комбинации, содержащие антимускариновые средства и бета-адренергические агонисты

Формула изобретения

1. Комбинация для лечения респираторного заболевания, содержащая (а) 2-агонист, исключая формотерол и сальмотерол, и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты.

2. Комбинация по п.1, где антагонист мускариновых рецепторов М3 (b) представляет собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

3. Комбинация по п.1 или 2, где 2-агонист выбран из группы, состоящей из арформотерола, бамбутерола, битолтерола, броксатерола, карбутерола, клен-бутерола, допексамина, фенотерола, гексопреналина, ибутерола, изопреналина, мабутерола, мелуадрина, ноломирола, орципреналина, пирбутерола, прокатерола, репротерола, ритодрина, римотерола, сальбутамола, сибенадета, сульфонте-рола, тербуталина, тулобутерола, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, ТА-2005 и QAB-1491, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

4. Комбинация по п.3, где 2-агонист представляет собой QAB-149, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

5. Комбинация по п.3, отличающаяся тем, что активные ингредиенты (а) и (b) образуют часть единой фармацевтической композиции.

6. Комбинация по п.3, дополнительно содержащая (с) другое активное соединение, выбранное из: (а) ингибиторов PDE IV, (b) кортикостероидов, (с) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов киназы egfr, (e) ингибиторов киназы р38 и (f) агонистов рецепторов NK1.

7. Комбинации по п.6, где активное соединение (с) выбрано из группы, состоящей из (а) ингибиторов PDE IV и (b) кортикостероидов.

8. Применение (а) 2-агониста по п.1 или 3 и (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения респираторного заболевания, реагирующего на антагонизм М3, у пациента.

9. Применение по п.8, где респираторное заболевание представляет собой астму или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

10. Продукт, содержащий (а) 2-агонист по п.1 или 3 и (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2, в виде комбинированного препарата для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения пациента, страдающего респираторным заболеванием, определенным в п.8 или 9, или восприимчивого к такому заболеванию.

11. Продукт по п.10, дополнительно содержащий активное соединение (с) определенное в п.6 или 7.

12. Набор, содержащий (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 совместно с инструкциями для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (а) 2-агонистом по любому из пп.1 и 3-6 для лечения пациента, страдающего респираторным заболеванием, определенным в п.8 или 9, или восприимчивого к такому заболеванию.

13. Набор по п.12, дополнительно содержащий активное соединение (с), определенное в п.6 или 7.

14. Упаковка, содержащая (b) антагонист мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 и (а) 2-агонист по п.1 или 3 для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения респираторного заболевания, определенного в п.8 или 9.

15. Упаковка по п.14, дополнительно содержащая активное соединение (с), определенное в п.6 или 7.

16. Применение (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (а) 2-агонистом по п.1 или 3 для лечения респираторного заболевания, определенного в п.8 или 9.

17. Применение (а) 2-агониста по п.1 или 3 для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (b) антагонистом мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 для лечения респираторного заболевания, определенного в п.8 или 9.

18. Применение по любому из пп.8, 16 и 17, где пациент страдает от ранее присущей ему болезни сердца или состояния, которое может быть ухудшено тахикардией.

19. Способ лечения пациента, страдающего респираторным заболеванием, определенным в п.8 или 9, или восприимчивого к такому заболеванию, где способ включает в себя одновременное, совместное, раздельное или последовательное введение указанному пациенту эффективного количества (b) антагониста мускариновых рецепторов М3 по п.1 или 2 и (а) 2-агониста по любому из пп.1 и 3.

Описание изобретения к патенту

По данной заявке запрошен приоритет на основании испанской патентной заявки номер P 200401312, поданной 31 мая 2004 года, включенной в данный документ в качестве ссылки.

Настоящее изобретение относится к новым комбинациям определенных антимускариновых средств с -адренергическими агонистами и их применению для лечения респираторных нарушений.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

-адренергические агонисты, конкретно 2-адренергические агонисты и антимускариновые средства, конкретно антагонисты мускариновых рецепторов M3, представляют собой два класса бронходилатирующих лекарственных средств, пригодных для лечения респираторных нарушений, таких как астма или хронические обструктивные заболевания легких (COPD).

Известно, что оба класса лекарственных средств можно применять в комбинации. В международных патентных заявках WO 0238154 и WO 03000241 описаны некоторые примеры таких сочетаний.

Известно, что комбинации лекарственных средств, в которых активные ингредиенты действуют различными физиологическими путями, являются терапевтически эффективными. Часто терапевтическое преимущество является результатом того, что комбинация может достигать терапевтически эффективного действия с использованием меньших концентраций каждого активного компонента. Это позволяет минимизировать побочные эффекты лекарственного средства. Таким образом, сочетание можно составлять так, что каждый активный ингредиент присутствует в концентрации, которая в клетках, отличных от клеток-мишеней, при заболевании является субклинической. Тем не менее, комбинация терапевтически эффективна в клетках-мишенях, отвечающих на оба ингредиента.

Вопреки приведенному выше обсуждению, известно, что сочетания известных мускариновых рецепторов M3 и -адренергических агонистов, которые применяют в комбинации для лечения респираторных нарушений, обладают нежелательным действием на сердце. По-видимому сердечные клетки чувствительны и к известным антагонистам M3 и к -адренергическим агонистам точно так же, как и клетки дыхательных путей. Сердечные побочные эффекты по-видимому более заметны и часты, когда оба класса лекарственных средств применяют в сочетании. Поэтому применение комбинаций известных антимускариновых средств и -адренергических агонистов приводит к нежелательным сердечным побочным эффектам, например к тахикардии, усиленному сердцебиению, жалобам на боли, подобные болям при стенокардии, и аритмиям, таким образом, ограничивая терапевтическую ценность, особенно у пациентов с основной болезнью сердца.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Неожиданно в настоящее время обнаружено, что комбинация определенных конкретных антагонистов мускариновых рецепторов M3 (далее обозначаемых авторами изобретения как антагонисты M3 по изобретению) с 2-адренергическими агонистами (далее обозначаемых авторами изобретения как 2-агонисты) проявляет значительно меньше побочных эффектов на сердце, таких как тахикардия, чем комбинации, предлагаемые в данной области, сохраняя при этом сильную активность в дыхательных путях.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, которая содержит (a) 2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I)

где:

B представляет собой фенильное кольцо, содержащую один или несколько гетероатомов 5-10-членную гетероароматическую группу или нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную, бензо[1,3]диоксолильную или бифенильную группу;

R¹, R² и R³, каждый, независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или гидроксигруппу, или фенил, группу -OR⁴, -SR⁴, -NR⁴ R⁵, -NHCOR⁴, -CONR⁴R⁵ , -CN, -NO₂, -COOR⁴ или -CF₃ , или неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, которая необязательно может быть замещена, например, гидрокси- или алкоксигруппой, где R⁴ и R⁵, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу или вместе образуют алициклическое кольцо, или R¹ и R² вместе образуют ароматическое, алициклическое или гетероциклическое кольцо;

n представляет собой целое число от 0 до 4;

