применение тестостерона и агониста 5-нт1a для лечения сексуальной дисфункции

Формула изобретения

1. Применение тестостерона и агониста 5-НТ1А для изготовления лекарственного средства для лечения сексуальной дисфункции, где указанное лекарственное средство используют по потребности, где указанный тестостерон высвобождается за 3,5-5,5 ч до сексуальной активности и указанный агонист 5-НТ1А вводят таким образом, что эффекты пиковых количеств агониста 5-НТ1А и тестостерона частично перекрываются.

2. Применение по п.1, где указанная сексуальная дисфункция представляет собой женскую сексуальную дисфункцию.

3. Применение по п.1, где указанная сексуальная дисфункция представляет собой мужскую сексуальную дисфункцию.

4. Применение по любому из пп.1-3, где указанный агонист 5-НТ1А высвобождается по существу за один час до сексуальной активности.

5. Применение тестостерона, ингибитора ФДЭ5 и агониста 5-НТ1А для изготовления лекарственного средства для лечения сексуальной дисфункции, где указанное лекарственное средство используют по потребности, где указанный тестостерон высвобождается за 3,5-5,5 ч до сексуальной активности и указанный 5-НТ1А агонист и указанный ингибитор ФДЭ5 вводят таким образом, что эффекты пиковых количеств агониста 5-НТ1А, ингибитора ФДЭ5 и тестостерона частично перекрываются.

6. Применение по п.5, где указанная сексуальная дисфункция представляет собой женскую сексуальную дисфункцию.

7. Применение по п.5, где указанная сексуальная дисфункция представляет собой мужскую сексуальную дисфункцию.

8. Применение по любому из пп.5-7, где указанный агонист 5-НТ1А высвобождается по существу за один час до сексуальной активности.

9. Применение по п.5, где указанный ингибитор ФДЭ5 высвобождается по существу за 1-2 ч до сексуальной активности.

10. Фармацевтическая композиция для лечения сексуальной дисфункции, включающая тестостерон и агонист 5-НТ1А, где указанная композиция предназначена для высвобождения указанного тестостерона за 3,5-5,5 ч до сексуальной активности и высвобождения указанного агониста 5-НТ1А таким образом, что эффекты пиковых количеств агониста 5-НТ1А и тестостерона частично перекрываются.

11. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанный агонист 5-НТ1А высвобождается по существу за один час до сексуальной активности.

12. Фармацевтическая композиция лечения сексуальной дисфункции, включающая тестостерон, ингибитор ФДЭ5 и агонист 5-НТ1А, где указанная композиция предназначена для высвобождения указанного тестостерона за 3,5-5,5 ч до сексуальной активности и указанный агонист 5-НТ1А и указанный ингибитор ФДЭ5 высвобождаются таким образом, что эффекты пиковых количеств агониста 5-НТ1А, ингибитора ФДЭ5 и тестостерона частично перекрываются.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, где указанный агонист 5-НТ1А высвобождается по существу за один час до сексуальной активности.

14. Фармацевтическая композиция по п.12 или 13, где указанный ингибитор ФДЭ5 высвобождается за 1-2 ч до сексуальной активности.

15. Набор для лечения сексуальной дисфункции, включающий, по меньшей мере, одну фармацевтическую композицию, которая включает тестостерон и, по меньшей мере, одну композицию, которая включает агонист 5-НТ1А, где указанный набор дополнительно включает инструкции по введению указанных композиций по потребности таким образом, что эффекты пиковых количеств агониста 5-НТ1А и тестостерона частично перекрываются.

16. Набор для лечения сексуальной дисфункции, включающий, по меньшей мере, одну фармацевтическую композицию, которая включает тестостерон, по меньшей мере, одну композицию, которая включает ингибитор ФДЭ5, и, по меньшей мере, одну композицию, которая включает агонист 5-НТ1А, где указанный набор также включает инструкции относительно введения указанных композиций по потребности таким образом, что эффекты пиковых количеств агониста 5-НТ1А, ингибитора ФДЭ5 и тестостерона частично перекрываются.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к мужской и/или женской сексуальной дисфункции. Конкретно, настоящее изобретение относится к применению тестостерона и агониста 5-НТ1А, необязательно в сочетании с ингибитором ФДЭ5.

Мужская сексуальная дисфункция (МСД) относится к различным отклонениям или нарушениям в сексуальной функции мужчин, включая подавленное сексуальное желание (ISD), эректильную дисфункцию (ЭД) или импотенцию и преждевременную эякуляцию (ПЭ), также известную как ускоренная эякуляция, ранняя эякуляция или ejaculation precox) и аноргазмию. ЭД успешно поддается лечению с применением ингибиторов ФДЭ5, таких как силденафил, варденафил и тадалафил. Применяемое в настоящее время успешное лечение ПЭ включает анестезирующие кремы (типа лидокаина, прилокаина и их сочетания), которые снижают неприятные ощущения в половом члене, и антидепрессанты SSRI, такие как пароксетин, флуоксетин и сертралин. В настоящее время отсутствуют подходящие препараты для успешного лечения ISD.

