лекарственная форма дисульфирама пролонгированного действия и способ ее получения

Формула изобретения

1. Лекарственная форма дисульфирама пролонгированного действия, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, одну микросферу из дисульфирама, покрытую первой стабилизирующей наноразмерной оболочкой из натуральных полисахаридов или желатина, заключенную во вторую пространственно сшитую оболочку в виде микрокапсулы из натуральных полисахаридов.

2. Лекарственная форма дисульфирама по п.1, отличающаяся тем, что микросферы из дисульфирама имеют диаметр от 1 мкм до 50 мкм.

3. Лекарственная форма дисульфирама по п.1, отличающаяся тем, что вторая пространственно сшитая оболочка содержит до нескольких десятков микросфер дисульфирама, покрытых первой оболочкой.

4. Лекарственная форма дисульфирама по п.1, отличающаяся тем, что в качестве материала первой наноразмерной оболочки используют такие натуральные полисахариды как, например, альгинат натрия, хитозан.

5. Лекарственная форма дисульфирама по п.1, отличающаяся тем, что вторая оболочка содержит пространственно сшитые ионами кальция полисахариды, имеющие в составе макромолекулы карбоксильные группы, например альгинат кальция или пектин.

6. Лекарственная форма дисульфирама по п.1, отличающаяся тем, что суммарное содержание первой и второй оболочек составляет 20-50% от массы микрокапсулы.

7. Способ получения лекарственной формы дисульфирама пролонгированного действия, включающий эмульгирование расплава дисульфирама в водном растворе натурального полисахарида или желатина до получения микросфер заданного диаметра, охлаждение дисперсии до комнатной температуры, введение в дисперсию раствора полисахарида повышенной концентрации при перемешивании, введение полученной дисперсии по каплям заданного размера в осадительную ванну, содержащую водный раствор кальция дихлорида или других водорастворимых солей кальция, фильтрацию, промывку водой и сушку полученных микрокапсул при температуре не выше 50°С.

Описание изобретения к патенту

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности и может быть использована при производстве препаратов дисульфирама.

Дисульфирам относится к средствам для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркомании (Фарм. статья ФС 42-1294-98). Дисульфирам - белый со слабым желтовато-зеленоватым оттенком кристаллический порошок. Трудно растворим в спирте, практически не растворим в воде, кислотах и щелочах.

Фармакологическое действие - антиалкогольное. Ингибирует ацетальдегиддегидрогеназу и задерживает ферментную биотрансформацию алкоголя на этапе уксусного альдегида. Накопление последнего в организме вызывает интоксикацию, которая (поскольку сознание сохранено) сопровождается тяжелыми ощущениями ("приливы" крови к коже лица, тошноту, рвоту, чувство недомогания, тахикардию, понижение АД). В результате происходит выработка условно-рефлекторной реакции отвращения к вкусу и запаху этанола.

Известна лекарственная форма дисульфирама в виде пероральных таблеток (например, Тетурам, зарегистрировано в Реестре лекарственных средств ЛС-000545, АВВА РУС ОАО, Россия). Длительность действия таблеток - 48 ч. Длительный прием тетурама внутрь практически невозможен - пациенты в большинстве наблюдений в период ремиссии отказываются от длительного ежедневного приема препарата. Многомесячный регулярный прием тетурама внутрь в дозе, превышающей 200 мг в сутки, может оказывать гепато- и нейротоксическое действие.

Применение дисульфирама в виде имплантатов создает постоянную концентрацию препарата в организме. Реакции "дисульфирам-этанол" могут возникать в течение 5-9 мес после имплантации. В случае приема этанола происходит мобилизация липидов, расширяются сосуды и повышается кровоток в месте имплантации, в результате чего увеличивается поступление дисульфирама в кровь.

Известна лекарственная форма дисульфирама в виде таблеток для имплантации, например, Эспераль, зарегистрировано в Реестре лекарственных средств П № 016145/01 Софаримекс-Индустрия Кимика э Фармасуэтика Лда, Португалия. Эспераль-имплант необходимо вводить хирургическим путем многократно (1 раз в 6-8 месяцев).