A представляет собой группу -CH₂ -, -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶R ⁷-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂- или -NR ⁶-, где R⁶ и R⁷, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, или R⁶ и R⁷ вместе формируют алициклическое кольцо;

m представляет собой целое число от 0 до 8 при условии, что когда m = 0, A не представляет собой -CH₂-;

p представляет собой целое число от 1 до 2, а замещение в азонийбициклическом кольце может быть в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;

D представляет собой группу формулы i) или ii):

где R¹⁰ представляет собой атом водорода, гидрокси- или метильную группу или группу -CH ₂OH;

R⁸ представляет собой

R⁹ представляет собой алкильную группу с количеством атомов углерода от 1 до 7, алкенильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, алкинильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, циклоалкильную группу с количеством атомов углерода от 3 до 7 или группу, выбранную из:

где R¹¹ представляет собой водород или атом галогена, неразветвленную или разветвленную замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, нитрогруппу, цианогруппу, -CO₂R ¹², -NR¹²R¹³, где R¹² и R¹³ являются идентичными или различными и выбраны из водорода и неразветвленных или разветвленных низших алкильных групп;

и Q представляет собой одиночную связь, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -O-, -O-CH ₂-, -S-, -S-CH₂- или -CH=CH-; и

X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты,

необязательно в форме их рецематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей.

Представленные описанной выше формулой (I) соединения по настоящему изобретению, которые могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода, включают в себя все возможные стереоизомеры. В объем настоящего изобретения входят отдельные изомеры и смеси изомеров.

В контексте данного описания алкильная группа, как правило, представляет собой низшую алкильную группу. Низшая алкильная группа предпочтительно содержит от 1 до 8, предпочтительно - от 1 до 6, а более предпочтительно - от 1 до 4 атомов углерода. В частности, предпочтительно, чтобы такая алкильная группа была представлена метильной, этильной, пропильной, включая изопропильную, или бутильной, включая н-бутильную, втор-бутильную и трет-бутильную, группой. Алкильная группа, содержащая от 1 до 7 атомов углерода, как указано в данном описании, может представлять собой C_1-4-алкильную группу, как указано выше, или неразветвленную или разветвленную пентильную, гексильную или гептильную группу.

Указанные в данном описании алкенильные группы с количеством атомов углерода от 2 до 7 представляют собой неразветвленные или разветвленные группы, такие как этенил, или неразветвленные или разветвленные пропенил, бутенил, пентенил, гексенил или гептенил. Двойная связь может находиться в любом положении алкенильной группы, например представлять собой положение концевой связи.

Указанные в данном описании алкинильные группы с количеством атомов углерода от 2 до 7 представляют собой неразветвленные или разветвленные группы, такие как этинил, пропинил, или неразветвленные или разветвленные бутинил, пентинил, гексинил или гептинил. Тройная связь может находиться в любом положении алкинильной группы, например, представлять собой концевую связь.

Указанные в данном описании алкоксигруппы, как правило, представляют собой низшие алкоксигруппы как группы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно - от 1 до 4 атомов углерода, где углеводородная цепь является разветвленной или неразветвленной. Предпочтительные алкоксигруппы включают в себя метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси и трет-бутокси.

Как указано в данном описании, если не указано иначе, алициклические группы или кольца, как правило, содержат от 3 до 8 атомов углерода, предпочтительно - от 3 до 6 атомов углерода. Алициклические кольца, содержащие от 3 до 6 атомов углерода, включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Как указано в данном описании, ароматическое кольцо, как правило, содержит от 5 до 14, предпочтительно - от 5 до 10 атомов углерода. Примеры ароматических групп включают в себя циклопентадиенил, фенил и нафталинил.

Указанная в данном описании гетероциклическая или гетероароматическая группа, как правило, представляет собой 5-10-членную группу, такую как 5-, 6- или 7-членную группу, содержащую один или несколько гетероатомов, выбранных из N, S и O. Как правило, присутствуют 1, 2, 3 или 4 гетероатома, предпочтительно - 1 или 2 гетероатома. Гетероциклическая или гетероароматическая группа может представлять собой одиночное кольцо или два или более конденсированных колец, где, по меньшей мере, одно кольцо содержит гетероатом. Примеры гетероциклических групп включают в себя пиперидил, пирролидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, пирролил, имидазолил, имидазолидинил, пиразолинил, индолинил, изоиндолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, хинолизинил, изохинолил, хинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, птеридинил, хинуклидинил, триазолил, пиразолил, тетразолил и тиенил. Примеры гетероароматических групп включают в себя пиридил, тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, бензотиазолил, пиридинил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, пуринил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, триазолил и пиразолил.

В контексте данного описания атом галогена включает в себя атомы фтора, хлора, брома или йода, как правило, атомы фтора, хлора или брома.

Примеры фармацевтически приемлемых анионов моно- или поливалентных кислот представляют собой анионы, происходящие из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, или органических кислот, таких как метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота или малеиновая кислота. Кроме того, можно применять смеси указанных выше кислот.

Предпочтительно антагонисты M3 по настоящему изобретению представляют собой антагонисты M3 с формулой (I)

где:

- B представляет собой фенильное кольцо, содержащую один или несколько гетероатомов C₄-C₈ гетероароматическую группу или нафталинильную, 5,6,7,8-тетрагидронафталинильную или бифенильную группу;

- R¹, R² и R³, каждый, независимо представляет собой атом водорода или атом галогена, или гидроксигруппу, или фенильную группу, группы -OR⁴, -SR⁴ , -NR⁴R⁵, -NHCOR⁴, -CONR ⁴R⁵, -CN, -NO₂, -COOR⁴ или -CF₃, или неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, которая необязательно может быть замещена, например, гидрокси- или алкоксигруппой, где R⁴ и R ⁵, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу или вместе образуют алициклическое кольцо, или R¹ и R ² вместе образуют ароматическое, алициклическое или гетероциклическое кольцо;

- n представляет собой целое число от 0 до 4;

- A представляет собой группу -CH ₂-, -CH=CR⁶-, -CR⁶=CH-, -CR⁶ R⁷-, -CO-, -O-, -S-, -S(O)-, -SO₂- или -NR⁶-, где R⁶ и R⁷, каждый, независимо представляет собой атом водорода, неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, или R⁶ и R⁷ вместе формируют алициклическое кольцо;

- m представляет собой целое число от 0 до 8 при условии, что когда m=0, A не представляет собой -CH₂-;

- p представляет собой целое число от 1 до 2, а замещение в азонийбициклическом кольце может быть в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;

- D представляет собой группу формулы i) или ii):

где R¹⁰ представляет собой атом водорода, гидрокси- или метильную группу, а R⁸ и R⁹, каждый, независимо представляет собой

где R¹¹ представляет собой водород или атом галогена или неразветвленную или разветвленную низшую алкильную группу, и Q представляет собой одиночную связь, -CH₂-, -CH₂-CH₂-, -O-, -O-CH ₂-, -S-, -S-CH₂- или -CH=CH-; и

- X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты,

необязательно в форме их рецематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей.

Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация, содержащая (a) 2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I)

где:

B представляет собой фенильную группу;

R¹, R² и R³ представляют собой атом водорода;

m представляет собой целое число от 1 до 3;

n является нулем;

A представляет собой группу, выбранную из -O- и -CH₂-;

p представляет собой целое число от 1 до 2, замещение в азонийбициклическом кольце может находиться в положении 2, 3 или 4, включая все возможные конфигурации асимметричных атомов углерода;

-OC(O)D выбрана из 2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси, 9H-ксантен-9-карбонилокси и (2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси; и

X представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты,

необязательно в форме их рецематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей.

