способ купирования алкогольного абстинентного синдрома посредством блокады бензодиазепиновых рецепторов

Формула изобретения

Способ купирования алкогольного абстинентного синдрома посредством блокады бензодиазепиновых рецепторов, включающий внутривенное введение анексата, отличающийся тем, что введение осуществляют дважды в строгой последовательности через фиксированные 3 ч в дозе 0,5 мг, достигая полной редукции основных клинических проявлений алкогольного абстинентного синдрома, при этом каждое введение осуществляют в пределах 3-5 мин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к клинико-фармакологическому разделу наркологии, в частности может быть использовано для купирования психоневрологических и соматовегетативных проявлений алкогольной абстиненции.

Купирование алкогольного абстинентного синдрома (ААС) продолжает представлять собой серьезную проблему даже при проведении этого мероприятия в условиях специализированных учреждений, т.к. малейшая недооценка общих и индивидуальных особенностей данного симптомокомплекса, несвоевременная или недостаточно сбалансированная терапия его основных, ключевых проявлений могут привести к утяжелению ААС, явиться пусковым моментом оживления коморбидной патологии, послужить причиной инвалидизации или смерти больного.

При фармакотерапии ААС применяется широкий спектр лекарственных средств (ЛС), обладающих клинически значимым анксиоседативным эффектом в качестве основного действия у того или иного из них или присутствующего в составе прочих эффектов у других ЛС, обладающих большей широтой фармакологического действия (барбитураты, нейролептики-седатики, антидепрессанты, антигистаминные и противосудорожные ЛС, агонисты рецепторов ГАМК(А)- и ГАМК(Б)-подтипов, антагонисты µ-опиоидных рецепторов и т.д).

Несмотря на принадлежность к различным фармгруппам, фармакодинамические и фармакокинетические отличия, многие ААС-купирующие препараты обладают чаще всего общим конечным свойством - блокадой адрено-, дофамино- и норадренергических структур, активацией ГАМК-позитивного эффекта. Их сродство к дофаминовым, опиоидным рецепторам, рецепторам ГАМК(А)- и ГАМК(Б)-подтипов, барбитуровому сайту и т.д. должно быть выше, чем у анксиогенов, гиперпродукция которых в период ААС и является нейрохимической основой этого состояния (ацетальдегид и продукты конденсации, кортикотропин-релизинг гормон, -фенилэтиламин, возбуждающие нейрокинуренины, свободнорадикальные формы кислорода, широкая группа -карболинов и компонентов «трибулина» и т.д.). Уступив место лекарственным средствам в рецепторных комплексах, анксиогены подвергаются метаболической деградации, а ЛС, оккупируя рецепторы, экранируют их от воздействия еще неметаболизированных анксиогенов.

Получено подтверждение, что в период эмоционального стресса (а ААС включает в себя и этот компонент) нейрональные рецепторы ГАМК(А)-подтипа утрачивают чувствительность к эндогенным регуляторам рецепции. Одним из первичных звеньев при этом оказалось снижение доступности бензодиазепинового сайта ( -субъединицы) к лиганду, что приводит к ослаблению ГАМК-передачи и преобладанию действия анксиогенов и в том числе за счет обратного агонизма к -субъединицам, а также - путем агонистического эффекта в отношении пикротоксиновых рецепторов.

Предположительным обстоятельством, обусловливающим функциональную толерантность рецепторов ГАМК(А)-подтипа, являются произошедшие в них конформационные изменения, в частности в -субъединицах. По этой причине действие бензодиазепиновых анксиолитиков (БДА), признанных в качестве эталонных ЛС при фармакотерапии ААС, может оказаться не только ослабленным, но и вызвать парадоксальный (анксиогенный) эффект, схожий с действием инверсных агонистов БДР, а дополнительное введение этих ЛС могут утяжелять течение ААС.