Известен препарат пролонгированного действия, представляющий собой комплексное соединение дисульфирама с циклодекстрином (WO 2009/083793 А1). Молекула циклодекстрина представляет собой циклический сахарид из 6, 7 или 8 остатков глюкозы. Эта молекула имеет форму усеченного конуса с гидрофобной полостью и гидрофильной поверхностью. Такая структура позволяет «втягивать» гидрофобные соединения, к которым относится дисульфирам, внутрь конуса, образуя комплексное соединение на молекулярном уровне. Этот препарат обеспечивает пролонгацию действия дисульфирама. Однако он применяется только совместно со свободным дисульфирамом в виде смеси, что значительно снижает целесообразность получения комплекса.

К общим недостаткам использования пролонгированных форм дисульфирама в виде таблеток для имплантации относятся следующие. Период временной нетрудоспособности после операции составляет до 7-10 дней. Отмечаются реакции отторжения имплантированного препарата, аллергические реакции, больные в большом количестве наблюдений категорически отказываются от частых повторных имплантаций препарата, осуществляют попытки самостоятельного его удаления.

Одним из основных направлений решения проблемы в наркологии является разработка и применение пролонгированных инъекционных лекарственных форм дисульфирама, позволяющих обеспечить долгосрочные эффекты однократного введения лекарства в организм больного. Введение препарата не должно травмировать пациента ни физически, ни психологически.

Известен препарат пролонгированного действия на основе дисульфирама в инъекционной форме (RU 2013090, опубликовано 30.05.1994). Препарат представляет собой раствор дисульфирама в диметилсульфоксиде при соотношении 1:3. При инъекции, в результате разбавления органического растворителя водосодержащими тканевыми жидкостями, дисульфирам кристаллизуется в виде мелких кристаллов, которые затем постепенно ферментативно деструктируются и проявляют антиалкогольное воздействие на организм.

К недостаткам такой формы препарата следует отнести применение органического растворителя для инъекции. Кроме того, кристаллы дисульфирама имеют игольчатую форму и полидисперсность по размерам, их неконтролируемая поверхность определяет нестабильную кинетику выделения препарата в ткани и, несомненно, затрудняет получение однозначных эффектов воздействия как для разных пациентов, так и для одного пациента в разные периоды применения инъекции. Время действия препарата составляет только 17-21 сутки.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в обеспечении стабильной кинетики выделения препарата в ткани и длительном эффекте пролонгации его действия.

Заявленный технический результат достигается в лекарственной форме дисульфирама пролонгированного действия, которая содержит, по меньшей мере, одну микросферу из дисульфирама, покрытую первой стабилизирующей наноразмерной оболочкой из натуральных полисахаридов или желатина, заключенную во вторую, пространственно сшитую оболочку в виде микрокапсулы из натуральных полисахаридов.

Целесообразно, чтобы микросферы из дисульфирама имели диаметр от 1,0 мкм до 50,0 мкм.

Вторая пространственно сшитая оболочка может содержать до нескольких десятков микросфер дисульфирама, покрытых первой оболочкой.

Целесообразно в качестве материала первой наноразмерной оболочки использовать такие натуральные полисахариды, как, например, альгинат натрия, хитозан.

Целесообразно, чтобы вторая оболочка содержала пространственно сшитые ионами кальция полисахариды, имеющие в составе макромолекулы карбоксильные группы, например, альгинат кальция или пектин.

Целесообразно, чтобы суммарное содержание первой и второй оболочек составляло 20-50% от массы микрокапсулы.

Заявленный технический результат достигается также в способе получения лекарственной формы дисульфирама пролонгированного действия, включающем эмульгирование расплава дисульфирама в водном растворе натурального полисахарида или желатина до получения микросфер заданного диаметра, охлаждение дисперсии до комнатной температуры, введение в дисперсию раствора полисахарида повышенной концентрации при перемешивании, введение полученной дисперсии по каплям заданного размера в осадительную ванну, содержащую водный раствор кальция дихлорида или других водорастворимых солей кальция, фильтрацию, промывку водой и сушку полученных микрокапсул при температуре не выше 50°С.

Задача, исходя из требований, - получить, во-первых, постоянный и воспроизводимый в условиях получения и применения размер и форму частиц препарата и, во-вторых, сплошную бездефектную оболочку - была решена путем формирования дисульфирама (ДС) в виде сферических частиц диаметром 1-50 мкм, стабилизированных наноразмерной первичной оболочкой из натуральных полимерных электролитов и покрытых вторичной полимерной оболочкой (микрокапсулой), способной к биодеградации, которая регулирует процесс постепенного длительного выделения лекарственного вещества в ткани организма, обеспечивая необходимый эффект пролонгации.

