способ определения коэффициента снижения или значения kt/v при проведении заместительной почечной терапии и устройство для реализации этого способа

Формула изобретения

1. Способ мониторинга эффективности заместительной почечной терапии, предусматривающий определение коэффициента снижения (RR) при проведении заместительной почечной терапии, в котором осуществляется измерение концентрации, по меньшей мере, одного продукта жизнедеятельности с использованием спектрофотометрии непосредственно в отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, характеризующийся тем, что

отводимая жидкость, используемая для заместительной почечной терапии, циркулирует по замкнутому контуру относительно крови, поступающей через устройство по замещению функции почек, до тех пор, пока спектрофотометрический показатель отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, не достигнет постоянной величины А_B0 , а также

коэффициент снижения (RR), по меньшей мере, одного продукта жизнедеятельности определяется по уравнению

RR=1-A_B(t)/A_B0,

где A _B(t) - спектрофотометрический показатель отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, в момент времени t проведения процедуры заместительной почечной терапии, начатой после рециркуляции отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии.

2. Способ по п.1, характеризующийся тем, что процедура заместительной почечной терапии начинается после прекращения рециркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии.

3. Способ по п.1 или 2, характеризующийся тем, что отводимая жидкость, используемая для заместительной почечной терапии, циркулирует по замкнутому контуру относительно крови, поступающей через устройство по замещению функции почек, спустя заданное время проведения процедуры или после того как показатель RR достигнет заданных значений.

4. Способ по п.1, характеризующийся тем, что измеряются поглощение или пропускание электромагнитного излучения для определения спектрофотометрических показателей отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии.

5. Способ по п.4, характеризующийся тем, что в качестве электромагнитного излучения используется ультрафиолетовое излучение.

6. Способ по п.5, характеризующийся тем, что длина волны ультрафиолетового излучения лежит в диапазоне от 180 нм до 380 нм.

7. Способ по п.6, характеризующийся тем, что длина волны ультрафиолетового излучения лежит в диапазоне от 200 нм до 320 нм.

8. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве продукта жизнедеятельности используется, по меньшей мере, один из продуктов: мочевина, мочевая кислота, креатинин, фосфаты, В2 микроглобулин, витамин В12 (или любой другой компонент, который требуется вывести из крови пациента).

9. Способ по п.1, характеризующийся тем, что в качестве заместительной почечной терапии используется гемодиализ, гемофильтрация, гемофильтрация с предилюцией, гемофильтрация с постдилюцией, гемофильтрация с пре-постдилюцией, гемодиафильтрация, гемодиафильтрация с предилюцией, гемодиафильтрация с постдилюцией или гемодиафильтрация с пре-постдилюцией.

10. Способ по п.1, характеризующийся тем, что определение величины A_B(t) выполняется непрерывно.

11. Способ мониторинга эффективности заместительной почечной терапии, предусматривающий определение значения Kt/V при проведении заместительной почечной терапии, в котором осуществляется измерение концентрации, по меньшей мере, одного продукта жизнедеятельности с использованием спектрофотометрии непосредственно в отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, характеризующийся тем, что

отводимая жидкость, используемая для заместительной почечной терапии, циркулирует по замкнутому контуру относительно крови, поступающей через устройство по замещению функции почек, до тех пор, пока спектрофотометрический показатель отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, не достигнет постоянной величины А_B0, а также

показатель Kt/V определяется по уравнению

Kt/V=-ln(A_B(t) /A_B0),

где A_B(t) - спектрофотометрический показатель отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, в момент времени t проведения процедуры заместительной почечной терапии, начатой после рециркуляции отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, K - эффективный клиренс продукта жизнедеятельности, а V - объем распределения продукта жизнедеятельности.

12. Способ по п.11, характеризующийся тем, что процедура заместительной почечной терапии начинается после прекращения рециркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии.

13. Способ по п.11 или 12, характеризующийся тем, что отводимая жидкость, используемая для заместительной почечной терапии, циркулирует по замкнутому контуру относительно крови, поступающей через устройство по замещению функции почек, спустя заданное время проведения процедуры или после того, как показатель Kt/V достигнет заданных значений.

14. Способ по п.11, характеризующийся тем, что измеряются поглощение или пропускание электромагнитного излучения для определения спектрофотометрических показателей отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии.

15. Способ по п.14, характеризующийся тем, что в качестве электромагнитного излучения используется ультрафиолетовое излучение.

16. Способ по п.15, характеризующийся тем, что длина волны ультрафиолетового излучения лежит в диапазоне от 180 нм до 380 нм.

17. Способ по п.16, характеризующийся тем, что длина волны ультрафиолетового излучения лежит в диапазоне от 200 нм до 320 нм.

