способы и устройства для динамической фильтрации фармацевтических продуктов

Формула изобретения

1. Устройство для динамической фильтрации фармацевтического продукта, содержащее:

полимер, выполненный с обеспечением активации средой фильтруемого состава во время процесса фильтрации и отфильтровывания, при нахождении в активированном состоянии, одного или более нежелательных компонентов из состава фармацевтического продукта путем задерживания нежелательных компонентов и обеспечения возможности прохождения остального состава через полимер, по меньшей мере одну подложку, расположенную смежно с указанным полимером и образующую для него механическую опору для обеспечения по меньшей мере частичного удерживания полимера на месте, и корпус для размещения полимера и подложки,

причем полимер и/или подложка выполнены с обеспечением задерживания нерастворимых частиц, при этом полимер выполнен с обеспечением задерживания растворимых частиц, которые необходимо выделить из фармацевтического состава.

2. Устройство по п.1, в котором подложка выполнена с обеспечением задерживания одного или более компонентов из состава, содержащего фармацевтический продукт.

3. Устройство по п.1, в котором подложка выполнена с обеспечением задерживания нерастворимых компонентов состава.

4. Устройство по п.1, в котором подложка расположена на одной или на каждой стороне полимера в направлении протекания потока состава.

5. Устройство по п.1, в котором подложка содержит фритту, мембрану, волокнистый слой, экран, опору или их комбинацию.

6. Устройство по п.1, в котором полимер выполнен с возможностью проведения поверхностных модификаций, к которым относятся неполярные функциональные возможности или сочетание полярных и неполярных функциональных возможностей.

7. Устройство по п.1, которое подвергается стерилизации перед использованием.

8. Устройство по п.1, дополнительно содержащее диффузор, который обеспечивает временное распределение состава, содержащего фармацевтический продукт, по нескольким потокам.

9. Устройство по п.1, в котором среда состава имеет водную основу.

10. Устройство по п.9, в котором состояние указанной среды на водной основе динамически изменяется от кислого до щелочного либо от щелочного до кислого, либо от нейтрального до щелочного или кислого, либо от кислого или щелочного до нейтрального.

11. Устройство по п.1, в котором размер пор полимера составляет приблизительно от 60 Å до 4000 Å.

12. Установка для фильтрации фармацевтического продукта, вводимого пациенту, содержащая устройство по п.1.

13. Установка по п.12, содержащая несколько устройств, расположенных последовательно.

14. Способ фильтрации неочищенного фармацевтического продукта, включающий:

смешивание буферного раствора, хелатора и одной из кислой, щелочной или нейтральной сред с фармацевтическим продуктом для обеспечения образования фильтруемого состава, и пропускание указанного фильтруемого состава через устройство по п.1.

15. Способ по п.14, в котором среда состава имеет водную основу.

16. Способ по п.15, в котором состояние указанной среды на водной основе динамически изменяется от кислого до щелочного либо от щелочного до кислого, либо от нейтрального до щелочного или кислого, либо от кислого или щелочного до нейтрального.

17. Способ по п.14, в котором неочищенный фармацевтический продукт содержит пировиноградную кислоту и электронный парамагнитный агент.

18. Способ по п.17, в котором изначально отфильтрованный раствор имеет рН<4.

19. Способ по п.14, в котором неочищенный фармацевтический продукт содержит частицы, растворимость которых в составе изменяется во времени и которые являются нерастворимыми в условиях кислой среды и растворимыми под действием щелочной среды, причем указанные нерастворимые частицы задерживают на подложке, а указанные растворимые частицы отфильтровывают полимером.

20. Способ по п.14, в котором неочищенный фармацевтический продукт содержит как растворимые, так и нерастворимые частицы.

21. Способ по п.14, в котором скорость протекания состава в фильтрующем устройстве составляет приблизительно от 3 мл/с до 12 мл/с.

22. Способ по п.14, в котором размер пор полимера составляет приблизительно от 60 Å до 4000 Å.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится в целом к способам и устройствам для динамической фильтрации фармацевтических продуктов.

В ходе процесса приготовления фармацевтического продукта необходимо удалить один или более химических компонентов из конечного продукта для обеспечения безопасности и эффективности. Используемое в данном документе выражение «химические компоненты» относится к одному или более химическим веществам, присутствующим в исходном составе, который используется для приготовления фармацевтического продукта. К химическим компонентам может относиться любой вид соединений, добавляемых специально либо обусловленных примесями или загрязнениями, имеющимися в неочищенном фармацевтическом продукте, наличие которых нежелательно в готовом фармацевтическом продукте. Известны разнообразные способы фильтрации и сепарации, применяемые для удаления химических компонентов из состава и получения фармацевтического продукта, пригодного для введения в организм пациента. Обычные способы удаления, как правило, требуют использования растворителей или материалов, которые непроизвольно добавляют в состав вещества, присутствие которых нежелательно в готовом фармацевтическом продукте. Нежелательные вещества необходимо удалить из устройства до проведения процесса фильтрации. К таким нежелательным веществам могут относиться растворители, используемые для подготовки устройства к выполнению фильтрации или сепарации, либо растворители или материалы, добавляемые в состав. Как вариант, к таким нежелательным веществам также могут относиться биологически релевантные вещества, такие как эндотоксины, белки, нуклеиновые кислоты, бактерии или вирусы, которые содержатся в обрабатывающей системе или растворителях и впоследствии проникают в фильтрующее устройство. Дополнительные этапы, включающие добавление и последующее удаление растворителей и других веществ из устройства или состава, усложняют процесс фильтрации и технологическое оборудование. Более того, эти дополнительные этапы увеличивают общую продолжительность процесса фильтрации. К тому же необходимы механизмы контроля качества, гарантирующие отсутствие нежелательных веществ в фармацевтическом продукте. Кроме того, имеется вероятность загрязнения состава вследствие попадания посторонних материалов в фильтрующее устройство во время выполнения этапов введения нежелательных веществ в устройство и их удаления из него.