Женская сексуальная дисфункция (ЖСД) относится к различным отклонениям или нарушениям сексуальной функции, ведущим к потере интереса к сексуальной активности, повторяющейся неспособности достигать или поддерживать сексуальное возбуждение, к неспособности достичь оргазма после достаточного возбуждения. В одном из проведенных за последнее время исследований было подсчитано, что 43% женщин страдают от сексуальной дисфункции в США [1]. Проблемы, связанные с низким уровнем сексуального желания (22%) и сексуального возбуждения (14%), относятся к наиболее распространенным категориям сексуальной дисфункции у женщин. Эти категории можно использовать в качестве рабочих определений и именно они соответствуют лексикону, принятому среди исследователей и врачей. Однако будет некорректно полагать, что указанные расстройства полностью не зависят друг от друга. Как исследования отдельных случаев, так и эпидемиологические исследования показали, что указанные расстройства могут частично перекрываться и могут быть взаимозависимыми. В ряде случаев возможно идентифицировать первичное расстройство, которое ведет к развитию других, но во многих случаях это практически невозможно.

Для лечения мужского и/или женского сексуального расстройства (или дисфункции) было предложено и использовалось множество различных подходов, которые имели больший или меньший успех. В WO 2005/107810 описывается применение тестостерона и ингибитора фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) таким образом, что указанные компоненты должны высвобождаться в определенном порядке и в определенном временном режиме применительно к сексуальной активности. Несмотря на то, что такой подход к лечению дает обнадеживающие результаты, имеется потребность в альтернативных способах лечения.

Настоящее изобретение, в одном из своих вариантов, относится к применению тестостерона и агониста 5-HT1A для изготовления лекарственного средства для лечения сексуальной дисфункции, где указанный 5-HT1A по существу высвобождается за один час до и указанный тестостерон высвобождается за 3,5-5,5 часов до проявления сексуальной активности. В предпочтительном варианте указанный тестостерон представляет собой сублингвальный тестостерон.

Тестостерон также известен под химическим названием 17- -гидроксиандрост-4-ен-3-он, который может быть получен разными способами: он может быть выделен и очищен из природного источника или может быть синтезирован любым из существующих способов. Кроме тестостерона, может также использоваться «аналог тестостерона». Термин «аналог тестостерона» включает любой используемый метаболит или предшественник тестостерона, например метаболит дигидротестостерон. Для специалистов в данной области очевидно, что, если используется метаболит или предшественник тестостерона, временную точку введения, например, агониста 5-HT1A (и необязательно также ингибитора ФДЭ5) следует пересмотреть. Если, например, используют дигидротестостерон, время введения агониста 5-HT1A должно быть на полчаса раньше (поскольку примерно это время уходит на превращение избытка тестостерона в дигидротестостерон).

Согласно настоящему изобретению уровень свободного тестостерона должен представлять собой пиковый уровень в плазме свободного тестостерона, составляющий примерно по меньшей 0,010 нмоль/л, что в типичном случае происходит через 1-20 минут после введения тестостерона. Примерно через три с половиной - пять с половиной часов после достижения пикового уровня тестостерона в плазме отмечается эффект пика, т.е. имеется промежуток времени в возбуждающем действии тестостерона на половые органы у женщин с нормальной сексуальной функцией.

Тестостерон предпочтительно вводят в составе композиции, которая приводит к непродолжительному высокому пику тестостерона в кровотоке у того субъекта, которому проводится такое введение. В этой связи настоящее изобретение относится к применению, где указанный тестостерон или его аналог вводится в виде сублингвальной композиции, например сублингвальной композиции, включающей циклодекстрины в качестве носителя. Другим примером подходящего способа введения является буккально-слизистое или интраназальное введение, которое также может проводиться при использовании циклодекстриновой композиции или других обычно применяемых эксципиентов, разбавителей и т.п. Типичным примером такой композиции может быть композиция в гидроксипропил-бета-циклодекстрине, хотя для специалистов в данной области известны также другие бета-циклодекстрины и другие обычно применяемые эксципиенты, разбавители и т.п., которые могут использоваться для изготовления композиции, включающей тестостерон или его аналог и которые высвобождают по существу весь тестостерон в течение одного короткого периода выброса. Указанные выбросы типично происходят в течение короткого промежутка времени (например, в течение 60-120 секунд, более предпочтительно в течение 60 секунд) после введения, что ведет к повышению плазменных уровней тестостерона примерно через 1-20 минут. В предпочтительном варианте указанное лекарственное средство предназначено для сублингвального введения и еще более предпочтительно указанная композиция включает циклодекстрин, такой как гидроксипропил-бета-циклодекстрин. Типичным примером изготовленного образца тестостерона (в расчете на 0,5 мг тестостерона) является такой образец, который состоит из 0,5 мг тестостерона, 5 мг гидроксипропил-бета-циклодекстринов (носитель), 5 мг этанола и 5 мл воды, хотя количества каждого из указанных компонентов могут быть либо выше, либо ниже указанных.

Тестостерон в кровотоке связывается SHBG (глобулин, связывающий стероидный гормон) и с альбумином. Важно отметить, что пик плазменного уровня тестостерона согласно настоящему изобретению присутствует и рассчитывается в виде свободного тестостерона как фракция, не связывающаяся с альбумином и SHBG. Таким образом, вводимая доза тестостерона должна быть достаточно высокой, с тем чтобы насыщать альбумин и SHBG (т.е. концентрация тестостерона должна быть достаточно высокой для того, чтобы предотвратить полное связывание тестостерона с SHBG или альбумином), или может быть предусмотрен другой путь, позволяющий избежать связывания с альбумином или SHBG, такой как применение конкурентного вещества для сайта связывания тестостерона на SHBG.

