способ определения ранних факторов прогноза возникновения дифференцировочного синдрома при лечении больных острым промиелоцитарным лейкозом

Формула изобретения

Способ прогнозирования развития дифференцировочного синдрома (ДС) у больных с впервые выявленным острым промиелоцитарным лейкозом путем клинического и лабораторного исследования, включающий определение температуры тела, числа лейкоцитов, промиелоцитов в периферической крови и тромбоцитов, уровня гемоглобина, индекса активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) и протромбинового индекса (ПТИ), концентрации фибриногена, мочевины и креатинина, отличающийся тем, что при наличии фебрильной температуры, снижении количества тромбоцитов менее 20·10⁹/л (глубокая степень тромбоцитопении), удлинении индекса АПТВ относительно нормы до начала лечения ATRA, снижении гемоглобина до 73 г/л после назначения ее перед развитием ДС, сохраняющейся гипофибриногенемии и глубокой степени тромбоцитопении, одновременном нарастании количества мочевины и креатинина в динамике лечения по сравнению с исходными величинами, независимо от количества лейкоцитов и промиелоцитов периферической крови с высокой долей вероятности можно констатировать возможность развития дифференцировочного синдрома.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине и касается выявления комплекса клинических и лабораторных методов исследования, результаты которых подтверждают возможность развития дифференцировочного синдрома (ДС) у больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОПЛ) при включении полностью трансретиноевой кислоты (all-trans retinoic acid - ATRA) в протоколы лечения.

Острый промиелоцитарный лейкоз (М3 - вариант миелоидного лейкоза по FAB классификации) проявляется тяжелейшими геморрагическими осложнениями как при манифестации заболевания, так и на этапе индукции ремиссии. Большим достижением в терапии ОПЛ последних десятилетий явилось использование в протоколах лечения таких дифференцирующих веществ, как ATRA и триоксид мышьяка. Эти средства являются альтернативными полихимиотерапии. Более того, они используются в протоколах химиотерапии совместно с другими препаратами. Применение ATRA приводит к достижению до 95% полных ремиссий [16, 17], быстрой коррекции коагулопатии, купированию геморрагического синдрома и снижению ранней летальности [8, 9, 12].

ATRA относится к ретиноидам, которые являются производными витамина А и участвуют во многих физиологических процессах. Влияние ее на систему гемостаза больных ОПЛ многогранно: она может изменять гемостатические свойства как патологических клеток (лейкозных промиелоцитов), так и нормальных - эндотелиоцитов и моноцитов [9]. ATRA увеличивает синтез цитокинов ИЛ-1 и TNF- , стимулирующих выработку эндотелием прокоагулянтов, ингибиторов активации фибринолиза, а также веществ, оказывающих антитромбомодулиновый эффект, что способствует повышению прокоагулянтной активности. Все это должно увеличивать протромботический потенциал эндотелия, однако благодаря защитному влиянию ATRA на эндотелиоциты этот эффект смягчается [9]. В конечном итоге комплексное воздействие ATRA на гемостаз больных ОПЛ реализуется в быстрой коррекции нарушений в системе свертывания и редуцировании геморрагического синдрома, что является одним из первых признаков эффективности ATRA-терапии.

Несмотря на значительные успехи в лечении ОПЛ в связи с использованием ATRA в протоколах, летальность, особенно связанная с патологией гемостаза, остается высокой, до 9-10% [10, 14, 17] и 10-30% [18] с кровотечениями на ранней стадии заболевания. Помимо геморрагических осложнений для ОПЛ характерны тромбозы, в том числе у детей - 13,9%, возникающие на разных этапах лечения [5].

Сама ATRA способна оказывать побочные эффекты, среди которых наиболее опасным является осложнение, ранее известное как синдром ретиноевой кислоты - СРК [22]. В настоящее время он называется дифференцировочным синдромом - ДС [15]. Данное осложнение проявляется рядом клинических и лабораторных признаков, вызванных приемом ATRA только у больных ОПЛ; при отсутствии соответствующего лечения этот синдром является потенциально фатальным осложнением.