Следует особо подчеркнуть, что наряду с мозгоспецифическими БДР, локализованными только в центральной нервной системе (ЦНС), и в ЦНС и вне ее пределах имеется масса БДР периферического типа. О них пока что известно немного: аффинитет этих рецепторов к БДР крайне низок, а местом их локализации являются рецепторные комплексы самых различных типов. Допускается предположение о их высоком сродстве с различными анксиогенами. В случае его подтверждения роль гигантского числа всех БДР (мозгоспецифических и периферических) может оказаться более чем крупномасштабной в генезе различных стрессовых, дистрессовых состояний, и в том числе ААС. Возможны значимые перемены в точке зрения на фармакотерапию этого симптомокомплекса в стратегическом и тактическом отношениях.

Известен способ купирования алкогольного абстинентного синдрома, выбранный в качестве прототипа, включающий внутривенное введение флумазенила (анексата) (патент на изобретение РФ № 2300378). Флумазенил (анексат) вводят последовательно в дозах от 0,1 до 0,3 мг с интервалами времени от 1 до 15 мин (Международное непатентованное название флумазенил, торговое название - анексат)

Задачей настоящего изобретения является оптимизация индивидуального подхода к купированию алкогольного абстинентного синдрома анексатом, повышение эффективности и сокращение времени лечения в зависимости от степени тяжести алкогольной абстиненции.

Поставленная задача решается за счет того, что в способе купирования алкогольного абстинентного синдрома посредством блокады бензодиазепиновых рецепторов, включающем внутривенное введение анексата, согласно изобретению введение осуществляют дважды в строгой последовательности через фиксированные 3 часа в дозе 0,5 мг, достигая полной редукции основных клинических проявлений алкогольного абстинентного синдрома, при этом каждое введение осуществляют в пределах 3-5 мин.

Техническим результатом от использования предлагаемого изобретения является купирование алкогольного абстинентного синдрома путем введения в строгой последовательности и в определенной дозе анексата.

Флумазенил (анексат) является антагонистом бензодиазепина, который селективно блокирует эффекты, оказываемые на центральную нервную систему через бензодиазепиновые рецепторы.

Дозировка внутривенно вводимого анексата (0,5 мг) выбрана в соответствии с рекомендациями всех РЛС (Регистр лекарственных средств России). При этом введение анексата необходимо производить медленно, в пределах 3-5 минут, что зависит от текущего самочувствия больного, а также от состояния его венозной системы. Более частое введение этого препарата способствует отвлечению больного в достижении релаксационных процессов, столь необходимых при фармакотерапии ААС, влияющей не только на нормализацию соматовегетативного, но и психоневрологического компонентов этого состояния. Необходимо подчеркнуть, что через 15-20 минут после подобного введения анексата, а нередко даже в процессе выполнения данной процедуры, ряд больных отмечал улучшение общего самочувствия и смягчение отдельных проявлений ААС. Зачастую это сопровождается легкой сомноленцией, а в отдельных случаях и наступлением медикаментозного сна. Больные, проснувшиеся после инъекции анексата, отличались достаточной бодростью, склонностью к комплаентности, значительно померкшими проявлениями ААС и всего этого симптомокомплекса. Следует подчеркнуть, что ряд симптомов ААС у данной группы больных сравнительно легко квалифицировался и в период их сна (покраснение склер, гиперрефлексия, тахикардия, систолическая гипертензия, потливость). Остальные проявления оценивались сразу же после пробуждения. Поскольку смягчение отдельных симптомов ААС и улучшение общего самочувствия происходит при отсутствии нежелательных побочных эффектов, а часто и сна, получена возможность интервьюировать бодрствующих больных на протяжении практически 3-часового периода.

Трехчасовой интервал объясняется тем фактом, что реально препарат покидает организм в среднем за 160 минут, т.е. лишь на 20 минут менее интервалов введения (3 часа). Дневная доза не должна превышать 1 мг/сутки, поэтому необходимо деление на две инъекции. Ведение осуществляют в зависимости от индивидуальных особенностей пациента в течение 3-5 мин.

Купирование основных клинических проявлений алкогольного абстинентного синдрома, как показала практика, происходит за две инъекции.