В отличие от других подходов к лечению сексуальных дисфункций, основанных на использовании тестостерона, применение согласно настоящему описанию (включая соответствующий способ) направлено на временное повышение уровня тестостерона у субъекта, подлежащего лечению. Большинство других способов направлено на восстановление/замещение/восполнение уровня тестостерона до нормальных (т.е. физиологических) значений, характерных для нормального субъекта. В предпочтительном варианте тестостерон вводят таким образом, что достигается непродолжительный (несколько часов) высокий пик тестостерона в кровотоке субъекта, которому он вводится. Термин «непродолжительный» относится к введению тестостерона, так что уровни тестостерона в сыворотке крови возвращаются на базовый уровень в течение 2 часов после введения препарата.

Предпочтительно, используемый агонист 5-НТ1А является селективным для рецептора 5-НТ1А относительно других рецепторов 5-НТ и -адренорецептора и рецептора допамина. Неограничивающие примеры агониста 5-НТ1А включают 8-OH-DPAT, альнеспирон, AP-521, буспар, буспирон, диппропил-5-CT, DU-125530, E6265, эбалзотан, эптапирон, флезиноксан, флибансерин, гепирон, ипсапирон, лесопитрон, LY293284, LY301317, MKC242, R(+)-UH-301, репинотан, SR57746A, сунепитрон, SUN-N4057, тандоспорин, U-92016A, урапидил, VML-670, залоспирон или запразидон.

Агонист 5-HT1A должен приниматься таким образом, чтобы пик его уровня в крови совпадал с таковым для тестостерона. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения используемый агонист 5-HT1A применяют таким образом, что пик его уровня в крови наблюдается примерно через 4 часа после введения тестостерона (бурное высвобождение, выброс).

Применение тестостерона, равно как и агониста 5-HT1A, происходит в остром режиме, т.е. по потребности, и не является постоянным. Иными словами, введение тестостерона и/или агониста 5-HT1A практикуется только перед сексуальной активностью, а не в режиме постоянного дозирования/ситуации/применения, который направлен на восстановление его уровней до физиологических значений.

Ссылка в контексте настоящего описания на сексуальную дисфункцию включает мужскую и/или женскую дисфункцию. Ссылка на мужскую сексуальную дисфункцию включает подавленное сексуальное желание (ISD), эректильную дисфункцию (ЭД) и преждевременную эякуляцию (ПЭ).

Ссылка на женскую сексуальную дисфункцию включает гипоактивное расстройство сексуального желания (HSDD), женское расстройство сексуального возбуждения (FSAD) и женское оргазменное расстройство (FOD).

Авторы настоящего изобретения предложили, без каких-либо ограничений, следующее объяснение стратегии лечения сексуальной дисфункции за счет введения субъекту, при наличии необходимости, тестостерона и агониста 5-HT1A. Тестостерон делает головной мозг более чувствительным к сексуальным знакам и повышает сексуальное возбуждение такого субъекта. С тем чтобы предотвратить возможность активности человека в состоянии такого возбуждения в ситуациях, которые представляются неподходящими, лобная область коры головного мозга может подавлять автоматические/рефлексивные реакции, что приводит также к подавлению физического сексуального возбуждения. Авторы полагают, что женщины с ЖСД, в частности женщины с FSAD, страдают от усиленного ингибирующего воздействия лобной доли головного мозга, которое ослабляется (при ингибировании ингибирования) путем использования агониста 5-HT1A.

Варианты настоящего изобретения, относящиеся к агонисту 5-HT1A, предпочтительно используются для лечения женской сексуальной дисфункции, например, с целью повышения субъективного и физического сексуального возбуждения (расстройство женского сексуального возбуждения), и оно особенно эффективно в случае женщин, имеющих расстройство женского сексуального возбуждения, за счет снятия в головном мозге подавления сексуального поведения.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению тестостерона и агониста 5-HT1A при изготовлении лекарственного средства для лечения женской сексуальной дисфункции, где указанный 5-HT1A по существу высвобождается за один час до и указанный тестостерон высвобождается за 3,5-5,5 часов до сексуальной активности. В еще одном предпочтительном варианте настоящее изобретение относится к применению тестостерона, ингибитора ФДЭ5 и агониста HT1A при изготовлении лекарственного средства для лечения женской сексуальной дисфункции, где указанный 5-HT1A по существу высвобождается за один час до, указанный ингибитор ФДЭ5 за 1-2 часа и указанный тестостерон за 3,5-5,5 часов до сексуальной активности. Предпочтительно, указанная женская сексуальная дисфункция представляет собой женское расстройство сексуального возбуждения (FSAD).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения указанная сексуальная дисфункция представляет собой мужскую сексуальную дисфункцию.