Детальные сведения относительно ДС остаются ограниченными, тем более, что ОПЛ - это редкое заболевание среди острых лейкозов. Дифференцировочный синдром проявляется лихорадкой, одышкой, острым респираторным дистресс синдромом, инфильтративными изменениями в легких при рентгенографии, плевральным и перикардиальным выпотом, артериальной гипотонией, задержкой жидкости и отеками, печеночной, почечной или полиорганной недостаточностью [13, 14, 15, 19], а также необъяснимой лихорадкой, прибавкой в весе более 5 кг [15]. Чаще всего ДС возникает через 7 дней после начала приема ATRA, у некоторых больных - при выходе из аплазии после проведения полихимиотерапии [7, 11, 21]. Синдром, развившийся в первые 7 дней, считают ранним, после 7 - поздним [15]. У 2/3 пациентов во время ДС наблюдается лейкоцитоз [13]. В качестве возможных механизмов развития этого синдрома считают высвобождение вазоактивных цитокинов (IL-2, TNF и др.), усиление экспрессии адгезивных молекул, появление способности лейкозных клеток к миграции на этапах дифференцировки, а также повышение проницаемости капилляров [20]. Оценивая изложенное выше, следует особо подчеркнуть практическую значимость отдельных лабораторных и клинических признаков, отражающих возможность возникновения ДС и выявленных до его развития.

В качестве прототипа авторы использовали публикацию Montesinos P. et al (2009), в которой отражены результаты исследований, проведенных в клиниках Испании, а также Нидерландов, в рамках программы РЕТНЕМА. На их основании изложены прогностические факторы развития дифференцировочного синдрома у больных ОПЛ. Авторы прототипа установили эти факторы отдельно для умеренного и тяжелого ДС. При умеренном проявлении синдрома таковыми признаны: количество лейкоцитов более 10*10⁹/л, уровень лактатдегидрогеназы (ЛДГ) выше нормальных величин и количество бластных клеток более 70%; при этом в качестве независимого прогностического фактора установлено указанное количество лейкоцитов.

При тяжелом течении осложнения прогностическими факторами определено: количество лейкоцитов более 5*10⁹/л как наиболее значимый показатель, повышенное содержание креатинина в сыворотке крови, микрогранулярный подтип по FAB - классификации, FLT3-ITD мутация, короткая PML-RARA изоформа и мужской пол пациентов.

При всех достоинствах прототипа в нем использован ряд методов, малодоступных большинству отечественных лабораторий. Это относится прежде всего к генетическим исследованиям. Вместе с тем изучение гемостазиологических показателей с помощью легко выполнимых тестов может также выявить факторы прогноза развития ДС. Следует подчеркнуть, что характерные для ОПЛ воспаление и нарушения свертывания крови - это, по существу, два тесно связанных процесса, взаимовлияющие друг на друга. Более того, ряд авторов рассматривают ДС как гипервоспалительную реакцию [14].

Целью настоящего изобретения явилось достоверное определение ранних факторов прогноза развития дифференцировочного синдрома у больных ОПЛ при проведении им химиотерапии, по протоколам, включающим ATRA, путем выбора комплекса клинических признаков, биохимических, гемостазиологических и морфологических показателей крови.

Поставленная цель достигается тем, что при исследовании указанных выше показателей у больных ОПЛ с развившимся ДС и пациентов без его возникновения и сопоставлении их с результатами здоровых лиц использовали ряд методов.

- Подсчет тромбоцитов и лейкоцитов проводили в камере Горяева [4] и с помощью гематологического анализатора Sysmex XT-2000i (Япония). Значения гемоглобина определяли, также используя этот прибор.

- Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) в секундах выражали в виде индекса АПТВ, как отношение АПТВ исследуемой плазмы к таковому контрольной [6].

- Протромбиновое время (ПВ) в секундах по Квику выражали как протромбиновый индекс (ПТИ) по общепринятой формуле:

ПТИ = (ПВ контрольной стандартной плазмы / ПВ больного)×100% [1].