Представленные описанной выше формулой (I) антагонисты M3 по настоящему изобретению, которые могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода, включают в себя все возможные стереоизомеры. В объем настоящего изобретения входят отдельные изомеры и смеси изомеров.

Особенно предпочтительными являются те антагонисты M3, в которых сложноэфирная группа, -OC(O)D, присоединена к кольцу, содержащему атом четвертичного азота в положении 3.

Описанные антагонисты M3 можно необязательно применять в форме их чистых энантиомеров, их смесей или их рацематов. Как правило, атом углерода, несущий группу -OC(O)D, обладает конфигурацией (R).

Особенно предпочтительно, чтобы в качестве антагониста M3 по изобретению применялось одно из следующих соединений: бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и бромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

Таким образом, настоящее изобретение относится к комбинации, содержащей (a) 2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагонисту мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, являющимся фармацевтически приемлемым анионом моно- или поливалентной кислоты. Как правило, антагонист мускариновых рецепторов M3 представляет собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

Как правило, комбинация содержит активные ингредиенты (a) и (b), образующие часть одной фармацевтической композиции.

Во избежание неопределенности подразумевается, что изображенная выше формула и термин 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан включают в себя соли в диссоциированной, частично диссоциированной или недиссоциированной форме, например в водном растворе. Различные соли соединения могут существовать в форме сольватов, т.е. в форме гидратов, и все эти формы также включены в объем настоящего изобретения. Кроме того, в объем настоящего изобретения включены различные соли и сольваты, соединения в аморфной форме или в форме различных полиморфных модификаций.

Также предоставлен продукт, содержащий (a) 2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана) в виде комбинированного препарата для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения человека или животного. В основном продукт предназначен для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека и животного.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению (a) 2-агониста и (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного.

Также предоставлено применение (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), для получения лекарственного средства для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (a) 2-агонистом для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного.

Также предоставлено применение (a) 2-агониста для получения лекарственного средства для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного посредством одновременного, совместного, раздельного или последовательного введения с (b) антагонистом мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагонистом мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана).

Изобретение также относится к применению (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), для получения лекарственного средства для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного посредством одновременного, совместного, раздельного или последовательного введения с (a) 2-агонистом, конкретно человеку или животному, страдающим от ранее присущей болезни сердца или состояния, которое могло бы осложниться вследствие тахикардии.

Настоящее изобретение дополнительно относится к способу лечения человека или животного, страдающих от респираторного заболевания, которое реагирует на антагонизм M3, или восприимчивых к такому заболеванию, где способ включает в себя одновременное, совместное, раздельное или последовательное введение указанному пациенту эффективного количества (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), и конкретно антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) 2-агониста.

В основном указанное респираторное заболевание представляет собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), гиперактивность бронхов или ринит, в частности астму или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Как правило, указанный пациент (человек или животное) страдает от ранее присущей болезни сердца или состояния, которое могло бы осложниться вследствие тахикардии, например пациенты с предсуществующей аритмией сердца, гипо- или гипертензией, стенокардией или сходными со стенокардией жалобами, инфарктом миокарда в анамнезе, болезнью коронарных артерий или пожилые пациенты. Предпочтительно указанный пациент является человеком.

Также предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая (a) 2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), совместно с (c) фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Изобретение также относится к набору, содержащему (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), вместе с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с (a) 2-агонистом для лечения человека или животного, страдающего от реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания или восприимчивого к такому заболеванию.

Дополнительно предоставлена упаковка, содержащая (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) 2-агонист для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания.

Дополнительно предоставлены комбинация, продукт, набор или упаковка, как описано выше в данном описании, где такие комбинация, продукт, набор или упаковка дополнительно содержат (c) другое активное соединение, выбранное из: (a) ингибиторов PDE IV, (b) кортикостероидов, (c) антагонистов лейкотриена D4, (d) ингибиторов киназы egfr, (e) ингибиторов киназы p38 и (f) агонистов рецепторов NK1 для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения. Как правило, дополнительное активное соединение (c) выбирают из группы, состоящей из (a) ингибиторов PDE IV и (b) кортикостероидов.

Вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию, продукт, набор или упаковку, содержащие (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) 2-агонист в качестве единственных активных соединений.

Вариант осуществления настоящего изобретения также представляет собой применение (b) антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и (a) 2-агониста, без какого-либо другого активного соединения, для получения лекарственного средства для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания у человека или животного.

Предпочтительные 2-агонисты для применения в сочетаниях по изобретению представляют собой: арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, репротерол, ритодрин, римотерол, сальбутамол, сальмефамол, салметерол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, HOKU-81, моногидрат гидрохлорида (-)-2-[7(S)-[2(R)-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)этиламино]-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтилокси]-N,N-диметилацетамида, кармотерол, QAB-149 и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1H-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2-{[2-{[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил}этил]амино}этил]-2(3H)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2H-5-гидрокси-3-оксо-4H-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2H-1,4-бензоксазин-3-(4H)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет -бутиламино)этанол, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

Предпочтительные 2-агонисты для применения в сочетаниях по изобретению представляют собой: арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изопреналин, левосальбутамол, мабутерол, мелуадрин, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, (R,R)-формотерол, репротерол, ритодрин, римотерол, сальбутамол, салметерол, сибенадет, сульфонтерол, тербуталин, тулобутерол, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

Так как антагонисты M3 по изобретению обладают продолжительным временем действия, предпочтительно, чтобы их комбинировали с длительно действующими 2-агонистами (также известными как LABA). Таким образом, комбинированные лекарственные средства можно было бы вводить один раз в сутки.

Особенно предпочтительные LABA представляют собой формотерол, салметерол и GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей. Более предпочтительными являются салметерол, формотерол и QAB-149. Еще более предпочтительными являются салметерол и формотерол, конкретно ксинафоат салметерола и фумарат формотерола.

Представленные далее сведения можно рассматривать как примеры пригодных кислот для формирования аддитивных солей 2-агонистов: соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота и трифторуксусная кислота. Кроме того, можно использовать смеси указанных выше кислот.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой сочетание антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), с LABA, выбранным из формотерола, салметерола, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149.

Особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию антагониста мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагониста мускариновых рецепторов M3, который представляет собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, с LABA, выбранным из формотерола, салметерола, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию антагониста M3, выбранного из группы, состоящей из бромида 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, бромида (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и бромида (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, с LABA, выбранным из формотерола, салметерола, GSK-597901, GSK-159797, KUL-1248, TA-2005 и QAB-149.

По одному из вариантов осуществления изобретения антагонист мускариновых рецепторов M3 представляет собой соединение формулы (I), в частности, 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), а 2-агонисты представляют собой формотерол, конкретно фумарат формотерола.

По другому варианту осуществления изобретения антагонист мускариновых рецепторов M3 представляет собой соединение формулы (I), в частности 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), а 2-агонисты представляют собой салметерол, конкретно ксинафоат салметерола.