Из фармакологических свойств анексата (флумазенила) установлено, что наряду с блокадой -субъединицы рецепторов ГАМК(А)-подтипа, он в положении 159 аминокислотной последовательности белка (якорная аминокислота - тирозин) обладает внутренней агонистической активностью к данному сайту. Кроме этого анексат активен и в отношении небензодиазепинового локуса рецепторов ГАМК(А)-подтипа - его -субъединицы: в положении 77 (якорная аминокислота - фенилаланин) и в положении 130 (якорная кислота - метионин) аминокислотной последовательности данной субъединицы. Обладая такой спецификой активности, анексат снижает центральные психомоторные эффекты анксиогенов, продукция которых в период ААС очень сильно возрастает, а также устраняет судорожную активность. Препарат быстро абсорбируется при парентеральном введении. Его рабочая концентрация соответствует 50%, а объем распределения в равновесном состоянии достаточно высок и колеблется в диапазоне от 0,9 до 1,1 л/кг. Действие анексата наступает через 1-2 минуты после его введения. Элиминация практически полностью завершается за 72 часа. Период полувыведения находится в пределах 40-80 минут. Скорость введения подбирают индивидуально: от одномоментного до 0,1-0,4 мг в час. Симптомов передозировки не наблюдается. Препарат не обладает аддиктивным потенциалом.

Данные по применению анексата были получены опытным путем после проведения серии опытов. Положительные результаты экспериментов позволили определить исходные параметры, режимы и определить последовательность действий. Все это позволило провести в установленном порядке клиническую апробацию предлагаемого способа. Данный способ сокращает сроки лечения и повышает эффективность лечения.

Патентные исследования не выявили способов, характеризующихся заявленной совокупностью признаков, следовательно, можно предположить, что указанный способ соответствует критерию «новизна».

Использование совокупности отличительных признаков также неизвестно, что говорит о соответствии критерию «изобретательский уровень».

Заявляемый способ может быть осуществлен в любом специализированном медицинском учреждении, т.к. для этого требуется известный препарат, выпускаемый отечественной и зарубежной промышленностью, следовательно, он соответствует критерию «промышленная применимость».

Сущность способа поясняется схемой 1 и таблицами: схема 1 - дизайн исследования; таблица 1 - группы больных по важнейшим клинико-анамнестическим характеристикам; таблица 2 - оценочная шкала стандартизированной регистрации клинических симптомов ААС; таблица 3 - показатели степени тяжести клинической симптоматики ААС перед проведением исследования; таблица 4 - сопоставительный анализ влияния изученных препаратов на длительность купирования клинических появлений ААС (в часах).

Для решения поставленной задачи на базе наркологического отделения Челябинской областной наркологической больницы с 2003 по 2005 гг. было проведено проспективное (лонгитюдное), одинарное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование. Дизайн его был одобрен больничным Комитетом по биологической этике (протокол № 2 от 20.04.03). В работе проводился сопоставительный анализ ААС-купирующей активности флумазенила, БДА-реланиума и плацебо - 0,9% раствора хлорида натрия.

Организация исследования. Отбор больных для исследования осуществлялся с клиническими критериями включения и исключения.

Критерии отбора больных.

I. Критерии включения в клиническое исследование.

- Алкоголизм II стадии.

- Симптоматика ААС.

II. Критерии исключения из клинического исследования.

- Несвоевременная регистрация показателей клинической тяжести ААС.

- Тяжесть симптоматики 22 балла.

- Любая соматоневрологическая патология, требующая проведения специальной медикаментозной коррекции.

- Психотические проявления любого генеза.

- Судорожный припадок.

- Клиническая картина алкогольного опьянения без проявлений ААС.

- Фармакологическая аддикция неэтанолового генеза.

- Больные женского пола.

Распределение больных по изучаемым группам. Для соблюдения принципа случайного отбора проводилась динамическая рандомизация (см. схему 1 - дизайн исследования). Данная схема рандомизации обеспечивает случайный характер попадания больных в изучаемые группы и обеспечивает равенство выбора в группах на протяжении всего исследования.