Очевидно, что предпочтительно эффект (пиковых количеств) агониста 5-HT1A, а также эффект (пиковых количеств) тестостерона совпадают (полностью). При этом следует отметить, что, если эффекты пиковых количеств тестостерона и агониста 5-HT1A перекрываются лишь частично, это тем не менее также приводит к желаемому результату. В том случае, когда тестостерон представлен в такой форме, что по существу весь тестостерон высвобождается в организме субъекта (например, женщины) в ходе одного короткого выброса, агонист 5-HT1A предпочтительно изготавливается в такой форме, чтобы это приводило к достижению пиковых концентраций в плазме в течение по меньшей мере 3 часов после введения тестостерона. Еще более предпочтительно, эффект пиковых количеств агониста 5-HT1A проявляется через 3,5-5,5 часов после приема тестостерона. Очевидно, что точное время введения агониста 5-HT1A зависит от типа используемой композиции. Если агонист 5-HT1A высвобождается из композиции быстро после введения композиции, не стоит ее использовать в то же время, что и тестостерон, поскольку вряд ли будет достигнут эффект перекрывания. Если это займет некоторое время до того момента, когда агонист 5-HT1A станет доступным из используемой композиции, например, указанное высвобождение произойдет через 3,5-4,5 часов, он может вводиться в то же время, что и тестостерон.

Авторы настоящего изобретения, не связывая себя рамками какой-либо определенной теории, приводят в описании экспериментальную часть исследования, которая соответствует их гипотезе относительно эффекта агониста 5-HT1A при лечении сексуальной дисфункции.

В еще одном варианте настоящее изобретение относится к применению тестостерона, ингибитора ФДЭ5 и агониста 5-HT1A при изготовлении лекарственного средства для лечения сексуальной дисфункции, где указанный 5-HT1A по существу высвобождается за один час, указанный ингибитор ФДЭ5 за 1-2 часа и указанный тестостерон за 3,5-5,5 часов до сексуальной активности. В предпочтительном варианте указанный тестостерон представляет собой сублингвальный тестостерон.

Доступно множество ингибиторов ФДЭ5. Одним из примеров ФДЭ5 является варденафил-HCl, который химически известен как пиперазин, моногидрохлорид 1-[[3-(1,4-дигидро-5-метил-4-оксо-7-пропилимидазо[5,1-f ][1,2,4]триазин-2-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-этила. В дополнение к активному ингредиенту варденафилу-HCl каждая таблетка содержит микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, коллоидный диоксид кремния, стеарат магния, гипромеллозу, полиэтиленгликоль, диоксид титана, оксид желтого железа и оксид красного железа. Другим соответствующим примером является цитрат силденафила, который химически обозначается как цитрат 1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1 Нпиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазина. Кроме активного ингредиента цитрата силденафила, каждая таблетка содержит следующие ингредиенты: микрокристаллическую целлюлозу, безводный двухосновный фосфат кальция, натрий-кроскармеллозу, стеарат магния, гидроксипропилметилцеллюлозу, диоксид титана, лактозу, триацетин и синий краситель FD & C Blue #2 на алюминиевой подложке. Другим примером является тадалафил, который химически обозначается как пиразино[l',2':l,6]пиридо[3,4-b]индол-1,4-дион, 6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2,3,6,7,12,12a-гексагидро-2-метил-, (6R,12aR)-. Кроме активного ингредиента тадалафила, каждая таблетка содержит следующие ингредиенты: натрий-кроскармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, оксид железа, моногидрат лактозы, стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, лаурилсульфат натрия, тальк, диоксид титана и триацетин.

При этом число ингибиторов ФДЭ5 все больше возрастает и другие неограничивающие примеры включают: E-4021, E-8010, E-4010, AWD-12-217 (запринаст), AWD 12-210, UK-343,664, UK-369003, UK-357903, BMS-341400, BMS-223131, FR226807, FR-229934, EMR-6203, Sch-51866, IC485, TA-1790, DA-8159, NCX-911 или KS-505a или соединения, описанные в WO 96/26940.

Для специалиста в данной области очевидно, что активные ингредиенты предпочтительно вводятся/высвобождаются таким образом, что эффекты их пиков (т.е. достигаемый эффект их активностей), по меньшей мере частично, перекрываются/совпадают и предпочтительно полностью перекрываются. В том что касается тестостерона, эффект пика означает максимальное повышение внимания к эротическим стимулам и к сексуальной мотивации. Применительно к ингибитору ФДЭ5 эффект пика заключается в максимальном повышении активности NANC пути (неадренергический нехолинергический путь) в автономной нервной системе, а применительно к агонисту 5-НТ1А это означает максимальное снятие подавленных поведенческих реакций. Данная цель может быть достигнута в рамках разных стратегий.