Комбинации по изобретению необязательно могут содержать одно или несколько дополнительных активных веществ, для которых известно, что они пригодны для лечения респираторных нарушений, такие как ингибиторы PDE4, кортикостероиды или глюкокортикоиды, ингибиторы лейкотриена D4, ингибиторы киназы egfr, ингибиторы киназы p38 и/или агонисты рецепторов NK1.

Примеры пригодных ингибиторов PDE4, которые можно сочетать с антагонистами M3 и 2-агонистами, представляют собой денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, арофиллин, филаминаст, пикламиласт, мезопрам, дротаверина гидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота, (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1H-индол-3-ил]-2-оксоацетамид, 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2-(трифторметил)аденин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид, N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид, гидрохлорид 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3H-пурина, 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1H)-он, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) и вещества, указанные в формуле изобретения в патентных заявках PCT с номерами WO 03/097613 и PCT/EP 03/14722 и в испанской патентной заявке с номером P 200302613.

Примеры пригодных кортикостероидов и глюкокортикоидов, которые можно сочетать с антагонистами M3 и 2-агонистами, представляют собой преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, нафлокорт, дефлазакорт, ацетат галопредона, будезонид, дипропионат беклометазона, гидрокортизон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, алклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклезонид, депродона пропионат, флутиказона пропионат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутирата пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрия фосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрия сукцинат, преднизолона натрия фосфат и гидрокортизона пробутат.

Примеры пригодных антагонистов LTD4, которые можно сочетать с антагонистами M3 и 2-агонистами, представляют собой томелукаст, ибудиласт, побилукаст, пранлукаста гидрат, зафирлукаст, ритолукаст, верлукаст, сулукаст, циналукаст, иралукаст натрия, монтелукаст натрия, 4-[4-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропилсульфонил]фенил]-4-оксомасляная кислота, [[5-[[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенокси)пропил]тио]-1,3,4-тиадиазол-2-ил]тио]уксусная кислота, 9-[(4-ацетил-3-гидрокси-2-н-пропилфенокси)метил]-3-(1H-тетразол-5-ил)-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-4-он, натриевая соль 5-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-8-(N,N-диметилкарбамоил)-4,6-дитиаоктановой кислоты, натриевая соль 3-[1-[3-[2-(7-хлорхинолин-2-ил)винил]фенил]-1-[3-(диметиламино)-3-оксопропилсульфанил]метилсульфанил]пропановой кислоты, 6-(2-циклогексилэтил)-[1,3,4]тиадиазоло[3,2-a]-1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-9(1H)-он, 4-[6-ацетил-3-[3-(4-ацетил-3-гидрокси-2-пропилфенилтио)пропокси]-2-пропилфенокси]масляная кислота, (R)-3-метокси-4-[1-метил-5-[N-(2-метил-4,4,4-трифторбутил)карбамоил]индол-3-илметил]-N-(2-метилфенилсульфонил)бензамид, (R)-3-[2-метокси-4-[N-(2-метилфенилсульфонил)карбамоил]бензил]-1-метил-N-(4,4,4-трифтор-2-метилбутил)индол-5-карбоксамид, (+)-4(S)-(4-карбоксифенилтио)-7-[4-(4-феноксибутокси)фенил]-5(Z)-гептеновая кислота и соединения, указанные в формуле изобретения в патентной заявке PCT c номером PCT/EP 03/12581.

Примеры пригодных ингибиторов киназы egfr, которые можно сочетать с антагонистами M3 и 2-агонистами, представляют собой палифермин, цетуксимаб, гефитиниб, репифермин, эрлотиниба гидрохлорид, канертиниба дигидрохлорид, лапатиниб и N-[4-(3-хлор-4-фторфениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил]-4-(диметиламино)-2(E)-бутенамид.

Примеры пригодных ингибиторов киназы p38, которые можно сочетать с антагонистами M3 и 2-агонистами, представляют собой хлорметиазола эдизилат, дорамапимод, 5-(2,6-дихлорфенил)-2-(2,4-дифторфенилсульфанил)-6H-пиримидо[3,4-b]пиридазин-6-он, 4-ацетамидо-N-(трет-бутил)бензамид, SCIO-469, описанный в Clin Pharmacol Ther 2004, 75(2): Abst PII-7, и VX-702, описанный в Circulation 2003, 108(17, Suppl. 4): Abst 882.

Примеры пригодных антагонистов рецепторов NK1, которые можно сочетать с антагонистами M3 и 2-агонистами, представляют собой нолпитантиума безилат, дапитант, ланепитант, вофопитанта гидрохлорид, апрепитант, езлопитант, C-1.7-O-3.1 лактон N-[3-(2-пентилфенил)пропионил]-треонил-N-метил-2,3-дегидротирозиллейцил-D-фенилаланилаллотреониласпарагинилсерина, N-бензил-N-метиламид 1-метилиндол-3-илкарбонил-[4(R)-гидрокси]-L-пролил-[3-(2-нафтил)]-L-аланина, (+)-(2S,3S)-3-[2-метокси-5-(трифторметокси)бензиламино]-2-фенилпиперидин, (2R,4S)-N-[1-[3,5-бис(трифторметил)бензоил]-2-(4-хлорбензил)пиперидин-4-ил]хинолин-4-карбоксамид, бис(N-метил-D-глутаминовая) соль 3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)морфолин-4-илметил]-5-оксо-4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-1-фосфиновой кислоты; 1-дезокси-1-(метиламино)-D-глюцитоловая (1:2) соль [3-[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинилметил]-2,5-дигидро-5-оксо-1H-1,2,4-триазол-1-ил]фосфоновой кислоты, гидрохлорид 2(S)-оксида 1'-[2-[2(R)-(3,4-дихлорфенил)-4-(3,4,5-триметоксибензоил)морфолин-2-ил]этил]спиро[бензо[c]тиофен-1(3H)-4'-пиперидина] и соединение CS-003, описанное в Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst P2664.

Комбинации по изобретению можно применять для лечения любого нарушения, которое является поддающимся улучшению посредством совместного, раздельного или последовательного антагонистического воздействия на мускариновые рецепторы M3 и стимуляции -адренергических рецепторов, конкретно 2-адренергических рецепторов. Таким образом, настоящая заявка относится к способам лечения этих нарушений, а также к применению комбинаций по изобретению для получения лекарственного средства для лечения этих нарушений.

Предпочтительные примеры таких заболеваний представляют собой такие заболевания, где ожидается, что применение бронходилатирующих средств окажет благоприятный эффект, например астма, острые или хронические бронхиты, эмфизема или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).

Активные соединения в сочетании, т.е. антагонист M3 по изобретению, 2-агонист и любые другие активные соединения, можно вводить вместе в одной и той же фармацевтической композиции или в различных композициях, предназначенных для одновременного, совместного, раздельного или последовательного введения одними и теми же или различными маршрутами.