- Концентрацию фибриногена определяли хронометрическим методом по Клауссу [2].

- Определение креатинина и мочевины проводили с помощью биохимического анализатора «Hitachi 902», используя тест-системы фирмы «Roche».

Для оценки полученных результатов применяли программу «BIOSTAT 4.03». Поскольку полученные выборки не подчинялись закону нормального распределения, данные представляли с помощью медианы, минимального и максимального значений [3]. Для сравнения выборок использовали непараметрический множественный критерий Данна, Крускала-Уоллиса; для сравнения группы пациентов до и в процессе терапии применяли критерий Уилкоксона и точный критерий Фишера (односторонний и двусторонний). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05.

Способ прогнозирования развития дифференцировочного синдрома (ДС) у больных с впервые выявленным острым промиелоцитарным лейкозом путем клинического и лабораторного исследования, включающий определение температуры тела, числа лейкоцитов, промиелоцитов в периферической крови и тромбоцитов, уровня гемоглобина, индексов АПТВ и ПТИ, концентрации фибриногена, мочевины и креатинина, при наличии фебрильной температуры, снижении количества тромбоцитов менее 20*10⁹/л (глубокая степень тромбоцитопении), удлинении индекса АПТВ относительно нормы до начала лечения ATRA, снижении гемоглобина до 73 г/л после назначения ее перед развитием ДС, сохраняющейся гипофибриногенемии и глубокой степени тромбоцитопении, одновременном нарастании количества мочевины и креатинина в динамике лечения по сравнению с исходными величинами, независимо от количества лейкоцитов и промиелоцитов периферической крови с высокой долей вероятности можно констатировать возможность развития дифференцировочного синдрома.

ПРИМЕР ОПИСАНИЯ СПОСОБА

Пример 1

Пациент Д. 21 год, поступил в клинику Кировского НИИ гематологии и переливания крови (КНИИГиПК) 09.01.07 г. с подозрением на острый лейкоз. Жалобы при поступлении: десневые кровотечения, кожные геморрагии. Температура тела 38,4°C. В гемограмме от 09.01: число лейкоцитов 17,3*10⁹/л, промиелоцитов 63%, тромбоцитов 19*10⁹/л, количество гемоглобина 69 г/л. В миелограмме нормальная клеточность с выраженной инфильтрацией костного мозга лейкозными промиелоцитами (58,4%); мегакариоцитов не обнаружено. Нарушений кариотипа не было выявлено. На основании клинико-лабораторных данных установлен диагноз острого промиелоцитарного лейкоза. При поступлении показатели коагулограммы свидетельствовали о гипокоагуляции: индекс АПТВ 1,29, ПТИ 76%, фибриноген 1,5 г/л. В биохимическом анализе крови мочевина 7,9 ммоль/л, креатинин 54 мкмоль/л. С 10.01.07 г. начато лечение по протоколу ОПЛ-2001.

Трансфузии свежезамороженной плазмы проводились в объеме 1050 мл 09.01, 1100 мл 10.01, 1200 мл 11.01, 1050 мл 12.01. Тромбоцитный концентрат вводили в дозе: 12 ед. - 09.01, 6 - 10.01, 9 - 11.01 и 6 ед. - 12.01.07 г. Трансфузии эритроцитной массы проводились в объеме 250 мл с 09.01 по 12.01.07 г. включительно.

12.01.07 г. (на 3 день приема весаноида) наблюдалось массивное кровоизлияние в левый глаз, ретинопатия, свежие петехии на нижних конечностях. В общем анализе крови: количество лейкоцитов 29,6*10⁹/л, тромбоцитов 14*10⁹/л, гемоглобина 67 г/л. Уровень мочевины 8,6 ммоль/л, креатинина 70 ммоль/л. В коагулограмме индекс АПТВ равнялся 2,77, ПТИ 70%, содержание фибриногена - 0,5 г/л.

