новые соединения, представляющие собой миметики обратного поворота, и их применение (3)

Формула изобретения

1. Соединение, имеющее структуру формулы (III):



в которой R₁ обозначает замещенный пиридинил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, C_3-6циклоалкила, фенила, замещенного фенила, пирролидинил-пиперидинила, пиридинила, C_1-12 алкила, карбонила, амида и карбокси;

замещенный пиримидинил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из фенила и амино;

индолил;

замещенный индолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: фенила, замещенного фенила, замещенного бензила, пиридинила, сульфонила, ацетила, C_1-6ацила, карбонила, C_1-12 алкила, ацилоксиC_1-12алкила, C_1-12алкокси, галогена, оксо и циано;

бензимидазолил;

замещенный бензимидазолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: карбонила, оксо, тио, перфторC_1-4алкила, цианоC_1-4алкила и C_1-12залкила;

бензотиофенил;

замещенный бензотиофенил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: нитро, амино, C_1-4алкиламино, бисбензиламино, амида, галогена, бензиламино, сульфонила, диоксо, альдоамино и карбонила;

замещенный бензодиоксолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: нитро и галогена;

бензоксазолил;

замещенный бензизоксазолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: амино;

хромонил;

замещенный хромонил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: фенила;

дибензофуранил;

R₆ обозначает пиридинил, фенил или замещенный фенил;

R₄ обозначает аллил;

X₁ обозначает водород; и

каждый из X₂ и X₃ независимо обозначает водород, гидроксил, -SO₃NH₂, -PO₄ ;

причем:

замещенный фенил представляет собой галогенфенил, цианофенил, C_1-12алкоксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, ацетамидофенил, аминокарбонилфенил, аминофенил, алкилсульфонилфенил или алкилтиофенил;

замещенный бензил представляет собой нитробензил или аминобензил;

амидная группа представляет собой C_1-6алкиламид, карбамид, C_1-6алкилкарбамид, C_1-6алкилкарбамат, C _1-6алкилалкоксикарбамат, формамид, C_1-6алкилформамид, карбамоилмочевину или ацетамид;

карбонильная группа представляет собой циклоалкилкарбонил, C_1-12алкоксикарбонил, морфолинилкарбонил, аминокарбонил, C_1-12алкиламинокарбонил, диC_1-12 алкиламинокарбонил, C_1-12aлкиниламинокарбонил, C _2-13алкоксиалкиламинокарбонил, тиофенил C_1-12 алкиламинокарбонил, бензиламинокарбонил, дигидропирролилкарбонил, циклоалкилC_1-12алкилкарбонил, циклоалкенил C_1-12 алкилкарбонил, C_2-13алкоксиалкилкарбонил, имидазолиламинокарбонил, пиперидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, алкоксиаминокарбонил, гидроксиаминокарбонил, гидроC_1-12алкиламинокарбонил, гидразинилкарбонил, C_1-12алкилформиатгидразинилкарбонил или тетрагидрофуранилC_1-12алкиламинокарбонил; и

сульфонильная группа представляет собой тозил, фенилсульфонил, C_1-12алкилсульфонил, C_1-12алкилсульфониламино, аминосульфониламино или галогенфенилсульфонил;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором:

R₁ обозначает

замещенный пиридинил, имеющий заместитель, независимо выбранный из: C _1-6алкокси-карбонила, гидрокси-карбонила, тиофенил-метиламино-карбонила, бензиламино-карбонила, C_1-6алкиламино-карбонила, диC _1-6алкиламино-карбонила, амино-карбонила, C_1-6 алкоксиалкил-амино-карбонила, сульфонилфенила, галогена, фенила, C_3-6циклоалкила, C_1-6алкилтио-фенила, циано-фенила, диметилбутинила, галоген-фенила, гидрокси-фенила, C_1-6 алкокси-фенила, пиридинила или пирролидинил-пиперидинила;

замещенный пиримидинил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из фенила и амино;

замещенный индолил, имеющий один или два заместителя, независимо выбранные из: C _1-6алкила, C_1-6алкил-карбонила, C_1-6 алкенил-карбонила, C_3-6циклоалкил-карбонила, толуол-сульфонила, оксо, бензол-сульфонила, фениал, циано, галоген-фенила, пиридинила, C_1-6алкокси, галоген-бензол-сульфонила, галогена, оксо, карбонил-окси-C_1-6алкила, нитро-бензила или амино-бензила;

замещенный бензимидазолил, имеющий от одного до трех заместителей, независимо выбранных из: C_1-6 алкила, трифторC_1-6алкила, циано-C_1-6алкила, оксо, тиоксо, C_1-6алкокси-карбонил-аминометил-карбонила, аминометил-карбонила, амино-карбонил-C_1-6алкила или карбонил-C_1-6алкила;

замещенный бензотиофенил, имеющий заместитель, независимо выбранный из: нитро, амино, карбонил-амино, C_1-6алкил-карбонил-амино, амино-сульфонил-амино, амино-карбонил-амино, карбонил-амино, бензил-амино, галогена, C_1-6алкокси-карбонил-амино, C_1-6алкил-амино-карбонил-амино, C_1-6алкил-сульфонил-амино, бисбензил-амино, C_1-6алкил-амино или диоксо;

замещенный бензодиоксолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: нитро и галогена;

R₄ обозначает аллил; и

R₆ обозначает фенил или замещенный фенил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкила и C_1-6алкокси; или пиридил или замещенный пиридил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкила и C_1-6 алкокси.

3. Применение соединения по любому из пп.1 и 2, для получения лекарственного средства для лечения или профилактики острого миелоидного лейкоза.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Изобретение относится в целом к новым соединениям, являющимся миметиками обратного поворота, и к их применению в лечении медицинских состояний, например, раковых заболеваний, и к фармацевтическим композициям, включающим эти миметики.

Уровень техники

Случайный скрининг молекул на возможную активность в качестве терапевтических средств проводился в течение многих лет и приводил ко множеству важных открытий в области лекарственных средств. Несмотря на то, что развитие молекулярной биологии и вычислительной химии приводили к увеличенному интересу в том, что назвали "рациональным проектом лекарственного средства", такие методики не оказались настолько быстрыми или надежными, как первоначально предполагалось. Таким образом, в последние годы вновь возник интерес и случился возврат к случайному скринингу лекарственных средств. В этом плане особые успехи были сделаны в области новых технологий, основанных на развитии библиотек комбинаторной химии, и скрининга таких библиотек в поисках биологически активных членов.

Первоначально, библиотеки комбинаторной химии обычно ограничивались членами пептидного или нуклеотидного происхождения.