Поскольку ААС относиться к числу ургентных состояний, требующих немедленного начала лечения, процедура рандомизации опережала исключение больных из исследования. В случае обнаружения критериев исключения на любом сроке терапии ААС больной выбывал из исследования. Так, например, у 2-х больных (группа «Анексат»), 7 больных (группа «Реланиум») и 27 человек из группы плацебо-контроля послабление симптоматики ААС не произошло (а в группе плацебо-контроля она даже получила тенденцию к утяжелению у 4-х больных). Кроме того, были допущены сбои в своевременной регистрации динамики клинического состояния в группе «Анексат» (2 больных), группе «Реланиум» (3 больных) и группе плацебо-контроля (3 больных). Это привело к тому, что объем выборок превысил конечные величины по данным группам исследования, завершивших процедуру купирования ААС.

Методы исследования. Состояние больных, включенных в исследование, оценивалось клинически. Сразу после госпитализации и клинической верификации ААС у больных проводилась квантифицированная оценка тяжести клинических проявлений этого состояния. При этом применялся модифицированный вариант шкалы, используемой в практике наркологического СПб. НИИ им. В.М.Бехтерева (см. таблицу 2).

Способы и пути введения препаратов по купированию ААС были следующими.

Анексат (0,5 мг водного раствора флумазенила в ампуле по 5 мг) применялся в разовой дозировке 0,5 мг внутривенно путем медленного, в течение 3-5 минут, титрования дозы. При видимом послаблении клинических симптомов ААС второе введение производилось через 3 часа до полной клинической редукции этого состояния (в случае наступления медикаментозного сна, длящегося свыше 3-х часов, квантификация симптомов ААС и решение о введении 0,5 мг анексата внутривенно принималось после пробуждения больного). Отсутствие желаемого эффекта после первого введения или утяжеление симптомов ААС означало перевод больного на «обычное купирующее лечение».

Реланиум (0,5% раствор в ампуле по 20 мг) применялся в разовой дозировке 20 мг внутривенно путем медленного, в течение 3-5 минут, титрования дозы и тщательной оценки текущего состояния больного с ААС. При видимом послаблении клинических симптомов ААС каждое последующее введение реланиума проводилось через 3 часа до полной редукции клинических проявлений этого состояния (в случае наступления медикаментозного сна, длящегося свыше 3-х часов, квантификация симптомов ААС и решение о введении очередной дозы ЛС внутривенно принималось после пробуждения больного). При отсутствии купирующего эффекта или утяжелении симптомов ААС больного переводили на «обычное купирующее лечение».

Натрия хлорид (0,9% раствор в ампуле по 10,0 мл) применялся в разовой дозировке 10,0 мл внутривенно путем медленного, в течении 3-5 минут, титрования этого плацебо с экспозицией между введениями, равной 3 часам. При отсутствии ААС-купирующего эффекта или утяжелении проявлений ААС больного переводили на «обычное купирующее лечение».

Такой подход к процедуре купирования ААС позволяет с достаточной точностью определять сроки купирования симптомов этого состояния и всего симптомокомплекса ААС. Длительность купирования проявлений ААС и всего этого состояния рассматривается как показатель эффективности изученных фармакологических средств. Результаты динамического наблюдения за клинической картиной ААС фиксировались в специальной разработанной карте.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета прикладных программ SPSS-10.0 в среде Windows-98 на ПК Pentium III. Для обработки полученных данных использовались методы дескриптивной статистики и критерии оценки достоверности межгрупповых различий.

Результаты выражались в виде средней арифметической и ее стандартной ошибки (М±m). Межгрупповые сопоставления изученных показателей перед началом лечения проводились с помощью рекомендованного для этой цели двустороннего критерия Колмогорова-Смирнова. Для сопоставления независимых выборок после завершения лечения использовался односторонний критерий Уилкоксона-Манна-Уитни. Во всех случаях различия считались значимыми при р<0,05.

Сравнительный анализ клинической эффективности средств купирования ААС показал следующее: ААС представляет собой распространенное проявление синдрома отмены этанола у больных алкоголизмом. По частоте встречаемости ААС существенно превосходит алкогольные психозы и судорожные состояния, которые обычно развиваются при алкогольной болезни. Невзирая на данные о возможности спонтанного купирования ААС, этот синдром может привести к летальному исходу.

Изложенные обстоятельства определяют интерес к вопросам оптимизации методов купирования ААС. Был проведен сопоставительный анализ эффективности ААС - купирующих средств (анексата, реланиума, плацебо) по критерию сроков редукции рассматриваемого состояния. Изученные средства применялись в режиме монотерапии.