Вечером 13.01 (4 день применения весаноида) появилась одышка в покое, снизилась сатурация кислорода до 86-88%. На этом основании предположили развитие дифференцировочного синдрома; весаноид был отменен. Утром 14.01 присоединилась крепитация в легких, задержка жидкости; сатурация кислорода составила 79-82%. Показатели коагулограммы 15.01: индекс АПТВ 0,85, ПТИ 90%, количество фибриногена 1,5 г/л. В гемограмме уровень гемоглобина 63 г/л, лейкоциты 26,3*10 ⁹/л, тромбоциты 12*10⁹/л. Концентрация мочевины равнялась 12,4 ммоль/л, креатинина 75 мкмоль/л. В связи с ухудшением состояния (снижение сатурации до 57-60%) больной вечером был переведен на искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) во вспомогательном режиме. С 16.01 по 23.01 ИВЛ проводилась в принудительном режиме. В этот период наблюдались легочное, почечное, носовое кровотечения; 24.01 - ИВЛ во вспомогательном режиме, с 25.01 - самостоятельное дыхание. Однако с 25.01 появилась фебрильная температура, а 27.01 - клинические симптомы пневмонии;

с 28.01 присоединилась одышка, снизилась сатурация до 79%. На рентгенограмме от 31.01 изменений в легких не выявлено; 31.01 - herpes simplex labialis. От 07.02 рентгенограмма подтвердила наличие двусторонней пневмонии. С 16.02 по рентгенограмме наблюдалась положительная динамика пневмонии. Больной выписан 26.02 в удовлетворительном состоянии.

Пример 2

Больная У., 49 лет, поступила в клинику КНИИГиПК 14.06.07 г. с подозрением на острый лейкоз. Жалобы при поступлении: боли в грудном отделе позвоночника, похудание на 3 кг за 3 месяца, гематомы на верхних конечностях. Температура тела 36,7°C. В гемограмме от 13.06: число лейкоцитов 1,7*10 ⁹/л, тромбоцитов 187*10⁹/л, уровень гемоглобина 118 г/л, промиелоциты в периферической крови не выявлялись. В миелограмме нормальная клеточность с инфильтрацией костного мозга лейкозными промиелоцитами (43,2%); мегакариоциты в пределах нормы. Нарушений кариотипа не было выявлено. На основании клинико-лабораторных данных установлен диагноз острого промиелоцитарного лейкоза. При поступлении показатели коагулограммы следующие: индекс АПТВ 1,05, ПТИ 86%, концентрация фибриногена 2,0 г/л. В биохимическом анализе крови содержание мочевины 4,3 ммоль/л, креатинина 50 мкмоль/л. С 15.06.07 начато лечение по протоколу ОПЛ-2001.

18.06 (на 4 день приема весаноида) в общем анализе крови: число лейкоцитов 1,4*10⁹/л, тромбоцитов 180*10 ⁹/л, уровень гемоглобина 109 г/л. Количество мочевины 3,8 ммоль/л, креатинина 61 ммоль/л. Показатели коагулограммы: индекс АПТВ 0,92, ПТИ 98%, концентрация фибриногена 2,0 г/л.

21.06 (на 7 сутки приема весаноида) в общем анализе крови: число лейкоцитов 1,3*10⁹/л, тромбоцитов 180*10⁹ /л, уровень гемоглобина 109 г/л. Количество мочевины 3,4 ммоль/л, креатинина 60 ммоль/л. Показатели коагулограммы: индекс АПТВ 1,05, ПТИ 100%, концентрация фибриногена 3,0 г/л.

На этом этапе лечения (1 индукция ремиссии) инфекционных очагов не было. Отсутствие осложнения (ДС) позволило выполнять дальнейшее лечение по протоколу.

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Было обработано 28 историй болезней пациентов ОПЛ, госпитализированных в клинику КНИИГиПК с 2000 по 2010 годы. Медиана возраста равнялась 37 лет (от 13 до 75 лет); соотношение м/ж составило 10/18. Клинико-лабораторные данные больных при диагностике заболевания представлены в таблице 1.