Хотя комбинаторные библиотеки, содержащие члены пептидного и нуклеотидного происхождения, имеют большое значение, сохраняется потребность в библиотеках, содержащих члены другого происхождения. Например, традиционные пептидные библиотеки в значительной степени просто варьируют аминокислотной последовательностью для генерации членов библиотеки. Несмотря на то, что хорошо известно, что вторичные структуры пептидов являются важными для биологической активности, такие пептидные библиотеки не передают вынужденную вторичную структуру членам библиотеки.

В этом отношении, некоторые исследователи циклизовали пептиды с дисульфидными связями в попытке обеспечить более вынужденную вторичную структуру (Tumelty et al., J. Chem. Soc. 1067-68, 1994; Eichler et al., Peptide Res. 7:300-306, 1994). Однако такие циклизованные пептиды обычно остаются весьма гибкими и отличаются низкой биодоступностью, и таким образом имеют только ограниченный успех.

Совсем недавно были разработаны непептидные соединения, которые являются более близкими миметиками вторичной структуры обратных поворотов, найденных в биологически активных белках или пептидах. Например, в патенте США 5440013 на имя Kahn и в опубликованных заявках РСТ WO94/03494, WO01/00210A1 и WO01/16135A2 на имя Kahn раскрыты конформационно затрудненные непептидные соединения, которые являются миметиками пространственной структуры обратных поворотов. Кроме того, в патенте США 5929237 и его частичном продолжении в патенте США 6013458, оба на имя Kahn, раскрыты конформационно затрудненные соединения, которые являются миметиками вторичной структуры областей обратного поворота биологически активных пептидов и белков. Синтез и идентификация конформационно затрудненных миметиков обратного поворота и их применение в отношении заболеваний были рассмотрены Obrecht (Advances in Med. Chem., 4, 1-68, 1999).

Несмотря на то, что были сделаны значительные успехи в синтезе и идентификации конформационно затрудненных миметиков обратного поворота, сохраняется потребность в малых молекулах, которые являлись бы миметиками вторичной структуры пептидов. Существует также потребность в библиотеках, содержащих такие члены, а также в методиках синтеза и скрининга членов этих библиотек против представляющих интерес мишеней, особенно биологических мишеней, для идентификации биоактивных членов библиотеки.

Между тем, протоонкоген представляет собой нормальный ген, который может стать онкогеном вследствие мутации или увеличенной экспрессии. c-Myc (MYC) известен как один из протоонкогенов, и дисрегуляцию c-Myc считают одним из ряда онкогенных событий, необходимых для онкогенеза у млекопитающих (Pelengaris S, Khan M. The many faces of c-MYC. Arch Biochem Biophys. 2003; 416:129-136). Было также обнаружено, что дисрегуляция MYC, через различные механизмы, связана с миелоидными лейкозами (Hoffman B, Amanullah A, Shafarenko M, Liebermann DA. The proto-oncogene c-myc in hematopoietic development and leukemogenesis. Oncogene. 2002; 21: 3414-3421). Кроме того, было обнаружено, что c-Myc быстро вызывает острый миелоидный лейкоз (Hui Luo et al. "c-Myc rapidly induces acute myeloid leukemia in mice without evidence of lymphoma-associated antiapoptotic mutations," Blood, 1 October 2005, volume 106, Number 7, pp 2452-2461).

Поскольку c-Myc может повышающе регулироваться в остром миелоидном лейкозе, была изучена онкогенная функция c-Myc, и была изучена ее точная роль в миелоидном лейкемогенезе. Недавно некоторые ученые обнаружили, что Myc избирательно стимулировал рост миелоидных клеток-предшественников в метилцеллюлозе и показали, что Myc является критическим даунстрим-эффектором миелоидного лейкемогенеза (там же).

Открытие того, что c-Myc играет критическую роль в миелоидном лейкемогенезе, показывает, что острый миелоидный лейкоз может быть вылечен или предотвращен путем ингибирования активации c-Myc белка.

С другой стороны, суперсемейство ферментов цитохрома P450 (CYP) является главными детерминантами периода полураспада и выполняют фармакологические эффекты многих терапевтических средств. Подсемейство человеческого цитохрома P450 (CYP) 3A включает CYP3A4, который больше всего изобилует в печени человека (~40%) и метаболизирует более 50% клинически используемых лекарственных средств (Shimada et al 1994; Rendic and Di Carlo 1997).

Вследствие ключевой роли CYP3A4 в метаболизме лекарственных средств, значительная инактивация этого фермента могла бы привести к выраженному фармакокинетическому взаимодействию лекарственных средств между собой. Ингибирование CYP3A4 может вызывать тяжелую токсичность лекарственного средства за счет увеличенного экспонирования к вводимым совместно лекарственным средствам (Dresser et al 2000). Например, когда необратимые ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или кларитромицин, вводят совместно с терфенадином, астемизолом или пимозидом, пациенты могут испытать Torsades de pointes (опасную для жизни желудочковую аритмию, связанную с удлинением QT) (Spinler et al 1995; Dresser et al 2000). Пациенты, больные раком, время от времени переносят режимы множественного лечения, что увеличивает риск взаимодействия лекарственных средств, сопровождаемого неблагоприятными лекарственными реакциями.

Поэтому в разработке терапевтических средств, особенно когда они должны вводиться в комбинации с другими лекарственными средствами, существует потребность в получении соединений, имеющих меньшую CYP3A4-ингибирующую активность.

Раскрытие изобретения

Техническая задача

Цель настоящего изобретения состоит в получении новых соединений, которые являются миметиками вторичной структуры областей обратного поворота биологически активных пептидов и белков и имеют биологическую активность, такую как противораковый эффект.

Другая цель настоящего изобретения состоит в получении новых соединений, которые ингибируют передачу сигналов Wnt.

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в получении новых соединений, которые могут использоваться в качестве фармацевтических средств, в частности, имеющих меньшую CYP3A4-ингибирующую активность (более высокую IC₅₀).

Еще одна цель настоящего изобретения состоит в получении новых соединений для лечения или профилактики острого миелоидного лейкоза.

Техническое решение

Настоящее изобретение относится к новому типу конформационно затрудненных соединений и производных, включая их пролекарства, которые являются миметиками вторичной структуры областей обратного поворота биологически активных пептидов и белков. Это изобретение также раскрывает библиотеки, содержащие такие соединения, а также их синтез и скрининг.

