замещенные производные оксидола и их применение в качестве лигандов рецептора вазопрессина
| Классы МПК: | C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца A61K31/444 содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы A61P7/00 Лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости |
| Автор(ы): | НЕТЦ Астрид (DE), ООСТ Торстен (DE), ЖЕНЕСТ Эрве (DE), БРАЙЕ Вильфрид Мартин (DE), ВЕРНЕТ Вольфганг (DE), УНГЕР Лилиане (DE), ХОРНБЕРГЕР Вильфрид (DE), ЛУБИШ Вильфрид (DE) |
| Патентообладатель(и): | ЭББОТТ ГМБХ УНД КО. КГ (DE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2007-12-28 публикация патента:
20.09.2012 |
Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где R1 представляет собой этоксигруппу; R2 представляет собой водород; R3 представляет собой цианогруппу; R4 представляет собой водород; R5 представляет собой водород, метоксигруппу или этоксигруппу; R6 представляет собой водород или метоксигруппу; R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или изопропил; X1 представляет собой -NH-; Х2 представляет собой N или СН; Х3 представляет собой N или СН; где Х2 и Х3 не являются одновременно N; и их фармацевтически приемлемые соли и таутомерные формы. Также изобретение относится к лекарственному средству для лечения и/или профилактики вазопрессин-зависимого заболевания, которое содержит соединение по п.1, к применению соединения формулы I для профилактики и/или лечения вазопрессин-зависимых заболеваний, а кроме того, к способу лечения и/или профилактики данных заболеваний. Описаны новые соединения, которые могут быть полезны в лечении вазопрессин-зависимых заболеваний. 6 н. и 16 з.п. ф-лы, 90 пр., 4 табл.
Формула изобретения
1. Соединения общей формулы (I)
где R1 представляет собой этоксигруппу;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой цианогруппу;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород, метоксигруппу или этоксигруппу;
R6 представляет собой водород или метоксигруппу;
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или изопропил;
X1 представляет собой -NH-;
Х2 представляет собой N или СН;
Х3 представляет собой N или СН;
где Х2 и Х3 не являются одновременно N;
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомерные формы.
2. Соединения по п.1, где R5 представляет собой водород или метоксигруппу.
3. Соединения по п.1, где R7 представляет собой водород, метил или этил.
4. Соединения по любому из пп.1-3, где
R5 представляет собой водород или метоксигруппу;
R7 представляет собой водород, метил или этил;
X1 представляет собой -NH-;
Х2 представляет собой N, и
Х3 представляет собой СН.
5. Соединения по любому из пп.1-3, где
R5 представляет собой водород или метоксигруппу;
R7 представляет собой водород, метил или этил;
X1 представляет собой -NH-;
Х2 представляет собой СН, и
Х3 представляет собой N.
6. Соединения по любому из пп.1-3, где
R5 представляет собой метоксигруппу;
R6 представляет собой метоксигруппу;
R7 представляет собой метил или этил;
X1 представляет собой -NH-;
Х2 представляет собой СН, а Х3 представляет собой N, или
Х2 представляет собой N, а Х3 представляет собой СН.
7. Соединения по любому из пп.1-3, где
R5 представляет собой метоксигруппу;
R6 представляет собой метоксигруппу;
R7 представляет собой метил;
X1 представляет собой -NH-;
Х2 представляет собой N, и
Х3 представляет собой СН.
8. Соединения по любому из пп.1-3, где
R5 представляет собой метоксигруппу;
R6 представляет собой метоксигруппу;
R7 представляет собой метил;
X1 представляет собой -NH-;
Х2 представляет собой СН, и
Х3 представляет собой N.
9. Соединения по любому из пп.1-3, где
R5 представляет собой метоксигруппу;
R6 представляет собой метоксигруппу;
R7 представляет собой этил;
X1 представляет собой -NH-;
Х2 представляет собой СН, и
Х3 представляет собой N.
10. Соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что они присутствуют в оптически активной форме и представляют собой (левовращающий) (-)-энантиомер, который вращает плоскость поляризации линейно-поляризованного света влево, указанного соединения общей формулы (I), в виде свободного основания, и их фармацевтически приемлемые соли и/или таутомерные формы.
11. Соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9, отличающиеся тем, что они присутствуют в оптически активной форме, в которой абсолютная конфигурация хирального С-3 атома углерода кольца соответствует абсолютной конфигурации при С-3 (левовращающего) (-)-энантиомера, который вращает плоскость поляризации линейно-поляризованного света влево, соединения формулы (Iа) в виде свободного основания
и их фармацевтически приемлемые соли и таутомерные формы.
12. Соединения общей формулы (I) по п.10 в оптически активной форме, отличающиеся тем, что соответствующий левовращающий (-)-энантиомер присутствует с оптической чистотой (энантиомерный избыток, ее) более 50%, и их фармацевтически приемлемые соли и таутомерные формы.
13. Соединения общей формулы (I) по п.11 в оптически активной форме, отличающиеся тем, что энантиомер, имеющий предпочтительную абсолютную конфигурацию при С-3 атоме углерода кольца, присутствует с оптической чистотой (энантиомерный избыток, ее) более 50%, и их фармацевтически приемлемые соли и таутомерные формы.
14. Соединения общей формулы (I) по п.10 в оптически активной форме, отличающиеся тем, что соответствующий левовращающий (-)-энантиомер присутствует с оптической чистотой (энантиомерный избыток, ее) более 90%, и их фармацевтически приемлемые соли и таутомерные формы.
15. Соединения общей формулы (I) по п.11 в оптически активной форме, отличающиеся тем, что энантиомер, имеющий предпочтительную абсолютную конфигурацию при С-3 атоме углерода кольца, присутствует с оптической чистотой (энантиомерный избыток, ее) более 90%, и их фармацевтически приемлемые соли и таутомерные формы.
16. Соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-9 в виде рацемата и фармацевтически приемлемые соли и таутомерные формы рацемата соединений общей формулы (I).
17. Соединения по любому из предшествующих пунктов, выбранные из группы, включающей
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
(+)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
(-)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
N-{5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил}-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
N-{5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил}-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
Трифторацетат N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид;
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
(+)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
(-)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
Трифторацетат N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
Трифторацетат N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамида;
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
(+)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
(-)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
(-)-N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид;
Бис(трифторацетат) N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамида;
Бис(трифторацетат) N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4,4
-бипиперидин-1-карбоксамида;
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-1 -метил-4,4 -бипиперидин-1-карбоксамид;
Трифторацетат (-)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-1 -метил-4,4 -бипиперидин-1-карбоксамида;
Трифторацетат N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-1 -этил-4,4 -бипиперидин-1-карбоксамида;
Трифторацетат (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1 -этил-4,4 -бипиперидин-1-карбоксамида;
Трифторацетат (-)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида;
или по меньшей мере одной их фармацевтически приемлемой соли или одной таутомерной формы.
18. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного вазопрессин-зависимого заболевания, содержащее по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-17 или по меньшей мере одну его фармацевтически приемлемую соль или одну его таутомерную форму.
19. По меньшей мере одно соединение общей формулы (I) по любому из пп.1-17 или по меньшей мере одна его фармацевтически приемлемая соль или одна его таутомерная форма для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного вазопрессин-зависимого заболевания.
20. Применение по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-17 или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли или одной его таутомерной формы для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного вазопрессин-зависимого заболевания.
21. Применение по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-17 или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли или одной его таутомерной формы для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного нарушения, выбранного из группы, состоящей из
диабета, резистентности к инсулину, ночного недержания мочи, недержания, заболеваний, при которых возникают нарушения свертывания крови;
гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, коронарного спазма, нестабильной стенокардии, РТСА (Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика), ишемической болезни сердца, расстройств почечной системы, отека, почечного вазоспазма, некроза коркового вещества почки, гипонатриемии, гипокалиемии, синдрома Шварца-Бартера, нарушений желудочно-кишечного тракта, гастритного вазоспазма, цирроза печени, язвы желудка и кишечника, рвоты, рвоты, возникающей в процессе химиотерапии, рвоты при укачивании;
аффективных расстройств;
тревоги;
нарушений памяти и/или болезни Альцгеймера;
психозов и/или психотических расстройств;
синдрома Кушинга или других стрессозависимых заболеваний;
нарушений сна;
депрессивных расстройств, таких как начинающиеся в детстве расстройства настроения;
вазомоторных симптомов и/или дисфункций терморегуляции, таких как, например, симптом прилива крови;
наркотических зависимостей, лекарственных зависимостей и/или зависимостей, опосредованных другими факторами, для лечения и/или профилактики стресса, вызванного удалением одного или более факторов, опосредующих зависимость, и/или для лечения и/или профилактики вызванных стрессом рецидивов наркотических зависимостей, лекарственных зависимостей и/или зависимостей, опосредованных другими факторами;
шизофрении и/или психоза
и/или замедленного мочеиспускания.
22. Способ лечения и/или профилактики по меньшей мере одного нарушения, выбранного из группы, состоящей из
диабета, резистентности к инсулину, ночного недержания мочи, недержания, заболеваний, при которых возникают нарушения свертывания крови;
гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, коронарного спазма, нестабильной стенокардии, РТСА (Чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика), ишемической болезни сердца, расстройств почечной системы, отека, почечного вазоспазма, некроза коркового вещества почки, гипонатриемии, гипокалиемии, синдрома Шварца-Бартера, нарушений желудочно-кишечного тракта, гастритного вазоспаэма, цирроза печени, язвы желудка и кишечника, рвоты, рвоты, возникающей в процессе химиотерапии, и рвоты при укачивании;
аффективных расстройств;
тревожных расстройств и/или стрессозависимых тревожных расстройств; нарушений памяти и/или болезни Альцгеймера;
психозов и/или психотических расстройств;
синдрома Кушинга;
нарушений сна;
депрессивных расстройств, таких как начинающиеся в детстве расстройства настроения;
вазомоторных симптомов и/или дисфункций терморегуляции, таких как, например, симптом прилива крови;
наркотических зависимостей, лекарственных зависимостей и/или зависимостей, опосредованных другими факторами, лечения и/или профилактики стресса, вызванного удалением одного или более факторов, опосредующих зависимость, и/или лечения и/или профилактики вызванных стрессом рецидивов наркотических зависимостей, лекарственных зависимостей и/или зависимостей, опосредованных другими факторами;
шизофрении и/или психоза;
и замедленного мочеиспускания у пациента, отличающийся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) по любому из пп.1-17 или по меньшей мере одной его фармацевтически приемлемой соли или одной его таутомерной формы.
Описание изобретения к патенту
Описание
Настоящее изобретение относится к новым замещенным производным оксиндола, к лекарственным средствам, содержащим их, и к их применению для лечения заболеваний.
Вазопрессин представляет собой эндогенный гормон, который проявляет широко разнообразные эффекты на органы и ткани. Предполагают, что система вазопрессина имеет отношение к различным патологическим состояниям, таким как, например, сердечная недостаточность и высокое кровяное давление. На сегодняшний день известны три рецептора (V1a, V1b или V3 и V2), с помощью которых вазопрессин опосредует свои многочисленные эффекты. Следовательно, антагонисты данных рецепторов исследуются в качестве новых возможных терапевтических подходов к лечению заболеваний (M. Thibonnier, Exp. Opin. Invest. Drugs 1998, 7(5), 729-740).
В настоящем описании описаны новые замещенные оксиндолы, несущие арилсульфонильную группу в положении 1. Ранее в качестве лигандов рецепторов вазопрессина были описаны 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2H-индол-2-оны. В WO9315051, WO9518105, WO9825901, WO0155130, WO0155134, WO0164668 и WO0198295 описываются производные, полученные из оксиндольного остова и несущие арилсульфонильные группы в положении 1. Указанные соединения различаются по существу замещением в положении 3.
В частности, в WO9315051 и WO9825901 описаны 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2H-индол-2-оны, где оксиндольная структура замещена в положении 3 двумя алкильными радикалами, которые могут также образовывать вместе циклоалкильный радикал (спиросвязь) в качестве лигандов рецепторов вазопрессина. Альтернативно, спирокольцо может содержать гетероатомы, такие как кислород и азот (необязательно с заместителями).
В WO9518105 описаны 1-фенилсульфонил-1,3-дигидро-2H-индол-2-оны, несущие атом азота в положении 3, в качестве лигандов рецепторов вазопрессина. Кроме того, в положении 3 присоединены радикалы, которые выбирают из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, фенила и бензила (в каждом случае необязательно с заместителями).
В WO03008407 описаны 1-фенилсульфонилоксиндолы, где пиридилпиперазины присоединены к оксиндолу в положении 3 через оксикарбонильную группу.
В WO2005030755 описано в качестве примера 108, карбаматное соединение, 5-циано-1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-3-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-иловый эфир 4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (согласно номенклатуре IUPAC: 5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-метоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксилат).
В WO06005609 описаны соединения 2-этоксифенилмочевины, N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид (в качестве примера 119) и N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид (в качестве примера 128).
Кроме аффинности связывания с рецептором вазопрессина V1b для лечения и/или профилактики вазопрессин-зависимых нарушений могут быть полезными дополнительные свойства, такие как, например:
1) селективность в отношении рецептора вазопрессина V1b по сравнению с рецептором вазопрессина V1a, т.е. отношение аффинности связывания с рецептором V1a (Ki(V1a) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах) и аффинности связывания с рецептором V1b (Ki(V1b)) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах). Чем больше отношение Ki(V1a)/Ki(V1b), тем выше V1b селективность;
2) селективность в отношении рецептора вазопрессина V1b по сравнению с рецептором вазопрессина V2, т.е. отношение аффинности связывания с рецептором V2 (Ki(V2) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах) и аффинности связывания с рецептором V1b (Ki(V1b)) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах). Чем больше отношение Ki(V2)/Ki(V1b), тем выше V1b селективность;
3) селективность в отношении рецептора вазопрессина V1b по сравнению с рецептором окситоцина OT, т.е. отношение аффинности связывания с рецептором OT (Ki(OT) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах) и аффинности связывания с рецептором V1b (Ki(V1b)) (определенного в "наномолярных (нМ)" единицах). Чем больше отношение Ki(OT)/Ki(V1b), тем выше V1b селективность;
4) метаболическая стабильность, определенная, например, с применением периода полувыведения, определенного in vitro в микросомах печени различных видов (например, крысы или человека);
5) лишь незначительное, если вообще есть, ингибирование ферментов цитохрома P450 (CYP): цитохром P450 (CYP) представляет собой название суперсемейства гем-содержащих белков, обладающих ферментативной активностью (оксидаз). Они также особенно важны для разложения (метаболизма) инородных веществ, таких как фармацевтические средства или ксенобиотики, в организмах млекопитающих. Самыми важными представителями типов и подтипов CYP в организме человека являются: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6 и CYP 3A4. При одновременном введении CYP 3A4 ингибиторов (например, сок грейпфрута, циметидин, эритромицин) и лекарственных средств, которые разлагаются под воздействием данной ферментативной системы, и которые, таким образом, конкурируют за один и тот же сайт связывания на ферменте, разложение их может замедлиться, и действия и побочные эффекты введенного лекарственного средства могут усилиться нежелательным образом;
6) подходящая растворимость в воде (в мг/мл);
7) подходящая фармакокинетика (временной профиль концентрации соединения согласно данному изобретению в плазме или в тканях, например, в мозге). Фармакокинетику можно описать следующими параметрами: период полувыведения, объем распределения, плазменный клиренс, AUC ("площадь под кривой", площадь под кривой концентрация-время), биодоступность при оральном введении, соотношение концентрации вещества в мозге/плазме;
8) определенная доля активного вещества присутствует в связанном с белками плазмы состоянии (величина связывания лекарство/белок плазмы (PPB));
9) только незначительная блокировка канала hERG или отсутствие блокировки вовсе: соединения, которые блокируют канал hERG, могут увеличивать интервал QT, что приводит, таким образом, к серьезным нарушениям пульса (например, 
пируэтная желудочковая тахикардия
). Применяя описанный в литературе заместительный анализ с радиоактивно меченым дофетилидом (G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199), можно определить способность соединений блокировать калиевые каналы hERG. Чем ниже IC50 по результатам дофетилидного анализа , тем более вероятна сильная блокировка hERG. Кроме того, степень блокирования канала hERG можно оценить при помощи электрофизических экспериментов, применяя клетки, трансфецированные каналом hERG, посредством способа фиксации потенциала целой клетки (G.J. Diaz et al., Journal of Pharmacological and Toxicological Methods, 50 (2004), 187-199).