Таким образом, существует необходимость в создании новых способов и устройств для фильтрации фармацевтических продуктов, которые не требуют добавления растворителей или других веществ в фильтрующее устройство или фармацевтический состав и которые сравнительно просты в исполнении. Кроме того, существует необходимость в новых способах и устройствах, которые могут быть предварительно обработаны и упакованы таким образом, чтобы данные устройства были готовы к использованию при фильтрации без проведения каких-либо дополнительных операций по обработке устройства непосредственно перед фильтрацией. Более того, существует необходимость в создании устройства, герметизируемого до фильтрации или в ходе нее либо после подготовки и упаковывания устройства для фильтрации, для обеспечения предотвращения попадания в него любых посторонних веществ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте выполнения предложено устройство для динамической фильтрации фармацевтического продукта. Устройство содержит полимер, выполненный с обеспечением выборочного задерживания одного или более компонентов из состава, содержащего фармацевтический продукт, и с обеспечением активации полимера под действием среды состава. Кроме того, устройство содержит по меньшей мере одну подложку, расположенную смежно с указанным полимером и образующую для него механическую опору для обеспечения по меньшей мере частичного удерживания полимера на месте.

В другом варианте выполнения предложена установка для фильтрации фармацевтического продукта, вводимого в организм пациента. Установка содержит фильтрующее устройство, корпус фильтрующего устройства и полимер, расположенный в указанном корпусе и выполненный с обеспечением фильтрации состава фармацевтического продукта, причем указанный состав имеет среду, обеспечивающую активацию полимера на месте. Фильтрующее устройство дополнительно содержит подложку, предназначенную для закрепления полимера в указанном корпусе, и выполнено с обеспечением фильтрации как растворимых, так и нерастворимых веществ из состава фармацевтического продукта.

В еще одном варианте выполнения предложен способ фильтрации неочищенного фармацевтического продукта. Способ включает смешивание буферного раствора, хелатора и одной из кислой, щелочной или нейтральной сред с неочищенным фармацевтическим продуктом для обеспечения образования фильтруемого состава и пропускание указанного состава через фильтрующее устройство.

В еще одном варианте выполнения предложено устройство для динамической фильтрации фармацевтического продукта. Устройство содержит полимер, выполненный с обеспечением выборочного задерживания одного или более компонентов из состава, содержащего фармацевтический продукт, и по меньшей мере одну подложку, расположенную смежно с полимером и образующую для него механическую опору для обеспечения по меньшей мере частичного удерживания полимера на месте. Устройство выполнено с обеспечением удаления как растворимых, так и нерастворимых веществ из состава, содержащего фармацевтический продукт.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Эти и другие особенности, аспекты и преимущества данного изобретения станут более понятны после прочтения приведенного ниже подробного описания, выполненного со ссылкой на прилагаемые чертежи, на которых одинаковые элементы обозначены одинаковыми номерами позиций и на которых:

фиг.1 и 2 изображают виды сбоку в разрезе альтернативных конструкций из полимера и подложки, выполненных в соответствии с аспектами данной технологии,

фиг.3 изображает вид в аксонометрии диффузора, применяемого в конфигурации фильтра, показанной на фиг.2,

фиг.4-8 схематически изображают примеры устройств, предназначенных для фильтрации фармацевтического продукта и выполненных в соответствии с аспектами данной технологии,

фиг.9А изображает вид сбоку в разрезе радиального фильтрующего устройства, предназначенного для фильтрации фармацевтического продукта и выполненного в соответствии с аспектами данной технологии,

фиг.9В изображает вид сверху радиального фильтрующего устройства, показанного на фиг.9А,

фиг.10 изображает вид сбоку в разрезе фильтрующего устройства, выпускная зона которого имеет коническую форму, и

фиг.11 изображает пример установки магнитно-резонансной визуализации и фильтрующих устройств, выполненных в соответствии с аспектами данной технологии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Варианты выполнения данной технологии относятся к устройствам и способам динамической фильтрации фармацевтических продуктов с обеспечением выборочного задерживания одного или более компонентов из состава фармацевтического продукта. Используемое в данном документе выражение «динамическая фильтрация» относится к способности фильтрующего устройства удалять или отфильтровывать один или более компонентов состава, растворимость которых в среде состава, содержащего фармацевтический продукт, изменяется со временем. Как описано далее более подробно, растворимость компонентов может изменяться, например, при изменении давления, температуры, объема, показателя pH степени кислотности среды. Используемое в данном документе выражение «фармацевтический продукт» означает соединение или смесь соединений, относящихся к фармацевтике. Фармацевтический продукт может представлять собой готовый используемый продукт. Как вариант, фармацевтический продукт может представлять собой промежуточный продукт, образованный при получении фармацевтического состава. Один или более компонентов, выборочно задерживаемые фильтрующим устройством, как правило, являются примесями или нежелательными соединениями, которые присутствуют в фармацевтическом продукте и наличие которых в готовом продукте нежелательно. Указанные один или более компонентов могут представлять собой побочные продукты, например, образованные в результате реакции двух или более реагентов, применяемых для получения фармацевтического продукта.