18. Способ по п.11, характеризующийся тем, что в качестве продукта жизнедеятельности используется, по меньшей мере, один из продуктов: мочевина, мочевая кислота, креатинин, фосфаты, В2 микроглобулин, витамин В12 (или любой другой компонент, который требуется вывести из крови пациента).

19. Способ по п.11, характеризующийся тем, что в качестве заместительной почечной терапии используется гемодиализ, гемофильтрация, гемофильтрация с предилюцией, гемофильтрация с постдилюцией, гемофильтрация с пре-постдилюцией, гемодиафильтрация, гемодиафильтрация с предилюцией, гемодиафильтрация с постдилюцией или гемодиафильтрация с пре-постдилюцией.

20. Способ по п.11, характеризующийся тем, что определение величины A_B(t) выполняется непрерывно.

21. Устройство для мониторинга эффективности заместительной почечной терапии, при котором осуществляется измерение концентрации, по меньшей мере, одного продукта жизнедеятельности с использованием спектрофотометрии непосредственно в отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, где устройство содержит:

устройство (35) по замещению функции почек;

внешний контур (26, 27) циркуляции крови, соединенный с устройством (35) по замещению функции почек;

систему каналов прохождения жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, соединенную с устройством (35) по замещению функции почек, источником (20) жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, и сливом (21) жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, причем система каналов прохождения жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, содержит клапанную систему (22, 28, 30, 31) для рециркуляции отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, поступающей из устройства (35) по замещению функции почек в устройство (35) по замещению функции почек, при этом измерительное устройство (32) для определения спектрофотометрических показателей отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, располагается в выходной части канала прохождения жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, между устройством (35) по замещению функции почек и сливом (21) жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, так, чтобы отводимая жидкость, используемая для заместительной почечной терапии, либо проходила через измерительное устройство (32) в процессе рециркуляции, либо проходила через измерительное устройство (32) при поступлении в слив (21) жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, характеризующееся тем, что клапанная система (22, 28, 30, 31) содержит

первый клапан (22) между источником (20) жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, и устройством (35) по замещению функции почек;

второй клапан (28) между сливом (21) жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, и устройством (35) по замещению функции почек,

и третий и четвертый клапаны (30, 31) в контуре циркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, таким образом, чтобы отводимая жидкость, используемая для заместительной почечной терапии, могла циркулировать по замкнутому контуру относительно крови, поступающей через устройство по замещению функции почек, в то время как первый клапан (22) и второй клапан (28) закрыты, и в то время как третий и четвертый клапаны (30, 31) открыты, до тех пор, пока спектрофотометрический показатель отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, не достигнет постоянной величины A_B0 , а также

характеризующееся тем, что коэффициент снижения (RR), по меньшей мере, одного продукта жизнедеятельности определяется по уравнению

RR=1-A_B(t)/A_B0,

или показатель Kt/V определяется по уравнению

Kt/V=-ln(A _B(t)/A_B0),

где A_B(t) - спектрофотометрический показатель отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, в момент времени t проведения процедуры заместительной почечной терапии, начатой после рециркуляции отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, K - эффективный клиренс продукта жизнедеятельности, а V - объем распределения продукта жизнедеятельности.

22. Устройство по п.21, характеризующееся тем, что измерительное устройство (32) представляет собой спектрофотометр (32).

23. Устройство по п.21 или 22, характеризующееся тем, что измерительное устройство (32) представляет собой УФ-спектрофотометр (32).

24. Устройство по п.21 или 22, характеризующееся тем, что в качестве электромагнитного излучения в измерительном устройстве (32) используется ультрафиолетовое излучение.

25. Устройство по п.24, характеризующееся тем, что длина волны ультрафиолетового излучения находится в диапазоне от 180 нм до 380 нм.

26. Устройство по п.24, характеризующееся тем, что длина волны ультрафиолетового излучения находится в диапазоне от 200 нм до 320 нм.

27. Устройство по п.21 или 22, характеризующееся тем, что измерительное устройство (32) способно определять в качестве продукта жизнедеятельности, по меньшей мере, один из продуктов: мочевина, мочевая кислота, креатинин, фосфаты, В2 микроглобулин, витамин В12 или любой другой компонент, который требуется вывести из крови пациента.

28. Устройство по п.21 или 22, характеризующееся тем, что оно представляет собой устройство для гемодиализа, устройство для гемофильтрации, устройство для гемофильтрации с предилюцией, устройство для гемофильтрации с постдилюцией, устройство для гемофильтрации с пре-постдилюцией, устройство для гемодиафильтрации, устройство для гемодиафильтрации с предилюцией, устройство для гемодиафильтрации с постдилюцией или устройство для гемодиафильтрации с пре-постдилюцией.