Целью настоящего изобретения является обеспечение соединения с высокой и селективной активностью, предпочтительно, в частности, в отношении рецептора вазопрессина V1b, для лечения или профилактики различных вазопрессин-зависимых заболеваний. Кроме того, вещество в соответствии с изобретением должно иметь одно или более из приведенных выше преимуществ 1)-9), в частности, соответствующую селективность в отношении рецептора V1b по сравнению рецептором V1a.
Данная цель достигается соединениями общей формулы (I)
где
R1 представляет собой этоксигруппу;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой цианогруппу;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород, метоксигруппу или этоксигруппу;
R6 представляет собой водород или метоксигруппу;
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или изопропил;
X1 представляет собой -NH-;
X2 представляет собой N или CH;
X3 представляет собой N или CH;
где X2 и X3 не являются одновременно N (иначе говоря, атомом азота); и их фармацевтически приемлемыми солями, таутомерными формами и пролекарствами.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям общей формулы (I) (также "соединения (I)" ниже), включая их таутомерные формы и фармацевтически приемлемые соли соединений (I), и пролекарства соединений (I).
Предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), где
R1 представляет собой этоксигруппу;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой цианогруппу;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;
R6 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;
R7 представляет собой водород, метил, этил, н-пропил или изопропил;
X1 представляет собой -NH-;
X2 представляет собой N или CH;
X3 представляет собой N или CH;
где X2 и X3 не являются одновременно атомом азота; и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства.
Особенно предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), где
R1 представляет собой этоксигруппу;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой цианогруппу;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;
R6 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу, в частности, метил или этил;
R7 представляет собой водород, метил или этил;
X1 представляет собой -NH-;
X2 представляет собой N;
X3 представляет собой CH;
и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства.
Дополнительным особенно предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), где
R1 представляет собой этоксигруппу;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой цианогруппу;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;
R6 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;
R7 представляет собой водород, метил или этил, особенно метил или этил;
X1 представляет собой -NH-;
X2 представляет собой CH;
X3 представляет собой N;
и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства.
Дополнительным особенно предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), где
R1 представляет собой этоксигруппу;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой цианогруппу;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;
R6 представляет собой водород или метоксигруппу, особенно метоксигруппу;
R7 представляет собой водород, метил или этил, особенно метил или этил;
X1 представляет собой -NH-;
X2 представляет собой CH;
X3 представляет собой CH;
и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства.
Дополнительным особенно предпочтительным объектом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), где
R1 представляет собой этоксигруппу;
R2 представляет собой водород;
R3 представляет собой цианогруппу;
R4 представляет собой водород;
R5 представляет собой метоксигруппу;
R6 представляет собой метоксигруппу;
R7 представляет собой метил или этил;
X1 представляет собой -NH-;
X2 представляет собой CH, и X3 представляет собой N; или
X2 представляет собой N, и X3 представляет собой CH;
и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства.
Примерами предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения являются соединения в соответствии с общей формулой (I) и их фармацевтически приемлемые соли, таутомерные формы и пролекарства, где
R1 представляет собой этоксигруппу,
R2 представляет собой водород,
R3 представляет собой цианогруппу,
R4 представляет собой водород,
X1 представляет собой NH,
и где радикалы X2, X3, R5, R6 и R7 имеют в каждом случае значения, перечисленные в одном из рядов таблицы 1 ниже.
| Таблица 1 | |||||
| Пример № | X2 | X3 | R5 | R6 | R7 |
| 1 | N | CH | метоксигруппа | метоксигруппа | метил |
| 2 | N | CH | метоксигруппа | H | метил |
| 3 | N | CH | этоксигруппа | H | метил |
| 4 | N | CH | H | H | метил |
| 5 | N | CH | H | метоксигруппа | метил |
| 6 | N | CH | этоксигруппа | метоксигруппа | метил |
| 7 | N | CH | метоксигруппа | метоксигруппа | этил |
| 8 | N | CH | метоксигруппа | H | этил |
| 9 | N | CH | этоксигруппа | H | этил |
| 10 | N | CH | H | H | этил |
| 11 | N | CH | H | метоксигруппа | этил |
| 12 | N | CH | этоксигруппа | метоксигруппа | этил |
| 13 | N | CH | метоксигруппа | метоксигруппа | н-пропил |
| 14 | N | CH | метоксигруппа | H | н-пропил |
| 15 | N | CH | этоксигруппа | H | н-пропил |
| 16 | N | CH | H | H | н-пропил |
| 17 | N | CH | H | метоксигруппа | н-пропил |
| 18 | N | CH | этоксигруппа | метоксигруппа | н-пропил |
| 19 | N | CH | метоксигруппа | метоксигруппа | изопропил |
| 20 | N | CH | метоксигруппа | H | изопропил |
| 21 | N | CH | этоксигруппа | H | изопропил |
| 22 | N | CH | H | H | изопропил |
| 23 | N | CH | H | метоксигруппа | изопропил |
| 24 | N | CH | этоксигруппа | метоксигруппа | изопропил |
| 25 | N | CH | метоксигруппа | метоксигруппа | H |
| 26 | N | CH | метоксигруппа | H | H |
| 27 | N | CH | этоксигруппа | H | H |
| 28 | N | CH | H | H | H |
| 29 | N | CH | H | метоксигруппа | H |
| 30 | N | CH | этоксигруппа | метоксигруппа | H |
| 31 | CH | N | метоксигруппа | метоксигруппа | метил |
| 32 | CH | N | метоксигруппа | H | метил |
| 33 | CH | N | этоксигруппа | H | метил |
| 34 | CH | N | H | H | метил |
| 35 | CH | N | H | метоксигруппа | метил |
| 36 | CH | N | этоксигруппа | метоксигруппа | метил |
| 37 | CH | N | метоксигруппа | метоксигруппа | этил |
| 38 | CH | N | метоксигруппа | H | этил |
| 39 | CH | N | этоксигруппа | H | этил |
| 40 | CH | N | H | H | этил |
| 41 | CH | N | H | метоксигруппа | этил |
| 42 | CH | N | этоксигруппа | метоксигруппа | этил |
| 43 | CH | N | метоксигруппа | метоксигруппа | н-пропил |
| 44 | CH | N | метоксигруппа | H | н-пропил |
| 45 | CH | N | этоксигруппа | H | н-пропил |
| 46 | CH | N | H | H | н-пропил |
| 47 | CH | N | H | метоксигруппа | н-пропил |
| 48 | CH | N | этоксигруппа | метоксигруппа | н-пропил |
| 49 | CH | N | метоксигруппа | метоксигруппа | изопропил |
| 50 | CH | N | метоксигруппа | H | изопропил |
| 51 | CH | N | этоксигруппа | H | изопропил |
| 52 | CH | N | H | H | изопропил |
| 53 | CH | N | H | метоксигруппа | изопропил |
| 54 | CH | N | этоксигруппа | метоксигруппа | изопропил |
| 55 | CH | N | метоксигруппа | метоксигруппа | H |
| 56 | CH | N | метоксигруппа | H | H |
| 57 | CH | N | этоксигруппа | H | H |
| 58 | CH | N | H | H | H |
| 59 | CH | N | H | метоксигруппа | H |
| 60 | CH | N | этоксигруппа | метоксигруппа | H |
| 61 | CH | CH | метоксигруппа | метоксигруппа | метил |
| 62 | CH | CH | метоксигруппа | H | метил |
| 63 | CH | CH | этоксигруппа | H | метил |
| 64 | CH | CH | H | H | метил |
| 65 | CH | CH | H | метоксигруппа | метил |
| 66 | CH | CH | этоксигруппа | метоксигруппа | метил |
| 67 | CH | CH | метоксигруппа | метоксигруппа | этил |
| 68 | CH | CH | метоксигруппа | H | этил |
| 69 | CH | CH | этоксигруппа | H | этил |
| 70 | CH | CH | H | H | этил |
| 71 | CH | CH | H | метоксигруппа | этил |
| 72 | CH | CH | этоксигруппа | метоксигруппа | этил |
| 73 | CH | CH | метоксигруппа | метоксигруппа | н-пропил |
| 74 | CH | CH | метоксигруппа | H | н-пропил |
| 75 | CH | CH | этоксигруппа | H | н-пропил |
| 76 | CH | CH | H | H | н-пропил |
| 77 | CH | CH | H | метоксигруппа | н-пропил |
| 78 | CH | CH | этоксигруппа | метоксигруппа | н-пропил |
| 79 | CH | CH | метоксигруппа | метоксигруппа | изопропил |
| 80 | CH | CH | метоксигруппа | H | изопропил |
| 81 | CH | CH | этоксигруппа | H | изопропил |
| 82 | CH | CH | H | H | изопропил |
| 83 | CH | CH | H | метоксигруппа | изопропил |
| 84 | CH | CH | этоксигруппа | метоксигруппа | изопропил |
| 85 | CH | CH | метоксигруппа | метоксигруппа | H |
| 86 | CH | CH | метоксигруппа | H | H |
| 87 | CH | CH | этоксигруппа | H | H |
| 88 | CH | CH | H | H | H |
| 89 | CH | CH | H | метоксигруппа | H |
| 90 | CH | CH | этоксигруппа | метоксигруппа | H |
В частности, настоящее изобретение относится к следующему соединению формулы Ia (которое соответствует соединению примера 1 таблицы 1)
а также к фармацевтически приемлемым солям, таутомерным формам и пролекарствам Ia.
В частности, настоящее изобретение также относится к соединению примера 7 таблицы 1, а также к его фармацевтически приемлемым солям, таутомерным формам и пролекарствам.
В частности, настоящее изобретение также относится к соединению примера 31 таблицы 1, а также к его фармацевтически приемлемым солям, таутомерным формам и пролекарствам.
В частности, настоящее изобретение также относится к соединению примера 37 таблицы 1, а также к его фармацевтически приемлемым солям, таутомерным формам и пролекарствам.
Соединения (I) или (Ia) данного изобретения имеют хиральный центр в положении 3 2-оксиндольного кольца. В соответствии с данным изобретением соединения общей формулы (I) или (Ia) могут представлять собой, следовательно, смесь энантиомеров 1:1 (рацемат) или нерацемическую смесь энантиомеров, в которой один из двух энантиомеров, т.е. либо (левовращающий) энантиомер, который вращает плоскость поляризации линейно поляризованного света влево ((-)-энантиомер ниже), либо (правовращающий) энантиомер, который вращает плоскость поляризации линейно поляризованного света вправо ((+)-энантиомер ниже), является обогащенным, или по существу энантиомерно чистые соединения (энантиомерный избыток ee >90%), т.е. по существу энантиомерно чистый (-)-энантиомер или (+)-энантиомер. Предпочтительно, соединения представляют собой по существу энантиомерно чистые соединения. Особенное предпочтение отдается соединениям, которые по существу являются энантиомерно чистыми (ee >90%).
Данное изобретение, следовательно, обеспечивает чистые энантиомеры, а также их смеси, например, смеси, в которых один энантиомер присутствует в обогащенной форме, а также рацематы. Данное изобретение также обеспечивает фармацевтически приемлемые соли, таутомеры и пролекарства чистых энантиомеров (I) или (Ia), и энантиомерные смеси в виде фармацевтически приемлемых солей, таутомеров и пролекарств соединения (I) или (Ia).
Предпочтительными вариантами осуществления данного изобретения являются соединения общей формулы (I) или (Ia), как определено выше, которые характеризуются тем, что они находятся в оптически активной форме и, в каждом отдельном случае, представляют собой энантиомер, который вращает плоскость поляризации поляризованного света влево, (т.е. левовращающий энантиомер) соединения общей формулы (I), о котором идет речь, в виде свободного основания, или их фармацевтически приемлемая соль, таутомерная форма или пролекарство. Левовращающие энантиомеры соединений (I) или (Ia) также называются ниже (-)-энантиомерами.
Предпочтительными вариантами осуществления данного изобретения являются такие соединения общей формулы (I) или (Ia), как определено выше, которые характеризуются тем, что они находятся в оптически активной форме, причем абсолютная конфигурация хирального атома углерода кольца C-3 таких соединений соответствует абсолютной конфигурации при C-3 (-)-энантиомера соединения формулы (Ia) в виде свободного основания. Такая конфигурация ниже также называется "предпочтительной конфигурацией". Рентгеноструктурные анализы показали, что (-)-энантиомер соединений формулы (Ia) имеет S конфигурацию по отношению к центру асимметрии при атоме углерода положения 3 оксиндольного кольца.
В соответствии с данным изобретением отдается предпочтение соединениям общей формулы (I) или (Ia), их таутомерам, их фармацевтически приемлемым солям и их пролекарствам, как определено выше, в которых соответствующий (-)-энантиомер представлен при оптической чистоте (энантиомерный избыток, ee) более 50%.
В соответствии с данным изобретением отдается предпочтение соединениям общей формулы (I) или (Ia), их таутомерам, их фармацевтически приемлемым солям и их пролекарствам, как определено выше, в которых энантиомер, имеющий предпочтительную абсолютную конфигурацию при атоме углерода кольца C-3 представлен при оптической чистоте (энантиомерный избыток, ee) более 50%.
В соответствии с данным изобретением отдается предпочтение соединениям общей формулы (I) или (Ia), их таутомерам, их фармацевтически приемлемым солям и их пролекарствам, как определено выше, в которых соответствующий (-)-энантиомер представлен при оптической чистоте (энантиомерный избыток, ee) более 90%.
В соответствии с данным изобретением отдается предпочтение соединениям общей формулы (I) или (Ia), их таутомерам, их фармацевтически приемлемым солям и их пролекарствам, как определено выше, в которых энантиомер, имеющий предпочтительную абсолютную конфигурацию при атоме углерода кольца C-3, представлен при оптической чистоте (энантиомерный избыток, ee) более 90%.
Аналогично, предпочтительными вариантами осуществления данного изобретения являются соединения общей формулы (I) или (Ia), как определено выше, которые характеризуются тем, что они находятся в оптически неактивной форме, иначе говоря, в виде рацемата, или в виде фармацевтически приемлемой соли, таутомерной формы или пролекарства рацемата.
Дополнительный объект настоящего изобретения относится к лекарственным средствам, содержащим по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство, как определено выше.
Дополнительный объект настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (I) или (Ia) и/или их фармацевтически приемлемой соли или их пролекарству, как определено выше, для применения в качестве лекарственного средства.
Дополнительный объект настоящего изобретения относится к соединениям общей формулы (I) или (Ia) и/или их фармацевтически приемлемой соли или их пролекарству, как определено выше, для применения в терапии или профилактике заболевания, в частности вазопрессин-зависимого заболевания или заболевания, приведенного в контексте данного описания.
Дополнительный объект настоящего изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или его пролекарства, как определено выше, для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного вазопрессин-зависимого заболевания и/или для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного вазопрессин-зависимого заболевания. Вазопрессин-зависимыми заболеваниями являются такие заболевания, при которых развитие заболевания зависит по меньшей мере отчасти от вазопрессина, т.е. заболевания, при которых уровень вазопрессина, который может прямо или косвенно оказывать влияние на картину заболевания, повышается.
Настоящее изобретение также относится к применению соединений (I) или (Ia) в соответствии с данным изобретением и/или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для лечения и/или профилактики заболевания, при котором развитие заболевания зависит по меньшей мере отчасти от вазопрессина, т.е. заболевания, при которых уровень вазопрессина, который может прямо или косвенно оказывать влияние на картину заболевания, повышается. Настоящее изобретение также относится к применению соединений (I) или (Ia) в соответствии с изобретением и/или их фармацевтически приемлемой соли или пролекарства для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики подобного заболевания.