В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I) совместно с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с 2-адренергическим агонистом, для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к набору, содержащему антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), совместно с инструкциями для совместного, раздельного или последовательного применения в сочетании с 2-агонистом для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упаковке, содержащей антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I) и 2-адренергический агонист для одновременного, совместного, раздельного или последовательного применения, для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к упаковке, содержащей антагонист мускариновых рецепторов M3 формулы (I), в частности антагонист мускариновых рецепторов M3, который представляет собой 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октан в форме соли с анионом X, который представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты (конкретно - бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана), и 2-агонист для совместного, раздельного или последовательного применения для лечения реагирующего на антагонизм M3 респираторного заболевания.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения активные соединения в сочетании вводят посредством ингаляции, с применением обычных устройств доставки, где их можно составлять в одной и той же или различных фармацевтических композициях.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления антагонист M3 по изобретению и 2-агонист находятся в одной и той же фармацевтической композиции, и их вводят посредством ингаляции с применением обычных устройств доставки.

В одном из аспектов изобретение относится к сочетанию, как определено в данном документе, отличающемуся тем, что активные ингредиенты (a) и (b) образуют часть одной фармацевтической композиции.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, отличающейся тем, что антагонист мускариновых рецепторов M3, 2-агонист и необязательно другие добавки и/или носители смешаны и обработаны с применением по существу известных способов.

Активные соединения в комбинации, т.е. антагонист M3 по изобретению, 2-агонист и любые другие необязательные активные соединения, можно вводить любым подходящим способом, в зависимости от природы нарушения, которое необходимо лечить, например, перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, пастилок, препаратов с контролируемым высвобождением, быстрорастворимых препаратов и т.д.); топически (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.д.); посредством инъекции (подкожной, внутрикожной, внутримышечной, внутривенной и т.д.) или посредством ингаляции (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.д.).

Фармацевтические препараты могут быть представлены в форме стандартной дозы и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики. Все способы включают в себя стадию приведения активного ингредиента(ов) в сочетание с носителем. Как правило, препараты получают посредством однородного и непосредственного приведения активного ингредиента в сочетание с жидкими носителями или тонко измельченными твердыми носителями или обоими, а затем, если необходимо, придания продукту формы желательного препарата.

Препараты по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть представлены в виде раздельных единичных форм, таких как капсулы, саше или таблетки, где каждая содержит предопределенное количество активного ингредиента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии в водной жидкости или в неводной жидкости; или в жидкой эмульсии масло-в-воде или жидкой эмульсии вода-в-масле. Активный ингредиент также может быть представлен в виде болюса, электуария или пасты.

Препарат в виде сиропа, как правило, состоит из суспензии или раствора соединения или соли в жидком носителе, например этаноле, натуральных, синтетических или полусинтетических маслах, таких как кокосовое масло и оливковое масло, глицерин или вода с ароматизатором, подсластителем и/или красителем.

Когда композиция находится в форме таблетки, можно применять любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения твердых препаратов. Примеры таких носителей включают в себя виды целлюлозы, стеараты, такие как стеарат магния или стеариновая кислота, тальк, желатин, гуммиарабик, крахмалы, лактозу и сахарозу.

Таблетку можно получать посредством прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки можно получать прессованием в подходящем устройстве активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешанного со связующими веществами, смазками, инертными разбавителями, смазывающими, поверхностно-активными или диспергирующими средствами. Формованные таблетки можно получать посредством формования в подходящем устройстве смеси порошковой композиции, содержащей активные вещества, увлажненные инертным жидким разбавителем и, необязательно, высушенные и просеянные. Таблетки необязательно можно покрывать или наносить бороздки и можно составлять так, чтобы обеспечить модифицированное (т.е. медленное и контролируемое) высвобождение находящегося в них активного ингредиента.

Когда композиция находится в форме капсулы, подходит любой способ инкапсуляции, например, с применением указанных выше носителей в твердую желатиновую капсулу. Когда композиция находится в форме мягкой желатиновой капсулы, можно рассматривать и помещать в мягкую желатиновую капсулу любой фармацевтический носитель, обычно применяемый для получения дисперсий или суспензий, например водные смолы, виды целлюлозы, силикаты или масла.

Композиции сухих порошков для топической доставки к легким посредством ингаляции, например, можно предоставлять в различных первичных упаковочных системах (таких как капсулы и картриджи, например, из желатина, или блистеры, например, из ламинированной алюминиевой фольги), для применения в ингаляторе или инсуффляторе.

Способ упаковки препарата может подходить для доставки одной дозы или нескольких доз. В случае доставки нескольких доз препарат можно предварительно дозировать или дозировать при применении. Таким образом, ингаляторы сухих порошков делятся на три группы: (a) однократная доза, (b) многократные единицы дозирования и (c) устройство с несколькими дозами.

Препараты, как правило, содержат порошковую смесь для ингаляции соединений по изобретению и подходящей порошковой основы (вещество-носитель), такой как лактоза или крахмал. Применение лактозы предпочтительней. Каждая капсула или картридж, как правило, могут содержать от 2 мкг до 400 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент(ы) может присутствовать без эксципиентов.

Для ингаляторов с единичной дозой первого типа производитель навешивает единичные дозы в небольшие контейнеры, которые в большинстве случаев представляют собой желатиновые капсулы. Капсулу необходимо взять из отдельного футляра или контейнера и вставить в приемник ингалятора. Затем капсулу необходимо открыть или проколоть иголками или режущими пластинами, чтобы позволить части потока вдыхаемого воздуха проходить через капсулу для захвата порошка или для извлечения порошка из капсулы через эти отверстия посредством центробежной силы в течение ингаляции. После ингаляции пустую капсулу снова необходимо удалить из ингалятора. В большинстве случаев для вставки или удаления капсулы необходима разборка ингалятора, которая представляет собой действие, которое является сложным и тяжелым для некоторых пациентов. Другие препятствия, относящиеся к применению твердых желатиновых капсул для ингаляционных порошков, представляют собой (a) плохую защиту от влажности, захватываемой из окружаемого воздуха, (b) проблемы с открыванием или прокалыванием после того, как капсулы ранее подверглись чрезмерной относительной влажности, которая вызывает фрагментацию или сминание, и (c) возможное вдыхание фрагментов капсул. Кроме того, для ряда капсульных ингаляторов сообщалось о неполном опорожнении (например, Nielsen et al, 1997).

У некоторых капсульных ингаляторов есть магазин, из которого отдельные капсулы можно переносить в принимающую камеру, в которой происходит прокалывание и опорожнение, как описано в WO 92/03175. У других капсульных ингаляторов есть вращающиеся магазины с камерами для капсул, которые можно привести в соответствие с воздуховодом для выделения дозы (например, WO 91/02558 и GB 2242134). Они совместно с блистерными ингаляторами составляют тип ингаляторов с несколькими единицами дозирования, с ограниченным числом единиц дозирования в запасе на диске или ленте.

Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту лекарственного средства от влажности, чем капсульные ингаляторы. Доступ к порошку обеспечивается прокалыванием крышки, а также фольги блистера или посредством снятия покрывающей фольги. Когда вместо диска используют блистерную ленту, количество доз можно увеличить, но для пациента неудобно заменять пустую ленту. Таким образом, такие устройства часто доступны с встроенной системой дозирования, включая сюда способ, применяемый для транспортировки ленты и открытия блистерных упаковок.

Многодозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренных количеств порошкового препарата. Они состоят из относительно большого контейнера и отмеряющего дозу элемента, которым нужно управлять пациенту. В контейнере находится множество доз, рабочим объемом индивидуально изолированных от массы порошка. Существуют различные отмеряющие дозу элементы, включая сюда вращающиеся мембраны (например, EP 0069715) или диски (например, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 и EP 0674533), вращающиеся цилиндры (например, EP 0166294; GB 2165159 и WO 92/09322) и вращающиеся конусы (например, WO 92/00771), все несущие полости, которые необходимо заполнить порошком из контейнера. У других многодозовых устройств есть измерительные выпускные устройства (например, US 5201308 и WO 97/00703) или измерительные поршни с локальным или периферическим углублением для перемещения определенного объема порошка из контейнера в камеру сжатия или воздуховод, например, EP 0505321, WO 92/04068 и WO 92/04928.

Повторяемое отмеривание дозы представляет собой одну из важнейших задач для многодозовых ингалирующих устройств.

Порошковый препарат должен обладать хорошими и стабильными реологическими свойствами, так как наполнение отмеряющих дозу углублений или полостей обычно происходит под действием силы тяжести.

Для перезаряжаемых однодозовых ингаляторов или ингаляторов с несколькими единицами дозирования точность отмеривания дозы и воспроизводимость может быть гарантирована производителем. С другой стороны, многодозовые ингаляторы могут содержать намного большее количество доз, тогда как количество операций получения дозы, как правило, является меньшим.

Так как поток вдыхаемого воздуха в многодозовых устройствах часто напрямую проходит через отмеряющую дозу полость, и так как тяжелые и жесткие отмеряющие дозу системы многодозовых устройств невозможно встряхнуть этим потоком вдыхаемого воздуха, масса порошка просто увлекается из полости, и при подаче получают небольшую дезагломерацию.

Таким образом, необходимы отдельные средства для дезинтеграции. Однако на практике они не всегда составляют часть конструкции ингалятора. Вследствие большого количества доз в многодозовых устройствах необходимо минимизировать адгезию порошка на внутренние стенки воздуховодов и средства дезагломерации, и/или должна быть возможной регулярная чистка этих частей без воздействия на оставшиеся дозы в устройстве. У некоторых многодозовых ингаляторов есть одноразовые контейнеры для лекарственных средств, которые можно заменять после того, как принято предписанное количество доз (например, WO 97/000703). Для таких полупостоянных многодозовых ингаляторов с одноразовыми контейнерами для лекарственных средств требование предотвращения накопления лекарственного средства является еще строже.

Кроме применения с помощью ингаляторов сухого порошка композиции по изобретению можно вводить в виде аэрозолей, действующих посредством газов-пропеллентов или посредством так называемых распылителей, посредством которых растворы фармакологически активных веществ можно распылять при повышенном давлении так, что образуется аэрозоль вдыхаемых частиц. Достоинство этих распылителей состоит в том, что можно полностью обойтись без применения газов-пропеллентов.

Такие распылители описаны, например, в патентной заявке PCT № WO 91/14468 и международной патентной заявке № WO 97/12687, на содержание которых в этом документе сделана ссылка.

Композиции спреев для топической доставки в легкие посредством ингаляции, например, можно составлять в виде водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, извлекаемых из упаковок под давлением, таких как ингалятор с отмеренными дозами с применением подходящих сжиженных пропеллентов. Пригодные для ингаляции аэрозольные композиции могут быть или суспензией, или раствором и, как правило, содержат активный ингредиент(ы) и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или содержащий водород хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, например дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, особенно 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смеси. Также в качестве пропеллента можно использовать диоксид углерода или другой подходящий газ. В аэрозольной композиции могут отсутствовать другие эксципиенты, отличные от пропеллентов, или, необязательно, она может содержать дополнительные хорошо известные в данной области составляющие эксципиенты, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновая кислота или лецитин, или сорастворители, например этанол. Препараты под давлением, как правило, должны храниться в баллоне (например, в алюминиевом баллоне), закрытом клапаном (например, дозирующий клапан) и встроенном в механизм, снабженный мундштуком.

Желательно, чтобы лекарственные средства для введения посредством ингаляции обладали контролируемым размером частиц. Оптимальный размер частиц для ингаляции в систему бронхов, как правило, составляет 1-10 мкм, предпочтительно - 2-5 мкм. Частицы с размером свыше 20 мкм, как правило, являются слишком большими, чтобы при ингаляции достичь дыхательных путей с малым диаметром. Для достижения таких размеров частиц размер частиц активного ингредиента при получении можно уменьшать традиционными средствами, например, посредством способов тонкого измельчения или сверхкритической жидкости. Желательную фракцию можно отделить посредством воздушной сортировки или просеивания. Предпочтительно частицы являются кристаллическими.

Достижение высокой воспроизводимости дозы с применением тонкоизмельченных порошков является трудным вследствие их плохой сыпучести и экстремальной тенденции к агломерации. Для увеличения эффективности сухих порошковых композиций частицы должны быть большими в ингаляторе, но маленькими при выпускании в дыхательные пути. Таким образом, как правило, применяют такой эксципиент как лактоза, маннит или глюкоза. Размер частиц эксципиента, как правило, существенно больше, чем ингалируемого лекарственного средства по настоящему изобретению. Когда эксципиент является лактозой, он, как правило, присутствует в виде размолотой лактозы, предпочтительно кристаллического моногидрата альфа-лактозы.

Аэрозольные композиции под давлением, как правило, помещены в баллоны, снабженные клапаном, особенно - дозирующим клапаном. Баллоны необязательно могут быть покрыты пластмассами, например фторуглеродным полимером, как описано в WO 96/32150. Баллоны встраивают в механизм, приспособленный для буккальной доставки.

Типичные композиции для назальной доставки включают в себя композиции, указанные выше для ингаляции и дополнительно включающие в себя не находящиеся под давлением композиции в форме раствора или суспензии в инертном носителе, таком как вода, необязательно в сочетании с традиционными эксципиентами, такими как буферы, противомикробные средства, мукоадгезивные средства, модификаторы тоничности и модификаторы вязкости, которые можно вводить посредством назальной помпы.

Типичные дермальные и трансдермальные препараты содержат традиционный водный или неводный носитель, например крем, мазь, лосьон или пасту или находятся в форме медицинского пластыря, наклейки или мембраны.

Пропорции, в которых можно использовать (a) 2-агонист и (b) антагонист мускариновых рецепторов M3 по изобретению, являются переменной величиной. Активные вещества (a) и (b) возможно могут присутствовать в форме их сольватов или гидратов. В зависимости от выбора соединений (a) и (b) массовые соотношения, которые можно использовать в объеме настоящего изобретения, изменяются на основании различных молекулярных масс различных форм солей. Фармацевтические сочетания по изобретению могут содержать (a) и (b), как правило, в массовом соотношении (b):(a) в диапазоне от 1:5 до 500:1, предпочтительно - от 1:10 до 400:1.

Указанные ниже массовые соотношения приведены для соединения (b), представляющего собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, и свободных оснований 2-агонистов салметерола и формотерола, которые являются особенно предпочтительными по изобретению.