Все больные после постановки диагноза ОПЛ получали ATRA («Весаноид», Швейцария). Они были разделены на 2 группы. В 1 вошли 15 лиц, у которых развился ДС (медиана возраста 38; 21-72 года; м/ж 4/11). Наличие синдрома устанавливали на основании 2-3 клинических признаков, характерных для этого осложнения; они изложены на стр 2. Во 2 группу объединили 13 человек, у которых этот синдром не был выявлен (медиана возраста 33; 13-75 лет; м/ж 6/7).

Таблица 1 Клинико-лабораторные показатели больных ОПЛ при постановке диагноза
Гемоглобин, г/л	85 (53-118)
Тромбоциты, *109/л	25 (единичные - 187)
Лейкоциты, *109/л	2,70 (0,45-87)
Промиелоциты в периферической крови, *109/л	1,19 (0-81,78)
% промиелоцитов в костном мозге	75,3 (43,2-97,6)
Цитогенетические исследования:
Выполнены у	24
Обнаружена t (15; 17)	18
Не выявлена	6
Другие аберрации	47, XX, +8, t(15; 17) - у одного больного 47, XY, +8, t(15; 17) - у одного больного

До лечения у 11 (73,3%) больных 1 группы наблюдалась фебрильная лихорадка (от 38,1 до 40,2°C), а у 4 (26,7%) - субфебрильная (37,0-37,6°C). Во 2 группе фебрильная температура выявлена у 3 (23,1%) пациентов, субфебрильная - у 7 (53,8%) и нормальная - у 3 (23,1%). При статистическом анализе точный критерий Фишера двусторонний р=0,021, односторонний р=0,011; это свидетельствует, что группы значимо различались между собой по наличию фебрильной температуры до начала лечения. Следовательно, у лиц, имеющих при диагностике заболевания фебрильную температуру при лечении весаноидом чаще развивался ДС. По наличию инфекционных осложнений в остром периоде группы были сопоставимы; это подтверждает точный критерий Фишера: односторонний р=0,211, двусторонний р=0,333.

Лабораторные исследования крови проводили при диагностике заболевания (до начала приема ATRA) и в динамике терапии. Для анализа результатов 1 группы были выбраны такие дни, предшествующие развитию ДС, и 1-2 сутки проявления его клинических симптомов. Так как ДС в среднем развивался на 4 день приема весаноида, показатели 2 группы также оценивали на 2-4 (перед развитием синдрома) и 5-7 дни приема ATRA.

Исходные результаты анализов крови двух групп значимо различались лишь по количеству тромбоцитов (таблица 2): в 1 группе медиана составила 16*10⁹/л, во 2 - 75*10⁹/л (p<0,05).

Индекс АПТВ отличался от нормы только у пациентов 1 группы и равнялся 1,16; он был удлинен у 53,3% лиц (p<0,05). Во 2 группе его увеличение найдено у 33,3% больных (p>0,05).

В обеих группах выявлено снижение ПТИ относительно нормы (p<0,05) оно установлено у 60% пациентов 1 и 30% - 2 групп. Исходное содержание фибриногена также было значимо ниже нормы у лиц обеих групп (p<0,05). Гипофибриногенемия выявлена у 53,3 и 30% больных 1 и 2 групп соответственно.

В динамике заболевания у пациентов 1 группы прослеживалось значимое снижение индекса АПТВ; он нормализовался (p>0,05) на 2-4 сутки приема ATRA (перед развитием ДС) и составил в среднем 1,13 (удлинение найдено у 38,5%), а на момент развития синдрома снизился до 0,97 (p<0,05) при сравнении с исходными и значениями перед развертыванием клинической картины синдрома. Подобная динамика этого показателя не была характерна для пациентов 2 группы.