Понятно, что обычно процесс фильтрации фармацевтического продукта требует дополнительного этапа предварительной обработки фильтрующего устройства, выполняемого непосредственно перед пропусканием через него состава, содержащего фармацевтический продукт. В традиционных фильтрующих устройствах, которые применяются для фильтрации фармацевтического состава, обработка устройства перед фильтрацией часто предусматривает использование дополнительных химических веществ в виде модификаторов или растворителей. Используемое в данном документе выражение «предварительная обработка» относится к модификации одной или более частей фильтрующего устройства таким образом, что после проведения модификации конфигурация указанных одной или более частей обеспечивает улавливание примесей или химических компонентов из состава. К неограничивающим примерам модификации может относиться смачивание поверхности полимера с созданием в нем таких условий, которые позволяют отфильтровывать химические вещества для обеспечения взаимодействия с поверхностью полимера, или с созданием границы раздела жидкая/твердая фаза из границы твердая/газообразная фаза. Например, предварительная обработка некоторых традиционных устройств выполняется с использованием спирта. Спирт, добавленный на этапе подготовки, в дальнейшем должен быть удален для проведения фильтрации фармацевтического продукта. Кроме того, наличие в готовом продукте растворителя или других веществ, используемых для предварительной обработки, обычно нежелательно, и, следовательно, после обработки фильтрующего устройства и перед началом процесса фильтрации это нежелательное вещество необходимо удалить из устройства. Удаление таких химических веществ требует проведения дополнительных операций и, следовательно, увеличивает продолжительность процесса.

Более того, предварительная обработка по месту использования может привести к проблеме возможного присутствия биологически релевантных веществ, попавших в установку при проведении на месте процесса обработки (то есть через растворители и воду). Кроме того, в установках, требующих предварительной обработки фильтра по месту использования, дополнительные операции по удалению растворителя из фильтра являются неотъемлемой частью этапа фильтрации и увеличивают продолжительность процесса фильтрации. Выполнение дополнительных операций приводит к продолжительному процессу изготовления фармацевтического продукта, и, кроме того, вследствие ограничения по времени, или количества этапов процесса, или степени сложности процесса, иногда бывает невозможно полностью выделить модификатор из фармацевтического продукта, в результате чего получается плохо очищенный фармацевтический продукт. Следовательно, исключение этапа предварительной обработки, проводимого непосредственно перед фильтрацией, предотвращает попадание указанных нежелательных модификаторов, исключает использование дополнительных операций, которые в противном случае требуются для выделения модификаторов и других химических веществ, добавляемых для облегчения проведения предварительной обработки устройства перед фильтрацией, и существенно снижает риск внедрения нежелательных биологически релевантных веществ. Как описано далее более подробно, фильтрующие устройства, выполненные в соответствии с данной технологией, не требуют добавления нежелательных веществ во время фильтрации или непосредственно перед ней. Соответственно, фильтрующие устройства, выполненные в соответствии с данной технологией, не требуют проведения дополнительных операций, которые в случае обычных фильтрующих устройств необходимо выполнять перед проведением процесса фильтрации состава для удаления ранее введенного нежелательного вещества. В одном варианте выполнения фильтрующее устройство выполнено с возможностью проведения предварительной обработки в процессе фильтрации. В другом варианте выполнения фильтрующее устройство обрабатывается заранее и хранится при контролируемых условиях до выполнения фильтрации.

В некоторых вариантах выполнения фильтрующее устройство выполнено с возможностью проведения обработки средой, содержащей фармацевтический состав. Как подробно описано далее, в этих вариантах выполнения фильтрующее устройство содержит полимер, который активируется средой состава во время процесса фильтрации. Активированный полимер обеспечивает выборочное задерживание одного или более компонентов из состава, содержащего фармацевтический продукт. Таким образом, при использовании устройства, выполненного в соответствии с данной технологией, проведение дополнительных операций, включающих обработку устройства перед фильтрацией, становится ненужным. Сочетание полимера и среды может быть выбрано в зависимости от их взаимной совместимости. Кроме того, может быть выбрана такая среда, которая легко выделяется из фармацевтического продукта. Как вариант, среда может быть выбрана таким образом, чтобы ее можно было оставить в конечном фармацевтическом продукте без оказания каких-либо вредных воздействий на него.

В состав фармацевтического продукта может входить такая среда, что полимер может быть обработан на месте указанной средой или фильтрующим составом. Другими словами, устройство выполнено с обеспечением фильтрации одного или более компонентов из состава без проведения предварительной обработки устройства перед фильтрацией. В активированном состоянии полимер настроен на отфильтровывание указанных одного или более нежелательных компонентов из состава фармацевтического продукта путем задерживания нежелательных компонентов и обеспечения возможности прохождения остального состава через полимер. Полимер может обеспечивать химическое, механическое или и то и другое задерживание одного или более компонентов фармацевтического состава. В некоторых вариантах выполнения полимерный материал является пористым. В этих вариантах выполнения полимерный материал имеет большую площадь поверхности и, следовательно, более высокую эффективность химической фильтрации. Такие характеристики полимерного материала, как размер частиц, форма частиц и степень их уплотнения, могут влиять на способность полимерного слоя к удалению частиц. При механической фильтрации размер отфильтровываемых частиц, вероятно, во много раз превышает размер пор полимерных материалов. В одном варианте выполнения размер пор полимера находится в диапазоне приблизительно от 60 A до 4000 A.

В некоторых вариантах выполнения полимер выполнен с возможностью проведения поверхностной модификации. Выбор полимерных материалов может изменяться в зависимости от того, предназначен ли полимер для активации средой состава или же он активируется заранее и хранится в устройстве. В тех вариантах выполнения, в которых полимер активируется средой, необходимо, чтобы он имел соответствующие полярные/гидрофильные функциональные свойства. Например, поверхность частицы, контактирующей с составом, объем (или слои) полимера могут быть модифицированы с использованием одного или более функциональных свойств аполярности или комбинации полярных и аполярных свойств для обеспечения возможности активации модифицированной поверхности средой. Как правило, слои могут иметь полимерную основу. Полярные свойства выбирают таким образом, что они обеспечивают возможность активации полимера средой, но при этом не оказывают отрицательного влияния на задерживание одного или более компонентов вследствие гидрофобного действия полимера. В случае устройства фильтрации, в котором полимер активируется средой состава, указанная среда может иметь водную основу. Среда на водной основе может быть нейтральной, щелочной или кислой по своей природе. В некоторых вариантах выполнения состояние среды на водной основе может динамически изменяться от кислого до щелочного, либо от щелочного до кислого, либо от нейтрального до щелочного или кислого, либо от кислого или щелочного до нейтрального. Когда фармацевтический состав проходит через устройство, один или более компонентов захватываются вследствие гидрофобных и/или полярных свойств полимера и, следовательно, выборочно удерживаются. Остальной состав может проходить через устройство.