Соединения согласно настоящему изобретению имеют следующую общую формулу (I):

(I)

в которой E обозначает -ZR ₃- или -(C=O)-, причем Z обозначает CH или N; W обозначает -(C=O)-, -(C=O)NH-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)₂- или связь; и каждый из R₁, R₂, R₃ , R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и независимо обозначают группу боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты. Соединение, являющееся миметиком обратного поворота, может присутствовать как изолированный стереоизомер или смесь стереоизомеров или как фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах осуществления R₁ соединений формулы (I) обозначает фенил, замещенный фенил, пиридинил, замещенный пиридинил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, индолил, замещенный индолил, бензотиазолил, замещенный бензотиазолил, бензимидазолил, замещенный бензимидазолил, бензотиофенил, замещенный бензотиофенил, бензодиоксолил, замещенный бензодиоксолил, бензоксазолил, замещенный бензоксазолил, бензизоксазолил, замещенный бензизоксазолил, хромонил, замещенный хромонил, тетрагидрокарбазолил, замещенный тетрагидрокарбазолил, бензил или замещенный бензил, аминокарбонилC_1-6алкил, C_1-3алкилтиазолиламинокарбонилC _1-6алкил, дибензофуранил, ацетиленил или стиролил.

Частные примеры R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ приведены в следующем подробном описании.

В варианте осуществления, в котором E обозначает CHR₃, соединения по изобретению имеют следующую формулу (II):

(II)

в которой W имеет значения, определенные выше, и R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ имеют значения, определенные в следующем подробном описании.

В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют следующую общую формулу (III):

(III)

в которой R₁, R ₄, R_6, X₁, X₂ и X ₃ определены в следующем подробном описании.

Настоящее изобретение также относится к пролекарствам с использованием библиотек, содержащих одно или более соединений формулы (I). Пролекарство обычно разрабатывают таким образом, чтобы оно высвобождало активное лекарственное средство в организме в ходе или после абсорбции ферментативным и/или химическим гидролизом. Подход пролекарства является эффективным средством улучшения пероральной биодоступности или внутривенного введения лекарственных средств с низкой водорастворимостью за счет химической дериватизации с получением более водорастворимых соединений. Обычно используемый подход пролекарства для увеличения водорастворимости лекарственных средств, содержащих гидроксильную группу, заключается в получении сложных эфиров, содержащих ионогенную группу; например, фосфатную группу, карбоксилатную группу, алкиламиногруппу (Fleisher et al., Advanced Drug Delivery Reviews, 115-130, 1996; Davis et al., Cancer Res., 7247-7253, 2002, Golik et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1837-1842, 1996).

Примеры функциональной группы, которая может высвобождаться в организме, могут включать фосфат, , и , но могут использоваться любые другие функциональные группы, которые обычно используются в качестве ионогенных групп в пролекарстве.

В некоторых вариантах осуществления пролекарства согласно настоящему изобретению имеют следующую общую формулу (IV):

(III)-R₇ (IV)

в которой (III) является формулой (III), как описано выше; один из R₁, R₄, R₆, X₁ , X₂ и X₃ связан с R₇ через Y; Y обозначает кислород, серу или азот в R₁, R ₄ или R₆, или кислород в X₁, X ₂ или X₃; и R₇ обозначает гидроксиалкил, гликозил, фосфорилоксиметилоксикарбонил, замещенный или незамещенный пиперидинкарбонилокси, или его соль; или Y-R₇ обозначает аминокислотный остаток, комбинацию аминокислотных остатков, фосфат, гемималат, гемисукцинат, диметиламиноалкилкарбамат, диметиламиноацетат, или их соли; и, если они не связаны с R₇: R₁ , R₄, R₆, X₁, X₂ и X₃ имеют значения, определенные в следующем подробном описании.

В некоторых вариантах осуществления пролекарства согласно настоящему изобретению могут служить в качестве субстрата для фосфатазы, карбоксилазы или других ферментов, и таким образом, могут превращаться в соединения, имеющие общую формулу (III). Настоящее изобретение также направлено к библиотекам, содержащим одно или более соединений формулы (I), определенных выше, а также к способам синтеза таких библиотек и способам их скрининга для идентификации биологически активных соединений.

В родственном аспекте настоящее изобретение далее относится к новым соединениям, которые имеют меньшую CYP3A4-ингибирующую активность. Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, которые имеют ингибирующую активность в отношении передачи сигналов Wnt. Настоящее изобретение также относится к новым соединениям, которые могут использоваться для получения лекарственного средства для лечения или профилактики острого миелоидного лейкоза.

Предпочтительные эффекты

Настоящее изобретение относится к новым соединениям-миметикам обратного поворота. Соединения согласно настоящему изобретению показывают меньшую CYP3A4-ингибирующую активность (более высокую IC ₅₀), что позволяет использовать эти соединения как потенциальные фармацевтические средства, особенно когда они должны вводиться в комбинации с другими лекарственными средствами. Соединения согласно настоящему изобретению показали высокую ингибирующую активность в отношении передачи сигналов Wnt. Соединения ингибировали рост раковых клеток AML, и они могут использоваться в лечении или профилактике острого миелоидного лейкоза.

Краткое описание чертежей

Далее будет сделана ссылка на предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения, примеры которого проиллюстрированы на приложенных чертежах. Варианты осуществления описаны ниже для того, чтобы объяснить настоящее изобретение со ссылкой на фигуры.

Фиг.1 представляет собой общую схему синтеза для получения миметиков обратного поворота согласно настоящему изобретению.

Фиг.2A-2E показывают эффект тестируемых соединений (соединения А-E) на активность CYP3A4. График основан на измерении IC₅₀ для соединений А-E согласно настоящему изобретению в тесте ингибирования CYP3A4, в котором ингибирование активности CYP3A4 было измерено при различных концентрациях соединения с получением значения IC₅₀ . Подробные процедуры раскрыты в примере 1.

Фиг.3 показывает результаты измерения IC₅₀ соединения F для клеток SW480 на TopFlash Reporter Gene Bioassay.

Фиг.4 показывает ингибирование роста раковых клеток AML тестируемым соединением в зависимости от концентрации тестируемого соединения (соединение B).

Лучший способ осуществления изобретения

В рамках описания и приложенной формулы изобретения, если не указано иное, следующие термины имеют указанное значение:

"Амино" относится к радикалу -NH₂.

"Амидино" относится к радикалу -C(=NH)-NH₂. Один или оба атома водорода аминогруппы амидино могут быть заменены одной или двумя алкильными группами, как определено здесь. Алкил-дериватизованные амидино-радикалы также упоминаются как "алкиламидино" и "диалкиламидино", соответственно.