В результате квантифицированной оценки клинической тяжести состояния больных с ААС перед началом лечения было установлено отсутствие межгрупповых различий по клинико-анамнестической характеристике больных с ААС, включенных в исследование (см. таблицу 1), а также - по интегральному показателю тяжести симптомокомплекса ААС. Этот факт свидетельствует об адекватности процедуры рандомизации, что отвечает требованиям, предъявляемым к контролируемым клиническим исследованиям.

Сопоставительная оценка исходных основных (ключевых) клинических проявлений ААС (общая разбитость, тремор, гиперрефлексия, тахикардия, потливость, систолическая гипертензия, покраснение склер, влечение к алкоголю, влечение к употреблению жидкости, обложенность языка, тревога, депрессия, агрипния, астения) также не выявила достоверных различий между изучаемыми группами. То же самое касается и других его симптомов (см. таблицу 3).

Важнейшим критерием валидности клинико-фармакологических исследований является проведение плацебо-контроля. Показатели клинической эффективности плацебо-терапии и были избраны в качестве контроля анализа эффективности фармакологических средств купирования ААС - анексата и реланиума. В результате проведенных сопоставлений было установлено, что наиболее быстрое купирование симптомокомплекса ААС в целом и большинства его клинических проявлений отмечалось при применении анексата по сравнению не только с плацебо, но и реланиумом (см. таблицу 4).

В результате проведенных сопоставлений было установлено, что ускоренное купирование симптомокомплекса ААС в целом отмечалось при применении анексата. Использование этого препарата значимо сокращало сроки купирования ААС не только в сравнении с плацебо, но даже и с реланиумом - «золотым стандартом» в лечении ААС. Назначения анексата явно превосходило эффекты реланиума и по таким важным симптомам ААС, как тремор, астения, депрессия, утрата аппетита, влечение к употреблению жидкости, тревога, общая разбитость, покраснение склер, тахикардия и систолическая гипертензия. Лишь 5 из симптомов этого комплекса купировались без достоверных различий между собой, но зато в сроки, намного меньшие, чем при применении плацебо. Это агрипния, потливость, обложенность языка, влечение к алкоголю и гиперрефлексия (см. таблицу 4). Из проявлений ААС особо следует отметить скорость регресса самых устойчивых и самых чувствительных к терапии симптомов. Дольше всего сохраняются потливость и тремор, а быстрее всего регрессируют влечение к алкоголю и плохой аппетит. В нашем исследовании и агрипния, и астения, и тремор, и потливость эффективно снимались анексатом в сравнении с плацебо и реланиумом, а скорость их редукции, пусть даже не всегда достигшая достоверных различий между собой, была достаточно высока, хотя начальная тяжесть этих симптомов превышала тяжесть остальных. Влечение к алкоголю и плохой аппетит оказались в ряду самых быстро пропадающих симптомов. Однако если по скорости регресса утраты аппетита анексат превосходил реланиум, то по снижению симптомов влечения к алкоголю достоверной разницы между ними не было установлено, хотя каждый препарат по своей силе воздействия на эти проявления ААС достоверно превосходил плацебо-контроль. Обложенность языка и гиперрефлексия вели себя аналогичным образом.

Исходя из вышеуказанного, можно сделать заключение, что экранирование рецепторов ГАМК(А)-подтипа в период ААС является действенным способом ускоренного преодоления этого состояния. Эффективная дозировка анексата обнаружила по большей мере прямую связь со степенью тяжести ААС, чем с весом больного. Как первичная, так и остальные дозировки анексата производились внутривенно, медленно, в течении 3-5 минут, а состояние больного с ААС квалифицировалось как немедленно (на фоне введения ЛС), так и на протяжении последующих 3 часов. Во всех исследованных нами случаях послабление симптоматики ААС и его клинических проявлений не оставляло сомнений в преимуществе анексата (флумазенила). Следует особо подчеркнуть, что быстрая редукция тремора и длительность медикаментозного сна наступали в пределах до 3-х часов после первой инъекции. После пробуждения у таких больных квалифицировалось резкое послабление симптоматики ААС, как и всего этого состояния. После 2-го введения анексата, в течение 3-х часов наблюдения, признаки ААС у больных не выявлялись. Ни один из них не предъявлял жалоб агрипнического характера и т.д., т.е симптоматики, не только имеющей сходство с ААС, но и проявлений постабстинентного характера. Нежелательных побочных эффектов не было отмечено ни в одном случае. Препарат оказывал заметное противотревожное действие и, как нам представляется, антидепрессивный эффект анексата носил предположительно опосредованный характер. Однако следует обратить внимание, что значимые эффекты анексата в редукции симптоматической гипертензии, покраснении склер и тахикардии были обусловлены эффективным воздействием этого ЛС на тревожно-депрессивный компонент ААС, тремор и астению.