29. Устройство по п.21 или 22, характеризующееся тем, что устройство выполнено с возможностью непрерывного определения величины A _B(t).

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение касается, в общем, заместительной почечной терапии, а конкретнее, направлено на способ и устройство для мониторинга в реальном масштабе времени адекватности и эффективности заместительной почечной терапии. Еще конкретнее, изобретение касается способа определения коэффициента снижения или значения Kt/V при проведении заместительной почечной терапии, а также устройства для реализации этого способа.

Пациенты, страдающие почечной недостаточностью, или с полностью нарушенной функцией почек, вынуждены избавляться от продуктов жизнедеятельности, в том числе от токсических веществ, с помощью заместительной почечной терапии. В процессе проведения такой заместительной почечной терапии пациент подключен к экстракорпоральному контуру циркуляции крови. В таком экстракорпоральном контуре циркуляции крови кровь пациента контактирует с жидкостью, используемой для заместительной почечной терапии, через блок по замещению функции почек, который, в общем, представляет собой мембрану. Жидкость, используемая для заместительной почечной терапии, содержит различные соли в такой концентрации, что продукты жизнедеятельности, находящиеся в крови, по механизму диффузии и конвекции переходят через мембрану в жидкость, используемую для заместительной почечной терапии. Жидкость, используемая для заместительной почечной терапии, подается из резервуара, проходит через блок по замещению функции почек и сливается в сток.

При проведении заместительной почечной терапии весьма важными показателями терапии являются адекватность и эффективность соответственно. Другими словами, необходимо иметь возможность контролировать соответственно адекватность и эффективность заместительной почечной терапии в режиме онлайн, т.е. в процессе проведения процедуры. Для обеспечения адекватной и эффективной заместительной почечной терапии разработана модель на основе использования показателя Kt/V для мочевины, где K (мл/мин) - эффективный клиренс мочевины, t (мин) - продолжительность процедуры, а V (мл) - объем распределения мочевины, который соответствует общему объему воды в организме. Кроме того, коэффициент снижения (RR) содержания продукта жизнедеятельности в крови лежит в основе другого способа оценки соответственно адекватности и эффективности заместительной почечной терапии.

Результаты исследований NCDS (National Cooperative Dialysis Study) и HEMO (Hemodialysis), проведенных на большой группе пациентов, показали, что морбидность и смертность на терминальной стадии почечной недостаточности (ESRD) существенно зависят от значения Kt/V или диализной дозы. Данные, полученные в этих исследованиях, привели к созданию руководства по проведению гемодиализных процедур, по которому минимальная требуемая доза должна соответствовать Kt/V=1,2 в общем случае и 1,4 для больных диабетом соответственно (Dialysis Outcomes Quality Initiative guidelines). Следует отметить, что снижение морбидности не только приводит к улучшению состояния пациента, но также существенно снижает стоимость лечения, поскольку сокращается уход за пациентом. Таким образом, понятна потребность в надежном и экономичном способе мониторинга Kt/V или RR и, в расширенном смысле, контроля адекватности и морбидности заместительной почечной терапии.

При расчете Kt/V главная проблема заключается в оценке величин K и V с учетом «многокамерной» (multi-compartment) модели кинетики мочевины. Величину V можно оценить путем измерения биоимпеданса, антропометрических измерений или с использованием модели кинетики мочевины (UKM). Все эти способы имеют некоторую погрешность. Величину K можно на сегодняшний день оценить путем измерения концентрации мочевины в крови до и после процедуры или путем мониторинга изменения проводимости жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, на входе и выходе устройства по замещению функции почек.

В первую очередь следует упомянуть способ, основанный на заборе проб крови. После отбора проб крови на основе модельных представлений UKM либо по формуле Даугирдаса (Daugirdas JT. The post:pre-dialysis plasma urea nitrogen ratio to estimate Kt/V and nPCR: mathematical modeling. Int J Artif Organs. 1989:12:411-19) производится оценка показателя Kt/V в однопуловой модели (spKt/V). Далее следует использовать формулы Даугирдаса «второго поколения» (Daugirdas JT. Second generation logarithmic estimates of single-pool variable volume Kt/V: an analysis of error. J Am Soc Nephrol. 1993;4:1205-13) для получения уравновешенного показателя Kt/V (eKt/V), учитывающего постдиализный рикошет мочевины, вызванный тем, что кинетика мочевины не описывается однопуловой моделью, а следует «многокамерной» модели. При использовании такого способа существует две основные проблемы: невозможно узнать, адекватна процедура или нет до ее завершения. В связи с этим невозможно предпринять какие-либо действия по улучшению ситуации; в такой же степени этот способ нелегко применить: время отбора проб - весьма важный фактор для получения точных значений, при этом медицинский персонал должен отправить пробы в лабораторию, дождаться результатов и рассчитать значения показателя Kt/V с помощью компьютера. Это приводит к тому, что на расчеты показателя Kt/V уходит в лучшем случае месяц, а это значит, что при развитии событий по самому неблагоприятному сценарию пациент может недополучать необходимые дозы диализа в течение целого месяца.