Попытка получить микросферические частицы ДС путем создания эмульсии в воде при температуре выше температуры его плавления (80°-85°С) с последующим охлаждением, не привела к ожидаемому результату. В процессе охлаждения сферические частицы слипались, деформировались и образовывали слой или комок кристаллического ДС.

Было предложено для защиты жидких расплавленных частиц ДС в эмульсии (в воде) от слияния и слипания образовать на их поверхности наноразмерные защитные оболочки. В качестве материала оболочки были успешно применены альгинат натрия, хитозан или желатин, являющиеся полимерными электролитами (ПЭ), несущими заряд. Для этой цели эмульгирование расплава ДС проводили в водных растворах альгината натрия, хитозана или желатина. Этот прием действительно позволил получать при охлаждении эмульсии твердые сферические частицы ДС, не способные к слипанию и рекристаллизации, т.е. стабильной формы, необходимой для дальнейшего использования.

Таким образом, в качестве основного действующего вещества микрокапсулированного препарата ДС пролонгированного действия предложены монолитные микросферы из ДС, покрытые наноразмерной оболочкой из альгината натрия хитозана или желатина, которая препятствует агломерации, слипанию и рекристаллизации сферических частиц.

О наличии оболочки, кроме наблюдаемой стабильности формы микросфер, свидетельствует изменение их дзета-потенциала (мВ).

- исходный ДС (-36,4)

- ДС в нанооболочке из альгината натрия (-43,4)

- ДС в нанооболочке из желатина (-7,6)

- ДС в нанооболочке из хитозана (+16,8).

В качестве материала оболочки микрокапсулы (микроконтейнера) для микросфер ДС в нанооболочке применили, например, альгинат натрия, способный к поперечному пространственному сшиванию ионами двухвалентных металлов, например, кальция. Это позволило заключить полученные микросферические частицы ДС, покрытые нанооболочкой, (от одной до нескольких десятков) в микрокапсулу (микроконтейнер) размером 20-200 мкм или 800-1000 мкм, в зависимости от выбранного способа их формирования.

Альгинат кальция не растворим в тканевой жидкости, но подвергается набуханию и постепенной биодеградации под воздействием биоактивной среды в организме, что сопровождается постепенным выделением ДС и его метаболитов в окружающие ткани.

Только совместное применение идеи сфероидизации дисперсных частиц ДС с покрытием их защитной нанооболочкой и дальнейшее их заключение в микрокапсулу, способную к набуханию и биодеградации, позволило создать препарат пролонгированного действия с дозированным выходом ДС в ткани организма и щадящего метода введения при практической невозможности самовольного удаления его из организма пациентом.

Размер микросфер из дисульфирама в диапазоне от 1,0 мкм до 50,0 мкм определяется тем, что более мелкие частицы не обеспечивают необходимого времени пролонгации действия, так как имеют очень развитую поверхность, что приводит к быстрому их распаду в организме. Более крупные частицы снижают седиментационную устойчивость препарата в составе гелеобразного носителя и приводят к сепарации и закупорке иглы шприца при инъекции. Кроме того, получение микросфер дисульфирама. в указанных пределах по размеру, хорошо реализуется в стандартных технологических условиях на имеющихся ультразвуковых диспергаторах (УЗД) или с применением механических скоростных перемешивающих устройств. Это важно для практической реализации настоящего изобретения.

Предпочтительным является вариант, когда вторая оболочка (микрокапсула) содержит пространственно сшитые ионами кальция полисахариды, имеющие в составе макромолекулы карбоксильные группы, например, альгинат кальция или пектин, отличающиеся способностью к биодеградации. Важно для практического использования изобретения, что все эти компоненты разрешены для применения в медицине.

Нижний предел 20% суммарного содержания первой и второй оболочек от массы микрокапсулы связан с тем, что меньшее количество материала оболочки становится недостаточным для получения эффекта пролонгации действия дисульфирама. Верхний предел - 50% определяется медицинским ограничением количества материала оболочки, подлежащей биодеградации при введении в организм требуемой дозы дисульфирама. Предлагаемый диапазон содержания оболочки позволяет регулировать дозу действующего препарата, кинетику его выделения в ткани и количество оболочки микрокапсулы, подлежащей биодеградации, в зависимости от вида живого организма и его веса. При этом каждая микрокапсула может содержать от одной до нескольких десятков (например, пятьдесят) микросфер дисульфирама.