Например, в случае формотерола, фармацевтические сочетания по изобретению могут содержать (a) и (b) в массовом соотношении (b):(a) в диапазоне от 1:10 до 300:1, предпочтительно - от 1:5 до 200:1, предпочтительно - от 1:3 до 150:1, более предпочтительно - от 1:2 до 100:1.

Содержащие сочетания (a) и (b) фармацевтические композиции по изобретению обычно вводят так, что бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и формотерол вместе находятся в дозах от 5 до 5000 мкг, предпочтительно - от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно - от 15 до 1000 мкг, еще лучше - от 20 до 800 мкг на одну дозу.

Например, без ограничения, тем самым, объема изобретения, комбинации, в которых в качестве (b) применяют бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, а в качестве (a) применяют фумарат формотерола, представляют собой композиции по изобретению, которые могут содержать, например, от 20 до 1000 мкг бромида 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и от 2,5 до 30 мкг фумарата формотерола.

Например, в случае салметерола, комбинации активных веществ по изобретению могут содержать бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и (a) в массовом соотношении (b):(a) в диапазоне приблизительно от 1:30 до 400:1, предпочтительно - от 1:25 до 200:1, предпочтительно - от 1:20 до 100:1, более предпочтительно - от 1:15 до 50:1.

Содержащие комбинации (a) и (b) фармацевтические композиции по изобретению, как правило, вводят так, что бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и салметерол вместе находятся в дозах от 5 до 5000 мкг, предпочтительно - от 10 до 2000 мкг, более предпочтительно - от 15 до 1000 мкг, даже более предпочтительно - от 20 до 800 мкг на одну единичную дозу.

Например, без ограничения, тем самым, объема изобретения, комбинации, в которых в качестве (b) применяют бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана, а в качестве (a) применяют ксинафоат салметерола, могут входить в состав композиции по изобретению, которая может содержать, например, от 20 до 1000 мкг бромида 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и от 15 до 300 мкг ксинафоата салметерола.

Приведенные выше примеры возможных доз, применимых для комбинаций по изобретению, следует рассматривать как дозы на одно единичное применение. Однако эти примеры не следует понимать как исключающие возможность введения комбинаций по изобретению несколько раз. В зависимости от медицинской необходимости пациент может также получать несколько ингалируемых доз. В качестве примера пациенты могут получать комбинации по изобретению, например, два или три раза (например, два или три выпуска с применением порошкового ингалятора, MDI и т.д.) утром каждых суток лечения. Так как приведенные выше примеры доз следует понимать только как примеры доз для единичного применения (т.е. на выпуск), несколько применений комбинаций по изобретению приводят к нескольким дозам из приведенных выше примеров. Применение композиций по изобретению можно проводить, например, однократно в сутки или, в зависимости от длительности действия антихолинергического средства, дважды в сутки или однократно каждые 2 или 3 суток.

Предпочтительно композиция находится в форме стандартной дозы, например в виде таблетки, капсулы или дозы дозированного аэрозоля так, что пациент может вводить одну дозу.

Соответственно каждая единица дозирования содержит от 20 мкг до 1000 мкг, а предпочтительно - от 50 мкг до 300 мкг, антагониста M3 по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и от 1 мкг до 300 мкг, а предпочтительно - от 5 мкг до 100 мкг, 2-агониста по изобретению.

Количество каждого активного ингредиента, которое необходимо для достижения терапевтического эффекта, конечно, будет варьировать в зависимости от конкретного активного ингредиента, маршрута введения, подвергаемого лечению субъекта и конкретного подвергаемого лечению нарушения или заболевания.

Активные ингредиенты можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, достаточных для проявления желаемого действия. Предпочтительно активные ингредиенты вводят один или два раза в сутки.

Полагают, что все активные средства можно было бы вводить в одно и то же время или через очень небольшие промежутки времени. Альтернативно, один или два активных ингредиента можно было бы принимать утром, а другой(ие) - позже в течение суток. Или, по другому сценарию, один или два активных ингредиента можно принимать дважды в сутки, а другой(ие) - один раз в сутки, или в тоже время, как один из двухразового дозирования в сутки, или отдельно. Предпочтительно, по меньшей мере, два, а более предпочтительно - все из активных ингредиентов можно было бы принимать совместно в одно и то же время. Предпочтительно, по меньшей мере, два, а более предпочтительно - все активные ингредиенты можно было бы вводить в виде смеси.

Композиции активных веществ по изобретению предпочтительно вводят в форме композиций для ингаляции, доставляемых с помощью ингаляторов, особенно ингаляторов сухих порошков, однако возможна любая другая форма или парентеральное или пероральное применение. В данном документе применение ингалируемых композиций представляет собой предпочтительную форму применения, особенно для лечения обструктивных легочных заболеваний или для лечения астмы.

Следующие формы препаратов приведены в качестве примеров составов:

Пример 1

Ингредиент	Количество в мкг
Бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	100
Формотерол	10
Лактоза	2,500

Пример 2

Ингредиент	Количество в мкг
Бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	100
Салметерол	25
Лактоза	2,500

Пример 3

Ингредиент	Количество в мкг
Бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	100
Формотерол	10
Лактоза	2,500

Пример 4

Ингредиент	Количество в мкг
Бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	100
Салметерол	25
Лактоза	2,500

Пример 5

Ингредиент	Количество в мкг
Бромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	100
Формотерол	10
Лактоза	2,500

Пример 7

Ингредиент	Количество в мкг
Бромид (3R)-3-[(2S)-2-циклопентил-2-гидрокси-2-тиен-2-илацетокси]-1-(2-феноксиэтил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана	100
Салметерол	25
Лактоза	2,500

Фармакологическая активность

Указанные выше композиции представляют собой конкретные примеры предпочтительных вариантов осуществления изобретения, где антагонист M3 формулы I комбинируют с 2-агонистом. Эти новые сочетания предоставляют значительные терапевтические преимущества по отношению к уже известным в данной области сочетаниям антагонистов M3 и 2-агонистов.

Конкретно, сочетание антагониста M3 формулы I с 2-агонистом, таким как салметерол или формотерол, дает значимые и последовательно меньшие побочные эффекты на сердце, такие как тахикардия, чем терапевтически эквивалентное сочетание тиотропия бромида с салметеролом или формотеролом.

Следующие далее сравнительные примеры описывают благоприятные свойства сочетаний, содержащих наиболее предпочтительные антагонисты M3 по изобретению, т.е. бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана и бромид (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана.

Материалы и методы

Трех самцов собак породы бигль с массой 16-19 кг из "Centre d'Elevage du domaine des Souches" (CEDS, Mezilles, France) содержали в стандартных условиях температуры, влажности и световых циклов. Животных без ограничений кормили стандартным лабораторным кормом и давали воду.

Перед экспериментом животные голодали в течение 18 часов без ограничения воды. Каждую собаку забирали из ее конуры, взвешивали и переносили в помещение, где проводили эксперимент, с помощью соответствующего ременного фиксатора.

В левую головную вену вводили канюлю для введения тестируемых веществ и животному присоединяли поверхностный электрокардиограф для ведения записи ECG (и подсчета частоты сердцебиений).