"Циано" относится к радикалу -CN.

"Карбокси" относится к радикалу -COOR, в котором R обозначает водород или алкил, как определено здесь.

"Ацил" относится к радикалу -COR, в котором R обозначает алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, как определено здесь. Например, R может обозначать метил, бутенил, циклопропил и т.п. Алкил или арил может быть замещен заместителями, как описано для алкильной или арильной групп, соответственно. Примеры ацильных групп включают, без ограничения, фенилацил, бензилацил, C_1-6ацил (например, ацетил) и т.п.

"Алкилсульфонат" относится к радикалу -S(O)₂-OR, в котором R обозначает алкил, как определено здесь.

"Амидосульфонат" относится к радикалу -OS(O)₂-NR₂, каждый R независимо обозначает водород или алкил. Примеры амидосульфонатов включают -OS(O)₂NH₂, -OS(O)₂ NHMe.

"Аминокарбонил" относится к радикалу -C(O)NR₂, каждый R независимо обозначает водород, алкил, амино, циклоалкилалкил, гетероциклил, алкоксиалкил, гидроксиалкил, гидроксил, алкокси, арилалкил, гетероциклилалкил, или два R вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил, как определено здесь. Когда один из R обозначает водород, другой R обозначает C_1-4алкил, аминокарбонил может быть представлен "C_1-4алкилформамидилом".

"N-формамидил" относится к радикалу -NHC(O)Н.

"Фенилсульфонил" относится к радикалу -S(O) ₂-R, в котором R обозначает фенил, фенил может быть дополнительно замещен алкилом или хлором.

"Фенилсульфонат" относится к радикалу -O-S(O)₂-R, в котором R обозначает фенил, фенил может быть дополнительно замещен алкилом или хлором.

"Алкилсульфонил" относится к радикалу -S(O) ₂-R, в котором R обозначает алкил, как определено здесь. Примеры алкилсульфонильных радикалов включают метилсульфонил.

"Алкилтио" относится к радикалу -SR, в котором R обозначает алкил, как определено здесь.

"Арилтио" относится к радикалу -SR, в котором R обозначает арил, как определено здесь. Арильная группа арилтио может быть дополнительно замещена алкилом или хлором.

"Арилокси" относится к радикалу -OR, в котором R обозначает арил, как определено здесь. Арильная группа может быть дополнительно замещена алкилом, алкокси и т.п.

"Ацилоксиалкил" относится к радикалу -R'-OC(O)-R, в котором R обозначает алкил, арил, циклоалкил, гетероциклил, как определено здесь; и R' обозначает алкил.

"Гуанидино" относится к радикалу -NH-C(=NH)-NH₂. Один или оба атома водорода аминогруппы гуанидино могут быть заменены одной или двумя алкильными группами, как определено здесь. Алкил-дериватизованные радикалы гуанидина также упоминаются как "алкилгуанидино" и "диалкилгуанидино", соответственно.

"Нитро" относится к радикалу -NO₂.

"Алкил" относится к радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, состоящему исключительно из атомов углерода и водорода. Алкил может быть насыщенным (содержащим атомы углерода, соединенные только простыми связями) или ненасыщенным (содержащим атомы углерода, соединенные по меньшей мере одной двойной связью или тройной связью.) Алкил, имеющий от одного до двенадцати атомов углерода, также упоминается как "низшие алкильные группы" и может быть обозначен как "C_1-12алкил". В других вариантах осуществления алкил может включать от одного до четырех атомов углерода и быть обозначен как "C_1-4алкил". В других вариантах осуществления алкил может включать от двух до пяти атомов углерода и быть обозначен как "C_2-5алкил". Алкил присоединен к остальной части молекулы простой связью. Примеры насыщенных алкилов включают, без ограничения, метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), н-бутил, н- пентил, 1,1-диметилэтил (трет-бутил), 3-метилгексил, 2-метилгексил и т.п. Примеры ненасыщенных алкилов включают, без ограничения, этенил (то есть винил), проп-1-енил (то есть аллил), бут-1-енил, пент-1-енил, пента-1,4-диенил, этинил (то есть ацитиленил), проп-1-инил и т.п.

Алкил может также представлять собой моноциклический или бициклический кольцевой углеводородный радикал, который может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы. Циклический алкил также упоминается как "циклоалкил". В некоторых вариантах осуществления циклоалкил может включать от трех до шести атомов углерода и может быть обозначен как "C _3-6циклоалкил". Примеры моноциклических циклоалкильных радикалов включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Ненасыщенный циклоалкил содержит двойную эндосвязь (то есть двойную связь в кольце). Примеры ненасыщенного циклоалкила включают циклогексенил. Примеры бициклических циклоалкильных радикалов включают, например, норборнил (то есть бицикло[2.2.1]гептил), 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептил и т.п.

Если в описании особо не указано иное, термин "алкил" включает как алкил, так и "замещенный алкил", который относится к алкильному радикалу, в котором один или более атомов водорода заменены одним или более заместителями, независимо выбранными из: ацила, амидино, алкиламидино, диалкиламидино, алкокси, арила, циано, циклоалкила, гуанидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, галогена, гетероциклила, гидразинила, гидроксила, нитро, -OC(O)-R¹¹, -N(R¹¹)₂, -C(O)OR¹¹, -C(O)N(R¹¹)₂, -N(R ¹¹)C(O)OR¹¹, -N(R¹¹)C(O)R¹¹ , -N(R¹¹)S(O)_tR¹¹ (где t=1 или 2), -S(O)_tOR¹¹ (где t=1 или 2), -S(O) _pR¹¹ (где p=0, 1 или 2) и -S(O)_tN(R ¹¹)₂ (где t=1 или 2), где каждый R₁₁ независимо обозначает водород, алкил, арил, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, как определено здесь.

"Алкокси" относится к радикалу, представленному формулой алкил-О-, в которой алкил имеет определенные здесь значения. Алкильная часть может быть дополнительно замещена одним или более галогенами. Алкокси может также быть обозначен числом атомов углерода в алкильной группе, например, C_1-6алкокси или C_1-3алкокси.