Пример лечения.

Больной И., 1964 г.р. госпитализирован в 10:00 после 1,5-недельного запоя с последующим 2-дневным воздержанием от употребления спиртных напитков. Клиническая картина определялась наличием ААС (тяжесть=21 балл) с наличием таких его частных симптомов, как: тремор - 2 балла, агрипния - 1 балл, астения - 1 балл, депрессия - 1 балл, утрата аппетита - 1 балл, потливость - 2 балла, влечение к употреблению жидкости - 1 балл, тревога - 2 балла, обложенность языка - 1 балл, влечение к алкоголю - 1 балл, общая разбитость - 2 балла, покраснение склер - 1 балл, гиперрефлексия - 1 балл, тахикардия - 2 балла, систолическая гипертензия - 2 балла. Уже через 15 минут после медленного введения анексата внутривенно (вводили в течении 5 минут) наступило значительное снижение чувства внутренней напряженности, тремор из генерализованного трансформировался в локализованный, слабой выраженности (веки, кончик языка), внешние проявления тревожно-депрессивных расстройств померкли, АД со 160/90 редуцировалось до 145/90 мм рт.ст., а ЧСС - со 112 уд. в 1 мин до 82 уд. в 1 мин. По мере этих перемен усиливалась зевота, которая постепенно, через 30 минут после введения анексата, переросла в медикаментозный сон, длившийся 2 часа 35 минут. При пробуждении была произведена повторная квантификация проявлений ААС и всего этого состояния, тяжесть которого соответствовала 8 баллам (локальный тремор - 1 балл, астения - 1 балл, потливость - 1 балл, обложенность языка - 1 балл, общая разбитость - 1 балл, тахикардия - 1 балл, систолическая гипертензия - 1 балл, покраснение склер - 1 балл). Остальные признаки ААС не были выявлены. Повторное введение анексата привело к окончательному регрессу оставшейся симптоматики за период сна, длившегося 2 часа 15 минут.

Таким образом, 2-кратное медленное (на протяжении 5 минут) внутривенное введение анексата больному с ААС (интервал между введениями ЛС составил 3 часа) привело к ускоренной редукции и самого симптомокомплекса ААС и всех его перечисленных проявлений. Следует особо подчеркнуть, что количество использованного анексата (флумазенила) составило всего 2 ампулы по 5 мл водного раствора ЛС.

Весь же процесс купирования алкогольной абстиненции в группе «Анексат» достоверно опережал время купирования ААС в 2-х других группах и составил 4 часа 50 минут. Последующего применения каких-либо средств коррекции ААС не происходило ввиду исчерпывающей редукции этого состояния анексатом.

Результатом, полученным при осуществлении данного изобретения, являются следующие моменты.

- Купирование ААС анексатом (флумазенилом) оказалось достоверно эффективней применения БДА и плацебо.

- Определена разовая оптимальная дозировка (0,5 мг) анексата (флумазенила), целесообразный путь и скорость его внутривенного введения, а также временной интервал (3 часа) между этими процедурами в период ААС.

- Достигнута ускоренная редукция ведущих симптомов ААС, отмеченная у всех больных после 1-й внутривенной инъекции 0,5 мг анексата (флумазенила) и уже окончательная после 2-й.

- Отсутствие нежелательных побочных эффектов.

- Отсутствие аддиктивного потенциала.

- Простота выполнения процедуры купирования.