Настоящее изобретение относится, в частности, к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного нарушения, выбранного из группы, состоящей из диабета, в частности, несахарного диабета, резистентности к инсулину, ночного недержания мочи, недержания, заболеваний, при которых происходят нарушения свертывания крови, и/или замедленного мочеиспускания и применению их для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного из приведенных выше заболеваний.
Настоящее изобретение относится, в частности, к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного нарушения, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, коронарного спазма, нестабильной стенокардии, ЧТКА (РТСА, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика), ишемической болезни сердца, нарушений почечной системы, отека, почечного вазоспазма, некроза коркового вещества почки, гипонатриемии, гипокалиемии, синдрома Шварца-Бартера, нарушений желудочно-кишечного тракта, гастритного вазоспазма, цирроза печени, язвы желудка и кишечника, рвоты, рвоты, возникающей в процессе химиотерапии, и рвоты при укачивании, и к применению их для производства лекарственного средства для лечения и/или профилактики по меньшей мере одного из перечисленных выше заболеваний.
Соединения (I) или (Ia) данного изобретения, их соли, их таутомеры и их пролекарства также могут применяться для лечения различных вазопрессин-зависимых заболеваний, которые проявляются центральными нервными факторами или нарушениями в НРА-оси (гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси), например, для аффективных расстройств, таких как депрессивные расстройства и биполярные расстройства. Они включают, например, дистимические расстройства, фобию, посттравматические стрессовые расстройства, синдромы генерализированной тревоги, панические расстройства, сезонные депрессии и нарушения сна.
Соединения (I) или (Ia) данного изобретения, их соли, их таутомеры и их пролекарства могут аналогично применяться для лечения в случаях тревожных расстройств и стрессозависимых тревожных расстройств, таких как, например, генерализированные тревожные расстройства, фобия, посттравматические тревожные расстройства, панические тревожные расстройства, обсессивно-компульсивные тревожные расстройства, острые стрессозависимые тревожные расстройства и социофобия. Соединения данного изобретения могут, кроме того, применяться также для лечения нарушений памяти, болезни Альцгеймера, психозов, психотических расстройств, нарушений сна и/или синдрома Кушинга, и всех стрессозависимых заболеваний.
Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения аффективных расстройств и/или для производства лекарственного средства для лечения аффективных расстройств.
Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения тревожных расстройств и/или стрессозависимых тревожных расстройств и/или для производства лекарственного средства для лечения тревожных расстройств и/или стрессозависимых тревожных расстройств.
Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения нарушений памяти и/или болезни Альцгеймера и/или для производства лекарственного средства для лечения нарушений памяти и/или болезни Альцгеймера.
Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения психозов и/или психотических расстройств и/или для производства лекарственного средства для лечения психозов и/или психотических расстройств.
Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения синдрома Кушинга или других стрессозависимых заболеваний и/или для производства лекарственного средства для лечения синдрома Кушинга или других стрессозависимых заболеваний.
Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения нарушений сна и/или для производства лекарственного средства для лечения нарушений сна.
Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения депрессивных расстройств и/или для производства лекарственного средства для лечения депрессивных расстройств.
Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения начинающихся в детстве расстройств настроения и/или для производства лекарственного средства для лечения начинающихся в детстве расстройств настроения. Подразумевается, что термин "начинающиеся в детстве расстройства настроения" означает расстройства настроения и депрессии, которые начинают проявляться еще в детском возрасте.
Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения вазомоторных симптомов и/или дисфункций терморегуляции, таких как, например, симптом прилива крови.
Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения и/или профилактики наркотических зависимостей, лекарственных зависимостей и/или зависимостей, опосредованных другими факторами, для лечения и/или профилактики стресса, вызванного удалением одного или более факторов, опосредующих зависимость, и/или для лечения и/или профилактики вызванных стрессом рецидивов наркотических зависимостей, лекарственных зависимостей и/или зависимостей, опосредованных другими факторами.
Дополнительный объект данного изобретения относится к применению по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, как определено выше, для лечения и/или профилактики шизофрении и/или психоза.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения и/или профилактики по меньшей мере одного расстройства, выбранного из группы, состоящей из диабета, в частности несахарного диабета, резистентности к инсулину, ночного недержания мочи, недержания, заболеваний, при которых происходят нарушения свертывания крови, и для замедленного мочеиспускания у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения и/или профилактики по меньшей мере одного расстройства, выбранного из группы, состоящей из гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, коронарного спазма, нестабильной стенокардии, PTCA (чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика), ишемической болезни сердца, расстройств почечной системы, отека, почечного вазоспазма, некроза коркового вещества почки, гипонатриемии, гипокалиемии, синдрома Шварца-Бартера, нарушений желудочно-кишечного тракта, гастритного вазоспазма, цирроза печени, язвы желудка и кишечника, рвоты, рвоты, возникающей в процессе химиотерапии, и рвоты при укачивании у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения и/или профилактики аффективных расстройств у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения тревожных расстройств и/или стрессозависимых тревожных расстройств у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения нарушений памяти и/или болезни Альцгеймера у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения психозов и/или психотических расстройств у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения синдрома Кушинга у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения нарушений сна у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения депрессивных расстройств у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения и/или профилактики вазомоторных симптомов и/или дисфункций терморегуляции, таких как, например, симптом прилива крови, у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения и/или профилактики наркотических зависимостей, лекарственных зависимостей и/или зависимостей, опосредованных другими факторами, лечения и/или профилактики стресса, вызванного удалением одного или более факторов, опосредующих зависимость, и/или лечения и/или профилактики вызванных стрессом рецидивов наркотических зависимостей, лекарственных зависимостей и/или зависимостей, опосредованных другими факторами у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу лечения и/или профилактики шизофрении и/или психоза у пациента, характеризующемуся тем, что пациенту вводят эффективное количество по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или (Ia) и/или его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Дополнительный объект данного изобретения относится к способу, как определено выше, который характеризуется тем, что пациентом является млекопитающее, предпочтительно человек или млекопитающее, или трансгенное млекопитающее, не являющееся человеком.
Соединения общей формулы (I) или (Ia), их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, как определено выше, могут быть получены специалистом, знающим технические основы данного изобретения, при проведении и/или при аналогичном проведении стадий способа, известных самих по себе.
Дополнительный предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I) или (Ia), их таутомерам, их пролекарствам и их фармацевтически приемлемым солям, как описано выше, которые характеризуются тем, что они являются селективными в отношении рецептора вазопрессина подтипа V1b по сравнению с по меньшей мере одним из близкородственных подтипов рецептора вазопрессина/окситоцина (например, вазопрессин V1a, вазопрессин V2 и/или окситоцин).
Дополнительный предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I) или (Ia), их таутомерам, их пролекарствам и их фармацевтически приемлемым солям, как описано выше, которые характеризуются тем, что они обладают улучшенной метаболической стабильностью.
Метаболическую стабильность соединения можно определить, например, посредством инкубирования раствора данного соединения с микросомами печени из определенных видов (например, крысы, собаки или человека) и определения периода полувыведения соединения в данных условиях (RS Obach, Curr Opin Drug Discov Devel. 2001, 4, 36-44). По наблюдаемому более длительному периоду полувыведения можно сделать вывод о том, что метаболическая стабильность данного соединения улучшается. Стабильность в присутствии человеческих микросом печени представляет особый интерес, так как она дает возможность предсказать метаболическое разложение данного соединения в печени человека. Следовательно, соединения с повышенной метаболической стабильностью (определенной по результатам теста микросом печени), возможно, также разлагаются более медленно в печени. Более медленное метаболическое разложение в печени может привести к более высоким и/или длительно действующим концентрациям (эффективным уровням) соединения в организме таким образом, что период полувыведения соединений в соответствии с данным изобретением увеличивается. Повышенные и/или длительно действующие эффективные уровни могут привести к более высокой эффективности данного соединения при лечении или профилактике различных вазопрессин-зависимых заболеваний. Улучшенная метаболическая стабильность может, кроме того, привести к повышенной биодоступности при оральном введении, так как соединение, будучи абсорбированным в кишечнике, в меньшей степени подвергается метаболическому разложению в печени (так называемый эффект первого прохождения). Повышенная оральная биодоступность может, так как концентрация (эффективный уровень) соединения повышена, привести к более высокой эффективности данного соединения при оральном введении.
Дополнительный предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям общей формулы (I), как описано выше, характеризующимся тем, что у пациентов или соответствующих моделей животных, позволяющих делать прогнозы по поводу терапевтического применения, они обладают улучшенной фармакологической активностью по сравнению с оксиндольными соединениями, известными на предшествующем уровне техники.
Каждое из заявленных предпочтительных значений заместителя можно комбинировать с любыми значениями остальных заместителей.
Данное изобретение относится, в частности, к соединениям общей формулы (I), которые выбирают из группы, состоящей из соединений примеров, перечисленных ниже, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 и 90, а также к их таутомерным формам, их пролекарствам и особенно их физиологически приемлемым солям, и их несолевым формам, таким как гидраты и/или сольваты. Особенное предпочтение отдается обеспечению указанных выше соединений в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивных солей.
Данное изобретение, в частности, также относится к (-)-энантиомерам соединений примеров 1-90 в соответствии с общей формулой (I), выбранным из соединений примеров, перечисленных ниже, 1B, 2B, 3B, 4B, 5B, 6B, 7B, 8B, 9B, 10B, 11B, 12B, 13B, 14B, 15B, 16B, 17B, 18B, 19B, 20B, 21B, 22B, 23B, 24B, 25B, 26B, 27B, 28B, 29B, 30B, 31B, 32B, 33B, 34B, 35B, 36B, 37B, 38B, 39B, 40B, 41B, 42B, 43B, 44B, 45B, 46B, 47B, 48B, 49B, 50B, 51B, 52B, 53B, 54B, 55B, 56B, 57B, 58B, 59B, 60B, 61B, 62B, 63B, 64B, 65B, 66B, 67B, 68B, 69B, 70B, 71B, 72B, 73B, 74B, 75B, 76B, 77B, 78B, 79B, 80B, 81B, 82B, 83B, 84B, 85B, 86B, 87B, 88B, 89B и 90B, а также к таутомерным формам, пролекарствам и особенно физиологически приемлемым солям, и несолевым формам, таким как гидраты и/или сольваты соединений формулы (I). Особенное предпочтение отдается обеспечению указанных выше соединений в виде свободного основания или в виде кислотно-аддитивных солей.
Подразумевается, что термин "пролекарства" означает такие соединения, которые метаболизируются in vivo в соединения в соответствии с данным изобретением. Конкретные примеры пролекарств описаны в C.G. Wermeth (Ed.): The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, 1996, pages 671-715. Они включают, например, фосфаты, карбаматы или аминокислоты, сложные эфиры и другие. В настоящем изобретении подходящими пролекарствами соединений формулы I являются соединения формулы I, где атом азота, который несет R7, представляет собой часть амидной/пептидной группы, т.е. азот несет ацильную группу, такую как C1-C4-алкилкарбонильная группа, например ацетильная, пропионильная, н-бутирильная (н-пропилкарбонильная), изобутирильная, н-бутилкарбонильная или трет-бутилкарбонильная (пивалоил), бензоильная, CO связанный радикал, полученный из аминокислоты, такой как CO связанный радикал, полученный из глицина, аланина, серина, фенилаланина и т.д. Подходящие пролекарства также включают алкилкарбонилоксиалкилкарбамат, где радикал R7 в формуле I представляет собой функциональную группу формулы -C(=O)-O-CHRa-O-C(=O)-Rb, где Ra и Rb, независимо друг от друга, выбирают из C 1-C4алкильных групп. Подобные карбаматы были широко описаны J. Alexander, R. Cargill, S.R. Michelson, H. Schwam, J. Medicinal Chem. 1988, 31(2), 318-322. Данные группы отщепляются в метаболических условиях, давая соединение формулы I, где R7 представляет собой водород.
Данное изобретение, кроме того, относится к фармацевтически приемлемым солям соединений формулы I, которые также называются физиологически приемлемыми солями. Данные соли в основном получают путем взаимодействия свободного основания соединений (I) в соответствии с данным изобретением с подходящей кислотой. Подходящие кислоты перечислены, например, в "Fortschritte der Arzneimittelforschung" [Advances in Drug Research], 1966, Birkhäuser Verlag, Vol.10, pp. 224-285. Они включают, например, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, фосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, малеиновую кислоту и фумаровую кислоту.
Соединения данного изобретения являются эффективными при введении различными способами. Введение, например, можно проводить внутривенно, внутримышечно, подкожно, местно, внутритрахеально, интраназально, трансдермально, вагинально, ректально, сублингвально, буккально или орально, и часто его проводят внутривенно, внутримышечно или особенно орально.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат соединение (I) данного изобретения и/или его таутомер, и/или его фармацевтически приемлемую соль, и/или его пролекарство и подходящие фармацевтические носители (носители лекарственных средств). Количество соединения I в фармацевтической композиции может зависеть от типа формулирования композиции и может лежать, например, в диапазоне от 0,0001 мг/г до 1 г/г, в частности, от 0,001 мг/г до 0,5 г/г композиции.
Такие носители лекарственных средств выбирают в соответствии с формой фармацевтического средства и желаемым типом введения.
Соединения данного изобретения общей формулы (I) или, при необходимости, подходящие соли данных соединений можно использовать при производстве фармацевтических композиций для орального, сублингвального, буккального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, внутритрахеального, интраназального, трансдермального, вагинального или ректального введения, и можно вводить животным или людям в виде единичных дозированных форм, смешанных с общепринятыми фармацевтическими носителями, для профилактики или лечения указанных выше нарушений или заболеваний.
Подходящие стандартные формы для введения (единичные дозированные формы) включают формы для орального введения, такие как таблетки, желатиновые капсулы, порошки, гранулы, растворы или суспензии для орального введения, формы для сублингвального, буккального, внутритрахеального или интраназального введения, аэрозоли, имплантаты, формы для подкожного, внутримышечного или внутривенного введения и формы для ректального введения.
Соединения данного изобретения можно применять в виде кремов, мазей или лосьонов для местного введения.
Для достижения желаемого профилактического или терапевтического эффекта, доза активного соединения может варьироваться от 0,01 до 50 мг на кг массы тела и в день.
Каждая единичная доза может содержать от 0,05 до 5000 мг, предпочтительно от 1 до 1000 мг, активного соединения в комбинации с фармацевтическим носителем. Такую единичную дозу можно вводить от 1 до 5 раз в день, таким образом, чтобы вводилась суточная доза от 0,5 от 25000 мг, предпочтительно от 1 до 5000 мг.
Когда получают твердую композицию в виде таблетки, активное соединение смешивают с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, диоксид кремния или тому подобное.
Таблетки могут быть покрыты сахарозой, производным целлюлозы или другим подходящим веществом, или могут быть обработаны другим способом, для того чтобы проявлять пролонгированную или отсроченную активность и высвобождать заранее определенное количество активного соединения непрерывно.
Препарат в виде желатиновых капсул получают путем перемешивания активного соединения с наполнителем и помещения полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы.
Препарат в виде сиропа или эликсира или для введения в виде капель может содержать активные соединения вместе с подсластителем, который предпочтительно не является калорийным, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептиков, ароматизатором и подходящим красящим веществом.
Диспергируемые в воде порошки или гранулы могут содержать активные соединения в смеси с диспергирующими веществами, смачивающими реагентами или суспендирующими веществами, такими как поливинилпирролидоны, и подсластителями или улучшителями вкуса.
Ректальное или вагинальное введение достигается применением суппозиториев, которые получают при помощи связующих веществ, которые плавятся при ректальной температуре, например масло какао или полиэтиленгликоли. Парентеральное введение осуществляется посредством применения водных суспензий, изотонических солевых растворов или стерильных и инъецируемых растворов, которые содержат фармакологически подходящие диспергирующие вещества и/или смачивающие реагенты, например, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.
Активное соединение также может быть сформулировано в виде микрокапсул или центросом, если необходимо с одним или более носителями или добавками.
Кроме соединений общей формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей или пролекарств композиции данного изобретения могут содержать дополнительные активные соединения, которые могут быть полезны для лечения поражений или нарушений, определенных выше.
