материалы для офтальмологических и оториноларингологических устройств

Формула изобретения

1. Полимерный материал для офтальмологического или оториноларингологического устройства, содержащий:

а) 70-98% (мас./мас.) монофункционального акрилатного или метакрилатного мономера формулы [1]



где В представляет собой -O(CH₂ )_n-, -(OCH₂CH₂)_n-, -NH(CH₂)_n- или -NCH₃(CH ₂)_n-;

R¹ является Н, СН ₃, CH₂СН₃ или СН₂ОН;

n=0-12;

А представляет собой С₆Н ₅ или O(СН₂)_mС₆Н₅ , где группа С₆Н₅ необязательно замещена -(СН₂)_nН, -O(СН₂)_n Н, -СН(СН₃)₂, -С₆Н₅ , -ОС₆Н₅, -СН₂С₆Н ₅, F, Cl, Вr или I; и

m=0-18;

b) 0,5-3% (мас./мас.) дифункционального акрилатного или метакрилатного мономера для поперечной сшивки формулы [2]



где R², R³ независимо являются Н, СН₃, СН₂СН₃ или СН₂ОН;

W, W' независимо представляют собой O(CH₂)_d, NH(CH₂)_d , NСН₃(СН₂)_d, O(CH₂ )_dC₆H₄, O(CH₂CH ₂O)_dCH₂, O(CH₂CH₂ CH₂O)_dCH₂, O(СН₂СН ₂СН₂СН₂O)_dСН₂ или отсутствуют;

J представляет собой (СН₂ )_а, O(СН₂СН₂O)_b, О или отсутствует, при условии, что если W и W' отсутствуют, тогда J также отсутствует;

d=0-12;

а=1-12; и

b=1-24;

и

с) 0,5-15% (мас./мас.) макромера с гидрофильной боковой цепью формулы [3а],

[3b], [3с], [3d] или [3е]





где для формул [3а], [3b], [3c], [3d] и [3е]:

е=1-50;

Х является -O-, NH-, -N(CH₃)-, -N(СН₂СН₃)- или -N(C₆H₅ )-;

Y представляет собой -Н, -(CH₂)_p ОН, -CH₂CH₂N(CH₃)₂ , -CH₂CH₂N(CH₂CH₃ )₂, -CH₂CH(OH)CH₂OH, -(CH ₂CH₂O)_qCH₃, -(CH₂ CH₂O)_qH, -(CH₂CH₂ O)_qC₆H₅ или ;

p=1-12;

q=1-230;

Т, Т' независимо представляют собой O(CH₂)_d', NH(CH ₂)_d', NCH₃(CH₂) _d', O(СН₂)_d'С₆ Н₄, O(СН₂СН₂O)_d' СН₂, O(CH₂CH₂CH₂O) _d'CH₂, O(CH₂CH₂CH ₂CH₂O)_d'CH₂ или отсутствуют;

K представляет собой (СН₂)_а', O(СН₂СН₂O)_b', О или отсутствует, при условии, что если Т и Т' отсутствуют, тогда K также отсутствует;

d'=0-12;

а'=1-12;

b'=1-24;

L представляет собой Н, Сl, Вr, -СН₂С(O)СН ₃, СН₂С(O)С(СН₃)₃, -СН ₂С(O)С₆Н₅, -СН₂С(O)С ₆Н₄OН, -СН₂С(O)С₆Н ₄OСН₃, , или -СН₂СН=СН₂;

R⁴ , R⁵ независимо являются Н, СН₃, СН ₂СН₃, CH₂CH₂СН₃ , СН(СН₃)₂, СН₂СН₂ СН₂СН₃ или СН₂СН(СН₃ )₂;

R⁶ является -СO₂ СН₃, -СO₂СН₂СН₃, -CN или -СОNНСH₂CH₂CH₂СН ₃;

R⁷, R⁸ независимо представляют собой Н, СН₃, СН₂СН₃ или СН ₂OН;

М является -(СН₂)_а'' - и

a^''=2-20.

2. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором для мономера формулы [1]:

В представляет собой -O(СН₂)_n - или -(ОСН₂СН₂)_n-;

R¹ является -Н или -СН₃;

n=1-5;

А представляет собой -С₆Н₅, O(СН ₂)_mС₆Н₅; и

m=0-4.

3. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором для мономера формулы [2]:

R², R³ независимо являются Н или СН₃;

W, W' независимо представляют собой O(CH₂)_d, O(CH₂)_d C₆H₄ или отсутствуют;

J представляет собой O(СН₂СН₂О)_b или отсутствует, при условии, что если W и W' отсутствуют, тогда J также отсутствует;

d=0-6; и

b=1-10.

4. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором для макромера формулы [3]:

е=2-40;

Х является -O- или -N(СН₃)-;

Y представляет собой (СH₂СН₂O)_q СН₃, -(CH₂CH₂O)_qH или -(CH₂CH₂O)_qC₆ H₅;

q=2-23;

Т, Т' независимо представляют собой O(СН₂)_d' или отсутствуют;

K представляет собой О(CН₂СН₂О) _b' или отсутствует, при условии, что если Т и Т' отсутствуют, тогда K также отсутствует;

d'=0-6;

b'=1-10;

L представляет собой Н, Сl, Вr, -СН ₂С(O)С₆Н₅, -СН₂С(O)С ₆Н₄OН, -СН₂С(O)С₆Н ₄OСН₃ или -CH₂CH=CH₂;

R⁴, R⁵ независимо являются Н, СН ₃ или СН₂СН₃;

R⁶ является -СO₂СН₃, -СO₂СН ₂СН₃, -CN или -CONHCH₂CH₂ CH₂CH₃;

R⁷, R⁸ независимо представляют собой Н или СН₃; и

a^''=2-12.

5. Полимерный материал для устройства по п.4, в котором для макромера формулы [3]:

е=5-30;

Х является -O-;

Y представляет собой (СН₂СН₂O)_qСН₃;

q=4-15;

Т, Т' независимо представляют собой O(CH₂)_d', O(СН₂)_d' С₆Н₄ или отсутствуют;

K представляет собой O(СН₂СН₂O)_b' или отсутствует, при условии, что если Т и Т' отсутствуют, тогда K также отсутствует;

d'=0-6;

b'=1-10;

L представляет собой Н, -СН₂С(O)С₆Н₅, -СН ₂С(O)С₆Н₄OСН₃ или -СН ₂СН=СН₂;

R⁴, R⁵ независимо являются Н, СН₃ или СН₂СН ₃;

R⁶ является -СO₂СН ₃, -СO₂СН₂СН₃, -CN или -СONHCH₂СН₂СН₂СН₃ ;

R⁷, R⁸ независимо представляют собой Н или СН₃; и

a''=2-12.

6. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором мономер формулы [1] выбран из группы, состоящей из бензилметакрилата; 2-фенилэтилметакрилата; 3-фенилпропилметакрилата; 4-фенилбутилметакрилата; 5-фенилпентилметакрилата; 2-феноксиэтилметакрилата; 2-(2-феноксиэтокси)этилметакрилата; 2-бензилоксиэтилметакрилата; 2-(2-(бензилокси)этокси)этилметакрилата; 3-бензилоксипропилметакрилата; бензилакрилата; 2-фенилэтилакрилата; 3-фенилпропилакрилата; 4-фенилбутилакрилата; 5-фенилпентилакрилата; 2-феноксиэтилакрилата; 2-(2-феноксиэтокси)этилакрилата; 2-бензилоксиэтилакрилата; 2-(2-(бензилокси)этокси)этилакрилата; и 3-бензилоксипропилакрилата.

7. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором мономер формулы [2] выбран из группы, состоящей из этиленгликольдиметакрилата; диэтиленгликольдиметакрилата; триэтиленгликольдиметакрилата; 1,6-гександиолдиметакрилата; 1,4-бутандиолдиметакрилата; 1,4-бензолдиметанолдиметакрилата; этиленгликольдиакрилата; диэтиленгликольдиакрилата; триэтиленгликольдиакрилата; 1,6-гександиолдиакрилата; 1,4-бутандиолдиакрилата; и 1,4-бензолдиметанолдиакрилата.

8. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором количество мономера [1] составляет 80-95% (мас./мас.).

9. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором количество макромера с гидрофильной боковой цепью составляет 1-10% (мас./мас.).

10. Полимерный материал для устройства по п.9, в котором количество макромера с гидрофильной боковой цепью составляет 1-5% (мас./мас.).

11. Полимерный материал для устройства по п.10, в котором количество макромера с гидрофильной боковой цепью составляет 2-4% (мас./мас.).

12. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором макромер с гидрофильной боковой цепью представляет собой макромер формулы [3а].

13. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором макромер с гидрофильной боковой цепью представляет собой макромер формулы [3b].

14. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором макромер с гидрофильной боковой цепью представляет собой макромер формулы [3с].

15. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором макромер с гидрофильной боковой цепью представляет собой макромер формулы [3d].

16. Полимерный материал для устройства по п.1, в котором макромер с гидрофильной боковой цепью представляет собой макромер формулы [3е].

17. Полимерный материал для устройства по п.1, дополнительно содержащий ингредиент, выбранный из группы, состоящей из полимеризуемых поглотителей УФ и полимеризуемых красящих веществ.

18. Полимерный материал для устройства по п.18, содержащий 0,1-5% (мас./мас.) полимеризуемого поглотителя УФ и 0,01-0,5% (мас./мас.) полимеризуемого красящего вещества.

19. Офтальмологическое или оториноларингологическое устройство, содержащее полимерный материал для устройства по п.1, в котором офтальмологическое или оториноларингологическое устройство выбрано из группы, состоящей из внутриглазных линз; контактных линз; кератопротезов; корнеальных имплантов или колец; отологических вентиляционных трубок и назальных имплантов.

20. Офтальмологическое или оториноларингологическое устройство по п.19, в котором офтальмологическое или оториноларингологическое устройство представляет собой внутриглазные линзы.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к улучшенным материалам для офтальмологических и оториноларингологических устройств. В частности, настоящее изобретение относится к мягким, имеющим высокий коэффициент преломления акриловым материалам для устройств, которые имеют улучшенную стойкость к появлению блеска.

Уровень техники

В связи с недавними успехами в хирургии катаракты с малыми разрезами повышенное внимание уделяется разработке мягких, складывающихся материалов, подходящих для применения в искусственных хрусталиках. Как правило, эти материалы попадают в одну из трех категорий: гидрогели, силиконы и акриловые соединения.

Как правило, гидрогелевые материалы имеют относительно низкий коэффициент преломления, что делает их менее желательными, чем другие материалы, поскольку при этом для достижения данной преломляющей способности необходима более толстая линзовая оптика. Традиционные силиконовые материалы, как правило, имеют более высокий коэффициент преломления, чем гидрогели, но имеют тенденцию к внезапному распрямлению после того, как их помещают в глаз в сложенном положении. Внезапное распрямление может потенциально повредить эндотелий роговицы и/или разорвать капсулу естественного хрусталика. Акриловые материалы являются желательными, поскольку они обычно имеют высокий коэффициент преломления и распрямляются медленнее или более контролируемым образом, чем традиционные силиконовые материалы.

В патенте США № 5290892 описаны акриловые материалы с высоким коэффициентом преломления, подходящие для использования в качестве материала для внутриглазных линз ("IOL"). Эти акриловые материалы содержат в качестве главных компонентов два арилакриловых мономера. IOL, изготовленные из этих акриловых материалов, могут быть свернуты в рулон или сложены для вставки через малые разрезы.

В патенте США № 5331073 также описаны мягкие акриловые материалы для IOL. Эти материалы содержат в качестве главных компонентов два акриловых мономера, которые могут быть определены по свойствам их соответствующих гомополимеров. Первый мономер определяют как мономер, в котором его гомополимер имеет коэффициент преломления, по меньшей мере, примерно 1,50. Второй мономер определяют как мономер, в котором его гомополимер имеет температуру стеклования менее чем примерно 22°C. Эти материалы для IOL также содержат компонент для поперечной сшивки. В дополнение к этому эти материалы могут необязательно содержать четвертое составляющее, отличное от первых трех составляющих, которое получают из гидрофильного мономера. Эти материалы предпочтительно имеют в целом менее чем примерно 15% по массе гидрофильного компонента.