В некоторых вариантах выполнения полимеры могут быть активированы по морфологическому признаку. Например, полимер может иметь соответствующую морфологию, которая позволяет ему смачиваться средой на водной основе. Понятно, что полимер предпочтительно имеет гидрофобные свойства для обеспечения удерживания примесей и возможности смешивания с фильтруемым составом. В некоторых вариантах выполнения полимеры могут иметь поры такого размера, что при приложении давления они позволяют среде фармацевтического состава смачивать поверхность полимера, обеспечивая возможность взаимодействия химических компонентов, отфильтровываемых из фармацевтического состава под действием полимера. В этих вариантах выполнения поры полимера могут смачиваться средой даже в отсутствии гидрофильных частиц на полимере. Для обеспечения смачивания в одном варианте выполнения в дополнение к большому размеру пор полимера используется воздействие давления. В этом случае давление является гидравлическим давлением фармацевтического состава, вводимого в устройство. В иллюстративном варианте выполнения расход состава в фильтрующем устройстве составляет приблизительно от 3 мл/с до 12 мл/с. В другом варианте выполнения для активации полимера может потребоваться приложение дополнительного давления.

В тех вариантах выполнения, в которых фильтрующее устройство подвергают предварительной обработке и помещают на хранение для дальнейшего использования, указанную предварительную обработку производят с помощью растворителя, такого как спирт, для обеспечения активации полимера, затем фильтр промывают под сильной струей воды, чтобы удалить растворитель. В одном варианте выполнения в качестве растворителя для обработки фильтра может использоваться этиловый спирт. Преимущество использования этилового спирта заключается в том, что обычно фармацевтический продукт имеет степени устойчивости к воздействию этанола. Предварительно обработанные фильтрующие устройства могут быть задействованы непосредственно во время фильтрации без необходимости проведения каких-либо дополнительных этапов, связанных с обработкой, что сокращает общее время фильтрации. В этих вариантах выполнения полимер активирован и помещен в устройство перед выполнением фильтрации. Полимер может быть активирован с помощью растворителей или других модификаторов. Если присутствие растворителей или других модификаторов в конечном продукте нежелательно, то фильтрующее устройство может быть обработано или промыто для обеспечения удаления из него растворителей или других модификаторов. В некоторых вариантах выполнения предварительно обработанное устройство подвергают консервации путем доведения его температуры до значения ниже точки замерзания растворителя, оставшегося в устройстве. Например, в случае гидрофобных полимеров замораживание растворителя облегчает хранение фильтров, в которых содержатся растворители, поскольку с течением времени возникают процессы выпотевания, при которых вода вытесняется из пор и, следовательно, эффективность полимера может снизиться. В случае использования предварительно обработанных фильтров дополнительные операции, необходимые для выделения модификаторов/растворителя из фильтра перед проведением фильтрации, выполняют перед помещением устройства на хранение. Следовательно, эти дополнительные операции не увеличивают продолжительность процесса фильтрации.

В некоторых вариантах выполнения полимер может быть активирован во время изготовления фильтрующего устройства. После завершения предварительной обработки устройства в ряде случаев растворители удаляются, и затем устройство может быть запечатано для обеспечения предотвращения попадания в систему загрязнителей, таких как биологически релевантные вещества. В тех вариантах выполнения, в которых в качестве растворителя действует вода, необходимость в удалении растворителей перед запечатыванием устройства может отсутствовать. После проведения обработки и помещения на хранение предварительно обработанное устройство представляет собой готовое к использованию устройство, которое может непосредственно использоваться для фильтрации без выполнения операций по обработке перед проведением фильтрации. Например, в одном варианте выполнения фильтрующее устройство может быть стерилизовано для обеспечения удаления любого биологически релевантного вещества. В одном варианте выполнения предварительно обработанное устройство может быть герметично запечатано для обеспечения сохранения стерильности до начала процесса фильтрации и во время него. Следует отметить, что, аналогично предварительно обработанным устройствам, фильтрующие устройства, в которых полимер проходит обработку на месте средой или фильтрующим составом, могут быть герметично запечатаны для обеспечения предотвращения попадания любого постороннего вещества в устройство либо до начала фильтрации, либо во время нее. Предварительно обработанный фильтр работает с разнообразными полимерами гидрофобного характера. Полимер задерживает один или более компонентов и может смешиваться со средой/составом, подлежащим фильтрации. Примерами таких полимеров являются кремнийсодержащий полимер, помеченный изотопом ¹⁸C, используемый при выделении твердой фазы, или полимеры, используемые в областях применения флэш-хромотографии.