Кроме того, настоящее изобретение, следовательно, относится к фармацевтическим композициям, которые содержат множество активных соединений, где по меньшей мере одно из них представляет собой соединение (I) в соответствии с данным изобретением, его таутомер, соль или пролекарство.
Получение соединений данного изобретения
Примеры синтетических подходов получения производных оксиндола данного изобретения описаны ниже.
Получение оксиндолов в соответствии с данным изобретением можно осуществить различными путями, как показано на схемах синтеза 1 и 2. На данных схемах синтеза заместители имеют значения, как определено в общей формуле (I).
3-Гидрокси-1,3-дигидроиндол-2-оны IV можно получить путем добавления металлированных гетероциклов III к 3-кетогруппе изатинов II. Металлированные гетероциклы, такие как, например, соответствующий реактив Гриньяра (Мg) или органолитиевое соединение, можно получить стандартным способом из галогена или углеводородных соединений. Конкретные методики можно найти в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry], Vol. 13, 1-2, Chap. Мg and Li compounds. Изатины II либо являлись коммерчески доступными, либо были получены по аналогии со способами, описанными в литературе (Advances in Heterocyclic Chemistry, A.R. Katritzky and A.J. Boulton, Academic Press, New York, 1975, 18, 2-58; J. Brazil. Chem. Soc. 12, 273-324, 2001).
Используя KCN или Zn(CN)2 с Pd(0) катализом в растворителях, таких как диметилформамид или тетрагидрофуран, если необходимо, также с добавлением оснований, таких как K 2CO3 или других карбонатов и аминов, при повышенной температуре можно преобразовать 3-гидроксиоксиндолы IV, которые в 6-членном ароматическом кольце содержат, например, в качестве радикалов R3 или R4, йодный заместитель, в аналогичные циансодержащие 3-гидроксиоксиндолы IV. Подходящими для использования в качестве солей Pd(0) являются, например, комплексы переходных металлов, полученные in situ из PdCl 2 или PdOAc2 путем добавления фосфинов, таких как трис(ортотолил)фосфин. Также можно использовать коммерческие комплексы палладия, такие как, например, катализатор тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и/или дополнительные фосфиновые лиганды.
3-Гидроксиоксиндолы IV можно преобразовать в соединения V, которые несут уходящую группу LG' в положении 3, причем уходящей группой LG' может быть обычная уходящая группа, такая как, например, галогенид, мезилат или тозилат. Промежуточное соединение V, где, например, LG' означает хлор, можно получить, обрабатывая спирт IV тионилхлоридом в присутствии основания, такого как, например, пиридин. Альтернативно, можно получить спирты IV путем преобразования в мезилат, используя метансульфонилхлорид в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин. Далее соединения V подвергают взаимодействию с аминами, такими как, например, аммиак, что дает аналогичные амины VI в результате реакций замещения. Затем после депротонирования сильным основанием, таким как, например, трет-бутоксид калия или гидрид натрия, в ДМФА, соединения, такие как соединение VI, можно преобразовать в продукт VIII путем обработки сульфонилхлоридами VII. Используемые сульфонилхлориды VII либо коммерчески доступны, либо они могут быть получены способом аналогично известным методикам (см., например, J. Med. Chem. 40, 1149 (1997)).
Соединения VIII преобразовывают в соединения IX по реакции с реагентами для получения аминогрупп, такими как, например, хлорформиаты, изоцианаты или карбамоилхлориды, в основном применяя стандартные способы (см. J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, pages 417-421; 499; 903). Например, LG в качестве уходящей группы может быть O-фенил в соединении IX, которое получают взаимодействием соединения VIII с фенилхлорформиатом в присутствии основания, такого как, например, пиридин.
Последующая реакция с аминами X, если необходимо при повышенной температуре и с добавлением вспомогательных оснований, таких как, например, триэтиламин или диизопропилэтиламин, дает соединения в соответствии с данным изобретением общей формулы (I). Амины X либо коммерчески доступны, либо они могут быть получены способами, известными в литературе.
Еще одним альтернативным способом получения амина X является взаимодействие аминов с альдегидами или кетонами в присутствии восстановителей, таких как, например, цианоборгидрид натрия или ацетоксиборгидрид натрия, по механизму восстановительного аминирования (J. March, Advanced Organic Chemistry, 1992, 4th edition., Wiley, New York, pages 411; 898).
Схема синтеза 1
Стадии синтеза для получения соединений I в соответствии с данным изобретением могут быть переставлены в другом порядке, как описано на схеме синтеза 2, аналогично схеме синтеза 1, представленной выше. Таким образом, сначала получают аминогруппу в соединении VI, используя, например, фенилхлорформиат, в результате чего получают соединения XIa и/или XIb. При избытке амина X или еще при содействии вспомогательного основания получают производные мочевины XII, которые можно преобразовать в ходе последующей реакции в других стандартных условиях путем депротонирования у соединений XII, используя сильное основание, такое как, например, гидрид натрия или трет-бутоксид калия, и последующей обработки сульфонилхлоридами VII в ДМФА, в соединения I в соответствии с данным изобретением.
Схема синтеза 2
Ниже данное изобретение иллюстрируется более подробно с приведением примеров, при этом подразумевается, что примеры не ограничивают данное изобретение.
Соединения в соответствии с данным изобретением можно получить при помощи различных синтетических подходов. Выше приведены методики, описанные соответственно на схемах синтеза 1 и 2, описаны более подробно лишь в качестве примера на основании указанных выше примеров, при этом они не ограничиваются исключительно синтетическими подходами 1 или 2 или аналогичными приведенными выше методиками.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Пример 1:
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
1a) 3-(2-Этоксипиридин-3-ил)-3-гидрокси-5-йод-1,3-дигидро-2H-индол-2-он
При охлаждении на ледяной бане 20,86 г (76,40 ммоль) 5-йодоизатина перемешивали в 400 мл безводного тетрагидрофурана (ТГФ) и добавляли небольшими порциями 3,22 г (80,50 ммоль, 60% w/w) гидрида натрия, при этом температуру поддерживали между 0-10°C. При охлаждении на ледяной бане суспензию перемешивали в течение одного часа, получая в результате пиридиновый реактив Гриньяра. При комнатной температуре растворяли 20 г (80,30 ммоль) 2-этокси-3-йодопиридина в 400 мл безводного ТГФ и в течение 5-10 минут добавляли к данному раствору 95,6 мл (1M раствор в ТГФ, 95,60 ммоль) этилмагнийбромида при охлаждении, при температуре от 22 до 15°C. Данный раствор перемешивали в течение 20 минут, в течение этого времени цвет изменился от бесцветного до слабо желтоватого.
Затем полученный раствор пиридиновых реактивов Гриньяра в течение 5-10 минут добавляли к охлажденному на ледяной бане раствору натриевой соли 5-йодоизатина, при этом температура колебалась от 5 до 18°C. После окончания добавления реактива Гриньяра ледяную баню удаляли и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 2 часов. Добавляли сверх насыщенный раствор хлорида аммония, затем этилацетат и полученную смесь перемешивали в течение еще 5 минут. Водную фазу отделяли и экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические фазы промывали водой (2×) и удаляли растворитель при пониженном давлении. Сначала не прореагировавший 5-йодоизатин выпадал в осадок из кубового разбавленного раствора, его удаляли, и после дополнительной концентрации продукт также выкристаллизовывался из раствора. Суспензию выдерживали в холодильнике при 5°C в течение двух часов, затем отфильтровывали слабо желтоватое твердое вещество и промывали небольшим количеством этилацетата. После сушки при 40°C выделяли желаемый 3-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-гидрокси-5-йод-1,3-дигидро-2H-индол-2-он (17,1 г, 43,16 ммоль, 57%).
ESI-МС [M+H+ ]=397,05, вычислено для C15H13IN2 O3=396,19.
1b) 5-Циано-3-гидрокси-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он
7,1 г (17,92 ммоль) 3-(2-этоксипиридин-3-ил)-3-гидрокси-5-йод-1,3-дигидро-2H-индол-2-она перемешивали в атмосфере азота в 100 мл безводного ТГФ при комнатной температуре. Добавляли 2,1 г (17,92 ммоль) цианида цинка и затем 0,51 г (0,45 ммоль) тетракис(трифенилфосфин)палладия(0). Реакционную смесь переносили непосредственно на предварительно нагретую масляную баню при температуре 100°C. Данную смесь перемешивали при 100°C (температура масляной бани) и через 30 минут добавляли еще 0,51 г (0,45 ммоль) катализатора. В общей сложности, смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли избыток воды. Данную смесь экстрагировали этилацетатом (3×), и объединенные органические фазы промывали водой (3×). Растворитель выпаривали досуха при пониженном давлении и остаток суспендировали в небольших объемах этилацетата. Слабо желтоватое твердое вещество отделяли фильтрованием, промывали этилацетатом и сушили в вакуумном сушильном шкафу. Можно было выделить 3,7 г (12,44 ммоль, 69,4%) желаемого продукта 5-циано-3-гидрокси-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1,3-дигидроиндол-2-он.
ESI-МС [M+H+]=296,05, вычислено для C 16H13N3O3=295,30.
1c) 3-Хлор-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-5-карбонитрил
6,00 г (20,32 ммоль) 5-циано-3-гидрокси-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1,3-дигидроиндол-2-она суспендировали в атмосфере азота в 60 мл безводного дихлорметана (высушенного с помощью молекулярных сит). Затем добавляли 2,30 мл (28,45 ммоль) пиридина. Реакционную смесь охлаждали до температуры 0°C и затем по каплям добавляли 2,06 мл (28,45 ммоль) чистого тионилхлорида (экзотермическая реакция). Данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Наблюдали образование желтой суспензии. Протекание реакции отслеживали тонкослойной хроматографией (ТСХ) (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 95:5). Реакционную смесь осторожно выливали в ледяную воду. После 15 минут перемешивания, отделяли органическую фазу. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2×). Все органические фазы объединяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Продукт дал 5,70 г (18,17 ммоль, 89%) 3-хлор-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-5-карбонитрила в виде аморфного твердого вещества, которое использовали для последующей реакции без дополнительной очистки.
ESI-МС [M+H+]=314,1, вычислено для C16H 12ClN3O2=313,75.
1d) 3-Амино-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-5-карбонитрил
5,70 г (18,17 ммоль) 3-хлор-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-5-карбонитрила растворяли в 50 мл дихлорметана. К охлажденному реакционному раствору медленно по каплям в атмосфере азота добавляли 14 мл (98,11 ммоль) 7 н. метанольного аммиачного раствора. Цвет раствора изменился на светло-желтый, и данный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и в течение этого времени продукт медленно выкристаллизовывался из раствора. Протекание реакции отслеживали тонкослойной хроматографией ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 9:1). Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток снова собирали и растворяли в дихлорметане. Затем смесь экстрагировали водой. Фазы разделяли и жирную фазу, которая образовывалась между фазами, добавляли к водной фазе. Водную фазу экстрагировали этилацетатом до тех пор, пока жирная фаза не переходила в раствор. Все полученные органические фазы объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток растирали с диэтиловым эфиром, что приводило к образованию твердого вещества, которое отфильтровывали и сушили в вакуумном сушильном шкафу при умеренной температуре (35°C). Это давало 4,54 г (15,43 ммоль, 85%) 3-амино-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-5-карбонитрила в виде твердого вещества.
ESI-MS [M+H+ ]=295,3, вычислено для C16H14N4 O2=294,32.
1e) 3-Амино-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-5-карбонитрил
3,54 г (12,03 ммоль) 3-амино-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-5-карбонитрила растворяли в 80 мл безводного диметилформамида (высушенного с помощью молекулярных сит). В атмосфере азота и при охлаждении, используя ледяную баню, небольшими порциями добавляли 1,49 г (13,23 ммоль) трет-бутоксида калия. Цвет реакционной смеси изменился, и коричневый раствор перемешивали при 0°C в течение еще часа, чтобы депротонирование прошло до конца. При пониженной температуре добавляли 3,16 г (13,23 ммоль) 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорида и данную смесь перемешивали при 0°C в течение еще двух часов. Протекание реакции отслеживали тонкослойной хроматографией ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 9:1). Реакционную смесь выливали в ледяную воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния и растворитель выпаривали. Остаток суспендировали в диэтиловом эфире и перемешивали до тех пор, пока продукт не выпадал в осадок в виде твердого вещества и его стало возможно отделить фильтрованием. После удаления растворителя маточный раствор снова обрабатывали диэтиловым эфиром (2×), пока, в конце концов, после сушки не получали 4,67 г (9,44 ммоль, 79%) желаемого 3-амино-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-5-карбонитрила в виде твердого вещества.
ESI-МС [M+H+ ]=495,15, вычислено для C24H22N4 O6S=494,53.
1f) Фенил[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]карбамат
4,67 г (9,44 ммоль) 3-амино-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-5-карбонитрила растворяли в 120 мл пиридина и охлаждали до 0°C, используя ледяную баню. Добавляли 1,30 мл (10,39 ммоль) чистого фенилхлорформиата и перемешивали реакционную смесь при 0°C в течение 2 часов. Протекание реакции отслеживали тонкослойной хроматографией ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 95:5). Растворитель и особенно пиридин удаляли при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3×). Объединенные органические фазы промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Следовые количества пиридина удаляли повторным добавлением толуола и выпариванием на роторном испарителе. К отделенному остатку добавляли диэтиловый эфир, и твердое вещество кристаллизовалось в течение ночи, получая в результате 5,62 г (9,14 ммоль, 97%) желаемого продукта фенил[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]карбамата.
ESI-МС [M+H+]=615,15, вычислено для C 31H26N4O8S=614,64.
1g) N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Смешивали 1,00 г (1,63 ммоль) фенил[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]карбамата, 596 мг (3,25 ммоль) 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина и 8 мл высушенного ТГФ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Окончание реакции детектировали при помощи аналитической ВЭЖХ (ОФ, элюенты ацетонитрил/вода, 0,01% ТФУК). Растворитель удаляли и остаток очищали препаративной ВЭЖХ, используя дихлорметан и 6% метанол в качестве элюентов на колонке Chromolith (с прямой фазой, компании Merck). После повторной колоночной хроматографии стало возможным выделить 230 мг (0,33 ммоль, 21%) N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида.
Альтернативно, обработку и очистку после завершения реакции можно проводить, как указано ниже: удаляли растворитель. Неочищенное вещество растворяли в этилацетате и экстрагировали 1 н. HCl. Примеси обнаруживали в органической фазе, при этом продукт находился в кислой водной фазе. Соответственно, водную фазу нейтрализовали раствором 2н. NaOH и экстрагировали этилацетатом. После сушки над сульфатом магния, фильтрования и удаления этилацетата при пониженном давлении, можно было кристаллизовать продукт диэтиловым эфиром. N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид получали с выходом >50%.
ESI-МС [M+H+ ]=704,2, вычислено для C35H41N7 O7S=703,82.
1H-ЯМР ([D6]-ДМСО, 400 МГц) [м.д.] = 8,12 (д, 1H, J=4,8 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,87 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,81 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,72 (д, 1H, J=7,6 Гц), 7,67 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,02 (дд, 1H, J=5,0 Гц, J=7,5 Гц), 6,69 (д, 1H, J=8,9 Гц), 6,65 (с, 1H), 4,15 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,44 (с, 3H), 3,20 (м, 4H), 2,76 (м, 2H, J=11,1 Гц), 2,34 (м, 4H), 2,11 (м, 4H), 1,81 (м, 2H, J=11,3 Гц), 1,64 (м, 2H, J=10,7 Гц), 1,37 (м, 2H), 1,06 (т, 1H, J=7,0 Гц).