Микрокапсула, согласно изобретению, формируется путем введения суспензии микросфер дисульфирама (покрытых первичной оболочкой) в растворе полимера оболочки микрокапсулы (например, альгината натрия) по каплям в осадительную ванну. При использовании для этой цели спрей-аппарата можно получать полидисперсный состав микрокапсул, например 20-200 мкм в диаметре. При использовании аппарата, снабженного фильерами определенного диаметра (например, 700 мкм), можно получать монодисперсный состав микрокапсул 800-1000 мм в диаметре. При этом микрокапсулы любого размера содержат от одной до нескольких десятков микросфер дисульфирама.

В заявленном способе весь технологический процесс проводится с применением водных растворов, экологически безвреден, пожаробезопасен.

На фигурах 1-3 представлены результаты экспериментальных исследований полученной лекарственной формы ДС.

Способ получения наномикрокапсулированного ДС состоит из следующих этапов.

Этап 1 - эмульгирование расплава ДС (80°-85°С) в водных растворах ПЭ может осуществляться любым известным способом: с помощью механической мешалки или на ультразвуковом диспергаторе, или на эмульгаторах роторного типа и др., что позволяет получать микросферы ДС различного диаметра. Так, в условиях УЗ-диспергирования получаются микросферы, например, с диаметром 1-10 мкм или 1-20 мкм. При механическом диспергировании - 1-50 мкм. Полученные микросферы в наноболочке можно промывать водой и высушивать или непосредственно применять для заключения их в микрокапсулы.

Этап 2 - формирование микрокапсул из альгината кальция, содержащих микросферы из ДС, покрытые защитной нанооболочкой. Процесс проводится следующим образом.

В водный раствор альгината натрия при перемешивании помещают сферические частицы ДС в защитной нанооболочке, полученные по этапу 1.

Полученную суспензию вводят по каплям в ванну, содержащую водный раствор кальция хлорида. Возможно введение некоторых добавок, улучшающих качество поверхности микрокапсул. При попадании в ванну альгинат натрия в составе капли пространственно сшивается двухвалентными ионами кальция, образуя прочную эластичную микрокапсулу, внутри которой заключены микросферы ДС, покрытые нанооболочкой. Далее микрокапсулы отфильтровывают, промывают водой и подвергают сушке стандартными методами. Полученные микрокапсулы являются основным компонентом препарата ДС пролонгированного действия.

Изменяя соотношение «микросферы ДС - альгинат кальция», можно регулировать толщину оболочки микрокапсулы. Изменяя размер капли, подаваемой в ванну для сшивания, можно изменять размер микрокапсулы. Эти параметры выбираются по результатам определения кинетики выделения ДС в окружающую среду (в живом организме) и медицинских требований. Для формирования исходных капель состава для получения микрокапсул могут применяться различные методы, например, подача раствора через фильеры под давлением, метод распыления через форсунки и др.

Ниже приведены примеры получения микросфер ДС в защитной нанооболочке и микрокапсул из полисахаридов, сшитых ионами кальция, в которые включены эти микросферы.

Применяемые реактивы:

Альгинат натрия для медицинского применения ФС 42-3383-97.

Пектин (Pectin classical AU-707), Herbstreith and Fox, Германия.

Хитозан кислоторастворимый, ТУ 15- 01482- 88 с ММ=360 кДа и ММ=35 кДа.

Желатин ГОСТ 23058-89

Поливинилпирролидон медицинский ФС42-1194-98

Кальция хлорид безводный ТУ 6-09-4711- 81.

Кислота уксусная х.ч. или ч.д.а.