Устройство дополнительно содержит по меньшей мере одну подложку, расположенную смежно с полимером и образующую для него механическую опору для обеспечения по меньшей мере частичного удерживания полимера на месте. Кроме того, указанная подложка может быть выполнена с обеспечением по меньшей мере частичного задерживания одного или более компонентов из фармацевтического состава. Подложка может быть изготовлена из материала, который инертен по отношению к любым растворителям, среде или фармацевтическим компонентам, содержащимся в составе. Более того, в областях применения, относящихся к здравоохранению, подложка должна быть пригодна для использования в медицинских устройствах, в которых она контактирует с фармацевтическим продуктом. В некоторых вариантах выполнения подложка может содержать фритту, мембрану, экран, волокнистую основу, любую другую механическую опору. Подложка может представлять собой либо непрерывную, либо сетчатую структуру. Например, подложка может представлять собой непрерывную пористую пластину или иметь форму решетки. В некоторых вариантах выполнения подложка сама по себе может быть выполнена с обеспечением выборочного задерживания одного или более компонентов из фармацевтического состава. В одном варианте выполнения подложка может задерживать один или более компонентов механическим образом. Например, подложка может представлять собой пористый материал, поры которого меньше, чем частицы задерживаемого компонента. Например, размер пор подложки лежит в диапазоне приблизительно от 5 мкм до 30 мкм. В другом варианте выполнения подложка может быть выполнена с обеспечением химического задерживания одного или более компонентов из фармацевтического состава. Подложка может быть изготовлена из материалов, к которым относятся, не ограничиваясь этим, пористые гидрофобные или гидрофильные полимеры, в том числе полиэтилен и Тефлон , которые могут применяться в медицинских целях без вступления в реакцию со средой или фармацевтическим продуктом.

Как описано далее со ссылкой на фиг.1-2 и фиг.4-10, полимер и подложка могут быть расположены в нескольких различных конфигурациях. В некоторых вариантах выполнения полимер может быть выполнен с обеспечением химического задерживания некоторых компонентов, тогда как подложка может быть предназначена для механического задерживания тех же или других компонентов. Полимер и подложка могут дополнять друг друга с точки зрения задерживания одного или более компонентов. Например, полимер может задерживать нежелательные растворимые компоненты состава, а подложка может задерживать нерастворимые компоненты состава. Как вариант, полимер и подложка могут задерживать одни и те же один или более компонентов. В этих вариантах выполнения подложка может использоваться в качестве дублирующего приспособления, которое задерживает компоненты, пропущенные полимером, и наоборот.

В одном варианте выполнения фармацевтический состав может содержать частицы, растворимые в среде. В этом варианте выполнения полимер выполнен с обеспечением задерживания растворимых частиц. В другом варианте выполнения фармацевтический состав может содержать нерастворимые в среде частицы. В этом варианте выполнения подложка и/или полимер выполнены с обеспечением задерживания нерастворимых частиц, которые необходимо отделить/извлечь из состава. В других вариантах выполнения отдельные частицы могут быть растворимыми, тогда как другие частицы могут быть нерастворимы в среде. В некоторых вариантах выполнения устройство выполнено с обеспечением задерживания как растворимых, так и нерастворимых частиц, входящих в фармацевтический состав. В таком варианте выполнения подложка и/или полимер выполнены с обеспечением задерживания некоторых нерастворимых частиц, тогда как полимер выполнен с обеспечением задерживания растворимых частиц, которые необходимо выделить из фармацевтического состава. Более того, в некоторых вариантах выполнения растворимость отдельных частиц, находящихся в фармацевтическом составе, может изменяться во времени как функция условий среды, в том числе показателя pH, полярности, концентрации и температуры. В этих вариантах выполнения полимер или подложка, либо и то и другое, могут быть выполнены с обеспечением задерживания частиц, растворимость которых изменяется во времени. В этих вариантах выполнения подложка и/или полимер задерживают нерастворимые компоненты в ходе определенных этапов процесса фильтрации. Так как растворимость компонентов изменяется под действием свойств раствора, нерастворимые вещества становятся растворимыми и снова переходят в раствор. Затем эти повторно растворенные компоненты задерживаются на полимере. Например, в случае состава, содержащего электронный парамагнитный агент (ЭПА) и пировиноградную кислоту, ЭПА сначала является нерастворимым и задерживается подложкой. Впоследствии, когда ЭПА становится растворимым, он может быть удален с помощью активированного полимера. Преимущество этого способа заключается в том, что динамическая растворимость ЭПА может регулироваться путем изменения состава среды и/или изменения условий растворения, к которым относятся один или более параметров, например давление и температура. Объемное (или весовое) соотношение полимера и подложки выбирается в зависимости от заданной области применения или предполагаемого использования. В одном примере для фармацевтического состава весом приблизительно от 1 г до 2 г требуется приблизительно от 3 г до 10 г полимера.

Кроме того, устройство также содержит корпус, в котором расположена конструкция из полимера и подложки. Корпус может иметь различную форму и размеры в зависимости от требований, предъявляемых к фильтрации. Например, корпус может содержать средства для смешивания среды с фармацевтическим продуктом с обеспечением образования фармацевтического состава. В другом варианте выполнения корпус может содержать средства для изменения потока состава фармацевтического продукта, текущего к полимеру. Как описано далее со ссылкой на фиг.4-10, в некоторых вариантах выполнения корпус может содержать набор конструкций из полимера и подложки. В таких вариантах выполнения каждая из указанных конструкций может иметь одинаковую конфигурацию полимера и подложки. Как вариант, некоторые или все конструкции могут иметь конфигурации, отличные от других.

В некоторых вариантах выполнения устройство также может содержать диффузор, выполненный с обеспечением распределения состава по нескольким потокам. Указанный диффузор установлен перед подложкой и используется для обеспечения равномерного распределения состава по всей поверхности подложки. Диффузор может использоваться для гомогенизации состава перед его фильтрацией с помощью полимера. Как и в случае подложки, диффузор может быть изготовлен из материала, инертного к любым растворителям, среде или фармацевтическим компонентам, содержащимся в составе.

В некоторых вариантах выполнения предложенное устройство описано в контексте исследования, проводимого на основе ядерно-магнитного резонанса (ЯМР), и, в частности, применительно к магнитно-резонансной визуализации (МРВ). Следует отметить, что описанные в данном документе технологии могут применяться в различных других системах, отличных от МРВ. Кроме того, устройство может использоваться с фармацевтическими соединениями, отличными от используемых при МРВ.