Пример 5:
N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
5a) Фенил-5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-3-[(феноксикарбонил)амино]индолин-2-карбоксилат
2,78 г (9,43 ммоль) 3-амино-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксоиндолин-5-карбонитрила (полученного согласно примеру 1, стадии 1a)-1c)) суспендировали в 25 мл дихлорметана и охлаждали на ледяной бане до 0°C. Добавляли 7,63 мл (94,34 ммоль) пиридина и затем медленно по каплям добавляли 2,37 мл (18,87 ммоль) фенилхлорформиата таким образом, чтобы температура не превышала 5-10°C. После таяния ледяной бани реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и слабо окрашенное твердое вещество выпадало из раствора в осадок. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном, и после добавления воды, твердое вещество возвращалось обратно в раствор. Фазы разделяли и водную фазу снова экстрагировали дихлорметаном (1×). Объединенные органические фазы промывали сначала водой (3×) и затем насыщенным раствором хлорида натрия (1×). После сушки над сульфатом магния, фильтрования и выпаривания растворителя при пониженном давлении остаток снова растворяли в диэтиловом эфире, добавляли в 10 раз большее количество пентана. Образовывался белый осадок, и его отфильтровывали при помощи вакуумного отсоса, промывали пентаном и сушили в вакуумном сушильном шкафу при 40°C. После фракционированной кристаллизации было выделено всего 4,46 г (8,35 ммоль, 89%) фенил-5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-3-[(фенилоксикарбонил)амино]индолин-1-карбоксилата.
ESI-МС [M+H+]=535,15, вычислено для C 30H22N4O6=534,53.
5b) N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
Сначала 760 мг (1,42 ммоль) фенил-5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-3-[(феноксикарбонил)амино]индолин-1-карбоксилата засыпали в 5 мл ТГФ и добавляли 1,42 г (5,69 ммоль) 1-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазина, не растворимого при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и реакцию контролировали ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 15:5), чтобы определить степень протекания реакция. Реакцию разбавляли этилацетатом и промывали водой (1×) и насыщенным раствором хлорида натрия (1×). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и удаляли при пониженном давлении растворитель. Остаток растворяли в небольшом количестве диэтилового эфира и добавляли в 6 раз большее количество циклогексана. В осадок выпадало бесцветное твердое вещество, содержащее 615 мг (1,22 ммоль, 86%) чистого N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида.
ESI-МС [M+H+]=504,25, вычислено для C 27H33N7O3=503,61.
5c) N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
80,0 мг (0,16 ммоль) N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида растворяли в диметилформамиде и добавляли 7,63 мг (0,19 ммоль, 60% w/w) гидрида натрия при 0°C. В ходе депротонирования у производного 1,3-дигидро-2H-индол-2-она смесь перемешивали в течение 10 минут и затем добавляли 39,4 мг (0,19 ммоль) 4-метоксибензолсульфонилхлорида. Затем смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 минут. Степень протекания реакции отслеживали ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол 1:1). К реакционной смеси добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и этилацетат и затем разделяли фазы. Водную фазу повторно экстрагировали этилацетатом (1×). Объединенную органическую фазу промывали водой (1×) и насыщенным раствором хлорида натрия (1×), сушили над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток очищали препаративной жидкостной хроматографией среднего давления ЖХСД (ISCO Companion, 4 г NP картридж), используя в качестве подвижных фаз смесь дихлорметан/метанол (5-20%). Выделяли 27,3 мг (0,04 ммоль, 23% выход, 90% чистота) N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида.
ESI-МС [M+H+]=674,2, вычислено для C 34H39N7O6S=673,80.
Альтернативные способы очистки до кристаллизации неочищенных смесей включают общепринятую колоночную хроматографию с прямой фазой (NP-SiO2 картридж, Chromabond) с использованием в качестве подвижных фаз смеси дихлорметан/метанол и препаративную ВЭЖХ (ОФ, подвижная фаза смесь ацетонитрил/вода, 0,01% ТФУК или 0,01% уксусная кислота).
Примеры 2-4 и 6-30:
Соединения в соответствии с примерами 2-4 и 6-30 можно получить способом, аналогично методикам получения согласно примеру 1 и/или примеру 5 с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 2:
N-{5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=674,05, вычислено для C34H39N7O6S=673,80.
Пример 3:
Трифторацетат N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида
ESI-МС [M+H+]=688,3, вычислено для C35H41N7O6S=687,82.
Пример 4:
N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=644,2, вычислено для C33H37N7O5S=643,77.
Пример 31:
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
Сначала 100 мг (0,16 ммоль) фенил[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]карбамата (полученного согласно примеру 1, стадии 1a)-1f)) засыпали в 8 мл безводного тетрагидрофурана (высушенного при помощи молекулярных сит) и добавляли 44,7 мг (0,24 ммоль) 1-метил-4-(пиперидин-4-ил)пиперазина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Протекание реакции отслеживали ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 9:1) и ЖХМС (ОФ, ацетонитрил/вода в качестве элюентов и 0,01% ТФУК). Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток помещали в дихлорметан и экстрагировали раствором 2 н. гидроксида натрия (1×). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали дважды колоночной хроматографией (5 г NP-SiO2 картридж Chromabond), используя смесь дихлорметан/метанол в соотношении от 99:1 до 80:20 в качестве элюента. Выделяли 53,8 мг (0,08 ммоль, 47%) чистого N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
ESI-МС [M+H+]=704,25, вычислено для C 35H41N7O7S=703,82.
1H-ЯМР ([D6]-ДМСО, 400 МГц) [м.д.] = 8,13 (дд, 1H, J=1,4 Гц, J=4,8 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,87 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=1,6 Гц, J=8,6 Гц), 7,71 (дд, 1H, J=1,4 Гц, J=7,6 Гц), 7,68 (д, 1H, J=1,3 Гц), 7,65 (с, 1H), 7,02 (дд, 1H, J=4,9 Гц, J=7,6 Гц), 6,68 (д, 1H, J=8,9 Гц), 6,65 (с, 1H), 4,17 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,80 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,62 (м, 2H), 2,41-2,12 (м, 9H), 2,12 (с, 3H), 1,61 (м, 2H), 1,16 (м, 2H), 1,09 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Примеры 32-36:
Соединения в соответствии с примерами 32-36 можно получить способом, аналогично методикам получения согласно примеру 1, 5 и/или 31 с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 32:
N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=674,8, вычислено для C34H39N7O6S=673,80.
Пример 33:
Трифторацетат N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамида
ESI-МС [M+H+]=688,2, вычислено для C35H41N7O6S=687,82.
Пример 34:
N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=644,7, вычислено для C33H37N7O5S=643,77.
Пример 35:
Трифторацетат N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамида
ESI-МС [M+H+]=674,2, вычислено для C34H39N7O6S=673,80.
Пример 37:
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
Сначала загружали 100 мг (0,16 ммоль) фенил[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]карбамата (полученного согласно примеру 1, стадии 1a)-1f)), растворенного в 8 мл безводного тетрагидрофурана (высушенного при помощи молекулярных сит). Затем добавляли вместе 74,9 мг (0,24 ммоль) 1-этил-4-пиперидин-4-илпиперазина и 0,07 мл триэтиламина к данной реакционной смеси, которую затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Чтобы ускорить реакцию и достигнуть полного преобразования, смесь снова нагревали до 50°C. Протекание реакции отслеживали ТСХ (силикагель, дихлорметан/метанол в соотношении 9:1) и ЖХМС (ОФ, ацетонитрил/вода в качестве элюентов и 0,01% ТФУК). Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток помещали в дихлорметан и экстрагировали раствором 2 н. гидроксида натрия (1×). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали сначала колоночной хроматографией на силикагеле (колонка 20×200 мм), используя дихлорметан и 2% метанол в качестве элюентов. Объединенные, еще немного загрязненные, фракции продукта снова очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Chromolith (прямая фаза, из компании Merck), используя в качестве элюентов дихлорметан и метанол (градиент 0-10% по объему метанола в течение 15 мин). Это давало 20 мг (0,03 ммоль, 17%) желаемого N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамида.
ESI-МС [M+H+]=718,25, вычислено для C 36H43N7O7S=717,85.
1H-ЯМР ([D6]-ДМСО, 400 МГц) [м.д.] = 8,13 (дд, 1H, J=1,2 Гц, J=4,6 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,2 Гц), 7,87 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=1,4 Гц, J=8,6 Гц), 7,72 (дд, 1H, J=1,3 Гц, J=7,6 Гц), 7,68 (д, 1H, J=1,1 Гц), 7,66 (с, 1H), 7,02 (дд, 1H, J=4,9 Гц, J=7,6 Гц), 6,68 (дд, 1H, J=2,0 Гц, J=8,8 Гц), 6,65 (д, 1H, J=2,2 Гц), 4,17 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,81 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,62 (м, 2H), 2,43-2,29 (м, 11H), 1,61 (м, 2H), 1,15 (м, 2H), 1,09 (т, 3H, J=7,0 Гц), 0,97 (т, 3H, J=7,1 Гц).
Примеры 38-90:
Соединения в соответствии с примерами 38-90 можно получить способом, аналогично методикам получения согласно примерам 1, 5, 31, 37, 55, 61 и/или 67 с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 40:
N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=658,25, вычислено для C34H39N7O5S=657,79.
Пример 43:
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=732,3, вычислено для C37H45N7O7S=731,88.
Пример 55:
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид
55a) трет-Бутил-4-[1-({[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]амино}карбонил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилат
Сначала 100 мг (0,16 ммоль) фенил[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]карбамата (полученного согласно примеру 1, стадии 1a)-1f)) загружали в 8 мл безводного тетрагидрофурана (высушенного при помощи молекулярных сит) и добавляли 65,8 мг (0,24 ммоль) трет-бутил-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксилата. Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Степень протекания реакции отслеживали ТСХ (силикагель, CH2Cl2/MeOH 9:1) и ЖХМС (ОФ, подвижные фазы ацетонитрил/вода и 0,01% ТФУК). Растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток помещали в дихлорметан и экстрагировали раствором 2 н. гидроксида натрия (1×). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Неочищенную смесь очищали колоночной хроматографией (5 г NP-SiO2 картридж Chromabond), используя смесь дихлорметан/метанол в соотношении 98:2 в качестве подвижной фазы. Это давало 55,3 мг (0,07 ммоль, 43%) желаемого продукта, который непосредственно использовали на следующей реакционной стадии удаления защитной группы Boc.
ESI-МС [M+H +]=790,30, вычислено для C39H47N 7O9S=789,91.
55b) N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид
Сначала 55,3 мг (0,07 ммоль) трет-бутил-4-[1-({[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3,-дигидро-1H-индол-3-ил]амино}карбонил)пиперидин-4-ил]пиперазин-1-карбоксилата загружали в 4 мл метанола и добавляли 1,0 мл 5-6M хлористоводородной кислоты в изопропаноле. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Степень протекания реакции отслеживали ТСХ (силикагель, CH 2Cl2/MeOH 9:1). После полного преобразования удаляли остатки спиртового растворителя, остаток помещали в дихлорметан и, используя 1 н. водный раствор гидроксида натрия, доводили экстракцией до pH 9. Органическую фазу отделяли от водной фазы и водную фазу повторно экстрагировали дихлорметаном (2×). Объединенную органическую фазу сушили над сульфатом магния и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира. Альтернативно, остаток можно также очищать либо общепринятой колоночной хроматографией с прямой фазой (NP-SiO 2 картридж, Chromabond), используя смесь дихлорметан/метанол в качестве подвижных фаз, или препаративной ВЭЖХ (ОФ, подвижные фазы ацетонитрил/вода, 0,01% ТФУК). После кристаллизации выделяли 15,9 мг (0,023 ммоль, 33%) N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамида.
ESI-МС [M+H+]=690,45, вычислено для C 34H39N7O7S=689,80.
Примеры 25-30, 56-60 и 85-90:
Соединения в соответствии с примерами 25-30, 56-60 и 85-90 также можно получить способом, аналогично методикам получения согласно примерам 1, 5, 31, 37 и/или 55 с использованием подходящих исходных веществ.
Пример 25:
Бис(трифторацетат) N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамида
ESI-МС [M+H+]=690,15, вычислено для C34H39N7O7S=689,80.
Пример 85:
Бис(трифторацетат) N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамида
ESI-МС [M+H+]=689,25, вычислено для C35H40N6O7S=688,81.
В соединениях (I) в соответствии с данным изобретением заместитель R7, согласно схеме синтеза 1 или 2, можно также вводить последовательно путем восстановительного аминирования, которое будет проиллюстрировано примерами 61 и 67.
Пример 61:
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид
Сначала вводили 100 мг (0,138 ммоль) 4-[1-({[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]амино}карбонил)пиперидин-4-ил]пиперидинийхлорида (соответствует хлоридной соли соединения примера 85) (полученного согласно примеру 1, стадии 1a)-1f) и примером 55, стадии 55a)-55b)) в 10 мл дихлорметана. Добавляли 20 мкл (0,207 ммоль) водного раствора формальдегида (37% крепости) и перемешивали реакционную смесь в течение 5 минут. Раствор стал немного мутным. Добавляли 98 мг (0,69 ммоль) сульфата натрия и 20 мкл (0,279 ммоль) ледяной уксусной кислоты и перемешивали смесь в течение 1,5 ч. Небольшими порциями вводили 48,7 мг (0,207 ммоль) гидрирующего реагента ацетоксиборгидрида натрия, через 15 минут реакционная смесь стала прозрачной и затем вскоре снова мутной. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и нагревали до 40°C в течение еще часа. Сначала реакционную смесь разбавляли 30 мл дихлорметана и затем экстрагировали насыщенным раствором бикарбоната натрия (3×). Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и растворитель выпаривали при пониженном давлении. Выделяли 75 мг неочищенного продукта, который очищали препаративной ВЭЖХ на колонке Chromolith (РН-18e, из компании Merck, подвижные фазы ацетонитрил/вода, 0,01% уксусная кислота). Выделяли 5 мг (0,007 ммоль, 5%) желаемого N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамида (пропорционально присутствующего в виде ацетатной соли).
ESI-МС [M+H+]=703,2, вычислено для C36H 42N6O7S=702,83.
Пример 67:
Трифторацетат N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамида
ESI-МС [M+H+]=717,30, вычислено для C37H44N6O7S=716,86.
Разделение рацемата рацемических соединений в соответствии с примерами 1-90:
В качестве примера, используя соединение примера 1, показано разделение рацематов на их энантиомеры (пример 1A и 1B) путем разделения на препаративной хиральной колонке:
A.) Разделение рацемата рацемических соединений примера 1:
100 мг (0,14 ммоль) рацемического N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид (пример 1) разделяли на хиральной препаративной колонке (Chiralcell OD, скорость потока 55 мл/мин), используя смесь н-гептан/этанол (700:300) в качестве элюента. Энантиомер, который элюируется первым, имеющий положительное оптическое вращение (пример 1A), можно выделить с выходом 19 мг (0,03 ммоль, 19%), и энантиомер, который идет следом, имеющий отрицательное оптическое вращение (пример 1B), можно выделить с выходом 8 мг (0,01 ммоль, 8%).
Пример 1A:
(+)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=704,25, вычислено для C35H41N7O7S=703,82.
ВЭЖХ (Chiralcell OD 0,46 см×25 см; н-гептан/этанол 7:3) Rf=9,04 мин.
Оптическое вращение (22°C, 589 нм, CHCl3, 1 мг/мл)=правовращающий.
1H-ЯМР ([D6]-ДМСО, 500 МГц) [м.д.] = 8,13 (дд, 1H, J=1,6 Гц, J=4,9 Гц), 7,89 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=1,7 Гц, J=8,6 Гц), 7,72 (дд, 1H, J=1,5 Гц, J=7,7 Гц), 7,68 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,65 (с, 1H), 7,02 (дд, 1H, J=4,9 Гц, J=7,6 Гц), 6,69 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=8,9 Гц), 6,66 (д, 1H, J=2,1 Гц), 4,17 (м, 2H), 3,86 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,21 (м, 4H), 2,77 (м, 2H, J=11,0 Гц), 2,34 (м, 4H), 2,12 (м, 4H), 1,82 (м, 2H, J=10,9 Гц), 1,64 (м, 2H, J=10,8 Гц), 1,37 (м, 2H), 1,08 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Пример 1B:
(-)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=704,25, вычислено для C35H41N7O7S=703,82.
ВЭЖХ (Chiralcell OD 0,46 см×25 см; н-гептан/этанол 7:3) Rf=25,73 мин.
Оптическое вращение (22°C, 589 нм, CHCl3, 1 мг/мл)=левовращающий.