Способы по измерению проводимости основаны на открытии того, что клиренс натрия практически эквивалентен клиренсу мочевины и зависимость между проводимостью и концентрацией натрия в жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, можно рассматривать как линейную в том диапазоне температур, который представляет интерес. Таким образом, можно получить значение клиренса мочевины путем измерения диффузионного переноса натрия через мембрану в устройстве по замещению функции почек.

Представляется важным вынести на рассмотрение понятие «диализанс», поскольку оно несколько отличается от понятия «клиренс». Клиренс определяется как отношение скорости переноса к концентрации, умноженное на величину потока, и его можно применить в том случае, когда диффундирующее вещество диффундирует из крови, а не из жидкости, используемой для заместительной почечной терапии. Диализанс определяется как отношение скорости переноса к градиенту концентрации, умноженное на величину потока, и его можно использовать, когда диффундирующее вещество находится по обе стороны мембраны устройства по замещению функции почек. Когда способы по измерению проводимости применяются для измерения клиренса мочевины, они в действительности используются для измерения диализанса натрия (Depner T., Garred L. Solute transport mechanisms in dialysis. Horl W., Koch K., Lindsay R., Ronco C., Winchester JF., editors. Replacement of renal function by dialysis, 5-th ed. Kluwer academic publishers, 2004:73-91).

В процессе измерений клиренса, основанных на измерении проводимости, проводимость на входе жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, отлична от проводимости крови, что приводит к фактическому переносу натрия либо из крови в жидкость, используемую для заместительной почечной терапии, либо из жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, в кровь благодаря образованному градиенту. В настоящее время существует три запатентованных способа, применяемых в данной области техники: на основе использования ступенчатого профиля проводимости (step conductivity profile), ступенчатого профиля проводимости и интегрирования пиковых значений проводимости (Polaschegg HD, Levin NW. Hemodialysis machines and monitoris. Horl W., Koch K., Lindsay R., Ronco C., Winchester JF., editors. Replacement of renal function by dialysis, 5-th ed. Kluwer academic publishers, 2004:414-418).

Основные преимущества таких подходов: их сравнительно легко воплотить в жизнь и они эффективны с точки зрения затрат, поскольку требуют всего лишь присутствия дополнительного датчика проводимости/температуры, расположенного дальше по ходу в диализаторе; они предоставляют возможность проводить измерения показателя Kt/V в ходе процедуры, что позволяет медицинскому персоналу реагировать и предпринимать действия в случае прохождения процедуры с отклонением от нормы.

Однако способы, основанные на измерении проводимости, имеют также некоторые недостатки:

в процессе измерений в организм пациента может быть введена некоторая доза натрия;

они непригодны для получения других параметров, представляющих интерес, таких как nPCR (скорость катаболизма белков) или TRU (общее количество выведенной из организма мочевины);

максимальная частота проведения замеров в данной области техники на сегодняшний день составляет примерно один раз в 20 минут, а это значит, что при развитии событий по самому неблагоприятному сценарию пациент может недополучать необходимую дозу диализа в течение 20 минут; и хотя этому вопросу посвящены некоторые публикации и патенты, на сегодняшний день в деле проведения заместительной почечной терапии способы, основанные на измерении проводимости, недостаточно надежны.

Следующий способ оценки адекватности заместительной почечной терапии заключается в непосредственном измерении концентрации продуктов жизнедеятельности (например, мочевины) в отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии. При таком подходе возможны два варианта модельных представлений, причем оба не требуют оценки величин K и V, как описано выше.

Один из возможных подходов предполагает, что изменение концентрации мочевины во времени в отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, пропорционально ее изменению в крови. Таким образом, угол наклона прямой, определенный после взятия натурального логарифма от зарегистрированных значений концентрации во времени, будет одинаковым для обеих сред: в отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, и в крови, и, по определению, такой угол наклона соответствует K/V. Проблема, связанная с таким подходом, может быть сформулирована следующим образом: «то, что происходит в крови, не происходит в отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии». Если клиренс снижается в ходе процедуры, в поток жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, диффундирует меньше мочевины, что приводит к увеличению угла наклона и увеличению Kt/V, что наводит на мысль о более высоком качестве диализа, тогда как на самом деле оно снижается, как можно видеть на Фиг. 5.