В патенте США № 5693095 описаны складывающиеся материалы с высоким коэффициентом преломления для офтальмологических линз, содержащие, по меньшей мере, примерно 90 мас.% только двух главных компонентов: одного арилакрилового гидрофобного мономера и одного гидрофильного мономера. Арилакриловый гидрофобный мономер имеет формулу

где X представляет собой H или CH ₃;

m равно 0-6;

Y отсутствует или представляет собой O, S или NR, где R является H, CH ₃,

C_nH_2n+1 (n=1-10), изо-OC₃H₇, C₆H₅ или CH₂C₆H₅; и

Ar представляет собой любое ароматическое кольцо, которое может быть незамещенным или замещенным группами CH₃, C ₂H₅, n-C₃H₇, изо-C ₃H₇, OCH₃, C₆H_11, Cl, Br, C₆H₅ или CH₂C₆ H₅.

Материалы для линзы, описанные в патенте '095, предпочтительно имеют температуру стеклования («Тс») примерно от -20 до +25°C.

Гибкие внутриглазные линзы можно складывать и вставлять через малый разрез. Как правило, более мягкий материал может деформироваться в большей степени, так что его можно вставлять через меньший разрез. Мягкие акриловые или метакриловые материалы обычно не имеют соответствующего сочетания прочности, гибкости и свойств нелипкой поверхности, чтобы обеспечить возможность вставки IOL через разрез настолько малый, как разрез, который требуется для силиконовых IOL.

Диметакрилаты полиэтиленгликоля (PEG), как известно, повышают стойкость к появлению блеска у гидрофобных акриловых композиций. См., например, патенты США № № 5693095; 6528602; 6653422 и 6353069. Как концентрация, так и молекулярная масса диметакрилатов PEG оказывают влияние на качество блеска. Как правило, использование диметакрилатов PEG с более высокой молекулярной массой (М.м. 1000) дает сополимеры с улучшенным качеством блеска при низких концентрациях PEG (10-15 мас.%), по сравнению с диметакрилатами PEG с меньшей молекулярной массой (М.м. <1000). Однако низкие концентрации диметакрилата PEG желательны для поддержания сополимера с высоким коэффициентом преломления. Добавление диметакрилатов PEG также направлено на уменьшение модуля упругости и прочности на разрыв получаемого сополимера. Также диметакрилаты PEG с более высокой молекулярной массой, как правило, не смешиваются с гидрофобными акриловыми мономерами.

Сущность изобретения

Были открыты улучшенные мягкие, складывающиеся акриловые материалы для устройств, которые являются особенно подходящими для применения в качестве внутриглазных линз (IOL), но которые также являются пригодными для применения в качестве других офтальмологических или оториноларингологических устройств, таких как контактные линзы, кератопротезы, корнеальные кольца или импланты, отологические вентиляционные трубки и назальные импланты. Эти полимерные материалы включают макромеры, содержащие гидрофильные боковые цепи.

Рассматриваемые макромеры с гидрофильной боковой цепью делают возможным синтез стойких к появлению блеска, имеющих низкое равновесное содержание воды, имеющих высокий коэффициент преломления IOL. Использование макромера, имеющего гидрофильную боковую цепь, позволяет включать гидрофильные ингредиенты с более высокой молекулярной массой в композицию гидрофобного сополимера. Гидрофильные ингредиенты с более высокой молекулярной массой являются более эффективными ингредиентами, придающими стойкость к появлению блеска, чем сравнимые массовые доли гидрофильных полимеров с более низкой молекулярной массой. Это получаемое в результате уменьшение концентрации гидрофильного ингредиента приводит к понижению равновесного содержания воды, к повышению коэффициента преломления и к уменьшению массы внутриглазной линзы, которую можно вставить через меньший разрез.

Подробное описание изобретения

Если не указано иное, все количества компонентов представлены как % (мас./мас.) («мас.%»).

Материалы для устройства согласно настоящему изобретению представляют собой сополимеры, содержащие: a) монофункциональный акрилатный или метакрилатный мономер [1]; b) дифункциональный акрилатный или метакрилатный кросс-линкер [2] и c) макромер [3} с гидрофильной боковой цепью, который может представлять собой макромер формулы [3a], [3b], [3c], [3d] или [3e]. Материалы для устройства могут содержать более одного мономера [1], более одного мономера [2] и более одного макромера [3]. Если не указано иное, ссылки на каждый ингредиент предназначены для охвата множества мономеров или макромеров одной и той же формулы, и ссылки на количества предназначены для указания общего количества всех мономеров каждой формулы.

где B представляет собой -O(CH ₂)_n-, -(OCH₂CH₂)_n -, -NH(CH₂)_n- или -NCH₃(CH ₂)_n-;

R¹ является H, CH₃, CH₂CH₃ или CH₂ OH;

n=0-12;

A представляет собой C₆H₅ или O(CH₂)_mC ₆H₅, где группа C₆H₅ необязательно замещена -(CH₂)_nH, -O(CH₂) _nH, -CH(CH₃)₂, -C₆H ₅, -OC₆H₅, CH₂C₆ H₅, F, Cl, Br или I; и

m=0-18;

где R², R³ независимо являются H, CH₃, CH₂CH₃ или CH₂OH;

W, W' независимо представляют собой O(CH₂)_d, NH(CH₂)_d , NCH₃(CH₂)_d, O(CH₂ )_dC₆H₄, O(CH₂CH ₂O)_dCH₂, O(CH₂CH₂ CH₂O)_dCH₂, O(CH₂CH ₂CH₂CH₂O)_dCH₂ или отсутствуют;

J представляет собой (CH ₂)_a, O(CH₂CH₂O)_b , O или отсутствует, при условии, что если W и W'отсутствуют, тогда J также отсутствует;

d=0-12;

a=1-12;

b=1-24;

где для формул [3a], [3b], [3c], [3d] и [3e] (в совокупности, "формула [3]")

e=1-50;

X является -O-, NH-, -N(CH₃ )-, -N(CH₂CH₃)- или -N(C₆H ₅)-;

Y представляет собой -H, -(CH₂ )_pOH, -CH₂CH₂N(CH₃ )₂, -CH₂CH₂N(CH₂CH ₃)₂, -CH₂CH(OH)CH₂OH, -(CH₂CH₂O)_qCH₃, -(CH ₂CH₂O)_qH, -(CH₂CH ₂O)_qC₆H₅ или

p=1-12;

q=1-230;

T, T' независимо представляют собой O(CH₂) _d', NH(CH₂)_d', NCH₃ (CH₂)_d', O(CH₂)_d' C₆H₄, O(CH₂CH₂O) _d'CH₂, O(CH₂CH₂CH ₂O)_d'CH₂, O(CH₂CH ₂CH₂CH₂O)_d'CH ₂ или отсутствуют;