МРВ и ЯМР-спектроскопия характеризуются слабой чувствительностью вследствие, как правило, очень низкой поляризации ядерных спинов применяемых образцов. Существует ряд технологий для улучшения поляризации ядерных спинов в твердой фазе. Эти технологии известны как гиперполяризационные технологии и приводят к повышению чувствительности. Используемые в данном документе выражения «поляризовать» или «поляризация» относятся к видоизменению физических свойств твердого вещества для его последующего использования при МРВ. Кроме того, используемое в данном документе выражение «гиперполяризованный» относится к веществу, поляризованному до уровня выше установленного при комнатной температуре и магнитном поле величиной 1 Тл, что дополнительно описано в патенте США № 6466814. В гиперполяризационных технологиях образец визуализирующего агента, например пирувата, помеченного изотопом ¹³ C, или другого подобного поляризованного агента, визуализирующего метаболические процессы, вводят или впрыскивают в пациента, подвергаемого визуализации. Как правило, пируват, помеченный изотопом ¹³C, смешивают с трис(8-карбоксил-2,2,6,6-тетра(2-(1-метокси-2,2-d2-этил))-бензо[1,2-d:4,5-d ] бис(дитиол-4-yl)метил хлористым натрием, больше известным как электронный парамагнитный агент (ЭПА), для обеспечения улучшения поляризации изотопа ¹³C. Понятно, что ЭПА, обрабатывающий агент, должен быть удален из фармацевтического продукта перед введением его пациенту.

В одном примере, в котором получают 100 мл фармацевтического продукта, к пировиноградной кислоте добавляют приблизительно от 10 мкмоль до 15 мкмоль ЭПА. При отсутствии фильтрации такое количество ЭПА приводит к его концентрации в продукте растворения от 100 мкмоль до 500 мкмоль. Желательно, чтобы концентрация ЭПА в продукте растворения была ниже допустимых уровней, соответствующих высокой эффективности фильтрации, или равна им. Например, фильтрующее устройство может обладать эффективностью, превышающей примерно 90%. Следовательно, после поляризации и растворения замороженного образца пировиноградной кислоты необходимо снизить концентрацию ЭПА в продукте до допустимого уровня. В рассматриваемом варианте выполнения ЭПА по меньшей мере частично отфильтровывают с помощью предложенных фильтрующих устройств.

Растворимость ЭПА изменяется с изменением показателя рН кислотности. При pH меньше 4 ЭПА преимущественно нерастворим и образует частицы, диаметр которых больше или равен 10 мкм. При рН выше 4 ЭПА растворим в водных растворах.

В некоторых вариантах выполнения пировиноградная кислота и ЭПА сначала находятся в замороженном состоянии в небольшой ампуле. Водный раствор, называемый средой растворения, используется для расплавления пировиноградной кислоты и ЭПА и их переноса через фильтр в конечный приемный сосуд. При необходимости среда растворения также может использоваться для изменения показателя рН продукта. Поскольку процесс расплавления требует времени, жидкость, прибывающая к фильтру, в любой заданный момент времени может иметь различную концентрацию пировиноградной кислоты и ЭПА, а также показатель рН, изменяющийся от 2 до 12. Во время процесса растворения кривые этих концентраций и pH изменяются как функции времени.

В предложенных способах и устройствах твердый образец замороженной пировиноградной кислоты и ЭПА могут быть поляризованы при нахождении в твердой фазе любым из соответствующих известных способов, например, прямой поляризацией или ядерной динамической поляризацией, с сохранением их при низкой температуре (например, ниже 100 K) в сильном магнитном поле (например, 1-25 Тл). После поляризации твердого образца его расплавляют с минимальной потерей поляризации. В последующем описании выражение «расплавляющее средство» означает устройство, способное обеспечить энергию, достаточную для расплавления твердого поляризованного образца или перевода поляризованного образца в раствор иным образом для введения его в визуализируемый объект. Используемое в данном документе выражение «твердый» относится к твердым веществам, полутвердым веществам или любой их комбинации при условии, что вещество требует некоторого преобразования для достижения жидкого состояния, подходящего для введения в визуализируемый объект.

В соответствии с фиг.1 полимер расположен в виде слоя 10. Подложка 12 расположена на одной стороне полимера 10 в направлении протекания потока состава, которое обозначено стрелкой 14. Как правило, подложка 12 образует механическую опору для полимера 10 для обеспечения по меньшей мере частичного удерживания полимера 10 на месте. Подложка 12 может представлять собой сплошной слой. Подложка 12 может иметь сетчатую структуру, хотя это не показано на чертежах. Например, подложка 12 может представлять собой решетку, или набор стержневых элементов, или рамку. Как описано выше, в некоторых вариантах выполнения подложка 12 также может использоваться в качестве средства, являющегося вспомогательным для полимера и содействующего выборочному задерживанию одного или более компонентов состава.

На фиг.2 изображен альтернативный вариант выполнения конструкции из полимера и подложки, показанной на фиг.1. В изображенном варианте выполнения полимер 16 содержит подложки 18 и 20, расположенные по обеим его сторонам в направлении протекания состава, обозначенном стрелкой 22. Как описано применительно к фиг.1, подложки 18 и 20 могут иметь сплошную или не сплошную структуру. Более того, конфигурация изображенного варианта выполнения может быть повторяющейся. Другими словами, в устройстве может применяться стопа из набора полимеров, расположенных между подложками 18 и 20. В одном варианте выполнения подложка 18 может действовать в качестве диффузора. Обычно полимер плотно подогнан к подложке. Однако в некоторых случаях может быть желательным наличие промежутка между верхней частью корпуса и диффузором/подложкой. Например, в случае, если в корпусе фильтрующего устройства имеется несколько пар полимер-подложка, то промежуток между подложкой одной пары и полимером соседней пары может обеспечить возможность повторного смешивания продукта перед следующим слоем полимера. Кроме того, такой подход может быть преимущественным в ситуациях, когда предыдущий слой полимера локально пропитан подлежащим фильтрации химическим компонентом (например, ЭПА), вызывающим выпотевание, тогда как другие области остаются не пропитанными. Такая ситуация может возникнуть, например, если диффузор распределяет поток неравномерно. Следовательно, промежуточные пространства обеспечивают возможность перераспределения состава. Как описано далее со ссылкой на фиг.7, в дополнение к подложкам 18 и 20 также может применяться отдельная диффузорная пластина.