Второй возможный подход описан в EP 0986410 и заключается в оценке т.н. «клиренса всего организма» (Whole body clearance) wbKt/V. Стернби (Sternby) обнаружил высокую степень корреляции между показателями wbKt/V и eKt/V (Sternby J. Whole body Kt/V from dialysate urea measurements during hemodialysis. J Am Soc Nephrol. 1998 Nov; 9(11):2118-23). Такой подход предполагает, что при стандартной терапии на некоторых отрезках времени значение К можно считать постоянным, и эти данные используются для обратного пересчета параметров адекватности. Хотя такой подход позволяет получить более надежные результаты, чем предыдущий, он основывается на предположении постоянства условий на таких временных интервалах и не позволяет получить значения wbKt/V в самом начале процедуры.

Доступные на сегодняшний день способы измерения в режиме онлайн концентрации продуктов жизнедеятельности в отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, связаны с использованием датчиков уровня мочевины и УФ-спектрофотометрии. Недостатки датчиков уровня мочевины хорошо известны. Последние работы, выполненные Фридолин и др. (Uhlin F. Haemodialilysis treatment monitored online by ultra violet absorbance. Linkopeng University Medical dissertation n⁰962. Department of Medical and Care Division of Nursing Science & Department of Biomedical Engineering. 2006), показали, что УФ-спектрофотометрия является надежным и доступным по цене способом мониторинга продуктов жизнедеятельности в отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии. Такое устройство уже описано в EP 1083948.

Было показано, что существует четкая корреляция между УФ-поглощением в отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, и концентрацией продуктов жизнедеятельности, таких как мочевина, креатинин, фосфаты, 2-микроглобулин и другие компоненты, находящиеся в жидкости, используемой для заместительной почечной терапии. Поскольку существует возможность определить концентрацию мочевины как одного из продуктов жизнедеятельности, удаляемых в ходе каждой процедуры, то появляется также возможность не только рассчитать показатель Kt/V с помощью угла наклона зависимости натурального логарифма, как описано выше, но также получить другие важные параметры, такие как TRU и nPCR. Кроме того, на дисплее устройства по замещению функции почек может быть представлена графическая зависимость изменения поглощения во времени, и она несет в себе достоверную информацию с обратной связью в режиме онлайн для медицинского персонала, спустя буквально несколько секунд после любого предпринятого действия. Этот способ, однако, имеет два основных недостатка: он не позволяет распознать снижение клиренса, наоборот, он показывает, что Kt/V повышается в случае, описанном выше, а также существенно снижается корреляция между поглощением и концентрацией различных продуктов жизнедеятельности в отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, при совместном анализе данных, полученных на различных пациентах. Таким образом, требуется использование линии регрессии в каждом отдельном случае, а это невыполнимо с клинической точки зрения.

Задача настоящего изобретения заключается в создании способа с признаками независимых пунктов формулы изобретения для преодоления проблем, описанных выше, и определения параметров адекватности в режиме онлайн для любой заместительной почечной терапии. Другая задача изобретения заключается в создании устройства с признаками согласно независимому пункту 10 формулы изобретения для реализации такого способа.

В отношении способа данная проблема решена с использованием признаков п.1 формулы изобретения. В отношении устройства данная проблема решена с использованием отличительных признаков п.10 формулы изобретения.

С использованием настоящего изобретения становится возможным

- обеспечить способ и устройство для получения показателей Kt/V и RR в режиме онлайн без необходимости использования линии регрессии по результатам обследования пациента,

- обеспечить способ и устройство для получения показателей Kt/V и RR в режиме онлайн без необходимости определения угла наклона после взятия натурального логарифма от концентраций во времени и, тем самым, избежать присущих рисков переоценки,

- обеспечить способ и устройство не только для определения показателя Kt/V в режиме онлайн, но также показателя RR (коэффициента снижения) в режиме онлайн,

- обеспечить способ и устройство, удовлетворяющие предыдущим требованиям, которые позволят получить параметры адекватности для любой заместительной почечной терапии, т.е. при гемодиализе, проводимом с одной иглой или с двумя иглами, гемофильтрации с предилюцией, постдилюцией и пре-постдилюцией,

- обеспечить способ и устройство, удовлетворяющие предыдущим требованиям, при которых измерялся бы не только клиренс мочевины, но также клиренс других важных с клинической точки зрения составляющих, например b2-микроглобулина, фосфатов, креатинина или мочевой кислоты.