K представляет собой (CH₂)_a', O(CH₂CH₂ O)_b', O или отсутствует, при условии, что если T и T' отсутствуют, тогда K также отсутствует;

d'=0-12;

a'=1-12;

b'=1-24;

L представляет собой H, Cl, Br, -CH₂C(O)CH ₃, CH₂C(O)C(CH₃)₃, -CH ₂C(O)C₆H₅, -CH₂C(O)C ₆H₄OH, -CH₂C(O)C₆H ₄OCH₃, или -CH₂CH=CH₂;

R⁴, R⁵ независимо являются H, CH₃ , CH₂CH₃, CH₂CH₂CH ₃, CH(CH₃)₂, CH₂CH ₂CH₂CH₃ или CH₂CH(CH ₃)₂;

R⁶ является -CO ₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃ , -CN или -CONHCH₂CH₂CH₂CH ₃;

R⁷, R⁸ независимо представляют собой H, CH₃, CH₂CH₃ или CH₂OH;

M является -(CH₂ )_a"-; и

a =2-20.

Предпочтительные мономеры формулы [1] представляют собой такие мономеры, где:

B представляет собой -O(CH₂)_n- или -(OCH ₂CH₂)_n;

R¹ является -H или -CH₃;

n=1-5;

A представляет собой -C₆H₅, O(CH₂ )_mC₆H₅; и

m=0-4.

Предпочтительные мономеры формулы [2] представляют собой такие мономеры, где:

R², R ³ независимо являются H или CH₃;

W, W' независимо представляют собой O(CH₂) _d, O(CH₂)_dC₆H₄ или отсутствуют;

J представляет собой O(CH ₂CH₂O)_b или отсутствует, при условии, что если W и W'отсутствуют, тогда J также отсутствует;

d=0-6; и

b=1-10.

Предпочтительные макромеры формулы [3] представляют собой такие макромеры, где:

e=2-40;

X является -O- или -N(CH ₃)-;

Y представляет собой (CH₂ CH₂O)_qCH₃, -(CH₂CH ₂O)_qH или -(CH₂CH₂O) _qC₆H₅;

q=2-23;

T, T' независимо представляют собой O(CH ₂)_d' или отсутствуют;

K представляет собой O(CH₂CH₂O)_b' или отсутствует, при условии, что если T и T' отсутствуют, тогда K также отсутствует;

d'=0-6;

b'=1-10;

L представляет собой H, Cl, Br, -CH₂C(O)C₆ H₅, -CH₂C(O)C₆H₄OH, -CH₂C(O)C₆H₄OCH₃ или -CH₂CH=CH₂;

R⁴ , R⁵ независимо являются H, CH₃ или CH ₂CH₃;

R⁶ является -CO₂CH₃, -CO₂CH₂CH ₃, -CN или -CONHCH₂CH₂CH₂ CH₃;

R⁷, R⁸ независимо представляют собой H или CH₃; и

a =2-12.

Наиболее предпочтительные макромеры формулы [3] представляют собой такие макромеры, где:

e=5-30;

X является -O-;

Y представляет собой (CH₂CH₂)_qCH₃ ;

q=4-15;

T, T' независимо представляют собой O(CH₂)_d', O(CH ₂)_d'C₆H₄ или отсутствуют;

K представляет собой O(CH₂CH₂ O)_b' или отсутствует, при условии, что если T и T'отсутствуют, тогда K также отсутствует;

d'=0-6;

b'=1-10;

L представляет собой H, -CH₂C(O)C₆H₅, -CH ₂C(O)C₆H₄OCH₃ или -CH ₂CH=CH₂;

R⁴, R ⁵ независимо являются H, CH₃ или CH₂ CH₃;

R⁶ является -CO ₂CH₃, -CO₂CH₂CH₃ , -CN или -CONHCH₂CH₂CH₂CH ₃;

R⁷, R⁸ независимо представляют собой H или CH₃; и

a =2-12.

Мономеры формулы [1] известны и могут быть получены известными способами. См., например, патенты США № № 5331073 и 5290892. Многие мономеры формулы [1] являются коммерчески доступными из различных источников. Предпочтительные мономеры формулы [1] включают бензилметакрилат; 2-фенилэтилметакрилат; 3-фенилпропилметакрилат; 4-фенилбутилметакрилат; 5-фенилпентилметакрилат; 2-феноксиэтилметакрилат; 2-(2-феноксиэтокси)этилметакрилат; 2-бензилоксиэтилметакрилат; 2-(2-(бензилокси)этокси)этилметакрилат; и 3-бензилоксипропилметакрилат; и их соответствующие акрилаты.

Мономеры формулы [2] известны и могут быть получены известными способами. Многие из них являются коммерчески доступными. Предпочтительные мономеры формулы [2] включают этиленгликольдиметакрилат; диэтиленгликольдиметакрилат; триэтиленгликольдиметакрилат; 1,6-гександиолдиметакрилат; 1,4-бутандиолдиметакрилат; 1,4-бензолдиметанолдиметакрилат; и их соответствующие акрилаты. Наиболее предпочтительным является 1,4-бутандиолдиакрилат.

Макромеры формулы [3] могут быть получены известными способами. Они являются коммерчески доступными в некоторых случаях и могут быть получены известными способами. Макромономеры формулы [3] могут быть получены путем ковалентного присоединения полимеризуемой группы к функциональной конечной группе линейного или разветвленного акрилового или метакрилового полимера. Например, поли(алкилметакрилат) с гидроксильным окончанием может быть синтезирован путем анионной полимеризации с использованием инициатора, содержащего защищенную гидроксильную группу, которая после снятия защиты взаимодействует, например, с метакрилоилхлоридом или метакриловой кислотой с получением макромера [3a]. Конечная гидроксильная группа может также взаимодействовать с другими реагентами, например с изоцианатоэтилметакрилатом или винилбензилхлоридом, с получением конечной полимеризуемой группы. См., в целом, патенты США № № 6221991, 3862077 и 3842059, полное содержание которых включено посредством ссылки. Альтернативно полимеризацию можно завершить с помощью альдегида и последующего взаимодействия с метакрилоилхлоридом, получая функциональный макромер [3b]. См., например, патенты США № № 6221991 и 5391628.