1H-ЯМР ([D6]-ДМСО, 500 МГц) [м.д.] = 8,13 (дд, 1H, J=1,2 Гц, J=4,7 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,9 Гц), 7,87 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=1,5 Гц, J=8,5 Гц), 7,72 (дд, 1H, J=1,1 Гц, J=7,6 Гц), 7,68 (с, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,01 (дд, 1H, J=4,9 Гц, J=7,6 Гц), 6,69 (дд, 1H, J=1,9 Гц, J=9,0 Гц), 6,66 (д, 1H, J=1,9 Гц), 4,16 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,45 (с, 3H), 3,20 (м, 4H), 2,77 (м, 2H, J=11,5 Гц), 2,34 (м, 4H), 2,12 (м, 4H), 1,82 (м, 2H, J=11,3 Гц), 1,64 (м, 2H, J=11,5 Гц), 1,37 (м, 2H), 1,07 (т, 3H, J=7,0 Гц).
B.) Разделение рацемата рацемического соединения согласно примеру 31:
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид (пример 31) разделяли на хиральной препаративной колонке (Chiralcell OD, скорость потока 55 мл/мин), используя смесью н-гептан/этанол (700:300) в качестве элюента. Энантиомер, который элюируется первым, имел положительное оптическое вращение (пример 31A), и энантиомер, который идет следом, имел отрицательное оптическое вращение (пример 31B).
Пример 31A:
(+)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=704,80, вычислено для C35H41N7O7S=703,82.
ВЭЖХ (Chiralcell OD 0,46 см×25 см; н-гептан/этанол 7:3) Rf=9,60 мин.
Оптическое вращение (22°C, 589 нм, CHCl3, 1 мг/мл)=правовращающий.
1H-ЯМР ([D6]-ДМСО, 500 МГц) [м.д.] = 8,12 (дд, 1H, J=1,6 Гц, J=4,8 Гц), 7,87 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,86 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=1,7 Гц, J=8,6 Гц), 7,73 (дд, 1H, J=1,5 Гц, J=7,7 Гц), 7,69 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=4,9 Гц, J=7,6 Гц), 6,67 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=8,9 Гц), 6,65 (д, 1H, J=2,1 Гц), 4,14 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,80 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,60 (м, 2H), 2,39-2,10 (м, 9H), 2,10 (с, 3H), 1,60 (м, 2H), 1,12 (м, 2H), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц).
Пример 31B:
(-)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=704,80, вычислено для C35H41N7O7S=703,82.
ВЭЖХ (Chiralcell OD 0,46 см×25 см; н-гептан/этанол 7:3) Rf=34,31 мин.
Оптическое вращение (22°C, 589 нм, CHCl3, 1 мг/мл)=левовращающий.
1H-ЯМР ([D6]-ДМСО, 500 МГц) [м.д.] = 8,12 (дд, 1H, J=1,6 Гц, J=4,9 Гц), 7,86 (д, 1H, J=8,7 Гц), 7,85 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,81 (дд, 1H, J=1,6 Гц, J=8,6 Гц), 7,72 (дд, 1H, J=1,4 Гц, J=7,6 Гц), 7,69 (с, 1H), 7,67 (д, 1H, J=1,6 Гц), 7,02 (дд, 1H, J=4,9 Гц, J=7,6 Гц), 6,67 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=8,9 Гц), 6,64 (д, 1H, J=2,0 Гц), 4,13 (м, 2H), 3,83 (с, 3H), 3,80 (м, 2H), 3,42 (с, 3H), 2,60 (м, 2H), 2,42-2,10 (м, 9H), 2,10 (с, 3H), 1,60 (м, 2H), 1,12 (м, 2H), 1,06 (т, 3H, J=7,0 Гц).
C.) Разделение рацемата рацемического соединения согласно примеру 37:
N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид (пример 37) разделяли на хиральной препаративной колонке (Chiralcell OD, скорость потока 55 мл/мин), используя смесь н-гептан/этанол (700:300) в качестве элюента. Энантиомер, который элюируется первым, имел положительное оптическое вращение (пример 37A), и энантиомер, который идет следом, имел отрицательное оптическое вращение (пример 37B).
Пример 37A:
(+)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=718,30, вычислено для C36H43F3N7O7 S=717,85.
ВЭЖХ (Chiralcell OD 0,46 см×25 см; н-гептан/этанол 7:3) Rf=7,29 мин.
Оптическое вращение (22°C, 589 нм, CHCl3, 1 мг/мл)=правовращающий.
1H-ЯМР ([D6]-ДМСО, 500 МГц) [м.д.] = 8,13 (дд, 1H, J=1,7 Гц, J=4,9 Гц), 7,89 (д, 1H, J=8,6 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,82 (дд, 1H, J=1,8 Гц, J=8,6 Гц), 7,72 (дд, 1H, J=1,7 Гц, J=7,7 Гц), 7,69 (д, 1H, J=1,7 Гц), 7,67 (с, 1H), 7,02 (дд, 1H, J=4,9 Гц, J=7,7 Гц), 6,69 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=8,9 Гц), 6,66 (д, 1H, J=2,2 Гц), 4,18 (м, 2H), 3,85 (с, 3H), 3,81 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,62 (м, 2H), 2,42-2,24 (м, 11H), 1,62 (м, 2H), 1,15 (м, 2H), 1,09 (т, 3H, J=7,1 Гц), 0,96 (т, 3H, J=7,2 Гц).
Пример 37B:
(-)-N-[5-Циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=718,25, вычислено для C36H43F3N7O7 S=717,85.
ВЭЖХ (Chiralcell OD 0,46 см×25 см; н-гептан/этанол 7:3) Rf=12,41 мин.
Оптическое вращение (22°C, 589 нм, CHCl3, 1 мг/мл)=левовращающий.
1H-ЯМР ([D6]-ДМСО, 500 МГц) [м.д.] = 8,12 (дд, 1H, J=1,6 Гц, J=4,9 Гц), 7,88 (д, 1H, J=8,5 Гц), 7,87 (д, 1H, J=8,8 Гц), 7,80 (дд, 1H, J=1,7 Гц, J=8,6 Гц), 7,71 (дд, 1H, J=1,5 Гц, J=7,7 Гц), 7,68 (д, 1H, J=1,5 Гц), 7,66 (с, 1H), 7,00 (дд, 1H, J=4,9 Гц, J=7,6 Гц), 6,67 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=8,9 Гц), 6,65 (д, 1H, J=2,1 Гц), 4,16 (м, 2H), 3,84 (с, 3H), 3,80 (м, 2H), 3,44 (с, 3H), 2,61 (м, 2H), 2,41-2,23 (м, 11H), 1,60 (м, 2H), 1,14 (м, 2H), 1,08 (т, 3H, J=7,1 Гц), 0,95 (т, 3H, J=7,2 Гц).
D.) Разделение рацемата рацемических соединений 2-30, 21-36 и 38-90:
Способом, аналогично разделению рацематов рацемических соединений 1, 31 и 37 можно провести разделение рацематов 2-30, 32-36 и 38-90, получая в результате соответствующие (+)-энантиомеры 2A, 3A, 4A, 5A, 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A, 12A, 13A, 14A, 15A, 16A, 17A, 18A, 19A, 20A, 21A, 22A, 23A, 24A, 25A, 26A, 27A, 28A, 29A, 30A и 32A, 33A, 34A, 35A и 38A, 39A, 40A, 41A, 42A, 43A, 44A, 45A, 46A, 47A, 48A, 49A, 50A, 51A, 52A, 53A, 54A, 55A, 56A, 57A, 58A, 59A, 60A, 61A, 62A, 63A, 64A, 65A, 66A, 67A, 68A, 69A, 70A, 71A, 72A, 73A, 74A, 75A, 76A, 77A, 78A, 79A, 80A, 81A, 82A, 83A, 84A, 85A, 86A, 87A, 88A, 89A и 90A
и соответствующие (-)-энантиомеры 2B, 3B, 4B, 5B, 6B, 7B, 8B, 9B, 10B, 11B, 12B, 13B, 14B, 15B, 16B, 17B, 18B, 19B, 20B, 21B, 22B, 23B, 24B, 25B, 26B, 27B, 28B, 29B, 30B и 32B, 33B, 34B, 35B и 38B, 39B, 40B, 41B, 42B, 43B, 44B, 45B, 46B, 47B, 48B, 49B, 50B, 51B, 52B, 53B, 54B, 55B, 56B, 57B, 58B, 59B, 60B, 61B, 62B, 63B, 64B, 65B, 66B, 67B, 68B, 69B, 70B, 71B, 72B, 73B, 74B, 75B, 76B, 77B, 78B, 79B, 80B, 81B, 82B, 83B, 84B, 85B, 86B, 87B, 88B, 89B и 90B.
Энантиомеры A и B также можно получить, используя энантиомерно чистые предшественники и промежуточные соединения, например, аналогично схемам синтеза 1 или 2, предпочтительно по схеме синтеза 1. Разделение рацемической смеси на (+)-энантиомеры и (-)-энантиомеры можно проводить хиральной препаративной хроматографией, предпочтительно через соответствующий аминный структурный элемент VI.
Пример 7B:
Трифторацетат (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамида
ESI-МС [M+H+]=718,25, вычислено для C36H43N7O7S=717,85.
Пример 40B:
(-)-N-[5-Циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид
ESI-МС [M+H+]=658,25, вычислено для C34H39N7O5S=657,79.
Пример 61B:
Трифторацетат (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил)-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамида
ESI-МС [M+H+]=703,30, вычислено для C36H42N6O7S=702,83.
1H-ЯМР ([D6]-ДМСО, 500 МГц) [м.д.] = 9,26 (1H, протонирование ТФУК), 8,12 (дд, 1H, J=1,7 Гц, J=4,9 Гц), 7,87 (дд, 2H, J=1,3 Гц, J=8,7 Гц), 7,80 (дд, 1H, J=1,8 Гц, J=8,5 Гц), 7,80 (м, 2H), 7,66 (с, 1H), 7,00 (дд, 1H, J=4,9 Гц, J=7,6 Гц), 6,68 (дд, 1H, J=2,2 Гц, J=8,9 Гц), 6,65 (д, 1H, J=2,1 Гц), 4,16 (м, 2H), 3,85 (с, 6H), 3,44-3,41 (м, 5H), 2,85 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 2,57 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,55 (м, 2H), 1,34-1,22 (м, 4H), 1,08 (т, 3H, J=7,0 Гц), 0,92 (м, 2H).
Пример 67B:
Трифторацетат (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамида
ESI-МС [M+H+]=717,35, вычислено для C37H44N6O7S=716,86.
Амины общей формулы X можно получить согласно схеме синтеза 1 или 2 реакцией восстановительного аминирования. Ниже в контексте данного описания показано применение получения аминного соединения 1-этил-4-пиперидин-4-илпиперазина в качестве примера:
Пример 91:1-Этил-4-пиперидин-4-илпиперазин
91a) трет-бутил-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат
Сначала в 800 мл этанола загружали 29,2 г (256 ммоль) N-этилпиперазина и 50,0 г (256 ммоль) трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (соответствует 1-Boc-4-пиперидону) при охлаждении льдом и добавляли 15,4 г (256 ммоль) ледяной уксусной кислоты. Затем к охлажденной реакционной смеси небольшими порциями добавляли 16,1 г (256 ммоль) ацетоксиборгидрида натрия. Сначала наблюдалось небольшое образование газа и, после добавления 2/3 восстановителя, вспенивание. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. При выделении продукта реакции к реакционному раствору добавляли при охлаждении 200 мл 2 н. водного раствора гидроксида натрия, растворитель этанол отгоняли и оставшуюся реакционную смесь разбавляли водой. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2×) и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (1×), объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении. Желаемый продукт получали в виде желтого масла, которое затем хроматографировали на 4 л Nutsche фильтре, заполненном силикагелем, используя дихлорметан и 10% метанол в качестве элюентов. Это давало всего 40 г (135 ммоль, 53%) трет-бутил-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата.
91 b) 1-Этил-4-пиперидин-4-илпиперазин в виде хлоридной соли:
Сначала, для удаления защитной группы, 40 г (135 ммоль) трет-бутил-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата загружали в 200 мл метанола и добавляли 1,8 л дихлорметана и 100 мл 5-6М раствора HCl в изопропаноле. Раствор стал суспензией, и можно было наблюдать небольшое образование газа. Реакционную смесь перемешивали при 40°C (температура водяной бани) в течение одного часа и при комнатной температуре в течение выходных. Для полного завершения удаления защитной группы с получением желаемого продукта добавляли еще 50 мл 5-6М раствора HCl в изопропаноле и смесь перемешивали при 40°C. Дихлорметан отгоняли на роторном испарителе и добавляли еще 200 мл метанола и 30 мл 5-6М раствора HCl в изопропаноле. После одного часа перемешивания при температуре кипения с обратным холодильником образовывалась белая суспензия с сильным выделением газа. Впоследствии образовывалась суспензия с низкой вязкостью, которую охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали при помощи вакуумного отсоса и промывали метанолом и диэтиловым эфиром. После сушки выделяли 36 г (117 ммоль, 87%) 1-этил-4-пиперидин-4-илпиперазина в виде хлоридной соли.
1H-ЯМР (D2O, 400 МГц) [м.д.] = 3,74-3,47 (м, 11H), 3,28 (кв., 2H, J=7,3 Гц), 3,06 (дт, 2H, J=2,2 Гц, J=13,2 Гц), 2,38 (м, 2H, J=13,6 Гц), 1,89 (дкв., 2H, J=4,1 Гц, J=13,3 Гц), 1,30 (т, 3H, J=7,3 Гц).