Статистический анализ не выявил изменений в динамике ПТИ ни в одной группе. Как на 2-4, так и на 5-7 сутки приема весаноида его результаты были ниже нормы (p<0,05). Однако найдены достоверные различия ПТИ у лиц 1 и 2 групп при развитии клинических симптомов ДС в 1 группе. Концентрация фибриногена нормализовалась у лиц 2 группы к 2-4 суткам терапии ATRA; гипофибриногенемия выявлялась только у 15,4%. В 1 группе данный показатель по-прежнему был снижен относительно нормы и относительно 2 группы и составил 1,78 г/л (р<0,05); гипофибриногенемия выявлена у 64,3% больных. Во время проявления симптомов ДС содержание фибриногена повысилось до 2,66 г/л по сравнению с исходным и уровнем перед развитием ДС (p<0,05); оно не отличалось от нормы и результатов 2 группы (р>0,05); гипофибриногенемия выявлялась у 40% лиц.

Количество тромбоцитов у больных 1 группы ко 2-4 суткам приема весаноида не отличалось от исходного и также было меньше, чем у больных 2 группы, составив 19*10⁹/л против 60*10 ⁹/л (p<0,05). Однако при развитии ДС оно повысилось до 30*10⁹/л (это может быть связано с трансфузиями данного компонента крови), но не достигло значений пациентов 2 группы - 75*10⁹/л. Таким образом, количество тромбоцитов у пациентов с развившимся ДС было, в среднем, ниже 20*10 ⁹/л как до начала приема весаноида, так и непосредственно перед развитием ДС. Это позволяет считать данный уровень тромбоцитов фактором риска развития ДС.

Содержание гемоглобина было одинаково в дебюте заболевания у больных 1 и 2 групп (80 и 93 г/л соответственно). Оно различалось на 2-4 и 5-7 дни приема весаноида, составив 73 и 71 г/л у пациентов 1 группы и 88 и 87 г/л у лиц 2 группы соответственно. При статистическом анализе этого показателя в динамике выявлено, что при ДС уровень гемоглобина снизился как по отношению к исходному, так и по сравнению с днем, предшествующим развитию ДС (p<0,05). У лиц 2 группы подобного не было выявлено (p>0,05).

Концентрация мочевины у больных 1 группы прогрессивно возрастала: от исходной - 6,1 ммоль/л до 8,5 ммоль/л в день, предшествующий ДС; при признаках синдрома уровень мочевины составил 11,3 ммоль/л. У пациентов 2 группы он значимо не изменился в течение всего времени приема весаноида. Этот показатель статистически различался между группами (p<0,05), в отличие от креатинина, уровень которого не был различен между группами. Тем не менее отмечено повышение креатинина до 110 мкмоль/л (p<0,05) у больных 1 группы при развитии ДС по сравнению с исходным значением и днем, предшествующим развитию синдрома (93 и 91 мкмоль/л соответственно).

В период проведения индукции ремиссии у 12 (80%) пациентов 1 группы развились инфекционные осложнения (и сочетания инфекций); во 2 группе инфекции наблюдались у 5 (38,5%) лиц. При статистическом анализе точный критерий Фишера: односторонний р=0,031, двусторонний - р=0,051, то есть различие между группами по развитию инфекционных осложнений приближалось к значимому. Летальный исход наступил у 4 (26,7%) пациентов 1 группы и был связан с развитием тяжелого ДВС-синдрома на фоне ДС. Во 2 группе все больные на терапии индукции ремиссии выжили.