"Арил" относится к радикалу, полученному из ароматической моноциклической или бициклической кольцевой системы путем удаления атома водорода от кольцевого атома углерода. Ароматическая моноциклическая или бициклическая кольцевая углеводородная система включает от шести до двенадцати атомов углерода (то есть C_6-12арил), причем по меньшей мере одно из колец в кольцевой системе полностью ненасыщено, то есть оно содержит циклическую делокализованную (4n+2) -электронную систему в соответствии с теорией Hückel. В случае необходимости, один или два кольцевых атома арила могут быть гетероатомами, выбранными из азота, кислорода или серы. Примеры арильных радикалов включают, но не ограничены ими, фенил и нафтил. Если в описании особо не указано иное, термин "арил" включает как арил, так и "замещенный арил", который относится к арильному радикалу, в котором один или более атомов водорода заменены одним или более заместителями, независимо выбранными из: алкила, ацила, амидино, амидосульфоната, алкокси, арилокси, циано, гуанидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, галогена, гидразинила, гидроксила, нитро, гетероциклила, -OC(O)-R¹¹ , -N(R¹¹)₂, -C(O)OR¹¹, -C(O)N(R ¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)OR¹¹, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -N(R¹¹)S(O) _tR¹¹ (где t=1 или 2), -S(O)_tOR ¹¹ (где t=1 или 2), -S(O)_pR¹¹ (где p=0, 1 или 2) и -S(O)_tN(R¹¹)₂ (где t=1 или 2), где каждый R₁₁ независимо обозначает водород, алкил, арил, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил.

"Арилалкил" относится к алкильному радикалу, в котором одни или более атомов водорода алкила заменены одной или более арильными группами, как определено здесь. В различных вариантах осуществления арилалкилы включают от 7 до 15 атомов углерода и могут быть обозначены как C_7-15арилалкил. В некоторых вариантах осуществления арилалкил представляет собой арилC_1-4алкил, причем, C_1-4алкил замещен одним арилом или двумя арилами, последний также называют "диарилалкил" или "бисарилалкил". Примеры арилC_1-4алкила включают, но не ограничены ими, арилметил, арилэтил, арилпропил, арилбутил, бисарилметил, бисарилэтил, бисарилпропил, бисарилбутил. Примеры арилалкильных радикалов включают, без ограничения, бензил, нафтилметил, дифенилметил, 3,3-бисфенилпропил и т.п. Если в описании особо не указано иное, термин "арилалкил" включает как арилалкил, так и "замещенный арилалкил", в котором алкильная часть и/или арильная часть арилалкильного радикала могут быть замещены, как описано здесь для алкильного радикала и арильного радикала, соответственно.

"Циклоалкилалкил" относится к алкильному радикалу, в котором один или более атомов водорода алкила заменены одной или более группами, как определено здесь. В некоторых вариантах осуществления циклоалкилалкил представляет собой циклоалкилC_1-2алкил, такой как циклоалкилметил, циклоалкилэтил и т.п. Примеры циклоалкилалкильных радикалов включают, без ограничения, циклогексилалкил (например, циклогексилметил и циклогексилэтил) и циклопентилалкил (например, циклопентилметил и циклопентилэтил) и т.п. Если в описании особо не указано иное, термин "циклоалкилалкил" включает как циклоалкилалкил, так и "замещенный циклоалкилалкил", в котором алкильная часть и/или циклоалкильная часть циклоалкилалкильного радикала могут быть замещены, как описано здесь для алкильного радикала и циклоалкильного радикала, соответственно.

"Гликозил" относится к радикалу, полученному удалением гидроксильной группы полуацеталя из циклической формы моносахарида (например, глюкозы), дисахарида, олигосахарида (включающего от трех до десяти моносахаридов) или полисахарида (включающего более десяти моносахаридов).

"Галоген" относится к радикалам фтора, хлора, брома или йода.

"Галогеналкил" относится к алкильному радикалу, как определено здесь, который замещен одним или более радикалами галогена, как определено здесь. Примеры галогеналкилов включают, без ограничения: трифторметил, дифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 1-фторметил-2-фторэтил, 3-бром-2-фторпропил, 1-бромметил-2-бромэтил и т.п. Алкил, замещенный одним или более атомами фтора, также упоминается как "перфторалкил", например, "перфторC_1-4алкил". Алкильная часть галогеналкильного радикала может быть замещена, как определено здесь для алкильной группы.

"Гетероциклил" относится к стабильному гетероциклическому кольцевому радикалу, который включает от двух до одиннадцати атомов углерода и от одного до трех гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил содержит один или два гетероатома. Если в описании особо не указано иное, гетероциклильный радикал может быть моноциклической или бициклической кольцевой системой, которая может включать конденсированные или соединенные мостиковой связью кольцевые системы. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил может быть 5-, 6- или 7-членным моноциклическим кольцом. В других вариантах осуществления гетероциклил может быть 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членным конденсированным бициклическим кольцом. Гетероатомы в гетероциклильном радикале могут быть окислены. Один или более атомов азота, если они присутствуют, могут быть кватернизованы. Гетероциклильный радикал может быть неароматическим или ароматическим (то есть по меньшей мере одно кольцо в гетероциклильном радикале имеет делокализованную (4n+2) -электронную систему в соответствии с теорией Hückel.) Гетероциклил может быть присоединен к остальной части молекулы через любой атом кольца. Примеры неароматических гетероциклильных радикалов включают, но не ограничены ими, диоксоланил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил (также называемый "пиперидилом"), пиперазинил, 4-пиперидонил, 3-пирролинил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил и тиаморфолинил. Примеры ароматических гетероциклильных радикалов включают, но не ограничены ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензиндолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензоизоксазолил, бензо[d]тиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, бензо[b][1,4]оксазинил, 1,4-бензодиоксанил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиразолил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотиено[3,2-d]пиримидинил, бензотриазолил, карбазолил, хромон, циннолинил, циклопента[d]пиримидинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, фуро[3,2-c]пиридинил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, 5,8-метано-5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, нафтиридинил, 1,6-нафтиридинонил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-октагидробензо[h]хиназолинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиразоло[3,4-d]пиримидинил, пиридинил (также называемый пиридилом), пиридо[3,2-d]пиримидинил, пиридо[3,4-d]пиримидинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрокарбазолил, 5,6,7,8-тетрагидрохиназолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазин-2-ил, тиено[2,3-d]пиримидинил, тиено[3,2-d]пиримидинил, тиено[2,3-c]пиридинил и тиофенил (то есть тиенил). Если в описании особо не указано иное, термин "гетероциклил" включает как гетероциклил, так и "замещенный гетероциклил", который относится к гетероциклильному радикалу, замещенному одним или более заместителями, выбранными из алкила, ацила, оксо (например, пиридинонил, пирролидонил), арила, арилалкила, ацилоксиалкила, амидино, алкокси, циано, гуанидино, алкилгуанидино, диалкилгуанидино, галогена, гидразинила, гидроксила, нитро, -OC(O)-R¹¹ , -N(R¹¹)₂, -C(O)OR¹¹, -C(O)N(R ¹¹)₂, -N(R¹¹)C(O)OR¹¹, -N(R¹¹)C(O)R¹¹, -N(R¹¹)S(O) _tR¹¹ (где t=1 или 2), -S(O)_tOR ¹¹ (где t=1 или 2), -S(O)_pR¹¹ (где p=0, 1 или 2) и -S(O)_tN(R¹¹)₂ (где t=1 или 2), где каждый R₁₁ независимо обозначает водород, алкил, арил, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил.