Как указывалось выше, для достижения оптимального эффекта тестостерона, агониста 5-НТ1А и ингибитора ФДЭ5, желательно, чтобы совпадали эффекты пиков этих соединений. Однако, даже если пиковые эффекты лишь частично перекрываются, это также приведет к желательному результату (например, в случае лечения ЖСД). Имеется временной промежуток до начала действия агониста 5-НТ1А, составляющий примерно 1 час, и эффект агониста 5-HT1A длится несколько часов (например, в случае флезиноксана максимальные концентрации в плазме крови достигаются через 1-2 часа, а однократные дозы характеризуются периодом полувыведения 5,5 часа). Концентрации ингибиторов ФДЭ5, таких как варденафил и силденафил, в типичном случае достигают пиковых значений в плазме крови (которые должны составлять по меньшей мере 35 нг/мл для силденафила, 2 мкг/л для варденафила и 40 мкг/л для тадалафила) примерно через 1 час после введения и затем их эффекты также имеют место. В случае высвобождения агониста 5-HT1A и ингибитора ФДЭ5 практически в одно и то же время их эффекты будут, по меньшей мере частично, совпадать. Для специалиста в данной области очевидно, что агонист 5-HT1A и ингибитор ФДЭ5 могут быть изготовлены с получением композиции таким образом, что их высвобождение будет задерживаться. Так, например, активные ингредиенты вводят в композицию в сочетании с покрытием или окружаются таким покрытием, которое растворяется через 2 часа. В этом случае активные ингредиенты должны приниматься за 1,5-3,5 часа до сексуальной активности. Другие вариации также очевидны и могут быть осуществлены специалистом в данной области, и все такие возможные вариации входят в область настоящего изобретения.

Согласно настоящему изобретению выбираемые способы введения включают такие способы, которые являются наименее инвазивными (например, пероральный, буккально-слизистый или интраназальный). Инвазивные способы введения не должны оказывать отрицательного влияния на мотивацию сексуального поведения.

Применение согласно настоящему описанию может включать в альтернативном варианте композицию, полученную следующим образом:

(i) тестостерон и агонист 5-НТ1А, используемые в рамках способа лечения сексуальной дисфункции; или

(ii) тестостерон, ингибитор ФДЭ5 и агонист 5-НТ1А, используемые в способе лечения сексуальной дисфункции.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей тестостерон и агонист 5-HT1A, где указанная композиция предназначена для высвобождения по существу всего 5-HT1A за один час и указанного тестостерона за 3,5-5,5 часов до сексуальной активности.

Количество тестостерона в фармацевтической композиции, включающей тестостерон, составляет по меньшей мере 0,3 мг тестостерона и максимум 2,5 мг тестостерона. При этом могут потребоваться более высокие или более низкие дозы в зависимости от уровней альбумина и SHBG и веса субъекта, подлежащего лечению. Подходящее количество агониста 5-HT1A определяется характером используемого агониста 5-HT1A, а также, например, зависит от веса пациента. Так, например, флезиноксан в типичном случае используется в количестве 1 мг.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей тестостерон, ингибитор ФДЭ5 и агонист 5-HT1A, где указанная композиция предназначена для высвобождения по существу всего 5-HT1A за один час, указанного ингибитора ФДЭ5 за 1-2 часа и указанного тестостерона за 3,5-5,5 часов до сексуальной активности. Одним репрезентативным вариантом подходящего для использования количества агониста 5-HT1A является примерно 1 мг. Преимущество использования по меньшей мере трех разных активных ингредиентов заключается в том, что могут быть снижены дозы, принимаемые конкретным индивидуумом, в сравнении с курсом лечения, основанным на двух активных ингредиентах.

Указанные активные ингредиенты (например, тестостерон, ингибитор ФДЭ5 или агонист 5-НТ1А) могут присутствовать в любой подходящей форме, такой как форма таблеток, капсул, препаратов на основе поличастиц, гелей, пленок, растворов или суспензий, и могут включать разбавители и/или эксципиенты, и/или связующие вещества, и/или средства, способствующие разложению, и/или замасливатели, и/или красители. Могут также применяться препараты с разным характером профилей высвобождения, таким как непосредственное высвобождение или задержанное высвобождение.

Поскольку эффекты различных активных ингредиентов должны, по меньшей мере частично, совпадать и предпочтительно полностью совпадать, настоящее изобретение предпочтительно относится также к инструкциям по введению препаратов. В этой связи настоящее изобретение также относится к набору из соответствующих частей, которые включают, по меньшей мере, одну фармацевтическую композицию, включающую тестостерон, и, по меньшей мере, одну композицию, включающую агонист 5-НТ1А, где указанный набор также включает инструкции относительно введения указанной композиции. В еще одном варианте настоящее изобретение также относится к набору, состоящему из частей, которые включают, по меньшей мере, одну фармацевтическую композицию, включающую тестостерон, по меньшей мере, одну композицию, включающую ингибитор ФДЭ5, и, по меньшей мере, одну композицию, включающую агонист 5-НТ1А, где указанный набор также включает инструкции по введению такого рода композиций.

Следует понимать, что в зависимости от композиции различных активных ингредиентов могут использоваться разные способы введения.

Для дальнейшего повышения эффектов набора из частей согласно настоящему изобретению указанный набор может также включать способы проведения когнитивной интервенции и стимуляции. Информация такого рода может присутствовать на любом носителе данных (бумага, компакт-диски, диски DVD), пассивном или интерактивном, или может быть дана ссылка на вебсайт в Интернете, который, по меньшей мере частично, разработан таким образом, чтобы способствовать достижению цели указанной когнитивной стимуляции. Иногда предпочтительно, чтобы указанная когнитивная стимулирующая информация поступала подсознательно, т.е. за порогом сознания.

Ниже описываются сочетания активных ингредиентов, которые могут включать также другие подходящие активные ингредиенты.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения мужчин или женщин, страдающих от сексуальной дисфункции, путем введения указанным мужчине или женщине сочетания эффективных количеств тестостерона и агониста 5-НТ1А (и необязательно ингибитора ФДЭ5).