Макромеры формулы [3c] можно также получить, используя условия радикальной полимеризации с переносом атома (ATRP). Например, гидроксильный инициатор завершения цепи (гидроксиэтилбромизобутират) может быть объединен с галогенидом меди(I) и солюбилизирующим аминовым лигандом. Это можно использовать для инициирования полимеризации акрилатного или метакрилатного мономера. Полученный в результате поли(акрилат) или поли(метакрилат) с гидроксильным окончанием может затем взаимодействовать с метакрилоилхлоридом или изоцианатоэтилметакрилатом. См., в целом, патенты США № № 5852129, 5763548 и 5789487 и публикации Neugebauer, et al., "Densely-grafted and double-grafted PEO brushes via ATRP. A route to soft elastomers," Macromolecules 2003, 36, 6746-6755; Ishizu, et al., "Aggregation behaviors of AB-type brush-block-brush amphiphilic copolymers in aqueous media," Journal of Materials Science 2004, 39, 4295-4300; Kurjata, et al., "Synthesis of poly[dimethylsiloxane-block-oligo(ethylene glycol) methyl ether methacrylate]: an amphiphilic copolymer with comb-like block," Polymer 2004, 45, 6111-6121; и Wang, et al., "Facile Atom Transfer Radical Polymerization of Methoxy-Capped Oligo(ethylene glycol) Methacrylate in Aqueous Media at Ambient Temperature," Macromolecules 2000, 33, 6640-6647. Альтернативно реагент каталитического переноса цепи можно использовать в сочетании с методами полимеризации по механизму «живых» цепей, получая метакриловые макромономеры формулы [3d]. См., например, публикации Norman, J. et al. Macromolecules 2002, 35, 8954-8961 или Bon, S. A. F. et al. J. Polym. Sci, Polym. Chem. 2000, 38, 2678. Макромеры формулы [3e] могут быть получены, например, путем полимеризации в присутствии агента переноса цепи с тиольной функциональной группой, с последующей реакцией с метакрилоилхлоридом или изоцианатоэтилметакрилатом. Например, см. публикацию Chen, G.-F. et al. Macromolecules 1991, 24, 2151.

Сополимерные материалы согласно настоящему изобретению содержат общее количество мономера [1] в количестве от 70 до 98%, предпочтительно от 80 до 95%. Концентрация дифункционального кросс-линкера [2] может составлять от 0,5 до 3% от общей концентрации и предпочтительно от 1 до 2%.

Материалы согласно настоящему изобретению содержат, по меньшей мере, один макромер формулы [3]. Общее количество макромера [3] зависит от желаемых физических свойств материалов для устройств. Сополимерные материалы согласно настоящему изобретению содержат в целом, по меньшей мере, 0,5 мас.% и могут содержать вплоть до 15% макромера [3]. Предпочтительно, сополимерные материалы для устройств будут содержать 1-10 мас.% макромера [3]. Более предпочтительно, материалы для устройств будут содержать 1-5 мас.% макромера [3]. Наиболее предпочтительно, материалы для устройств будут содержать 2-4 мас.% макромера [3].

Сополимерные материалы для устройств согласно настоящему изобретению необязательно содержат один или несколько ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из полимеризуемых поглотителей УФ и полимеризуемых красящих веществ. Предпочтительно материал для устройства согласно настоящему изобретению не содержит других ингредиентов кроме мономеров формул [1] и [2], макромера [3] и необязательных полимеризуемых поглотителей УФ и полимеризуемых красящих веществ.

Реакционно-способные поглотители УФ известны. Подходящий реакционно-способный поглотитель УФ представляет собой 2-(2'-гидрокси-3'-металлил-5'-метилфенил)бензотриазол, коммерчески доступный как o-металлил Tinuvin P ("oMTP") от Polysciences, Inc., Warrington, Pennsylvania. Поглотители УФ обычно присутствуют в количестве примерно от 0,1 до 5%. Подходящие реакционно-способные соединения, поглощающие синий свет, включают такие соединения, которые описаны в патенте США № 5470932. Поглотители синего света обычно присутствуют в количестве примерно от 0,01 до 0,5%. Если их используют для изготовления IOL, то материалы для устройств согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат как реакционно-способный поглотитель УФ, так и реакционно-способное красящее вещество.

В целях получения материала для устройства согласно настоящему изобретению выбранные ингредиенты [1], [2] и [3], вместе с любыми необязательными ингредиентами, объединяют и полимеризуют с использованием радикального инициатора для инициирования полимеризации под действием либо тепла, либо радиации. Материал для устройства предпочтительно полимеризуют в дегазированных полипропиленовых формах в атмосфере азота или в стеклянных формах.

Подходящие инициаторы полимеризации включают термические инициаторы и фотоинициаторы. Предпочтительные термические инициаторы включают свободнорадикальные инициаторы на основе пероксисоединений, такие как трет-бутил(перокси-2-этил)гексаноат и ди-(трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат (коммерчески доступный как Perkadox® 16 от Akzo Chemicals Inc., Chicago, Illinois). В частности, в случаях, когда материалы согласно настоящему изобретению не содержат хромофор, поглощающий синий свет, предпочтительные фотоинициаторы включают бензоилфосфиноксидные инициаторы, такие как 2,4,6-триметилбензоилдифенилфосфиноксид, коммерчески доступный как Lucirin® TPO от BASF Corporation (Charlotte, North Carolina). Инициаторы обычно присутствуют в количестве, равном примерно 5% или менее от общей массы композиции, а более предпочтительно менее чем 2% от композиции в целом. Как принято для целей вычисления количеств компонентов, массу инициатора не включают при вычислениях массового % композиции.

Конкретную комбинацию ингредиентов, описанных выше, идентичность и количество любых дополнительных компонентов определяют по желаемым свойствам конечного материала для устройства. В предпочтительном варианте осуществления материалы для устройств согласно настоящему изобретению используют для изготовления IOL, имеющих оптический диаметр 5,5 или 6 мм, которые конструируют с возможностью сжимать или растягивать и вставлять через хирургический разрез размером 2 мм или меньше. Например, макромономер [3] объединяют с монофункциональным акрилатным или метакрилатным мономером [1], многофункциональным акрилатным или метакрилатным кросс-линкером [2], реакционно-способным поглотителем УФ и реакционно-способным красящим веществом и сополимеризуют, используя радикальный инициатор, в подходящей форме для формования линзы.