"Гетероциклилалкил" относится к алкильному радикалу, в котором один или более атомов водорода алкила заменены одной или более гетероциклильными группами, как определено здесь. Если гетероциклил является азотсодержащим гетероциклилом, гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу по атому азота. В некоторых вариантах осуществления алкильная часть гетероциклилалкила содержит 1-4 атома углерода и может быть представлена как гетероциклилC _1-4алкил. Примеры гетероциклилалкильных радикалов включают, без ограничения, морфолинилалкил, такой как морфолинилметил, пиперидилалкил, такой как пиперидилметил, имидазолидинилалкил, такой как имидазолидинилметил, и т.п. Дополнительные примеры гетероциклилалкильных радикалов, в которых гетероциклильные части являются ароматическими, включают, но не ограничены ими: пиридилметил, пиридилэтил, пиридилпропил, пиридилбутил, хинолинилметил, хинолинилэтил, хинолинилпропил, хинолинилбутил, индазолилметил, индазолилэтил, индазолилпропил, индазолилбутил, бензпиразолилметил, бензпиразолилэтил, бензпиразолилпропил, бензпиразолилбутил, изохинолинилметил, изохинолинилэтил, изохинолинилпропил, изохинолинилбутил, бензотриазолилметил, бензотриазолилэтил, бензотриазолилпропил, бензотриазолилбутил и т.п. Если в описании особо не указано иное, термин "гетероциклилалкил" включает как гетероциклилалкил, так и "замещенный гетероциклилалкил", в котором алкильная часть и/или гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала могут быть замещены, как описано здесь для алкильного радикала и гетероциклильного радикала, соответственно.

Соединения или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более центров асимметрии и могут, таким образом, давать начало энантиомерам, диастереомерам и другим стереоизомерным формам, которые могут быть определены, в терминах абсолютной стереохимии, как (R)- или (S)-, или как (D)- или (L)- для аминокислот. Когда соединения, описанные здесь, содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, соединения включают геометрические изомеры как E, так и Z (например, цис или транс ). Аналогично, все возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы, и все таутомерные формы также входят в рамки изобретения.

В рамках изобретения "аминокислота" включает встречающиеся в природе -аминокислоты и/или не встречающиеся в природе аминокислоты, такие как -аминокислоты и гомоаминокислоты. Примеры аминокислот включают, но не ограничены ими: аланин, аргинин, аспарагин, аспарагиновую кислоту, цистеин, глутамин, глутаминовую кислоту, глицин, гистидин, изолейцин, лейцин, лизин, метионин, фенилаланин, пролин, серин, треонин, триптофан, тирозин, валин, фосфосерин, фосфотреонин, фосфотирозин, 4-гидроксипролин, гидроксилизин, демозин, изодемозин, гамма-карбоксиглутамат, гиппуровую кислоту, октагидроиндол-2-карбоновую кислоту, статин, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновую кислоту, пеницилламин, орнитин, 3-метилгистидин, норвалин, бета-аланин, гамма-аминобутиловая кислота, цитруллин, гомоцистеин, гомосерин, метилаланин, п-бензоилфенилаланин, фенилглицин, пропаргилглицин, саркозин, метионин сульфон, трет-бутилглицин, 3,5-дибромтирозин и 3,5-дийодтирозин.

"Аминокислотный остаток" или "группа боковой цепи аминокислоты" относится к части аминокислоты, которая остается после потери молекулы воды (или спирта), когда аминокислота конденсируется с молекулой. Как правило, аминокислота конденсируется с молекулой, включая соединение любой из формул (I)-(IV), образуя пептидную связь. В некоторых вариантах осуществления функциональная аминогруппа аминокислоты может конденсироваться с группой карбоновой кислоты или ее реакционно-способным эквивалентом (например, ангидридом карбоновой кислоты) молекулы. В других вариантах осуществления функциональная группа карбоновой кислоты аминокислоты может конденсироваться с аминогруппой молекулы. Как правило, молекула воды утрачивается в ходе образования пептидной связи. Примеры "аминокислотных остатков" или "групп боковой цепи аминокислоты" включают, но не ограничены ими, остатки аланина, аргинина, аспарагина, аспарагиновой кислоты, цистеина, глутамина, глутаминовой кислоты, глицина, гистидина, изолейцина, лейцина, лизина, метионина, фенилаланина, пролина, серина, треонина, триптофана, тирозина, валина, фосфосерина, фосфотреонина, фосфотирозина, 4-гидроксипролина, гидроксилизина, демозина, изодемозина, гамма-карбоксиглутамата, гиппуровой кислоты, октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, статина, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновой кислоты, пеницилламина, орнитина, 3-метилгистидина, норвалина, бета-аланина, гамма-аминобутиловой кислоты, цитруллина, гомоцистеина, гомосерина, метилаланина, п-бензоилфенилаланина, фенилглицина, пропаргилглицина, саркозина, метионин сульфона, трет-бутилглицина, 3,5-дибромтирозина, 3,5-дийодтирозина, гликозилированного треонина, гликозилированного серина и гликозилированного аспарагина.

"Производное боковой цепи аминокислоты" относится к производному любой группы боковой цепи аминокислоты, как описано в таблице 1. В некоторых вариантах осуществления производным боковой цепи аминокислоты является алкил, ацил, алкокси, арил, арилалкил, гетероциклил или гетероциклилалкил, как определено здесь.