Таблица 2 Некоторые показатели свертывающей системы и биохимии крови у больных 1 и 2 групп
Показатели	1 группа до приема ATRA	2 группа до приема ATRA	p между 1 и 2 группой	1 группа перед развитием ДС	2 группа 2-4 сутки терапии ATRA	p между 1 и 2 группой	1 группа 1-2 сутки клиники развития ДС	2 группа 5-7 сутки терапии ATRA	p между 1 и 2 группой
Индекс АПТВ	1,16 (0,84-1,44)	1,05 (0,97-1,53)	0,976	1,13 (0,92-2,77)	1,06 (0,7-2,26)	0,263	0,97 (0,78-1,28)*§	1,07 (0,73-1,9)	0,130
ПТИ, %	77 (66-96)	86(63-108)	0,232	79 (70-90)	85 (58-108)	0,072	83 (68-93)	90 (80-108)	0,018
Фибриноген, г/л	1,75 (0,97-4,25)	2,21 (1,0-4,5)	0,139	1,78 (0,5-3,75)	2,77 (0,5-6,0)	0,036	2,66 (0,64-3,75)*§	3,0 (1,0-5,0)	0,763
Тромбоциты, *109/л	16 (5-110)	75 (5-187)	0,015	19 (10-90)	60 (30-180)	0,003	30 (5-100)*	75 (45-180)	0,003
Мочевина, ммоль/л	6,1(2,6-13,1)	5,4 (3,5-9,7)	0,644	8,5(5,9-14,1)**	5,9 (3,2-8,6)	0,021	11,3(4,3-24)*§	6,5 (2,1-13,9)	0,002
Креатинин, мкмоль/л	93(43-171)	85 (38-188)	0,661	91(55-153)	62 (48-111)	0,263	110 (45-214) *§	78 (38-178)	0,105
Гемоглобин, г/л	80 (53-114)	93 (58-118)	0,159	73 (59-93)	88 (60-109)	0,025	71 (45-87)*§	87 (72-111)	0,000
Лейкоциты,*10%	3,0 (0,5-87)	1,7 (0,45-12,1)	0,357	8,1 (0,7-41)	2,0 (0,5-29,6)	0,089	10,0 (0,2-70,74)	1,4 (0,4-33,2)	0,076
Промиелоциты периферической крови, *109/л	1,70 (0,1-81,78)	0,551 (0,0-10,65)	0,240	6,141 (0,08-22,24)	1,33 (0,0-20,13)	0,505	2,031 (0,0-62,25)	0,016 (0,0-20,8)	0,128
Примечание: данные представлены в виде медианы, минимального-максимального значений
* p<0,05 при сравнении показателей одной и той же группы в динамике критерием Уилкоксона до приема ATRA и 1-2 сутками развития клинических симптомов ДС
** p<0,05 при сравнении показателей одной и той же группы в динамике критерием Уилкоксона до приема ATRA и днем, предшествующим развитию ДС
§ p<0,05 при сравнении показателей одной и той же группы в динамике критерием Уилкоксона перед развитием ДС и 1-2 сутками проявления клинических симптомов ДС

Таким образом, к прогностическим критериям развития ДС можно отнести наличие фебрильной лихорадки у больных при поступлении, сниженное количество тромбоцитов, укорочение в динамике индекса АПТВ, медленно нарастающее количество тромбоцитов; снижение уровня гемоглобина, прогрессивное повышение мочевины и креатинина. По развитию инфекционных осложнений на индукции ремиссии пациенты с развившимся ДС более угрожаемы, чем лица, у которых проявления данного синдрома отсутствовали.

Разработанный способ определения прогностических критериев развития дифференцировочного синдрома у больных ОПЛ при назначении им ATRA позволяет проводить своевременную профилактическую терапию ДС, обеспечивая тем самым предотвращение развития тяжелой формы синдрома с возможным летальным исходом. Способ необходим для снижения летальности у больных ОПЛ. Он найдет применение в клинико-диагностических лабораториях специализированных лечебных учреждений и больниц, имеющих гематологические отделения. Предлагаемые методы исследования экономически и технически доступны.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баркаган З.С. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза / З.С.Баркаган, А.П.Момот. - Издание 2-е доп. - М.: Ньюдиамед, 2001. - С.81-86; 114-116; 142-144; 169-170.

2. Баркаган З.С., Момомт А.П. Основы диагностики нарушений гемостаза // Изд-во «Ньюдиамед-АО», M. 1999. - 224 с.

3. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С.Гланц. - пер. с англ. - М.: Практика, 1999. - 459 с.