В левую головную вену вводили канюлю для введения тестируемых веществ и животному присоединяли поверхностный электрокардиограф для ведения записи ECG (и подсчета частоты сердечных сокращений) с периодом очищения в течение 6 суток как минимум. Сочетания или носитель вводили в общем объеме 0,5 мл/кг в течение 3-минутной перфузии. Воздействия на частоту сердечных сокращений оценивали и в конце введения, и каждые 15 минут вплоть до 5 часов после введения посредством основанной на компьютере системы сбора данных MP100WSW (Biopac Systems, Inc Santa Barbara, USA) с программой AcqKnowledge III (версия 3.5.3).

Результаты

Для исследования эффектов бромида 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана (далее называемого соединением 1), бромида (3R)-1-фенэтил-3-(9H-ксантен-9-карбонилокси)-1-азонийбицикло[2.2.2]октана (далее называемого соединением 2), тиотропия, салметерола и формотерола на частоту сердечных сокращений для определения наиболее подходящих доз (т.е. доз, обусловливающих субмаксимальные увеличения частоты сердечных сокращений) для введения в сочетании провели предварительный эксперимент (данные не показаны). Выбранные дозы были следующими:

- Соединение 1: 10 и 100 мкг/кг

- Соединение 2: 100 мкг/кг

- Тиотропий: 10 мкг/кг

- Салметерол: 3 мкг/кг

- Формотерол: 0,3 мкг/кг.

Изучали следующие сочетания:

- Соединение 1 при 10 мкг/кг плюс формотерол при 0,3 мкг/кг

- Соединение 1 при 10 мкг/кг плюс салметерол при 3 мкг/кг

- Соединение 1 при 100 мкг/кг плюс салметерол при 3 мкг/кг

- Соединение 2 при 100 мкг/кг плюс салметерол при 3 мкг/кг

- Тиотропий при 10 мкг/кг плюс формотерол при 0,3 мкг/кг

- Тиотропий при 10 мкг/кг плюс салметерол при 3 мкг/кг.

Для каждой обработки также измеряли максимальное увеличение частоты сердечных сокращений и время, прошедшее до того, как этот максимальный хронотропный эффект снизится на 50% (t_50%).

Таблица 1
Обработка	Максимальная частота сердечных сокращений (сокращений/мин)	Продолжительность эффекта - t50% (мин)
Соединение 1 при 10 мкг/кг + формотерол при 0,3 мкг/кг	166±11	40±18 (a)
Тиотропий при 10 мкг/кг + формотерол при 0,3 мкг/кг	206±18	155±26
Соединение 1 при 10 мкг/кг + салметерол при 3 мкг/кг	157±14	25±10 (b)
Соединение 1 при 100 мкг/кг + салметерол при 3 мкг/кг	214±25	65±18 (c)
Соединение 2 при 100 мкг/кг + салметерол при 3 мкг/кг	227±15	35±5 (b)
Тиотропий при 10 мкг/кг + салметерол при 3 мкг/кг	206±14	130±10

Статистический анализ данных с применением одностороннего ANOVA с повторной проверкой Ньюмана-Кейлса, приведенный в таблице 1, показывает, что различий между максимальными воздействиями на частоту сердечных сокращений не было, и что длительность воздействия: (a) отлична от тиотропия плюс формотерол p<0,01; (b) отлична от тиотропия плюс салметерол p<0,01; (c) отлична от тиотропия плюс салметерол p<0,05.

Приведенные в таблице 1 и на фигурах с 1 по 4 результаты демонстрируют следующие эффекты:

Комбинация соединения 1 (10 мкг/кг) плюс формотерол дает меньшее увеличение частоты сердечных сокращений, чем тиотропий плюс формотерол, хотя различие не является статистически значимым (фиг.1).

Хронотропные эффекты, вызываемые соединением 1 (10 мкг/кг) плюс формотерол, достигали значений, меньших чем 50% максимального увеличения через 40±18 мин, тогда как тиотропию плюс формотерол требовалось для этого 155±26 мин. Это отличие было статистически значимым (фиг.1).

Комбинация соединения 1 (10 мкг/кг) плюс салметерол также давала меньшее уменьшение частоты сердечных сокращений, чем тиотропий плюс салметерол. Отличие не было статистически значимым (фиг.2).

Хронотропные эффекты, вызываемые соединением 1 (10 мкг/кг) плюс салметерол, достигали значений, меньших чем 50% максимального увеличения через 25±10 мин, тогда как тиотропию плюс салметерол требовалось для этого 130±10 мин. Это отличие было статистически значимым (фиг.2).

Комбинация соединения 1 в большей дозе (100 мкг/кг) плюс салметерол давала максимальный тахикардический эффект только немного больший, чем максимальный тахикардический эффект, вызываемый сочетанием тиотропия при меньшей в 10 раз дозе плюс салметерол. Это небольшое отличие не достигало статистической значимости (фиг.3).

Продолжительность хронотропного эффекта, даваемого сочетанием соединения 1 в этой высокой дозе 100 мкг/кг плюс салметерол, снова было статистически меньшим (t_50%=65±18 мин), чем длительность хронотропного эффекта, вызываемого сочетанием тиотропия при меньшей в 10 раз дозе (10 мкг/кг) плюс салметерол (t_50%=130±10 мин) (фиг.3).

Как и в случае соединения 1, когда соединение 2 вводили при высокой дозе 100 мкг/кг в сочетании с салметеролом, максимальный тахикардический эффект был немного большим, чем максимальный тахикардический эффект, вызываемый сочетанием тиотропия при меньшей в 10 раз дозе плюс салметерол. И также как и в случае соединения 1, это небольшое различие не достигало статистической значимости (фиг.4).

Примечательно, что в случае сочетания соединения 2 при высокой дозе 100 мкг/кг плюс салметерол хронотропный эффект также продолжался значимо меньшее время (t_50%=35±5 мин), чем хронотропный эффект, вызываемый сочетанием тиотропия при меньшей в 10 раз дозе плюс салметерол (t_50%=130±10 мин).

Эти результаты демонстрируют, что сочетание антагонистов M3 по изобретению с LABA индуцирует меньшие побочные эффекты в сердце, чем сочетание коммерческих антагонистов M3, подобных тиотропию, с LABA.

Таким образом, сочетания по изобретению обладают терапевтически благоприятными свойствами, которые делают их особенно подходящими для лечения респираторных заболеваний у всех групп пациентов, включая сюда пациентов с основной болезнью сердца.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На фиг.1 показана продолжительность воздействий на частоту сердечных сокращений сочетаний из 0,3 мкг/кг формотерола с 10 мкг/кг соединения 1 или 10 мкг/кг тиотропия. В качестве эталона также показано действие носителя.

На фиг.2 показана продолжительность воздействий на частоту сердечных сокращений сочетаний из 3 мкг/кг салметерола с 10 мкг/кг соединения 1 или 10 мкг/кг тиотропия. В качестве эталона также показано действие носителя.

На фиг.3 показана продолжительность воздействий на частоту сердечных сокращений сочетаний из 3 мкг/кг салметерола со 100 мкг/кг соединения 1 или 10 мкг/кг тиотропия. В качестве эталона также показано действие носителя.

На фиг.4 показана продолжительность воздействий на частоту сердечных сокращений сочетаний из 3 мкг/кг салметерола со 100 мкг/кг соединения 2 или 10 мкг/кг тиотропия. В качестве эталона также показано действие носителя.