ТАБЛИЦА 1
Группа боковой цепи аминокислоты	Аминокислота
-H	Глицин
-CH3	Аланин
-CH(CH3) 2	Валин
-CH2 CH(CH3)2	Лейцин
-CH(CH3)CH2CH3	Изолейцин
-(CH2)4NH3 +	Лизин
-(CH 2)3NHC(NH2)NH2 +	Аргинин
	Гистидин
-CH2 COO-	Аспарагиновая кислота
-CH2CH2COO-	Глутаминовая кислота
-CH2CONH2	Аспарагин
-CH2CH2CONH2	Глутамин
	Фенилаланин
	Тирозин
	Триптофан
-CH2 SH	Цистеин
-CH2CH 2SCH3	Метионин
-CH2OH	Серин
-CH(OH)CH 3	Треонин
	Пролин
	Гидроксипролин

"Стереоизомер" относится к соединению, состоящему из тех же самых атомов, соединенных теми же самыми связями, но имеющему другие пространственные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Поэтому изобретение охватывает различные стереоизомеры и их смеси и включает "энантиомеры", которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых являются ненакладываемыми зеркальными отображениями друг друга.

"Таутомер" относится к протонному сдвигу от одного атома молекулы к другому атому той же самой молекулы.

"Пролекарства" обозначает соединение, которое может быть преобразовано в физиологических условиях или путем сольволиза в биологически активное соединение, описанное здесь. Таким образом, термин "пролекарство" относится к предшественнику биологически активного соединения, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении пациенту, но преобразуется in vivo в активное соединение, например, гидролизом. Соединение пролекарства часто имеет преимущества в отношении растворимости, совместимости с тканью или отсроченного высвобождения в организме млекопитающего (см., Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam).

Обсуждение пролекарств приведено в Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, источниках, которые оба полностью включены в настоящее описание путем ссылки.

Термин "пролекарство" также включает любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение in vivo, когда такое пролекарство вводят млекопитающему. Пролекарства активного соединения, как описано здесь, могут быть получены модификацией функциональных групп, присутствующих в активном соединении, таким образом, что модификации расщепляются, либо обычной манипуляцией, либо in vivo, на родительское активное соединение. Пролекарства включают соединения, в которых гидроксильная, амино или меркаптогруппа соединена с любой группой, которая, при введении пролекарства активного соединения млекопитающему, расщепляется, образуя свободную гидроксильную, свободную амино или свободную меркаптогруппу, соответственно. Примеры пролекарств включают, но не ограничены ими, ацетатные, сукцинатные, фосфатные, гемисукцинатные, малатные, гемималатные, формиатные и бензоатные производные спиртовой или амино- функциональных групп в активных соединениях и т.п. Другие примеры пролекарств включают, но не ограничены ими, аминокислотные производные спиртовой или амино- функциональных групп в активных соединениях и т.п.

Настоящее изобретение относится к конформационно затрудненным соединениям, которые являются миметиками вторичной структуры областей обратного поворота биологического пептида и белков (также называемых здесь как "миметики обратного поворота"), а также относится к химическим библиотекам, имеющим отношение к этому.

Структуры-миметики обратного поворота согласно настоящему изобретению могут быть использованы как биоактивные средства, включая (но не ограничиваясь этим) использование в качестве диагностических, профилактических и/или терапевтических средств. Библиотеки структур-миметиков обратного поворота по изобретению могут быть использованы в идентификации биоактивных средств, имеющих такие применения. В практике настоящего изобретения библиотеки могут содержать от десятков до сотен и тысяч (или больше) индивидуальных структур обратного поворота (также называемых здесь "членами").

В одном аспекте настоящего изобретения раскрыта структура-миметик обратного поворота, имеющая следующую формулу (I):

(I)

в которой E обозначает -ZR ₃- или -(C=O)-, где Z обозначает CH или N; W обозначает -(C=O)-, -(C=O)NH-, -(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)₂- или связь; и R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо обозначает боковую цепь аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты. Соединение, являющееся миметиком обратного поворота, может присутствовать как изолированный стереоизомер или смесь стереоизомеров или как его фармацевтически приемлемая соль.

В некоторых вариантах осуществления R ₁ соединений формулы (I) обозначает фенил, замещенный фенил, пиридинил, замещенный пиридинил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, индолил, замещенный индолил, бензотиазолил, замещенный бензотиазолил, бензимидазолил, замещенный бензимидазолил, бензотиофенил, замещенный бензотиофенил, бензодиоксолил, замещенный бензодиоксолил, бензоксазолил, замещенный бензоксазолил, бензизоксазолил, замещенный бензизоксазолил, хромонил, замещенный хромонил, тетрагидрокарбазолил, замещенный тетрагидрокарбазолил, бензил или замещенный бензил, аминокарбонилC _1-6алкил, C_1-3алкилтиазолиламинокарбонилC _1-6алкил, дибензофуранил, ацетиленил или стиролил.

В некоторых вариантах осуществления R₁ соединений формулы (I) может представлять собой:

замещенный фенил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, нитро, циано, гидроксила, C_1-12алкокси, замещенного C_1-12алкокси, C_1-12алкила, карбонила, карбокси, ацетила, C_1-12алкилтио, C _6-12арилтио, тиофенила, сульфонила, C_6-12арилокси, замещенного C_6-12арилокси, инданилокси, амино, альдоаминоC _1-12алкилбензиламино, амида, C_1-12алкилсульфоновой кислоты, C_1-12алкилфосфорной кислоты, фенила, замещенного фенила, пирролидинила, пиперазинила, пиридинила, замещенного пиридинила, тетразолила, тиазолила, пиридинона, фосфатметила и имидазолила;

замещенный пиридинил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, циклоалкила, фенила, замещенного фенила, пирролидинил-пиперидинила, пиридинила, C_1-12алкила, карбонила, амида и карбокси;

замещенный пиримидинил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из фенила и амино;

замещенный индолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: фенила, замещенного фенила, замещенного бензила, пиридинила, сульфонила, ацетила, ацила, карбонила, C_1-12алкила, ацилокси C_1-12алкила, C_1-12алкокси, галогена, моноксида и циано;

замещенный бензотиазолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена и аминодинатрийфосфата;

замещенный бензимидазолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: карбонила, моноксида, тио, перфторC_1-4алкил, цианоC_1-4алкила и C_1-12алкила;

замещенный бензотиофенил , имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: нитро, амино, C_1-4алкиламино, бисбензиламино, амида, галогена, бензиламино, сульфонила, диоксо, альдоамино и карбонила;

замещенный бензодиоксолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: нитро и галогена;

замещенный бензоксазолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: моноксида и тио;

замещенный бензизоксазолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: амино;

замещенный хромонил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: фенила; или

замещенный тетрагидрокарбазолил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: сульфонила.