Материал для устройства предпочтительно имеет коэффициент преломления в гидратированном состоянии, по меньшей мере, примерно 1,50 и более предпочтительно, по меньшей мере, примерно 1,53, как измерено с помощью рефрактометра Abbe при 589 нм (Na источник света) и при 25°C. Оптические изделия, изготовленные из материалов, имеющих коэффициент преломления ниже, чем 1,50, обязательно толще, чем оптические изделия с такой же преломляющей способностью, которые изготавливаются из материалов, имеющих более высокий коэффициент преломления. Как таковые, оптические IOL, изготовленные из материалов со сравнимыми механическими свойствами и коэффициентом преломления ниже, чем примерно 1,50, как правило, требуют относительно больших разрезов для имплантации IOL.

Пропорции мономеров и макромера, которые должны быть включены в сополимеры согласно настоящему изобретению, должны быть выбраны так, чтобы сополимер имел температуру стеклования (Тс) не больше, чем примерно 37°C, которая представляет собой нормальную температуру тела человека. Сополимеры, имеющие температуры стеклования выше, чем 37°C, не подходят для применения в складывающихся IOL; такие линзы можно было бы сворачивать в рулон или складывать только при температурах выше 37°C, и невозможно было бы разворачивать или распрямлять при нормальной температуре тела. Предпочтительным является использование сополимеров, имеющих температуру стеклования несколько ниже нормальной температуры тела и не больше, чем нормальная комнатная температура, например, примерно 20-25°C, чтобы IOL, изготовленные из таких сополимеров, было удобно сворачивать или складывать при комнатной температуре. Температуру стеклования (Тс) измеряют с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии при 10°C/мин и определяют в средней точке перехода кривой теплового потока.

Для IOL и других областей применения материалы согласно настоящему изобретению должны проявлять достаточную прочность, чтобы позволить манипулировать с устройствами, изготовленными из них, или складывать без образования трещин. Таким образом, сополимеры согласно настоящему изобретению будут иметь удлинение, по меньшей мере, 80%, предпочтительно, по меньшей мере, 100% и наиболее предпочтительно более чем 110%. Это свойство показывает, что линзы, изготовленные из таких материалов, как правило, не растрескиваются, не рвутся или не расслаиваются, когда складываются. Удлинение полимерных образцов определяют на образцах в форме гантелей для исследования растяжения с 20 мм общей длиной, длиной участка захвата 4,88 мм, общей шириной 2,49 мм, шириной в узкой части 0,833 мм, с радиусом утолщения 8,83 мм и толщиной 0,9 мм. Исследования осуществляют на образцах в условиях окружающей среды с использованием Instron Material Tester (Model No. 4442 или эквивалент) с датчиком силы на 50 Ньютон. Расстояние захвата устанавливают при 14 мм, скорость поперечной головки устанавливают при 500 мм/минута и образец вытягивают до разрушения. Удлинение (деформацию) выражают как отношение смещения при разрушении к исходному расстоянию захвата. Поскольку материалы, подлежащие исследованию, представляют собой в основном мягкие эластомеры, загрузка их в устройство Instron имеет тенденцию к созданию на них прогиба. Для удаления провисания в образце материала к образцу прикладывается предварительная нагрузка. Это помогает уменьшить провисание и обеспечить более согласованные данные. После того как образец предварительно нагрузят до желаемого значения (обычно 0,03-0,05 Н), деформацию устанавливают на ноль и начинают исследование. Модуль упругости вычисляют как мгновенную крутизну кривой натяжение-деформация при 0% деформации ("модуль Юнга"), 25% деформации ("25% модуль") и 100% деформации ("100% модуль).

IOL, изготовленные из материалов для офтальмологических устройств согласно настоящему изобретению, являются более стойкими к появлению блеска, чем другие материалы. Блеск измеряют в соответствии со следующим исследованием. Наличие блеска измеряют, помещая линзу или образец в виде диска во флакон или герметичную стеклянную камеру и добавляя деионизованную воду или сбалансированный солевой раствор. Затем флакон или стеклянную камеру помещают на водяную баню, предварительно нагретую до 45°C. Образцы необходимо выдерживать на бане в течение минимум 16 часов, а предпочтительно 24±2 часа. Затем флакон или стеклянную камеру охлаждают до температуры окружающей среды в течение минимум 60 минут, а предпочтительно 90±30 минут. Образец проверяют визуально при различных углах падения или углах отражения света для оценки чистоты. Визуализацию блеска осуществляют при температуре окружающей среды с помощью световой микроскопии, используя увеличение от 50 до 200×. Считается, что образец имеет много участков блеска, если при увеличении 50-200× имеется приблизительно от 50 до 100% участков блеска от того, что наблюдается для контрольных образцов на основе 65 мас.% 2-фенилэтилакрилата, 30 мас.% 2-фенилэтилметакрилата, 3,2 мас.% 1,4-бутандиолдиакрилата и 1,8 мас.% оМТР. Аналогично, считается, что образец имеет мало участков блеска, если имеется приблизительно 10% или более участков блеска по отношению к количеству, наблюдаемому для контрольных образцов. Считается, что образец имеет очень мало участков блеска, если имеется приблизительно 1% или более участков блеска по отношению к контрольному образцу. Считается, что образец не имеет участков блеска, если количество участков блеска, определяемое в окуляре, равно нулю. Считается, что образец по существу не содержит участков блеска при увеличении 50-200×, если количество участков блеска, определяемое в окуляре, меньше, чем примерно 2/мм³. Часто очень сложно определить участки блеска, особенно на поверхностях и на краях, где образуется больше дефектов и загрязнений, так что образец сканируют по всему объему линзы, изменяя уровни увеличения (50-200×), апертуру ирисовой диафрагмы и условия поля (используя условия как светлого, так и темного поля) в попытке определения наличия участков блеска.

Сополимеры согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительно имеют равновесное содержание воды (EWC) от 0,5 до 3 мас.%. EWC можно определять гравиметрически путем сравнения массы сухого и гидратированного образца. Сначала получают массу сухого образца, затем образец помещают в соответствующий контейнер и уравновешивают в деионизованной H₂O при предписанной температуре в течение, по меньшей мере, 24 часов. Затем образец извлекают из деионизованной H₂O, избыток воды с поверхности удаляют и образец взвешивают. EWC определяют по следующей формуле: %EWC=[(Wt_гидр-Wt_сухая)/Wt_гидр ]×100.