Ниже настоящее изобретение более подробно описывается с помощью прилагаемых неограничивающих примеров.

Экспериментальная часть

Эксперимент 1. Отчеты по результатам введения тестостерона и буспирона при ЖСД

Принцип эксперимента

Множество женщин, принимавших участие в проведенных авторами испытаниях препаратов для лечения ЖСД, имели, по сообщениям, сильное ощущение подавленности, в том что касается половых контактов. Трем таким женщинам квалифицированным врачом в лабораторном отделении был предписан прием однократной дозы (T) в сочетании с приемом однократной дозы буспирона (B). Известно, что T делает мозг более чувствительным к сексуальным стимулам, В дают в качестве средства, способствующего достижению агонизма для рецептора 5-HT1A, для снижения указанного подавления.

План эксперимента

Все женщины получали плацебо или T/B препарат в случайном режиме и в отдельные дни. T (0,5 мг, суспензия, сублингвально) дают за 4 часа и В (5 мг, таблетки, перорально) дают за 1,5 час до измерений. Степень физического возбуждения определяют при измерении объема крови в клиторе (CBV); степень субъективного сексуального возбуждения определяют при измерении ответной реакции сексуального возбуждения, по данным анкетной самооценки (SARSAQ). Дополнительно определяют амплитуду вагинального пульса (АВП) (VPA) в качестве меры физического проявления сексуальной активности. Показатели CBV и VPA измеряют при просмотре нейтральных видеоклипов и затем после просмотра эротических видеоклипов. После каждого из сеансов просмотра нейтральных и эротических видеоклипов проводят опрос по методу SARSAQ. Эротические видеоклипы при последующих просмотрах (всего четыре сеанса) становятся все более откровенными. Приведенные ниже результаты рассматриваются как общее относительное повышение степени физического возбуждения (CBV и VPA в процентных показателях) и субъективного сексуального возбуждения (SARSAQ в показателях по шкале Ликерта (Likert)) при просмотре эротических видеоклипов в условиях приема плацебо и T/B.

Случай A

Данная женщина была диагностирована как имеющая и гипосексуальное расстройство желания (HSDD, критерии включения согласно DSM-IV TR), и женское сексуальное расстройство возбуждения (FSAD, критерии включения согласно DSM-IV TR). Она ощущает подавленность сексуальных реакций, которые высвобождаются лишь в том случае, когда она много выпьет. Она воспринимает комплименты по поводу ее внешнего вида как приглашение к сексуальному контакту и тут же ощущает признаки подавленности.

Среднее повышение показателей SARSAQ составило 0,44 пункта, которое достигает 0,9 пунктов при третьем сеансе просмотра нейтральных/эротических видеоклипов. Среднее повышение показателя VPA составило 1,3 пункта, достигнув пика в 3,9 пунктов на втором сеансе. Среднее повышение показателя CBV составило 10,2 пункта и достигло пика в 12,6 пунктов при третьем сеансе просмотра.

Случай В

Данная женщина была диагностирована как имеющая и HSDD, и FSAD. Она говорит, что теряет желание к сексуальному контакту, которое она обычно имела, и полагает, что это очень трудно убирается и очень легко расстраивает, приводя к тому, что она не достигает физического возбуждения. Среднее повышение показателей SARSAQ составило 2,03 пункта, достигнув пика 6,23 в ходе второго сеанса просмотров нейтральных/эротических видеоклипов. Среднее повышение показателей VPA составило -0,4 пункта, достигнув пика -0,0 в ходе первого сеанса. Среднее повышение показателей CBV составило 4,0 пункта, достигнув пика 5,8 на первом сеансе.

Случай С

Женщина в случае С имеет HSDD, но не имеет FSAD. Она прилагает много усилий для того, чтобы сохранить желание сексуального контакта, но этому часто мешает ее партнер, которого она называет слишком навязчивым.

Среднее повышение показателей SARSAQ составило -0,44 пункта, достигнув пика 0,01 в ходе первого сеанса просмотров нейтральных/эротических видеоклипов. Она сказала врачу, что ощущает большее сексуальное возбуждение во время verum. Среднее повышение показателей VPA составило 0,3 пунктов, достигнув пика 0,3 в ходе первого сеанса. Среднее повышение показателей CBV составило 17,5, достигнув пика 19,3 в ходе первого сеанса.

Общие выводы

Объединенный подход при лечении с применением T/B повышает физическое сексуальное возбуждение (CBV) в сравнении с плацебо во всех трех исследованных случаях. Физическое проявление сексуальной активности (VPA) повысилось в двух из трех случаев. В совокупности результаты этих измерений указывают на заметное улучшение физического сексуального возбуждения. Показатель CBV повышается в обоих случаях пациентов с FSAD, VPA - в одном из двух случаев.

Субъективное сексуальное возбуждение, оцениваемое по результатам анкетирования SARSAQ, повышается в двух из трех случаев, и в обоих случаях это были пациентки с сочетанием HSDD и FSAD. Несмотря на то, что показатели согласно SARSAQ в случае С не продемонстрировали повышения, пациентка отметила, что она ощущает большее сексуальное возбуждение во время verum.