Химические структуры соединений согласно примерам 1-90 (рацемат) и соответствующих правовращающих (+)-энантиомеров (примеры 1-90 с добавленной буквой "A", такие как, например, 1A, 2A, и т.д.) и соответствующих левовращающих (-)-энантиомеров (примеры 1-90 с добавленной буквой "B", такие как, например, 1B, 2B, и т.д.) показаны в таблице 2 ниже:
Таблица 2 Соединения общей формулы (Ib), где радикалы R5, R6, R7, X2 и X3 имеют значения, указанные ниже (в ряду для каждого случая): | ||||||
| Прим. № | X2 | X3 | R5 | R6 | R7 | IUPAC Название (в соответствии с ACD-Lab версия 8.00 новая версия продукта 8.05) |
| 1 | N | CH | метокси | метокси | метил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 1A | N | CH | метокси | метокси | метил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 1B | N | CH | метокси | метокси | метил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 2 | N | CH | метокси | H | метил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 2A | N | CH | метокси | H | метил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 2B | N | CH | метокси | H | метил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 3 | N | CH | этокси | H | метил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 3A | N | CH | этокси | H | метил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 3B | N | CH | этокси | H | метил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 4 | N | CH | H | H | метил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 4A | N | CH | H | H | метил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 4B | N | CH | H | H | метил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 5 | N | CH | H | метокси | метил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 5A | N | CH | H | метокси | метил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 5B | N | CH | H | метокси | метил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 6 | N | CH | этокси | метокси | метил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 6A | N | CH | этокси | метокси | метил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 6B | N | CH | этокси | метокси | метил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 7 | N | CH | метокси | метокси | этил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 7A | N | CH | метокси | метокси | этил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 7B | N | CH | метокси | метокси | этил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 8 | N | CH | метокси | H | этил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 8A | N | CH | метокси | H | этил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 8B | N | CH | метокси | H | этил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 9 | N | CH | этокси | H | этил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 9A | N | CH | этокси | H | этил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 9B | N | CH | этокси | H | этил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 10 | N | CH | H | H | этил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 10A | N | CH | H | H | этил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 10B | N | CH | H | H | этил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 11 | N | CH | H | метокси | этил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 11A | N | CH | H | метокси | этил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 11B | N | CH | H | метокси | этил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 12 | N | CH | этокси | метокси | этил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 12A | N | CH | этокси | метокси | этил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 12B | N | CH | этокси | метокси | этил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-этилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 13 | N | CH | метокси | метокси | н-пропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 13A | N | CH | метокси | метокси | н-пропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 13B | N | CH | метокси | метокси | n-пропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 14 | N | CH | метокси | H | н-пропил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 14A | N | CH | метокси | H | н-пропил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 14B | N | CH | метокси | H | н-пропил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 15 | N | CH | этокси | H | н-пропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 15A | N | CH | этокси | H | н-пропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 15B | N | CH | этокси | H | н-пропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 16 | N | CH | H | H | н-пропил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 16A | N | CH | H | H | н-пропил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 16B | N | CH | H | H | н-пропил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 17 | N | CH | H | метокси | н-пропил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 17A | N | CH | H | метокси | н-пропил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 17B | N | CH | H | метокси | н-пропил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 18 | N | CH | этокси | метокси | н-пропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 18A | N | CH | этокси | метокси | н-пропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 18B | N | CH | этокси | метокси | н-пропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-пропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 19 | N | CH | метокси | метокси | изопро-пил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 19A | N | CH | метокси | метокси | изопро-пил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 19B | N | CH | метокси | метокси | изопро-пил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 20 | N | CH | метокси | H | изопро-пил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 20A | N | CH | метокси | H | изопро-пил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 20B | N | CH | метокси | H | изопро-пил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 21 | N | CH | этокси | H | изопро-пил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 21A | N | CH | этокси | H | изопро-пил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 21B | N | CH | этокси | H | изопро-пил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 22 | N | CH | H | H | изопро-пил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 22A | N | CH | H | H | изопро-пил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 22B | N | CH | H | H | изопро-пил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 23 | N | CH | H | метокси | изопро-пил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 23A | N | CH | H | метокси | изопро-пил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 23B | N | CH | H | метокси | изопро-пил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 24 | N | CH | этокси | метокси | изопро-пил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 24A | N | CH | этокси | метокси | изопро-пил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 24B | N | CH | этокси | метокси | изопро-пил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(1-изопропилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-карбоксамид |
| 25 | N | CH | метокси | метокси | H | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 25A | N | CH | метокси | метокси | H | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 25B | N | CH | метокси | метокси | H | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 26 | N | CH | метокси | H | H | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 26A | N | CH | метокси | H | H | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 26B | N | CH | метокси | H | H | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 27 | N | CH | этокси | H | H | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 27A | N | CH | этокси | H | H | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 27B | N | CH | этокси | H | H | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 28 | N | CH | H | H | H | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 28A | N | CH | H | H | H | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 28B | N | CH | H | H | H | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 29 | N | CH | H | метокси | H | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 29A | N | CH | H | метокси | H | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 29B | N | CH | H | метокси | H | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 30 | N | CH | этокси | метокси | H | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 30A | N | CH | этокси | метокси | H | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 30B | N | CH | этокси | метокси | H | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперидин-4-илпиперазин-1-карбоксамид |
| 31 | CH | N | метокси | метокси | метил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 31A | CH | N | метокси | метокси | метил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 31B | CH | N | метокси | метокси | метил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 32 | CH | N | метокси | H | метил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 32A | CH | N | метокси | H | метил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 32B | CH | N | метокси | H | метил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 33 | CH | N | этокси | H | метил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 33A | CH | N | этокси | H | метил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 33B | CH | N | этокси | H | метил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 34 | CH | N | H | H | метил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 34A | CH | N | H | H | метил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 34B | CH | N | H | H | метил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 35 | CH | N | H | метокси | метил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 35A | CH | N | H | метокси | метил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 35B | CH | N | H | метокси | метил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 36 | CH | N | этокси | метокси | метил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 36A | CH | N | этокси | метокси | метил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 36B | CH | N | этокси | метокси | метил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 37 | CH | N | метокси | метокси | этил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 37A | CH | N | метокси | метокси | этил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 37B | CH | N | метокси | метокси | этил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 38 | CH | N | метокси | H | этил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 38A | CH | N | метокси | H | этил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 38B | CH | N | метокси | H | этил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 39 | CH | N | этокси | H | этил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 39A | CH | N | этокси | H | этил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 39B | CH | N | этокси | H | этил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 40 | CH | N | H | H | этил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 40A | CH | N | H | H | этил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 40B | CH | N | H | H | этил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 41 | CH | N | H | метокси | этил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 41A | CH | N | H | метокси | этил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 41B | CH | N | H | метокси | этил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 42 | CH | N | этокси | метокси | этил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 42A | CH | N | этокси | метокси | этил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 42B | CH | N | этокси | метокси | этил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-этилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 43 | CH | N | метокси | метокси | н-пропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 43A | CH | N | метокси | метокси | н-пропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 43B | CH | N | метокси | метокси | н-пропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 44 | CH | N | метокси | H | н-пропил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 44A | CH | N | метокси | H | н-пропил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 44B | CH | N | метокси | H | н-пропил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 45 | CH | N | этокси | H | н-пропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 45A | CH | N | этокси | H | н-пропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 45B | CH | N | этокси | H | н-пропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 46 | CH | N | H | H | н-пропил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 46A | CH | N | H | H | н-пропил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 46B | CH | N | H | H | н-пропил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 47 | CH | N | H | метокси | н-пропил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 47A | CH | N | H | метокси | н-пропил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 47B | CH | N | H | метокси | н-пропил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 48 | CH | N | этокси | метокси | н-пропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 48A | CH | N | этокси | метокси | н-пропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 48B | CH | N | этокси | метокси | н-пропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-пропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 49 | CH | N | метокси | метокси | изопропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 49A | CH | N | метокси | метокси | изопропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 49B | CH | N | метокси | метокси | изопропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 50 | CH | N | метокси | H | изопропил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 50A | CH | N | метокси | H | изопропил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 50B | CH | N | метокси | H | изопропил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 51 | CH | N | этокси | H | изопропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 51A | CH | N | этокси | H | изопропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 51B | CH | N | этокси | H | изопро-пил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 52 | CH | N | H | H | изопро-пил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 52A | CH | N | H | H | изопро-пил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 52B | CH | N | H | H | изопро-пил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 53 | CH | N | H | метокси | изопро-пил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 53A | CH | N | H | метокси | изопро-пил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 53B | CH | N | H | метокси | изопро-пил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 54 | CH | N | этокси | метокси | изопро-пил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 54A | CH | N | этокси | метокси | изопро-пил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 54B | CH | N | этокси | метокси | изопро-пил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид |
| 55 | CH | N | метокси | метокси | H | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 55A | CH | N | метокси | метокси | H | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 55B | CH | N | метокси | метокси | H | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 56 | CH | N | метокси | H | H | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 56A | CH | N | метокси | H | H | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 56B | CH | N | метокси | H | H | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 57 | CH | N | этокси | H | H | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 57A | CH | N | этокси | H | H | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 57B | CH | N | этокси | H | H | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 58 | CH | N | H | H | H | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 58A | CH | N | H | H | H | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 58B | CH | N | H | H | H | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 59 | CH | N | H | метокси | H | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 59A | CH | N | H | метокси | H | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 59B | CH | N | H | метокси | H | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 60 | CH | N | этокси | метокси | H | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 60A | CH | N | этокси | метокси | H | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 60B | CH | N | этокси | метокси | H | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4-пиперазин-1-илпиперидин-1-карбоксамид |
| 61 | CH | CH | метокси | метокси | метил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 61A | CH | CH | метокси | метокси | метил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 61B | CH | CH | метокси | метокси | метил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 62 | CH | CH | метокси | H | метил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 62A | CH | CH | метокси | H | метил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 62B | CH | CH | метокси | H | метил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 63 | CH | CH | этокси | H | метил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 63A | CH | CH | этокси | H | метил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 63B | CH | CH | этокси | H | метил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 64 | CH | CH | H | H | метил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 64A | CH | CH | H | H | метил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 64B | CH | CH | H | H | метил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 65 | CH | CH | H | метокси | метил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 65A | CH | CH | H | метокси | метил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 65B | CH | CH | H | метокси | метил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 66 | CH | CH | этокси | метокси | метил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 66A | CH | CH | этокси | метокси | метил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 66B | CH | CH | этокси | метокси | метил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-метил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 67 | CH | CH | метокси | метокси | этил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 67A | CH | CH | метокси | метокси | этил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 67B | CH | CH | метокси | метокси | этил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 68 | CH | CH | метокси | H | этил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 68A | CH | CH | метокси | H | этил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 68B | CH | CH | метокси | H | этил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 69 | CH | CH | этокси | H | этил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 69A | CH | CH | этокси | H | этил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 69B | CH | CH | этокси | H | этил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 70 | CH | CH | H | H | этил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 70A | CH | CH | H | H | этил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 70B | CH | CH | H | H | этил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 71 | CH | CH | H | метокси | этил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 71A | CH | CH | H | метокси | этил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 71B | CH | CH | H | метокси | этил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 72 | CH | CH | этокси | метокси | этил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 72A | CH | CH | этокси | метокси | этил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 72B | CH | CH | этокси | метокси | этил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-этил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 73 | CH | CH | метокси | метокси | н-пропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 73A | CH | CH | метокси | метокси | н-пропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 73B | CH | CH | метокси | метокси | н-пропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 74 | CH | CH | метокси | H | н-пропил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 74A | CH | CH | метокси | H | н-пропил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 74B | CH | CH | метокси | H | н-пропил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 75 | CH | CH | этокси | H | н-пропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 75A | CH | CH | этокси | H | н-пропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 75B | CH | CH | этокси | H | н-пропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 76 | CH | CH | H | H | н-пропил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 76A | CH | CH | H | H | н-пропил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 76B | CH | CH | H | H | н-пропил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 77 | CH | CH | H | метокси | н-пропил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 77A | CH | CH | H | метокси | н-пропил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 77B | CH | CH | H | метокси | н-пропил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 78 | CH | CH | этокси | метокси | н-пропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 78A | CH | CH | этокси | метокси | н-пропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 78B | CH | CH | этокси | метокси | н-пропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-пропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 79 | CH | CH | метокси | метокси | изопро-пил | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 79A | CH | CH | метокси | метокси | изопропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 79B | CH | CH | метокси | метокси | изопропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 80 | CH | CH | метокси | H | изопропил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 80A | CH | CH | метокси | H | изопропил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 80B | CH | CH | метокси | H | изопропил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 81 | CH | CH | этокси | H | изопропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 81A | CH | CH | этокси | H | изопропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 81B | CH | CH | этокси | H | изопропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 82 | CH | CH | H | H | изопропил | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 82A | CH | CH | H | H | изопропил | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 82B | CH | CH | H | H | изопропил | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 83 | CH | CH | H | метокси | изопропил | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 83A | CH | CH | H | метокси | изопропил | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 83B | CH | CH | H | метокси | изопропил | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 84 | CH | CH | этокси | метокси | изопропил | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 84A | CH | CH | этокси | метокси | изопропил | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 84B | CH | CH | этокси | метокси | изопропил | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-1'-изопропил-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 85 | CH | CH | метокси | метокси | H | (±)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 85A | CH | CH | метокси | метокси | H | (+)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 85B | CH | CH | метокси | метокси | H | (-)-N-[5-циано-1-[(2,4-диметоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 86 | CH | CH | метокси | H | H | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 86A | CH | CH | метокси | H | H | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 86B | CH | CH | метокси | H | H | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(2-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 87 | CH | CH | этокси | H | H | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 87A | CH | CH | этокси | H | H | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 87B | CH | CH | этокси | H | H | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 88 | CH | CH | H | H | H | (±)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 88A | CH | CH | H | H | H | (+)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 88B | CH | CH | H | H | H | (-)-N-[5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-1-(фенилсульфонил)-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 89 | CH | CH | H | метокси | H | (±)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 89A | CH | CH | H | метокси | H | (+)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 89B | CH | CH | H | метокси | H | (-)-N-{5-циано-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-1-[(4-метоксифенил)сульфонил]-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил}-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 90 | CH | CH | этокси | метокси | H | (±)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 90A | CH | CH | этокси | метокси | H | (+)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
| 90B | CH | CH | этокси | метокси | H | (-)-N-[5-циано-1-[(2-этокси-4-метоксифенил)сульфонил]-3-(2-этоксипиридин-3-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]-4,4'-бипиперидин-1-карбоксамид |
СПОСОБЫ ОПРЕДЕЛЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ
Анализ связывания рецептора вазопрессина V1b:
Вещества:
Исследуемые вещества растворяли при концентрации 10-2М в ДМСО и затем разводили от 5×10-4 М до 5×10-9М в ДМСО. Данную серию предварительных разведений в ДМСО разводили буферным раствором для анализа 1:10. Концентрацию вещества в смеси для анализа снова разводили 1:5 (2% ДМСО в смеси).
Мембранный препарат:
Клетки CHO-K1 со стабильно экспрессируемым человеческим рецептором вазопрессина V1b (клон 3H2) собирали из культуры и гомогенизировали в 50 мМ Трис-HCl и в присутствии ингибиторов протеазы (Roche complete Mini # 1836170) при помощи гомогенизатора Polytron в питательной среде в течение 2×10 секунд и затем центрифугировали при 40000×g в течение 1 ч. Мембранный осадок снова гомогенизировали и центрифугировали, как описано выше, и затем помещали в 50 мМ Трис-HCl, pH 7,4, гомогенизировали и хранили в аликвотах, замороженных в жидком азоте при -190°C.
Анализ связывания:
Анализ связывания проводили посредством способа, основанного на способе Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)). Буферный раствор для инкубации представлял собой: 50 мМ Трис, 10 мМ МgCl2, 0,1% BSA, pH 7,4.
В смеси для анализа (250 мкл) мембраны (50 мкг/мл белка в буферном растворе для инкубации) из клеток CHO-K1 со стабильно экспрессируемыми человеческими рецепторами V1b (клеточная линия hV1b_3H2_CHO) инкубировали с 1,5 нМ 3H-AVP (8-Arg-вазопрессин, PerkinElmer #18479) в буферном растворе для инкубации (50 мМ Трис, 10 мМ МgCl2, 0,1% BSA, pH 7,4) (общее связывание) или дополнительно с повышенными концентрациями исследуемого вещества (эксперимент замещения). Неспецифическое связывание определяли с помощью 1 мкМ AVP (Bachem # H1780). Все определения проводили в трех повторах. После инкубации (60 минут при комнатной температуре), свободный радиолиганд удаляли вакуумным фильтрованием (коллектор клеток Skatron 7000) через слои стекловолоконного фильтра Wathman GF/B, и фильтры перемещали в сцинтилляционные флаконы. Жидкостное сцинтилляционное измерение проводили на приборе Tricarb 2000 или 2200CA модели (Packard). Преобразование измеренных импульсов в минуту (cpm) в количество распадов в минуту (dpm) проводили при помощи стандартных экспериментов гашения.
Оценка результатов анализа:
Параметры связывания рассчитывали посредством нелинейной регрессии в программе SAS. Алгоритмы данной программы функционируют по аналогии с программой анализа LIGAND (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Kd 3H-AVP для рекомбинантных человеческих рецепторов V1b составляет 0,4 нМ и применялась для определения величины Ki.
Исследование показывает, что соединения настоящего изобретения в целом имеют высокую аффинность в отношении рецептора V1b, которая, выраженная в виде величин Ki(h-V1b), обычно ниже 150 нМ, в частности не более 50 нМ и особенно не более 10 нМ. Результаты приведены в таблице 3
Анализ связывания рецептора вазопрессин V1a:
Вещества:
Исследуемые вещества растворяли при концентрации 10-2М в ДМСО. Данные растворы ДМСО дополнительно разводили в буферном растворе для инкубации (50 мМ Трис, 10 мМ МgCl2, 0,1% BSA, pH 7,4).
Мембранный препарат:
Клетки CHO-K1 со стабильно экспрессируемым человеческим рецептором вазопрессина V1a (клон 5) собирали из культуры и гомогенизировали в 50 мМ Трис-HCl и в присутствии ингибиторов протеазы (Roche complete Mini # 1836170) при помощи гомогенизатора Polytron в питательной среде в течение 2×10 секунд и затем центрифугировали при 40000×g в течение 1 ч. Мембранный осадок снова гомогенизировали и центрифугировали, как описано выше, и затем помещали в 50 мМ Трис-HCl, pH 7,4, гомогенизировали и хранили в аликвотах, замороженных в жидком азоте при -190°C.