В представленном авторами изобретении требуется иметь приведенный в равновесие образец жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, как описано в публикации WO 94/08641, однако способ, описанный в этой патентной публикации, предполагает стационарные условия для жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, в блоке по замещению функции почек в условиях равновесия с кровью, причем время достижения равновесия произвольно приравнивается примерно 5 минутам, что рассчитывается эмпирически с учетом потока крови и используемого устройства по замещению функции почек. В настоящем изобретении предложен новый подход, который заключается в осуществлении рециркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, совместно с кровью, при этом на данной стадии можно контролировать процесс достижения равновесия с использованием УФ-поглощения, а потому точно определить время, когда концентрация продукта в жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, придет в равновесие с концентрацией продукта в крови, поскольку либо УФ-мониторинг покажет горизонтальный участок, либо достижение стационарного состояния будет оценено по первым значениям экспоненциальной кривой. Данный подход позволяет получить более точный результат и, в конечном счете, улучшает время достижения равновесия в силу рециркуляции.

В одном варианте осуществления изобретения отводимая жидкость, используемая для заместительной почечной терапии, циркулирует в замкнутом цикле по отношению к потоку крови через блок по замещению функции почек по истечении заданного времени процедуры или после того, как показатели RR или Kt/V, соответственно, достигли заданного значения. Таким образом, имеется возможность начать процедуру заместительной почечной терапии в тот момент, когда известна концентрация продукта жизнедеятельности в крови, так что не появляются ошибки при определении значений Kt/V или скорости снижения концентрации продукта жизнедеятельности.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения измеряется поглощение или пропускание электромагнитного излучения с целью определения спектрофотометрических показателей отводимой жидкости, используемой для заместительной почечной терапии. Поглощение или пропускание электромагнитного излучения определить легко, в особенности, если в качестве электромагнитного излучения используется световое излучение, т.е. УФ-излучение.

Кроме того, предпочтительно длина волны УФ-излучения должна лежать в диапазоне от 180 нм до 380 нм. Более предпочтительно длина волны УФ-излучения должна лежать в диапазоне от 200 нм до 380 нм. В этих диапазонах располагаются линии наиболее интенсивного поглощения практически каждого продукта жизнедеятельности в крови. Для определения отдельного продукта жизнедеятельности, а именно, по меньшей мере, одного из следующих: мочевины, мочевой кислоты, креатинина, фосфатов, В2-микроглобулина, витамина В12 или любой другой составляющей, от которой следует очистить кровь пациента, имеется возможность выбора линии наиболее интенсивного поглощения этого продукта. Таким образом, может проводиться мониторинг концентрации каждого продукта жизнедеятельности в режиме онлайн.

Кроме того, в настоящем изобретении используется любая заместительная почечная терапия, т.е. гемодиализ, гемофильтрация, гемофильтрация с предилюцией, гемофильтрация с постдилюцией, гемодиафильтрация, гемодиафильтрация с предилюцией или гемодиафильтрация с постдилюцией.

Другое предпочтительное отличие настоящего изобретения заключается в том, что расчет A_B(t) выполняется непрерывно. Таким образом, мониторинг значения Kt/V или коэффициента снижения может проводиться непрерывно и безошибочно, так что адекватность и эффективность могут контролироваться на высоком уровне.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На Фиг. 1 изображен участок модифицированного контура циркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, обеспечивающего рециркуляцию жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, с блоком по замещению функции почек и соединением с УФ-спектрофотометром.

На Фиг. 2 изображен теоретический график изменения УФ-поглощения во времени в среде жидкости, используемой для заместительной почечной терапии.

На Фиг. 3 изображен график теоретической зависимости между концентрацией мочевины в жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, и концентрацией мочевины в крови.

На Фиг. 4 изображен теоретический график изменения УФ-поглощения во времени в среде жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, на стадии рециркуляции.

На Фиг. 5 изображен график, отражающий риски переоценки Kt/V при его расчете с помощью угла наклона прямой, что является результатом использования функции натурального логарифма к изменению концентрации мочевины в среде жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, во времени.

На Фиг. 6 изображен график, на котором показаны пиковые выбросы величины поглощения, вызванные переходом в режим шунтирования из стационарного режима циркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, в блоке по замещению функции почек.

ОПИСАНИЕ ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

Далее изобретение будет описано с помощью математических выкладок.

На Фиг. 1 показана часть контура циркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, традиционного аппарата для заместительной почечной терапии совместно с некоторыми модификациями для обеспечения рециркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, о которой говорилось выше. По каналу 20 жидкость, используемая для заместительной почечной терапии, поступает от источника жидкости, используемой для заместительной почечной терапии (не показан). В начале терапевтической процедуры, когда в жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, устанавливается требуемый состав, а все трубчатые магистрали промыты, клапаны 22 и 28 закрываются, в то время как клапаны 30 и 31 открыты и насос 25 осуществляет рециркуляцию подготовленной жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, через блок по замещению функции почек, а УФ-измерительная система регистрирует смещение (см. далее), после чего подключается пациент и продолжается рециркуляция жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, совместно с кровью пациента до достижения равновесного состояния. Оно детектируется с помощью программы компьютера 33, затем посылается сигнал обратной связи и клапаны 22 и 28 открываются, а клапаны 30 и 31 закрываются, что переводит систему в нормальный режим проведения процедуры. Датчик 36 потока выдает точные результаты измерений потока жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, для получения «количественных показателей УФ-поглощения» в каждый заданный интервал времени проведения анализа. Все расчеты, описанные ниже, выполняются компьютером 33.