IOL, сконструированные из материалов для устройств согласно настоящему изобретению, могут иметь любую конструкцию, которая может растягиваться или сжиматься до малого поперечного сечения, которое может пройти через 2-мм разрез. Например, IOL могут иметь конструкцию, которая известна как цельная или сборная конструкция, и содержать оптические и гаптические компоненты. Оптической является та часть, которая служит в качестве линзы, а гаптические элементы соединяются с оптическими и подобны рукам, которые удерживают оптику на ее соответствующем месте в глазу. Оптика и гаптический элемент (элементы) могут состоять из одинакового материала или различных материалов. Сборные линзы называют так, поскольку оптика и гаптический элемент (элементы) изготавливают отдельно, а затем гаптические элементы соединяют с оптикой. В цельной линзе оптика и гаптические элементы формируются из одного куска материала. В зависимости от материала гаптические элементы затем вырезают или вытачивают из материала для изготовления IOL.

В дополнение к IOL материалы согласно настоящему изобретению являются также подходящими для применения в качестве других офтальмологических или оториноларингологических устройств, таких как контактные линзы, кератопротезы, корнеальные импланты или кольца, отологические вентиляционные трубки и назальные импланты.

Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые, как предполагается, являются иллюстративными, но не ограничивающими.

Пример 1

Все мономеры, кросс-линкеры и инициаторы были приобретены из коммерческих источников. Макромер [3] ("PolyPEG-MA") синтезируют из монометакрилата простого монометилового эфира поли(этиленгликоля) 550 ("PEG-MA 550"). Используют два макромера [3] с молекулярной массой: "PolyPEG-MA 4.1k" (GPC, M_n 4112; M_w/M_n=1,80; e=7 (вычисляют как 4112/550)) и "PolyPEG-MA 10.3k" (GPC, M_n 10300; M_w/M_n=1,44; e=19). 2-Фенилэтилметакрилат (PEMA) и бензилметакрилат (BzMA) пропускают, каждый, через основной оксид алюминия и дегазируют с помощью N₂ перед использованием. 2-Фенилэтилакрилат ("PEA"), бензилакрилат ("BzA") и 1,4-бутандиолдиакрилат ("BDDA") очищают методом колоночной хроматографии перед использованием. 2,2-Азобисизобутиронитрил ("AIBN") перекристаллизовывают из метанола перед использованием. Ди-(4-трет-бутилциклогексил)пероксидикарбонат ("Perkadox®16S"), 2-(2'-гидрокси-3'-трет-бутил-5'-(3 -(2 '-гидрокси-3 '-метакрилоилоксипропокси)пропокси)фенил)-5-метокси-2H-бензотриазол ("UV13") и орто-металлил Tinuvin®P ("oMTP") используют, как получено.

Полипропиленовые формы для формования дегазируют в вакууме при 90°C перед использованием. Форму помещают в перчаточную камеру с атмосферой азота непосредственно после дегазирования. Мономер (мономеры), макромер и кросс-линкер объединяют, как указано в таблице 1. Добавляют инициатор AIBN или Perkadox®16S (0,5-2,0 мас.%), раствор тщательно перемешивают, затем помещают в низкий вакуум для удаления любых захваченных пузырьков воздуха, повторно продувают азотом и сразу помещают в перчаточную камеру. Композицию мономера распределяют в дегазированные в вакууме полипропиленовые формы для формования с использованием шприца, снабженного 0,2-мкм фильтром из PTFE. Заполненные формы помещают в конвекционную печь на 1 час при 70°C, затем на 2 часа при 110°C. Полученные образцы полимера извлекают из форм для формования и экстрагируют ацетоном с обратным холодильником в течение 6 часов, промывают и сушат на воздухе, затем помещают в вакуум при 70°C, по меньшей мере, на 15 часов. Свойства при разрыве, Тс, EWC, стойкость к появлению блеска и коэффициент преломления определяют в соответствии со способами, описанными выше. Результаты перечислены в таблице 2.

Таблица 1
Компоненты композиции
ID	PEA (мас.%)	BzA (мас.%)	РЕМА (% мас.)	BzMA (мас.%)	BDDA (мас.%)	UV13 (мас.%)	ОМТР (мас.%)	PolyPEG-MA4, 1k (мас.%)	PolyPEG-MA 10.3k (мас.%)
0	65,0	-	30,0	-	3,2	-	1,8	0,0	-
1	63,1	-	29,1	-	3,1	-	1,7	3,0	-
2	61,1	-	28,2	-	3,0	-	1,7	6,0	-
3	59,2	-	27,3	-	2,9	-	1,6	9,0	-
4	89.00	-	-	-	1,00	-	-	10,00	-
5	78,99	-	-	-	1,01	-	-	20,00	-
6	67,48	-	20,00	10,00	1,52	-	-	1,00	-
7	66,47	-	19,99	10,00	1,52	-	-	2,02	-
8	65,48	-	19,99	9,99	1,52	-	-	3,02	-
9	64,47	-	20,02	9,99	1,51	-	-	4,01	-
10	63,50	-	19,99	10,00	1,50	-	-	5,01	-
11	-	97,99	-	-	1,01	-	-	1,00	-
12	10,00	88,00	-	-	1,00	-	-	1,00	-
13	-	96,50	-	-	1,50	-	-	2,00	-
14	-	95,49	-	-	1,50	-	-	3,01	-
15	-	95,98	-	-	2,00	-	-	2,02	-
16	-	94,96	-	-	2,03	-	-	3,01	-
17	-	90,48	-	5,00	1,50	-	-	3,02	-
18	-	95,47	-	-	1,51	-	-	-	3,02
19	-	93,46	-	2,01	1,51	-	-	3,02	-
20	-	93,24	-	2,25	1,51	-	-	3,00	-
21	-	92,49	-	3,00	1,51	-	-	3,00	-
22	-	91,47	-	4,00	1,51	-	-	3,01	-
23	-	87,99	-	7,50	1,51	-	-	3,00	-
24	-	85,49	-	10,01	1,50	-	-	3,00	-
25	-	83,68	-	10,01	1,50	1,80	-	3,01	-