Авторы надеются еще больше улучшить эти результаты при использовании полных, а не частичных агонистов рецептора 5-HT1A (флезиноксана вместо буспирона), при варьировании дозы агониста рецептора 5-HT1A и при объединении лечения T/B с ингибиторами ФДЭ5.

Эксперимент 1. Введение тестостерона и флезиноксана при ЖСД

Эффективность воздействия объединенного введения тестостерона и агониста рецептора 5-НТ1А-флезиноксана на АВП (VPA) в ответ на просмотр фрагмента эротического фильма у женщин с ЖСД.

В рандомизированное контролируемое исследование с двойной слепой меткой, включающее плацебо, в перекрестном формате проведения включили группу из 16 женщин с женской сексуальной дисфункцией (ЖСД), которые получали следующие препараты:

1) тестостерон (0,5 мг) и флезиноксан (1 мг)

2) один тестостерон (0,5 мг)

3) один флезиноксан (1 мг)

4) плацебо

в 4 отдельных экспериментальных дня.

Четыре дня эксперимента разделялись (по меньшей мере) трехдневным периодом. При введении всех препаратов субъекты получали одну капсулу, состоящую либо из флезиноксана, либо из плацебо, и одну жидкую композицию, включающую либо тестостерон, либо плацебо. Определяли амплитуду вагинального пульса в ответ на просмотр фрагментов нейтрального и эротического фильмов непосредственно после введения жидкой композиции и через 4 часа после введения жидкой композиции. Так, жидкая композиция принималась за четыре часа до тестирования, а капсула принималась за один час до тестирования. Эффект сублингвального приема тестостерона и флезиноксана перекрывается в связи с разным временным периодом задержки в их действии (3,5-4,5 часов и 0-1 час соответственно).

Эксперимент 2. Введение тестостерона, флезиноксана и силденафила при ЖСД

Эффективность воздействия объединенного введения тестостерона, агониста рецептора 5-НТ1А-флезиноксана и ингибитора ФДЭ5-силденафила на АВП (VPA) в ответ на просмотр фрагмента эротического фильма у женщин с ЖСД.

В рандомизированное контролируемое исследование с двойной слепой меткой, включающее плацебо, в перекрестном формате проведения включили группу из 16 женщин с женской сексуальной дисфункцией (ЖСД), которые получали следующие препараты:

1) тестостерон (0,5 мг), флезиноксан (1 мг) и силденафил (10 мг)

2) тестостерон (0,5 мг) и флезиноксан (1 мг)

3) флезиноксан (1 мг) и силденафил (10 мг)

4) один тестостерон (0,5 мг)

5) один флезиноксан (1 мг)

6) плацебо

в 6 отдельных экспериментальных дней.

Шесть дней эксперимента разделялись (по меньшей мере) трехдневным периодом. При введении всех препаратов субъекты получали одну капсулу, состоящую из флезиноксана и/или силденафила или плацебо, и одну жидкую композицию, включающую либо тестостерон, либо плацебо. Определяли амплитуду вагинального пульса в ответ на просмотр фрагментов нейтрального и эротического фильмов непосредственно после введения жидкой композиции и через 4 часа после введения жидкой композиции. Так, жидкая композиция принималась за четыре часа до тестирования, а капсула принималась за один час до тестирования. Эффект сублингвального приема тестостерона, флезиноксана и силденафила перекрывается в связи с разным временным периодом задержки в их действии (3,5-4,5 часов и 0-1 час и 0-1 час соответственно).

В ходе экспериментальных сеансов, в рамках экспериментов 1-2, субъектам вводят вагинальный зонд в виде тампона (фотоплетизмограф) для измерения уровня АВП (VPA). Затем субъекты просматривают 10-минутный фрагмент нейтрального фильма и после этого 5-минутный фрагмент эротического фильма. После проведения таких базовых измерений субъектам дают один из четырех исследуемых лекарственных сочетаний, описанных выше. После введения препарата проводят показ указанного набора фрагментов нейтрального (5 минут) и эротического (5 минут) фильмов. Затем удаляют вагинальный зонд. Через 4 часа проводят другие измерения АВП (VPA) в ответ на просмотр нейтрального (6 минут) и эротического (5 минут) фрагментов фильмов. Отслеживают также кровяное давление (в положении лежа и стоя), частоту сердечных сокращений, частоту дыхания и температуру тела в течение всех дней эксперимента.

Экспериментальным сеансам предшествует визит к врачу с целью скрининга. В ходе данного визита пациентов интервьюирует и осматривает специалист отдела гинекологии больницы Флево (Flevo Hospital, Almere) для диагностики ЖСД и для определения возможности их включения в данное исследование. Далее субъектов просят заполнить анкету для определения индекса женской сексуальной функции (FSFI). После этого субъектов подвергают скринингу для исключения беременности или кормления грудью, вагинальных инфекций, наличия крупных операций в области влагалища и/или вульвы, не выявленных выраженных гинекологических заболеваний или необъяснимых жалоб гинекологического характера. Измеряют вес, рост, кровяное давление (в положении на спине и стоя). Оценивают также состояние сердечно-сосудистой системы и проводят ЭКГ для выявления выраженных аномалий.