На фиг.3 изображен вид в аксонометрии диффузора 24, который может использоваться вместо подложки 18 или в дополнение к ней. Указанный диффузор 24 содержит пластину 26, имеющую сквозные отверстия 28. Состав распределяется по нескольким потокам, которые проходят через указанные отверстия 28. В итоге потоки объединяются внутри полимера, например полимера 16, показанного на фиг.2.

На фиг.4 изображен пример фильтрующего устройства 30, имеющего впуск 32, причем направление протекания состава во впуске 32 показано стрелкой 33. Устройство 30 содержит слоистую структуру 34 с чередующимися слоями подложек 36 и полимеров 37. Направление протекания отфильтрованного состава, выходящего из корпуса 39 фильтрующего устройства через выпуски 40, изображено стрелкой 38.

На фиг.5 изображено фильтрующее устройство 42. В фильтрующем устройстве 42 может использоваться любая комбинация конструкций или элементов, показанных на фиг.1-2, или их модификации. В рассматриваемом варианте выполнения устройство 42 содержит конструкцию 44, в которой на подложке 48 расположен полимер 46. Устройство 42 дополнительно содержит корпус 45 фильтрующего устройства, имеющий впуск 50 и выпуск 52 для поступления состава в устройство 42 и выхода из него, как показано соответственно стрелками 51 и 53.

На фиг.6 изображен альтернативный вариант выполнения устройства 42, показанного на фиг.5. В изображенном варианте выполнения устройство 54 содержит набор конструкций 56, расположенных в корпусе 62. Все из указанных конструкций 56 могут быть одинаковыми или могут отличаться. В изображенном варианте выполнения каждая конструкция 56 содержит полимер 58 и подложку 60. Кроме того, корпус 62 имеет впуск 64 и выпуск 66 для поступления и выхода состава, как показано соответственно стрелками 65 и 67.

На фиг.7 изображен еще один вариант выполнения устройств 42 и 54, показанных соответственно на фиг.5 и фиг.6. В изображенном варианте выполнения в устройстве 68 используется полимер 72, а также подложки 74 и 76. Кроме того, устройство 68 содержит диффузор 78 и дополнительно содержит корпус 80, имеющий впуск 82 и выпуск 84 для направления потока состава, как показано соответственно стрелками 83 и 85.

В соответствии с фиг.7 в одном варианте выполнения фармацевтический состав имеет изменяющийся во времени градиент показателя рН, например, соответствующий смеси пирувата и ЭПА. Сначала показатель pH кислотности состава, как правило, соответствует кислой среде, а со временем его значение увеличивается и сдвигается к нейтральному или щелочному. В данном варианте выполнения используется фильтр, который содержит полимер 72, расположенный между входной и выходной подложками 74 и 76. Кроме того, перед входной подложкой 74 установлен диффузор 78, который используется для равномерного распределения жидкости по всей поверхности указанного полимера 72. В данном варианте выполнения пировиноградная кислота и ЭПА растворены в водном растворе, который имеет щелочной показатель рН, например, в воде, содержащей гидроксид натрия. Помимо этого, к фармацевтическому составу могут быть добавлены другие рН модификаторы или буферные растворы. В дополнительном варианте выполнения, в котором фармацевтический состав содержит пировиноградную кислоту и ЭПА, подвергаемые гиперполяризации, с началом процесса расплавления пировиноградной кислоты количество кислоты превышает количество щелочи в растворе вышеупомянутых замороженных пировиноградной кислоты и ЭПА и, следовательно, показатель рН раствора является кислотным. При этом условии изначально отфильтрованный раствор имеет pH<4, что делает ЭПА нерастворимым. В этот момент ЭПА в виде нерастворимых частиц оседает на входной подложке 74 или на передней поверхности слоя 72 полимера. В то же время водный раствор пировиноградной кислоты проходит через входную подложку 74, проникает в слой 72 полимера, пропитывая и таким образом активизируя полимер, проходит через выходную подложку 76 и выходит из фильтра. По мере продолжения растворения отношение кислоты к щелочи в ампуле уменьшается, что вызывает смещение показателя рН жидкости, оставшейся в ампуле, к более нейтральному или щелочному значению. По мере поступления состава в фильтр ЭПА, либо находящийся в жидком виде, либо осевший ранее на входной подложке 74 или на передней поверхности слоя 72 полимера, становится растворимым и проникает в слой 72. В указанном слое 72 растворимый ЭПА задерживается на активированном полимере 72, тогда как пировиноградная кислота и пируват натрия проходят через фильтр в приемный сосуд.

В соответствии с фиг.8 фильтрующее устройство 86 содержит подложку 88 и диффузор 90, расположенный поверх указанной подложки 88 в направлении протекания состава. Устройство 86 не содержит полимера. Такое устройство 86 может использоваться в тех случаях, когда фармацевтический состав содержит только нерастворимые частицы, которые необходимо выделить из фармацевтического продукта. Кроме того, устройство имеет впуск 94 и выпуск 96, а направление потока состава в устройстве 86 показано стрелками 98 и 100.