Дисульфирам ФС 42-1294-98

Пример 1. Приготавливают 2,5% раствор альгината натрия в воде. В стаканчик для взвешивания объемом 25 мл отвешивают 16 г 2,5% раствора альгината натрия и 4 г ДС, все тщательно перемешивают и помещают на водяную баню при t=80-85°C для расплавления ДС. После образования капель расплава в стаканчик опускают излучатель УЗДН-2Т и производят ультразвуковое диспергирование расплава ДС в растворе альгината натрия при =22 кГц и t=80-85°C в течение 15-20 мин до образования однородной эмульсии белого цвета с размером капель 1-10 мкм. Затем стаканчик с эмульсией помещают в баню, заполненную водой со льдом, и охлаждают состав до комнатной температуры при энергичном перемешивании. При этом ДС переходит из расплавленного состояния в твердое в виде сферических частиц размером 1-10 мкм, покрытых наноразмерной оболочкой из альгината, образующих устойчивую суспензию.

Далее в стакан емкостью 150 мл отвешивают 17 г полученной суспензии ДС и добавляют 122,4 г 2,5% раствора альгината натрия. При этом соотношение ДС/альгинат натрия составляет 50/50% масс. Состав тщательно перемешивают на механической мешалке до получения однородной суспензии.

Полученную суспензию протирают через сито с размером ячейки 45 мкм и подают на установку для распыления. Распыление осуществляется через форсунку типа «трубка в трубке», при давлении воздуха 0,2 ати.

Суспензию распыляют в осадительную ванну. Состав осадительной ванны: в 1 л 1% уксусной кислоты растворяют при перемешивании 4 г хитозана (ММ 560 кДа) и 25 г кальция хлорида безводного.

После распыления в ванне образуются твердые эластичные микрокапсулы из альгината кальция, с ядром или ядрами в виде сферических частиц ДС. Для завершения реакции сшивания микрокапсулы выдерживают в осадительной ванне 1 час, отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают на воронке дистиллированной водой. Фильтровальный комок снимают с воронки и сушат на воздухе или в сушилке «кипящего» слоя при температуре 30-40°С. Высушенные микрокапсулы просеивают через сито 200 мкм, выход фракции <200 мкм составляет до 97%.

Пример 2. Отличается от примера 1 тем, что в стакан емкостью 150 мл отвешивают 17 г полученной суспензии ДС после УЗ-диспергирования и добавляют 44,5 г 2,5% раствора альгината натрия для получения соотношения ДС/альгинат натрия 70/30% масс. Выход микрокапсул <200 мкм составляет до 96%.

Пример 3. Отличается от примера 1 составом осадительной ванны. В 1 л 2% уксусной кислоты растворяют 15 г хитозана (ММ<35 кДа) и 25 г кальция хлорида безводного. Выход микрокапсул <200 мкм составляет 97%.

Пример 4. Отличается от примера 1 составом осадительной ванны: в 1 л дистиллированной воды растворяют 25 г кальция хлорида безводного. Выход микрокапсул <200 мкм составляет 94%.

Пример 5. Отличается от примера 1 составом осадительной ванны: в 1 л 1% уксусной кислоты растворяют 3 г хитозана (ММ 560 кДа), 5 г поливинилпирролидона и 25 г кальция хлорида безводного. Выход микрокапсул <200 мкм составляет 98%. Отмечается хорошая сыпучесть микокапсул.

Пример 6. Отличается от примера 1 тем, что вместо альгината натрия для образования нанооболочки на микросферах ДС в том же количестве используется хитозан. Микросферы аналогичны таковым с оболочкой из альгината натрия по примеру 1.

Пример 7. Отличается от примера 1 тем, что для образования нанооболочки на микросферах ДС используют желатин в том же количестве. Раствор желатина концентрацией 2,5% приготавливают с предварительным нагреванием до температуры 35°С и с последующим охлаждением до 25°С. Микросферы имеют диаметр 1-20 мкм.

Пример 8. Отличается от примера 1 тем, что вместо альгината натрия для получения микрокапсул (микроконтейнеров) используют пектин в том же количестве. Микрокапсулы аналогичны таковым с оболочкой из альгината по примеру 1. Выход микрокапсул<200 мкм составляет 94%.

Пример 9. Приготавливают 0,5% раствор альгината натрия в воде. Далее в стаканчик объемом 25 мл отвешивают 16 г 0,5% раствора альгината натрия и 4 г ДС. Состав тщательно перемешивают и помещают на водяную баню при температуре 80-85°С для расплавления ДС. После образования капель расплава в стаканчик опускают мешалку и производят механическое диспергирование расплава ДС в растворе альгината натрия при скорости вращения мешалки 2000 об/мин и t=80-85°С в течение 15-20 мин до образования однородной эмульсии белого цвета с размером капель 1-50 мкм. Затем стаканчик с эмульсией помещают в баню с захоложенной водой со льдом и охлаждают до комнатной температуры при энергичном перемешивании. При этом ДС переходит из расплавленного состояния в твердое в виде сферических частиц размером до 50 мкм, покрытых нанооболочкой из альгината.