Анализ связывания:
Анализ связывания проводили посредством способа, основанного на способе Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
Буферный раствор для инкубации представлял собой: 50 мМ Трис, 10 мМ МgCl 2, 0,1% BSA, pH 7,4.
В смеси для анализа (250 мкл) мембраны (20 мкг/мл белка в буферном растворе для инкубации) из клеток CHO-K1 со стабильно экспрессируемыми человеческими рецепторами V1a (клеточная линия hV1a_5_CHO) инкубировали с 0,04 нМ 125I-AVP (8-Arg-вазопрессин, NEX 128) в буферном растворе для инкубации (50 мМ Трис, 10 мМ МgCl2, 0,1% BSA, pH 7,4) (общее связывание) или дополнительно с повышенными концентрациями исследуемого вещества (эксперимент замещения). Неспецифическое связывание определяли 1 мкМ AVP (Bachem # H1780). Определения проводили в трех повторах. После инкубации (60 минут при комнатной температуре), свободный радиолиганд удаляли посредством вакуумного фильтрования (коллектор клеток Skatron 7000) через слои стекловолоконного фильтра Wathman GF/B, и фильтры перемещали в сцинтилляционные флаконы.
Жидкостное сцинтилляционное измерение проводили на приборе Tricarb 2000 или 2200CA модели (Packard). Преобразование измеренных импульсов в минуту (cpm) в количество распадов в минуту (dpm) проводили при помощи стандартных экспериментов гашения.
Оценка результатов анализа:
Параметры связывания рассчитывали посредством нелинейной регрессии в программе SAS. Алгоритмы данной программы функционируют по аналогии с программой анализа LIGAND (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Kd 125I-AVP для рекомбинантных рецепторов hV1a определяли в ходе экспериментов насыщения. Kd 1,33 нМ использовали для определения величины Ki.
Исследование показывает, что соединения настоящего изобретения в целом обладают селективностью в отношении рецептора V1b по сравнению с рецептором V1a, которая, выраженная в виде величин Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b), обычно превышает 10 и зачастую составляет по меньшей мере 15, в частности по меньшей мере 50 и особенно по меньшей мере 100. Результаты приведены в таблице 3.
Анализ связывания рецептора вазопрессина V2:
Вещества:
Исследуемые вещества растворяли при концентрации 10-2 М в ДМСО. Данные растворы ДМСО дополнительно разводили в буферном растворе для инкубации (50 мМ Трис, 10 мМ МgCl2, 0,1% BSA, pH 7,4).
Мембранный препарат:
Клетки CHO-K1 со стабильно экспрессируемым человеческим рецептором вазопрессина V2 (клон 23) собирали из культуры и гомогенизировали в 50 мМ Трис-HCl и в присутствии ингибиторов протеазы (Roche complete Mini # 1836170) при помощи гомогенизатора Polytron в питательной среде в течение 2×10 секунд и затем центрифугировали при 40000×g в течение 1 ч. Мембранный осадок снова гомогенизировали и центрифугировали, как описано выше, и затем помещали в 50 мМ Трис-HCl, pH 7,4, гомогенизировали и хранили в аликвотах, замороженных в жидком азоте при -190°C.
Анализ связывания:
Анализ связывания проводили посредством способа, основанного на способе Tahara et al. (Tahara A et al., Brit. J. Pharmacol. 125, 1463-1470 (1998)).
Буферный раствор для инкубации представлял собой: 50 мМ Трис, 10 мМ МgCl 2, 0,1% BSA, pH 7,4.
В смеси для анализа (250 мкл) мембраны (50 мкг/мл белка в буферном растворе для инкубации) из клеток CHO-K1 со стабильно экспрессируемыми человеческими рецепторами V2 (клеточная линия hV2_23_CHO) инкубировали с 1-2 нМ 3H-AVP (8-Arg-вазопрессин, PerkinElmer #18479) в буферном растворе для инкубации (50 мМ Трис, 10 мМ МgCl 2, 0,1% BSA, pH 7,4) (общее связывание) или дополнительно с повышенными концентрациями исследуемого вещества (эксперимент замещения). Неспецифическое связывание определяли 1 мкМ AVP (Bachem # H1780). Определения проводили в трех повторах.
После инкубации (60 минут при комнатной температуре), свободный радиолиганд удаляли посредством вакуумного фильтрования (коллектор клеток Skatron 7000) через слои стекловолоконного фильтра Wathman GF/B, и фильтры перемещали в сцинтилляционные флаконы.
Жидкостное сцинтилляционное измерение проводили на приборе Tricarb 2000 или 2200CA модели (Packard). Преобразование измеренных импульсов в минуту (cpm) в количество распадов в минуту (dpm) проводили при помощи стандартных экспериментов гашения.
Оценка результатов анализа:
Параметры связывания рассчитывали посредством нелинейной регрессии в программе SAS. Алгоритмы данной программы функционируют по аналогии с программой анализа LIGAND (Munson PJ and Rodbard D, Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Kd 3H-AVP для рекомбинантных рецепторов hV2 составляет 2,4 нМ и использовали для определения величины Ki.
Исследование показывает, что соединения настоящего изобретения в целом обладают селективностью в отношении рецептора V1b по сравнению с рецептором V2, которая, выраженная в виде величин Ki(h-V2)/Ki(h-V1b), обычно превышает 10 и зачастую составляет по меньшей мере 15, в частности по меньшей мере 50.
Анализ связывания рецептора окситоцина
Вещества:
Вещества растворяли при концентрации 10-2М в ДМСО и разводили в буферном растворе для инкубации (50 мМ Трис, 10 мМ МgCl2, 0,1% BSA, pH 7,4).
Клеточный препарат:
Конфлюэнтные клетки HEK-293 с временно экспрессируемыми рекомбинантными человеческими рецепторами окситоцина центрифугировали при 750×g и при комнатной температуре в течение 5 минут. Остаток помещали в ледяной буфер для лизиса (50 мМ Трис-HCl, 10% глицерин, pH 7,4 и Roche Complete Protease Inhibitor) и подвергали осмотическому удару при 4°C в течение 20 минут. Лизированные клетки затем центрифугировали при 750×g и при 4°C в течение 20 минут, остаток помещали в буферный раствор для инкубации и приготовили аликвоты 107 клетки/мл. Аликвоты замораживали при -80°C до применения.
Анализ связывания:
В день эксперимента клетки размораживали, разводили буферным раствором для инкубации и гомогенизировали, используя Multipette Combitip (Eppendorf, Hamburg). Реакционную смесь 0,250 мл смешивали из от 2 до 5×10 4 рекомбинантных клеток, 3-4 нМ 3H-окситоцина (PerkinElmer, NET 858) в присутствии исследуемого вещества (зависимость ингибирования) или только буферного раствора для инкубации (общее связывание). Неспецифическое связывание определяли с помощью 10-6М окситоцина (Bachem AG, H2510). Определения проводили в трех повторах. Связанный и свободный радиолиганд разделяли фильтрованием в вакууме через стекловолоконные фильтры Wathman GF/B, используя коллектор клеток Skatron 7000. Связанную радиоактивность определяли посредством жидкостного сцинтилляционного измерения на счетчике бета-частиц Tricarb 2000 или 2200CA модели (Packard).
Оценка результатов анализа:
Параметры связывания рассчитывали посредством анализа нелинейной регрессии (SAS) по аналогии с программой LIGAND Munson and Rodbard (Analytical Biochem. 107, 220-239 (1980)). Kd 3H-окситоцина для рекомбинантных рецепторов hOT составляет 7,6 нм и использовалась для определения величины Ki.
Исследование показывает, что соединения настоящего изобретения в целом обладают селективностью в отношении рецептора V1b по сравнению с рецептором окситоцина, которая, выраженная в виде величин Ki(h-OT)/K i(h-V1b), обычно превышает 10 и зачастую составляет по меньшей мере 15, в частности по меньшей мере 25 и, особенно по меньшей мере 50. Результаты приведены в таблице 3.
| Таблица 3 | |||
| Пример | Ki(h-V1b)* [нМ] | Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b)* | Ki (h-OT)/Ki(h-V1b)* |
| 1 | +++ | +++ | +++ |
| 1B | +++ | +++ | +++ |
| 2 | ++ | +++ | +++ |
| 3 | ++ | +++ | +++ |
| 4 | ++ | ++ | ++ |
| 7B | +++ | +++ | +++ |
| 25 | +++ | +++ | ++ |
| 31 | +++ | +++ | +++ |
| 31B | +++ | +++ | +++ |
| 32 | ++ | + | +++ |
| 35 | +++ | + | ++ |
| 37 | +++ | +++ | +++ |
| 37B | +++ | +++ | +++ |
| 40 | +++ | ++ | +++ |
| 40B | +++ | + | +++ |
| 43 | +++ | +++ | +++ |
| 55 | +++ | +++ | ++ |
| 61 | +++ | +++ | +++ |
| 61B | +++ | +++ | +++ |
| 67 | +++ | +++ | +++ |
| 67B | +++ | +++ | +++ |
| 85 | +++ | +++ | ++ |
| Ki(h-V1b) | Ki(h-V1a)/Ki(h-V1b) | Ki(h-OT)/Ki(h-V1b) | |
| + | >50-150 нМ | 15-50 | 15-25 |
| ++ | 10-50 нМ | >50-100 | >25-50 |
| +++ | <10 нМ | >100 | >50 |
Определение микросомального периода полувыведения:
Метаболическую стабильность соединений данного изобретения определяли посредством следующего анализа.
Исследуемые вещества инкубируют в концентрации 0,5 мкМ, как указано ниже:
0,5 мкМ исследуемого вещества предварительно инкубируют вместе с микросомами печени различных видов (крысы, человека или других видов) (0,25 мг микросомального белка/мл) в 0,05М буферном растворе фосфата калия pH 7,4 в микротитрационных планшетах при 37°C в течение 5 мин. Реакция начинается при добавлении NADPH (1 мг/мл). 50 мкл аликвоты отбирают через 0, 5, 10, 15, 20 и 30 мин, реакцию немедленно останавливают таким же объемом ацетонитрила и охлаждают. Образцы замораживают до момента анализа. Используя МСМС, определяют оставшуюся концентрацию неразложившегося исследуемого вещества. По возрастанию кривой сигнал/единица времени исследуемого вещества, определяют период полувыведения (T1/2), причем период полувыведения исследуемого вещества можно рассчитать, применяя кинетику первого порядка, по уменьшению концентрации соединения со временем. Микросомальный клиренс (mCl) рассчитывают по формуле mCl=ln2/T1/2/(содержание микросомального белка в мг/мл)×1000 [мл/мин/мг] (модифицированной в соответствии с литературными ссылками: Di, The Society for Biomoleculaur Screening, 2003, 453-462; Obach, DMD, 1999 vol 27. N 11, 1350-1359).
Исследование показывает, что соединения настоящего изобретения в целом обладают высокой метаболической стабильностью, которая дает в результате величины человеческого микросомального клиренса в основном не более 220 мкл мин-1 мг-1, зачастую 120 мкл мин -1 мг-1 и, в частности, не более 60 мкл мин -1 мг-1. Результаты приведены в таблице 4.
| Таблица 4 | |
| Пример | Человеческий микросомальный клиренс [мкл мин-1 мг-1] |
| 1 | +++ |
| 1B | +++ |
| 4 | +++ |
| 5 | +++ |
| 7B | +++ |
| 25 | +++ |
| 31 | ++ |
| 31B | +++ |
| 34 | +++ |
| 35 | ++ |
| 37 | ++ |
| 37B | +++ |
| 40 | ++ |
| 40B | ++ |
| 55 | ++ |
| 61B | +++ |
| 85 | ++ |
| Человеческий микросомальный клиренс | |
| + | >120-220 мкл мин-1 мг-1 |
| ++ | 60-120 мкл мин-1 мг-1 |
| +++ | <60 мкл мин-1 мг-1 |
Определение связывания белка плазмы (PPB) посредством равновесного диализа:
150 мкл плазмы крысы или человека с 1 или 10 мкМ исследуемого вещества пипетируют по одной стороне лунок 96-луночного планшета для диализа, 150 мкл буферного раствора PPS пипетируют по другой стороне. Лунки разделены диализной мембраной, которая пропускает вещества с молекулярной массой до 6-8000 дальтон.
Лунки 96-луночного планшета для диализа закрывают и осторожно встряхивают в течение ночи.
На следующее утро отделяют 10 мкл плазмы и разбавляют 90 мкл буферного раствора PPS и осаждают белок, используя 200 мкл ацетонитрила. Осажденный белок отделяют центрифугированием и используют для МСМС анализа 100 мкл надосадочной жидкости. Из буферной стороны отделяют 100 мкл для МСМС анализа. См. также следующую литературную ссылку: Banker, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 92, 5, 967-974, 2003.
Способы определения ингибирования цитохрома P450 (CYP) in vitro
Люминесцентные субстраты для 2C9 и 3A4:
0,4 мг/мл микросом печени человека предварительно инкубировали в течение 10 минут с исследуемыми веществами, которые нужно проверить, (0-20 мкМ), CYP специфическими субстратами, в 0,05М буферном растворе фосфата калия pH 7,4 при 37°C. Cyp-специфическим субстратом для CYP 2C9 является люциферин H, субстратом для CYP 3A4 является люциферин BE. Реакция начинается при добавлении NADPH. После 30 мин инкубации при комнатной температуре добавляют реагент для определения люциферина и измеряют полученный сигнал люминесценции (модифицировано в соответствии с литературной ссылкой: Promega, Technical Bulletin P450-GLO TM Assays).
Ингибирование CYP 3A мидазоламом во времени
Исследование состоит из 2 частей. В первой части исследуемое вещество предварительно инкубируют с микросомами печени (с NADPH), т.е. предварительная инкубация, затем следует добавление субстрата; во второй части одновременно добавляют субстрат и исследуемое вещество, т.е. соинкубация.
Предварительная инкубация:
0,05 мг/мл микросомального белка (печень человека микросомы) предварительно инкубируют с 0-10 мкМ (или 50 мкМ) исследуемого вещества в 50 мМ буферном растворе фосфата калия в течение 5 мин. Реакция начинается с использования NADPH. Через 30 мин добавляют 4 мкМ мидазолама (конечная концентрация) и данную смесь инкубируют в течение еще 10 мин. Через 10 мин отделяют 75 мкл реакционного раствора и гасят 150 мкл раствора ацетонитрила.
Соинкубация:
0,05 мг/мл микросомального белка (микросомы печени человека), 4 мкМ мидазолама (конечная концентрация) и 0-10 мкМ (или 50 мкМ) исследуемого вещества предварительно инкубируют в 50 мМ буферного раствора фосфата калия в течение 5 мин. Реакция начинается с использования NADPH. Через 10 мин отделяют 75 мкл реакционного раствора и гасят 150 мкл раствора ацетонитрила. Образцы замораживают до момента анализа MSMS (модифицированного в соответствии с литературными ссылками: Obdach, Journal of Pharmacology & Experimental Therapeutics, Vol 316, 1, 336-348, 2006; Walsky, Drug Metabolism and Disposition Vol 32, 6, 647-660, 2004).
Способ определения растворимости в воде (в мг/мл)
Растворимость в воде соединений данного изобретения можно определить, например, в соответствии с так называемым способом "встряхивания колбы" (в соответствии с ASTM International: E 1148-02, Standard test methods for measurement of aqueous solubility, Book of Standards Volume 11.05.). В контексте данного описания к буферному раствору, имеющему определенный pH (например, фосфатный буферный раствор pH 7,4), добавляют избыток твердого соединения и полученную смесь встряхивают или перемешивают, пока она не достигнет стационарного состояния (обычно 24 или 48 часа, иногда даже вплоть до 7 дней). Затем нерастворимое твердое вещество удаляют фильтрованием или центрифугированием и определяют концентрацию растворенного соединения посредством УФ спектроскопии или высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), используя подходящую калибровочную кривую.
Класс C07D401/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс C07D417/14 содержащие три или более гетероциклических кольца
Класс A61K31/444 содержащие шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например амринон
Класс A61K31/496 не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен
Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Класс A61P7/00 Лекарственные средства для лечения нарушений состояния крови или внеклеточной жидкости