Если предположить, что мочевина распределена в объеме одного пула в организме, что скоростью генерации мочевины и процессом ультрафильтрации в ходе процедуры можно пренебречь, тогда показатель Kt/V можно рассчитать следующим образом:

В уравнении 1 C_Bt - концентрация мочевины в крови в конце процедуры, а C_B0 - концентрация мочевины в крови в начале процедуры. По уравнению 1 для расчета значение Kt/V требуется иметь значения величин C_Bt и C_B0. Настоящее изобретение позволяет получить эти значения опосредованно.

В контуре циркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, располагается измеритель А УФ-поглощения, имеющего линейную корреляционную связь с концентрацией С вещества в крови индивидуального пациента. Таким образом, величины A_D и C_D как функции времени можно представить в следующем виде:

В уравнении 2 A_D - величина УФ-поглощения в жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, K - клиренс, t - продолжительность процедуры, V - объем распределения продукта жизнедеятельности, C_D - концентрация вещества в жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, a - линейный множитель, а b - свободный член, выражающий смещение.

На Фиг. 2 показан теоретический график изменения поглощения во времени в среде жидкости, используемой для заместительной почечной терапии.

В функциональной зависимости для C_D(t) линейный множитель «a» неизвестен, однако величина «b» представляет собой свободный член и выражает величину поглощения в жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, в отсутствие продуктов жизнедеятельности как ее составляющих. Поэтому величина «b» может быть измерена до начала процедуры, как показано выше в описании Фиг. 1, и может учитываться во всех замерах поглощения. Итак, функция C_D(t) может быть представлена в виде

В ходе процедуры не весь релевантный продукт жизнедеятельности из потока крови перейдет в поток жидкости, используемой для заместительной почечной терапии. Если выдвинуть произвольную гипотезу, что в среду жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, переходит 90% релевантного продукта жизнедеятельности и построить график изменения гипотетической концентрации во времени, будет получен результат, схожий с представленным на Фиг. 3. Для того чтобы получить величину A_B0, которая является УФ-поглощением, соответствующим начальной концентрации продукта жизнедеятельности в крови, нам потребуется узнать концентрацию продукта жизнедеятельности в жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, приведенную в равновесие с концентрацией продукта жизнедеятельности в крови. Поэтому нам понадобится провести рециркуляцию жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, совместно с кровью, как описано выше. Если построить график изменения УФ-поглощения во времени на стадии рециркуляции, мы получим результат, схожий с представленным на Фиг. 4.

Мониторинг УФ-поглощения во времени позволит нам определить и зарегистрировать величину A_B0 либо ожидая, когда величина поглощения А станет стационарной, либо путем оценки того, когда будет достигнуто это стационарное состояние, с использованием первых значений экспоненциальной функции.

Оценив объем распределения продукта жизнедеятельности, можно рассчитать количество продукта жизнедеятельности U_B0 в организме перед началом процедуры:

Если перемножить величины A_B0 и V, получим новый параметр, аналогичный массе продукта жизнедеятельности, назовем его «количеством УФ-поглощения» и представим его как D, а потому можем записать:

Если знаем величину A_B0, а также величину V, полученную путем измерения биоимпеданса, с использованием модели кинетики мочевины (UKM) или антропометрических измерений, можно определить величину D_B0, которая является ключевой для дальнейшего расчета показателя Kt/V.

Если рассчитать площадь под графиком зависимости f(A_D), умноженную на величину потока жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, то можно получить количество D_D УФ-поглощения, соответствующее количеству продукта жизнедеятельности, удаленного из организма пациента в каждый желаемый интервал времени, а потому:

Воспользовавшись простым уравнением баланса массы, можно получить «количество поглощения» D_Bt, соответствующее количеству продукта жизнедеятельности, который остается в организме пациента:

Используя тот же подход, что и в уравнении (4), можно рассчитать величину A_Bt, которая представляет собой величину УФ-поглощения, которую мы получили бы, если бы имели возможность непосредственно замерить поглощение продукта жизнедеятельности в крови в момент времени t:

Сочетая уравнения 1 и 2, можно записать:

На последнем этапе применим формулу Даугирдаса однопуловой модели для учета образования продукта жизнедеятельности в ходе процедуры, но не для сокращения объема, поскольку оно уже учтено в уравнении (8).

