, "неделя 1"), а остальные откидные клапаны, каждый из которых содержит два ряда/столбца из семи блистеров, имеет одну маркировку, напечатанную на нем и указывающую номер недели (то есть, от "неделя 2" до "неделя 4").

Следующие друг за другом недели могут быть упорядочены на смежных клапанах (то есть, непосредственно по бокам клапана "неделя 1" расположены клапаны "неделя 2" и "неделя 4", тогда как клапан "неделя 3" находится на противоположной стороне квадрата).

В альтернативном варианте следующие друг за другом недели упорядочены парами напротив друг друга (то есть, непосредственно по бокам клапана "неделя 1" расположены клапаны "неделя 3" и "неделя 4", тогда как клапан "неделя 2" находится на противоположной стороне квадрата).

Каждый ряд блистеров (на одну неделю) может быть расположен на фоне окрашенной полосы, причем цвет может быть представлен более темными оттенками серого/синего по мере увеличения дозы (то есть, серый цвет для 1-й недели и темно-синий для 4-й недели). Каждый откидной клапан также содержит один набор из семи цифровых индикаторов, варьирующихся по дням от "1" до "28", расположенных по соседству с каждым блистером и указывающих последовательность дней в течение четырех недель. В частности, один откидной клапан может иметь блистеры, маркированные "день 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7", следующий откидной клапан может иметь блистеры, маркированные "день 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14" и так далее (см. фиг.1). Вышеописанная маркировка может быть представлена на внутренней и внешней стороне откидного клапана (см. фиг.1 и 4).

Наружная часть каждого откидного клапана также может быть маркирована в нижнем левом углу величиной, указывающей соответствующую дозу производного 1-аминоалкилциклогенсана (например, нерамексана мезилата).

ПРИМЕР 5

Титрационный комплект, показанный на фиг.5 и 6, содержит вставку (10), которая, по существу, представляет собой "цепочку", состоящую из двух или более (например, четырех) складных отсеков (11)-(14), то есть, прямоугольных блоков, содержащих, в данном случае, семь или четырнадцать блистерных полостей на блок. Отсеки соединены между собой сочленениями шарнирного типа (15), например, изготовленными из гибкого материала типа бумаги.

Отсеки/блоки цепочки с (11) по (14) имеют размеры, сопоставимые с откидными клапанами (3) и (4), обсуждавшимися в предыдущем примере.

Четыре отсека (блока) образуют "цепочку" отсеков, то есть, первый отсек через складку соединен со вторым отсеком, второй отсек через складку соединен с третьим отсеком, а третий отсек через складку соединен с четвертым отсеком (см. фиг.5 и 6).

В полностью развернутом состоянии (фиг.5) четыре отсека лежат вровень друг за другом.

В полностью свернутом состоянии четыре блока/отсека лежат один поверх другого, образуя прямоугольный коробчатый блок той же длины и ширины, что и каждый отдельный отсек.

В промежуточном состоянии из-за наличия гибких сочленений (шарниров) между двумя прилегающими друг к другу отсеками четыре блока/отсека образуют профиль в виде буквы "М" с различной степенью сжатия или растяжения (см. фиг.6). Необязательно, можно присоединить листок (15), содержащий нужную информацию.

Каждый отсек может быть маркирован по неделям (с варьированием от метки "неделя 1" до метки "неделя 4"), по дозе и по дням недели.

Кроме того, увеличение дозы между наборами может быть указано цветом фоновой полосы, расположенной под семью блистерами, причем цветовая интенсивность этой полосы увеличивается в направлении от крайнего левого отсека ("неделя 1") до крайнего правого отсека ("неделя 4").

ПРИМЕР 6

Титрационный комплект, показанный на фиг.7, содержит прямоугольную основу, которая разделена на четыре секции. Каждая секция состоит из семи блистерных полостей (в одном ряду) или четырнадцати блистерных полостей (в двух рядах по семь).

Каждая секция может быть маркирована по неделям (с варьированием от метки "неделя 1" до метки "неделя 4"), по дозе и по дням недели.

ПРИМЕР 7

Титрационный комплект, показанный на фиг.8, содержит круговую основу, которая разделена на четыре секции. Каждая секция состоит из семи блистерных полостей (в одном ряду) или четырнадцати блистерных полостей (в двух рядах по семь).

Каждая секция может быть маркирована по неделям (с варьированием от метки "неделя 1" до метки "неделя 4"), по дозе и по дням недели.

ПРИМЕР 8

Титрационный комплект, показанный на фиг.9, построен на складной основе, изготовленной, например, из гибкого материала типа бумаги и разделенной на четыре отсека. Первый отсек через складку соединен со вторым отсеком, второй отсек через складку соединен с третьим отсеком, а третий отсек через складку соединен с четвертым отсеком.

Каждый отсек состоит из семи блистерных полостей (в одном ряду) или четырнадцати блистерных полостей (в двух рядах по семь).

Каждый отсек может быть маркирован по неделям (с варьированием от метки "неделя 1" до метки "неделя 4"), по дозе и по дням недели.

Сфера настоящего изобретения не ограничивается описанными конкретными вариантами его осуществления. Действительно, специалисту, компетентному в данной области техники, из предшествующего описания будут очевидны различные модификации изобретения в дополнение к тем, которые описаны в настоящем документе. Такие модификации должны попадать в сферу прилагаемой формулы изобретения.

Все патенты, патентные заявки, публикации, аналитические методы, литература и другие процитированные здесь материалы включены в описание в качестве ссылок.