4. Лабораторные методы исследования системы гемостаза / В.П.Балуда, З.С.Баркаган, Е.Д.Гольдберг и др.; под ред. Е.Д.Гольдберга. - Томск, 1980. - С.69-73.

5. Липай Н.В. Показатели свертывания крови у детей с острой промиелоцитарной лейкемией, их динамика во время лечения АТРА, причины геморрагических и тромботических осложнений // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 2. - С.29-32.

6. Папаян Л.П. Оптимальный метод исследования активированного парциального тромбопластинового времени / Л.П.Папаян, П.В.Хролова // Лаб. дело. - 1980. - № 11. - С.666-668.

7. Самочатова Е.В., Масчан А.А., Алейникова О.В. и др. Опыт лечения промиелоцитарного лейкоза у детей по протоколу с использованием трансретиноевой кислоты: результаты клиник России и Беларуси // Гематология и трансфузиология. - 2000. - № 1. - С.6-11.

8. Barbui Т., Falanga A. Disseminated Intravascular Coagulation in Acute Leukemia // Seminars in Thrombosis and Hemostasis - 2001 - № 6, v.27 - P.593-604.

9. Barbui Т., Finazzi G., Falanga A. The Impact of All-trans-Retinoic Acid on the Coagulopathy of Acute Promyelocytic Leukemia // Blood. - 1998. - Vol.91, N9. - P.3093-3102.

10. Di Bona E., Avvisati G., Castaman G. et al. Early haemorrhagic morbility and mortalityduring remission induction with or without all-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia // Br. JHematol. - 2000. - Vol.108, N4. - P.689-695.

11. De Botton S., Dombret H., Sanz M. et al. Incidence, clinical features and outcome of all-trans-retinoic acid syndrome in 413 cases of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia // Blood. - 1998. - Vol.92, N8. - P.2712-2718.

12. Falanga A., Consonni R., Marchetti M. et al. Cancer procoagulant and tissue factor are differently modulated by all-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia cells // Blood. - 1998. - 92(1). - P.143-151.

13. Frankel S.R., Eardley A.M., Lauwers G. et al. The retinoic acid syndrome in acute promyelocytic leukemia // Ann. Intem. Med. - 1992. - Vol.117. - P.292-296.

14. Luesink M., Pennings J.L.A., Wissink W.M. et al. Chemokine induction by all-trans retinoic acid and trioxide in acute promyelocytic leukemia: triggering the differentiation syndrome // Blood. - 2009. - Vol.114, № 27. - P.5512-5521.

15. Montesinos P., Bergua J.M., Vellenga E. et al. Differentiation syndrome in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and anthracycline chemotherapy: characteristics, outcome and prognostic factors // Blood. - 2009. - Vol.113, № 4. - P.775-783.

16. Sanz M.A., Grimwade D., Tallman M.S. et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet // Blood. - 2009. - Vol.113, № 9. - P.1875-1891.

17. De la Serna J., Montesinos P., Vellenga E. et al. Causes and prognostic factors of remission induction failure in patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-trans retinoic acid and idarubicin // Blood. - 2008. - 111. - P.3395-3402.

18. Tallman M.S., Altman J.K. Curative strategies in acute promyelocytic leukemia // Hematology. - 2008. - P.391-399.

19. Tallman M.S., Andersen J.W. Schiffer C.A. et al. All-trans-retinoic acid in acute promyelocytic leukemia // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol.337. - P.1021-1028.

20. Taraboletti G., Borsotti P., Chirivi R. et al. Effect of all-trans-retinoic acid (ATRA) on the adhesive and motility properties of acute promyelocytic leukemia cells // Int J. Cancer. - 1997. - Vol.70. - P.72.

21. Warrell R.P.Jr. Arsenicals and inhibitors of histon deacetylase as anticancer therapy // Haematologia. - 1999. - Vol.84 (EHA-4 education book). - P.75-77.

22. Warrell R.P., Hugues de The, Wang Z-Y. et al. Acute promyelocytic leukemia // N. Engl. J. Med. - 1993. - Vol.329, № 3. - P.177-189.