В случае субъектов, которые имеют в анамнезе эндокринологическое, неврологическое или психиатрическое заболевание и/или проходят такое лечение, проводится стандартный химический анализ крови и стандартные гематологические тесты. Участников просят не принимать алкоголь или психоактивные препараты вечером за день до эксперимента и в день эксперимента. Во время менструаций субъекты не тестируются.

Эксперимент 3. Введение тестостерона и флезиноксана при МСД

Эффективность объединенного введения тестостерона и агониста рецептора 5-НТ1А- флезиноксана на мужскую сексуальную функцию в ответ на просмотры эротического фильма у мужчин с МСД.

В рамках рандомизированного контролируемого исследования с плацебо с двойной слепой меткой в перекрестном формате исследуют группу из 16 мужчин с мужской сексуальной дисфункцией (МСД), которые получают следующие препараты:

1) тестостерон (0,5 мг) и флезиноксан (1 мг)

2) один тестостерон (0,5 мг)

3) один флезиноксан (1 мг)

4) плацебо

в 4 отдельных экспериментальных дня.

Измеряют распухание и ригидность полового члена после аудиовизуальной стимуляции при просмотре нейтрального и эротического фильмов (VSTR), непосредственно после введения препарата и через 1 час после введения препарата с последующим непосредственным измерением времени латентности эякуляции при вибротактильной стимуляции (VTS-ELT) и при измерении рефракторного периода эрекции после эякуляции. Четыре дня эксперимента разделяются (по меньшей мере) трехдневным периодом. При введении всех лекарственных препаратов субъекты получают одну капсулу, состоящую из флезиноксана или плацебо, и одну жидкую композицию, содержащую либо тестостерон, либо плацебо. Измеряют VSTR в ответ на просмотр фрагментов нейтральных и эротических фильмов непосредственно после введения жидкой композиции и через 4 часа после введения жидкой композиции, когда измеряется также VTS-ELT. Таким образом, жидкая композиция принимается за четыре часа до тестирования, а капсула - за один час до тестирования. Эффект сублингвального введения тестостерона и флезиноксана перекрывается в связи с разной длительностью лаг-периода (3,5-4,5 часа и 0-1 час).

Эксперимент 4. Введение тестостерона, флезиноксана и силденафила при МСД

Эффективность объединенного введения тестостерона, агониста рецептора 5-НТ1А- флезиноксана и ингибитора ФДЭ5 - силденафила на мужскую сексуальную функцию в ответ на просмотр эротического фильма у мужчин с МСД.

В рамках рандомизированного контролируемого исследования с плацебо с двойной слепой меткой в перекрестном формате исследуют группу из 16 мужчин с мужской сексуальной дисфункцией (МСД), которые получают следующие препараты:

1) тестостерон (0,5 мг), флезиноксан (1 мг) и силденафил (10 мг)

2.) тестостерон (0,5 мг) и флезиноксан (1 мг)

3) флезиноксан (1 мг) и силденафил (10 мг)

4) один тестостерон (0,5 мг)

5) один флезиноксан (1 мг)

6) плацебо

в 6 отдельных экспериментальных дней.

Определяют распухание и ригидность полового члена в ответ на аудиовизуальную стимуляцию при просмотре нейтрального и эротического фильмов (VSTR), непосредственно после введения препарата и через 1 час после введения препарата с последующим непосредственным измерением периода латентности для эякуляции при вибротактильной стимуляции (VTS-ELT) и при измерении рефракторного периода эрекции после эякуляции. Указанные шесть дней эксперимента разделяются (по меньшей мере) трехдневным периодом. При введении всех лекарственных препаратов, субъекты получают одну капсулу, состоящую из флезиноксана или плацебо, и одну жидкую композицию, содержащую либо тестостерон, либо плацебо. Измеряют VSTR в ответ на просмотр фрагментов нейтральных и эротических фильмов непосредственно после введения жидкой композиции и через 4 часа после введения жидкой композиции, когда измеряется также VTS-ELT. Таким образом, жидкая композиция принимается за четыре часа до тестирования, а капсула - за один час до тестирования. Эффект сублингвального введения тестостерона, флезиноксана и силденафила перекрывается в связи с разной длительностью лаг-периода (3,5-4,5 часа, 0-1 час и 0-1 час).

Перед проведением экспериментов 3-4 проводят скрининг-визит. В рамках данного скрининг-визита субъектов интервьюирует и осматривает специалист из отдела гинекологии больницы Флево (Flevo Hospital, Almere) для диагностики МСД и для определения возможности включения субъекта в испытание. Субъектов просят заполнить анкету и определяют по анкете международный индекс эректильной функции (IIEF). Определяют вес, рост, кровяное давление (в положении на спине и стоя). Оценивают также состояние сердечно-сосудистой системы и проводят с последующим анализом ЭКГ для выявления выраженных аномалий. Участников просят не принимать алкогольные напитки или психоактивные средства вечером за день до эксперимента и в день эксперимента.

ЛИТЕРАТУРА

1. Laumann, E.O., A. Paik and R.C. Rosen. Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors. Jama, 1999. 281(6): p. 537-44.

2. Wudy, S.A. et al., Androgen metabolism assessment by routine gas chromatography /mass spectrometry profiling of plasma steroids: Part 1, Unconjugated steroids. Steroids, 1992. 57(7): p. 319-24.