В изображенном на фиг.8 варианте выполнения pH состава может находиться в диапазоне, соответствующем кислой среде. В одном варианте выполнения используется устройство 68, содержащее только подложку 88 без слоя полимера. Перед подложкой 88 установлен диффузор 90, используемый для равномерного распределения состава по всей поверхности подложки 88. В данном варианте выполнения пировиноградная кислота и ЭПА растворены в водном растворе, который имеет нейтральный показатель рН, например, в чистой воде. При этом условии изначально отфильтрованный раствор имеет pH<4, что делает ЭПА нерастворимым. На этом этапе ЭПА в виде нерастворимых частиц оседает на подложке 88. В то же время водный раствор пировиноградной кислоты проходит через подложку 88. После этого пировиноградная кислота нейтрализуется с обеспечением образования пирувата натрия в приемном сосуде.

На фиг.9А изображено радиальное фильтрующее устройство 104. На фиг.9В изображен вид сверху указанного устройства 104. Полимерный материал 106 и подложка 108 расположены концентрически вокруг прохода 110, предназначенного для протекания состава через вход 111. Такое фильтрующее устройство 104 может использоваться в тех случаях применения фильтрации, когда состав поступает в устройство 104 при высокой скорости потока. Кроме того, фильтрующее устройство 104 может использоваться для крупномасштабных областей применения фильтрации. Состав поступает в проход 110 в направлении, указанном стрелкой 112, и распределяется в радиальном направлении (как показано стрелками 114) вследствие давления поступающего состава и конфигурации полимера и подложек. Затем отфильтрованный состав просачивается через полимерный материал 106 и подложку 108 и поступает в проход между стенками корпуса 116 фильтрующего устройства и конструкцией из полимерного материала 106 и подложки 108, как показано стрелками 118. После этого состав проходит (стрелка 120) через выход 122 корпуса 116, протекая по проходу между стенками корпуса и опорной пластиной 124, удерживающей конструкцию из полимерного материала 106 и подложки 108. В альтернативном варианте выполнения, хотя это не показано на чертеже, фильтрующее устройство также может функционировать, если траектория протекания состава соответствует направлениям стрелок 112, 114, 118 и 120, повернутым на 180°. То есть состав, подлежащий фильтрации, входит в корпус 116 в зоне 122 и перемещается по проходу между стенками корпуса 116 и конструкцией из полимерного материала 106 и подложки 108. Затем состав поступает в указанную конструкцию для прохождения фильтрации. Отфильтрованный состав собирается в зоне 111.

На фиг.10 изображено фильтрующее устройство 128, содержащее корпус 130, впуск 132 и выпуск 134. Стрелками 133 и 135 указано направление потока состава. Часть 136 корпуса 130 имеет цилиндрическое поперечное сечение, тогда как остальная часть 138 корпуса 130 имеет коническую форму. Коническая форма части 138 облегчает выход состава из корпуса 130 после фильтрации. Фильтрующее устройство 128 дополнительно содержит диффузор 140, в котором имеется основа 142 с отверстиями 144. Фильтрующее устройство 128 также содержит полимерный материал 145, расположенный между двумя подложками 146.

В некоторых вариантах выполнения неочищенный фармацевтический продукт смешивается со щелочной средой, буферным раствором и хелатором с обеспечением образования фильтруемого состава. Например, неочищенный фармацевтический продукт может содержать пировиноградную кислоту и электронный парамагнитный агент. Щелочная среда может содержать гидроксид натрия, буферный раствор может содержать трис(гидроксиметил)-аминометан (TRIS). Наличие хелатора может способствовать выделению из состава ионов металла. Затем через впуск состав поступает в корпус фильтрующего устройства. Оказавшись в корпусе, состав проходит через полимер и подложку и выходит из устройства через выпуск.

В некоторых вариантах выполнения фильтрующее устройство, такое как устройство 42 или 54, может применяться в исследованиях, проводимых на основе ядерно-магнитного резонанса (ЯМР), в частности, для магнитно-резонансной визуализации (МРВ) и аналитической ЯМР-спектроскопии с высоким разрешением. Например, устройство может применяться для фильтрации поляризующихся веществ перед их введением в тело пациента для выполнения магнитно-резонансной визуализации (МРВ).

На фиг.11 изображен пример установки 150, предназначенной для получения гиперполяризованных образцов, используемых в устройствах МРВ, и содержащей криостат 152 и вспомогательную установку 154 поляризации, служащую для обработки вещества из контейнера 156 с получением гиперполяризованного вещества. Линия 158 подачи вещества используется для передачи гиперполяризованного материала к объекту 160, находящемуся внутри МРВ сканера 162.

В варианте выполнения, изображенном на фиг.11, гиперполяризованные образцы используются при визуализации живых тканей. Следует понимать, что гиперполяризованные образцы также могут быть получены с помощью способов и технологий, описанных ниже для случая исследования на основе ядерно-магнитного резонанса (ЯМР). К линии 158 подачи присоединен фильтр 164, расположенный между криостатом 152 и объектом 160 и обеспечивающий фильтрацию гиперполяризованного вещества перед его введением в объект 160. Фильтр 164 содержит полимерный материал 166 и подложку 168, описанные выше со ссылкой на фиг.4-10. В некоторых вариантах выполнения, хотя это не показано на чертежах, в установке 150 могут использоваться расположенные последовательно два или более фильтров, таких как фильтры 164. В этих вариантах выполнения фильтры 164 могут быть расположены таким образом, что выход одного фильтра служит входом для другого фильтра, если смотреть в направлении объекта 160. Каждый из указанных двух или более фильтров может иметь либо одинаковые, либо отличающиеся конфигурации и комбинации полимера, подложки и/или диффузора.

Несмотря на то, что в данном документе проиллюстрированы и описаны лишь некоторые особенности изобретения, специалистами в данной области техники может быть выполнено множество модификаций и изменений. Таким образом, следует понимать, что прилагаемая формула изобретения охватывает все такие модификации и изменения, находящиеся в рамках идеи изобретения.