Полученные микросферы ДС промывают дистиллированной водой и отфильтровывают на фильтре Шотта.

Далее приготавливают 2,5% раствор альгината натрия и 2,5% раствор кальция хлорида в воде. В стакан емкостью 50 мл помещают навеску 3,5 г микросфер ДС и добавляют 31,5 г 2,5% раствора альгината натрия. Соотношение ДС/альгинат натрия составляет 80/20% масс. Состав тщательно перемешивают на механической мешалке и добавляют по каплям 0,5 мл 2,5% раствора кальция хлорида. При этом происходит структурирование суспензии и она приобретает седиментационную стабильность, необходимую для последующего проведения процесса микрокапсулирования.

Навеску стабилизированной суспензии ДС в количестве 33 г помещют в аппарат для формирования капель, имеющий емкость с фильерами диаметром 700 мкм.

Капли суспензии подают в осадительную ванну под давлением 0,2 ати. Состав ванны, как в примере 1.

Образовавшиеся твердые эластичные микрокапсулы выдерживают в осадительной ванне 30 мин, отфильтровывают на воронке Бюхнера и промывают на воронке дистиллированной водой. Затем микрокапсулы снимают с воронки и сушат на воздухе или в сушилке «кипящего» слоя при температуре 30-40°С. Микрокапсулы просеиваются через сито с ячейкой 1000 мм. Выход микрокапсул заданного размера 800-1000 мкм составляет 99%.

Испытания полученной по заявленным изобретениям лекарственной формы дисульфирама пролонгированного действия проводились на лабораторных животных: белых крысах и кроликах.

Исходный порошок кристаллического ДС (контрольный опыт) и лекарственную форму ДС, полученную по заявленным изобретениям, вводили животным инъекционным способом подкожно, в виде суспензии в стандартном гелеобразном носителе (растворе гидроксиэтилкрахмала).

Предварительно было установлено, что по данным микроскопического исследования тканей и органов животных всех групп выраженных изменений, связанных с токсическим действием препарата, не определяется.

Кровь животных отбирали на анализ ДС в период от 1 до 30 (24) дней.

Анализ выполняли методом парофазного хроматографического анализа на газовом хроматографе фирмы SHIMADZU GC-2010.

Дозы препарата рассчитывались на чистый ДС.

Данные по определению концентрации ДС в крови крыс при введении в количестве 160 мг/кг исходного порошка ДС (контроль - 10 животных) и микрокапсулированного ДС, полученного в соответствии с примером 9 (группа из 10 животных), представлены на фиг.1.

Как видно из фиг.1, начиная с шестых суток наблюдается резкое уменьшение концентрации ДС в крови животных контрольной группы по сравнению с исходным и на 24 сутки ДС вообще не определяется. В то же время, при применении микрокапсулированного препарата на шестые сутки наблюдается высокая концентрация ДС, которая сохраняется и на 24 сутки на начальном уровне.

Данные по определению концентрации ДС в крови крыс при введении микрокапсулированного ДС, полученного в соответствии с примером 1, в количестве 160 мг/кг (10 животных) и 320 мг/кг (10 животных) представлены на фиг.2.

Как видно на фиг.2, доза 320 мг/кг (для данного размера микрокапсул) обеспечивает сохранение концентрации ДС до 30 суток, а доза 160 мг/кг - до 24 суток (контрольный опыт см. фиг.1).

На фиг.3 представлены данные по определению концентрации ДС в крови 3-х кроликов (демонстрационный опыт) при введении микрокапсулированного ДС, полученного в соответствии с примером 5, в дозе 31,2 мг/кг. Из фиг.3 следует, что содержание ДС в крови кроликов в течение 30 суток сохраняется на постоянном уровне (75-80% от исходного).

Использование заявленных изобретений обеспечивает длительный эффект пролонгации действия дисульфирама, стабильную кинетику выделения препарата в ткани, щадящую процедуру введения препарата и исключает возможность самостоятельного его удаления.