Таблица 2
Свойства при разрыве и термические свойства, % EWC и результаты исследований блеска
ID	Прочность на разрыв (МПа)	Деформация при разрыве (МПа)	Модуль Юнга (МПа)	100% секущий модуль (МПа)	EWC (%)	Участки блеска	Тс (°C)	RI (22°C, сухой)
0	8,12	104	57,30	7,51	0,30	Много	9,5	-
1	8,34	114	40,87	6,39	0,66	Нет	6,6	1,5537
2	6,23	110	19,89	4,94	1,68	Нет	2,4	1,5513
3	-	-	-	-	2,69	Нет	-0,9	1,5480
4	1,56	163	1,56	0,65	3,92	Нет	-	1,5457
5	0,92	132	1,02	0,63	9,78	Нет	-	1,5375
6	8,53	174	48,07	3,63	0,50	Мало	-	1,5562
7	8,57	177	37,57	3,22	0,75	Нет	7,5	1,5553
8	7,65	173	28,43	2,78	1,00	Нет	-	1,5545
9	7,39	174	23,99	2,52	1,32	Нет	-	1,5536
10	6,42	167	18,53	2,27	1,61	Нет	-	1,5528
11	9,77	252	39,94	2,20	0,46	Мало	-	1,5644
12	8,53	246	25,62	1,73	0,48	Мало	-	1,5633
13	6,20	183	12,90	1,62	0,85	Очень мало	-	1,5633
14	6,24	183	10,25	1,51	1,10	Нет	-	1,5621
15	6,91	160	12,39	2,11	0,81	Очень мало	-	1,5630
16	6,69	158	11,64	2,10	1,06	Нет	-	1,5615
17	10,73	201	56,72	3,40	0,89	Нет	-	1,5620
18	9,41	197	38,55	2,72	1,37	Очень мало	-	1,5610
19	8,91	190	38,54	2,75	1,08	Нет	-	1,5620
20	8,91	190	30,52	2,39	0,91	Нет	-	-
21	9,60	192	45,32	2,95	1,02	Нет	-	1,5622
22	9,86	191	50,74	3,19	1,00	Нет	-	1,5622
23	9,70	184	56,25	3,56	1,25	Нет	-	-
24	10,29	184	62,28	4,03	1,06	Нет	13,347	-
25	-	-	-	-	0,93	Нет	-	1,5636

Пример 2

Сополимеры, показанные в таблице 3, которые включают добавку, содержащую PEG различных размеров (PEG-MA 550, PolyPEG-MA 4.1k и PolyPEG-MA 10.3k), получают способом, описанным в примере 1. Свойства при разрыве, EWC, стойкость к появлению блеска и коэффициент преломления определяют в соответствии со способами, описанными выше. Результаты перечислены в таблице 4.

Таблица 3
Компоненты композиций сравнительных примеров
ID	BzA (мас.%)	BDDA (мас.%)	PEG-MA 550 (мас.%)	PolyPEG-MA 4.1k (мас.%)	PolyPEG-MA 10.3k (мас.%)
26	93,47	1,51	5,02	-	-
27	93,47	1,51	-	5,02	-
28	93,49	1,51	-	-	5,00

Таблица 4
Свойства при разрыве и термические свойства, % EWC и результаты исследований блеска для сравнительных композиций
ID	Прочность на разрыв (МПа)	Деформация при разрыве (МПа)	Модуль Юнга (МПа)	100% секущий модуль (МПа)	EWC (%)	Участки блеска	RI (22°C, сухой)
26	6,87	191	12,79	1,64	0,59	Много	1,5598
27	7,49	189	16,25	1,85	1,50	Нет	1,5604
28	8,92	199	25,32	2,22	2,35	Нет	1,5595

Пример 3

Сополимеры, показанные в таблице 5, которые содержат добавки PolyPEG-MA с различными молекулярными массами: "PolyPEG-MA 3570" (GPC M_n 3570; M_w/M_n 1,42; e=6), "PolyPEG-MA 4012" (GPC, M_n 4012; M_w/M_n 1,54; e=7), "PolyPEG-MA 4141" (GPC M_n 4141; M_w/M_n 1,50; e=8) и PolyPEG-MA 3708 (GPC M_n 3708; M _w/M_n 1,49; e=7) получают способом, описанным в примере 1. Свойства при разрыве, EWC, стойкость к появлению блеска и коэффициент преломления определяют в соответствии со способами, описанными выше. Результаты перечислены в таблице 6.

Таблица 5
Компоненты композиции
ID	BzA (мас.%)	BZMA (мас.%)	BDDA (мас.%)	PEG-MA 550 (мас.%)	PolyPEG-MA 3670 (мас.%)	PolyPEG-MA 4012 (мас.%)	PolyPEG-MA 4141 (мас.%)	PolyPEG-MA 3708 (мас.%)
29	85,47	9,99	1,52	3,02	-	-	-	-
30	83,46	9,99	1,52	5,03	-	-	-	-
31	78,49	10,01	1,50	10,00	-	-	-	-
32	73,50	10,00	1,50	15,00	-	-	'	-
33	68,50	10,00	1,50	20,00	-	-	-	-
34	85,46	10,00	1,53	-	3,01	-	-	-
35	83,47	10,02	1,50	-	5,01	-	-	-
36	85,38	9,99	1,61	-	-	3,02	-	-
37	85,47	10,00	1,50	-	-	-	3,03	-
38	85,40	10,01	1,52	-	-	-	-	3,07

Таблица 6
Свойства при разрыве и термические свойства, % EWC и результаты исследования блеска
№	Прочность на разрыв (МПа)	Деформация при разрыве (МПа)	Модуль Юнга (МПа)	100% Секущий модуль (МПа)	EWC (%)	Участки блеска	RI (22°С, сухой)
29	8,26	175	38,99	3,42	0,46	Много	1,5631
30	6,67	170	18,07	2,33	0,55	Много	1,5611
31	3,94	151	9,25	1,51	0,79	Мало	1,5566
32	2,79	134	8,44	1,42	1,19	Очень мало	1,5518
33	2,41	126	2,59	1,47	3,38	Нет	1,5493
34	8,23	167	46,35	3,94	0,74	Нет	1,5630
35	7,47	169	26,69	3,04	1,21	Нет	1,5608
36	8,60	163	45,02	4,29	0,88	Нет	1,5626
37	8,19	167	45,24	4,04	0,90	Нет	1,5627
38	8,94	173	44,30	4,07	0,79	Нет	1,5626

Настоящее изобретение описывается путем ссылок на определенные предпочтительные варианты осуществления; однако следует понять, что оно может воплощаться в других конкретных формах или их вариантах без отклонения от их специальных или основных характеристик. Варианты осуществления, описанные выше, следовательно, рассматриваются как иллюстративные во всех аспектах и неограничивающими, объем настоящего изобретения указан прилагаемой формулой изобретения, а не предыдущим описанием.