Применив этот способ, можно также рассчитать в режиме онлайн коэффициент снижения (RR) содержания продукта жизнедеятельности:

Поскольку на стадии выхода в равновесное состояние в начале процедуры эффект возврата продукта жизнедеятельности еще не был установлен и принимая во внимание, что конечная концентрация продукта жизнедеятельности не измерена, а оценена посредством экстрагированного «количества УФ-поглощения», полученное значение Kt/V учитывает рикошет продукта жизнедеятельности, а потому должно являться уравновешенным значением Kt/V.

Существует также возможность проведения рециркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, совместно с кровью в конце процедуры и с помощью этого можно рассчитать однопуловый показатель Kt/V. Таким образом, можно определить конечную концентрацию содержания продукта жизнедеятельности путем проведения рециркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, в конце процедуры заместительной почечной терапии, таким же образом, как и в начале процедуры заместительной почечной терапии. Поэтому клапаны 22 и 28 контура циркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, остаются закрытыми, в то время как клапаны 30 и 31 контура циркуляции жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, открыты. Тогда жидкость, используемая для заместительной почечной терапии, циркулирует по замкнутому контуру через устройство 35 с функцией замещения почек до тех пор, пока поглощение А, измеряемое УФ-спектрофотометром 32, не станет постоянной величиной. Когда поглощение А достигает постоянного значения концентрация содержания продукта жизнедеятельности в проходящей рециркуляцию жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, равна той, что в крови пациента. Теперь концентрация находится в равновесии.

Произведя настройку спектрофотометра по длине волны и используя описанный способ, можно оценить показатель Kt/V и коэффициенты снижения для многих важных составляющих, таких как мочевина, b2-микроглобулин, мочевая кислота, креатинин, фосфаты и т.п.

Другой возможный вариант осуществления заключается в использовании способа, описанного в упомянутой публикации WO 94/08641, но с использованием подхода определения УФ-поглощения вместо датчика мочевины, поскольку достоверность и стабильность результатов измерений по УФ-поглощению выше. Фридолин (Fridolin) и др. наблюдали пиковые выбросы поглощения, обусловленные жидкостью, используемой для заместительной почечной терапии, в стационарных условиях в устройстве по замещению функции почек, когда они действительно проводили заместительную почечную терапию. В ходе процедуры, проводимой в нормальном режиме, при переходе аппарата в режим использования обходного контура, вызванном сигналом тревоги, поток жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, через устройства по замещению функции почек останавливается, в результате чего наблюдается резкое снижение УФ-поглощения. Тем не менее, диффузия компонентов из крови в жидкость, используемую для заместительной почечной терапии, продолжается, что приводит к увеличению их концентрации в жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, до достижения равновесного уровня. При возобновлении прежнего режима проведения процедуры концентрация компонентов в жидкости, используемой для заместительной почечной терапии, оказывается повышенной и поэтому наблюдается временное увеличение УФ-поглощения в виде положительного выброса относительно базового уровня, который существовал до начала использования обходного контура. См. Фиг. 6. Такой выброс на фоне стационарного потока можно использовать для определения додиализной концентрации продукта жизнедеятельности в крови и, в случае необходимости, постдиализной концентрации продукта жизнедеятельности в крови. При таком подходе нет необходимости использовать схему рециркуляции, предложенную на Фиг. 1.

Поскольку предлагаемое изобретение основано на полном выведении растворенных веществ из организма пациента, а не на создании диффузионного градиента между кровью и жидкостью, используемой для заместительной почечной терапии, как в способах, основанных на измерении проводимости, оно применимо не только в терапевтических процедурах, основанных на механизме диффузии, но также и в процедурах, основанных на механизме конвекции, и, следовательно, позволяет контролировать адекватность любой имеющейся в распоряжении заместительной почечной терапии.

СПИСОК ССЫЛОЧНЫХ ПОЗИЦИЙ

20 - источник жидкости, используемой для заместительной почечной терапии;

21 - слив жидкости, используемой для заместительной почечной терапии;

22 - клапан;

23 - входной канал для поступления жидкости, используемой для заместительной почечной терапии;

24 - выходной канал для отвода жидкости, используемой для заместительной почечной терапии;

25 - насос;

26 - входной канал для поступления крови;

27 - выходной канал для отвода крови;

28 - клапан;

29 - уравнительная камера;

30 - клапан;

31 - клапан;

32 - измерительное устройство, спектрофотометр, УФ-спектрофотометр;

33 - компьютер;

34 - дисплей;

35 - устройства по замещению функции почек;

36 - датчик потока;

37 - пациент.