В некоторых вариантах соединений, описанных в предыдущем параграфе, замещенный фенил представляет собой галогенфенил, цианофенил, C _1-12алкоксифенил, гидроксифенил, карбоксифенил, ацетамидофенил, аминокарбонилфенил, аминофенил, алкилсульфонилфенил или алкилтиофенил;

замещенный бензил представляет собой нитробензил или аминобензил;

амидогруппа представляет собой C_1-6алкиламид, карбамид, C_1-6алкилкарбамид, C_1-6алкилкарбамат, C_1-6алкилалкоксикарбамат, формамид, C_1-6алкилформамид, карбамоилмочевина или ацетамид;

карбонильная группа представляет собой циклоалкилкарбонил, C_1-12алкоксикарбонил, морфолинилкарбонил, аминокарбонил, C_1-12алкиламинокарбонил, диС_1-12 алкиламинокарбонил, C_1-12алкиниламинокарбонил, C _2-13алкоксиалкиламинокарбонил тиофенил, C_1-12 алкиламинокарбонил, бензиламинокарбонил, дигидропирролилкарбонил, циклоалкил C_1-12алкилкарбонил, циклоалкенил C _1-12алкилкарбонил, C_2-13алкоксиалкилкарбонил, имидазолиламинокарбонил, пиперидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, алкоксиаминокарбонил, гидроксиаминокарбонил, гидроC_1-12 алкиламинокарбонил, гидразинилкарбонил, C_1-12алкилформиатгидразинилкарбонил или тетрагидрофуранилC_1-12алкиламинокарбонил;

сульфонильная группа представляет собой тозил, фенил сульфонил, C_1-12алкил сульфонил, C_1-12алкилсульфониламино, аминосульфониламино или галогенфенилсульфонил;

замещенный алкокси представляет собой морфолинил C _1-12алкокси, дигалогенC_1-12алкокси или пиперазинил C_1-12алкокси;

замещенный арилокси представляет собой галогенC_6-12арилокси;

замещенный пиридинил представляет собой галогенпиридинил, C_1-12алкокси пиридинил, амино пиридинил или морфолинил пиридинил; или

замещенный тетрагидрокарбазолил представляет собой фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазолил.

В некоторых вариантах осуществления R₂ , R₄ и R₅ соединений формулы (I) независимо выбраны из группы, состоящей из:

C_1-12 алкила или замещенного C_1-12алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, циано, C_1-6алкокси, амино, гуанидино, C_1-4алкилгуанидино, диC_1-4алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC_1-4алкиламидино, C_1-5алкиламино, диC _1-5алкиламино, аминокарбонила, морфолинила, метил-пиперазинила, фенила и гидроксила;

C_2-12алкенила или замещенного C_2-12алкенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, гуанидино, C _1-4алкилгуанидино, диC_1-4алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC_1-4алкиламидино, C _1-5алкиламино, диC_1-5алкиламино и гидроксила;

C_6-12арила или замещенного C_6-12 арила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, амино, гуанидино, C_1-4алкилгуанидино, диC_1-4алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC_1-4алкиламидино, C_1-5алкиламино, диC _1-5алкиламино и гидроксила;

C_1-6 алкокси; диC_1-5алкиламино; C_6-13гетероциклилалкила, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, или замещенного C_6-13гетероциклилалкила, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и имеет один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, циано, амино, амида, моноксида, тио и гидроксила; и

C_7-13арилалкила или замещенного C_7-13арилалкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, амида, гидроксиC_1-4алкила, дигидроксиC _1-4алкила, мочевины, тиомочевины, C_1-4алкилмочевины, карбамоилмочевины, карбонила, карбониламино, аминосульфо, амидсульфо, аминоC_1-4алкила, ацетиленила, аллила, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-6алкила, C_1-6алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила; и

R ₃ выбран из группы, состоящей из:

водорода;

C_1-12алкила или замещенного C_1-12 алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, циано, C_1-6алкокси, амино, гуанидино, C_1-4алкилгуанидино, диC_1-4алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC_1-4алкиламидино, _C1-5алкиламино, диC_1-5алкиламино и гидроксила;

C_2-12алкенила или замещенного C_2-12 алкенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, гуанидино, C_1-4алкилгуанидино, диC _1-4алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC_1-4алкиламидино, C_1-5алкиламино, диC _1-5алкиламино и гидроксила;

C_6-12 арила или замещенного C_6-12арила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, амино, гуанидино, C_1-4алкилгуанидино, диC_1-4алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC_1-4алкиламидино, C_1-5алкиламино, диC_1-5алкиламино и гидроксила;

C_1-6алкокси;

C_6-13 гетероциклилалкила, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, или замещенного C_6-13 гетероциклилалкила, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и имеет один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, C_1-6алкила, C _1-6алкокси, циано и гидроксила; и

C _7-13арилалкила или замещенного C_7-13арилалкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-6 алкила, C_1-6алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила.

В некоторых вариантах осуществления R₂, R₄ и R₅ соединений формулы (I) независимо выбраны из группы, состоящей из:

аминоC_2-5алкила; гуанидиноC_2-5алкила; C _1-4алкилгуанидиноC_2-5алкила, диC_1-4 алкилгуанидино-C_2-5алкила; амидиноC_2-5алкила; C_1-4алкиламидиноC_2-5алкила; диC_1-4 алкиламидиноC_2-5алкила; C_1-3алкокси;

C_1-12алкила; C_6-12арила; C _6-12арилалкила; C_2-12алкенила;

фенила или замещенного фенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4алкила, C_1-3 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

нафтила или замещенного нафтила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4 диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4 алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

бензила или замещенного бензила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4 алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, C _1-4алкила, карбонила, аминоC_1-4алкила, ацетиленила, сульфурила и гидроксила;

бисфенилметила или замещенного бисфенилметила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4 алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC _1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила; пиридинила или замещенного пиридинила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амида, моноксида, амидино, гуанидино, гидразино, C _1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC _1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

пиридинилC_1-4 алкила или замещенного пиридинилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амида, моноксид, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4 алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC _1-4алкила, C_1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

пиримидинилC_1-4алкила или замещенного пиримидинилC _1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4 алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC _1-4алкила, C_1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила, моноксида, амида и гидроксила;

триазин-2-илC_1-4алкила или замещенного триазин-2-илC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4алкила, C_1-3 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

имидазолилC_1-4алкила или замещенного имидазолилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4алкила, C_1-3 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила, моноксида и гидроксила;

тетразолилC_1-4алкила или замещенного тетразолилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, карбонила, аминоC_1-4алкила, сульфурила, моноксида и гидроксила;

триазолилC_1-4 алкила или замещенного триазолилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C _1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, карбонила, аминоC _1-4алкила, сульфурила, моноксида и гидроксила;

индолилC_1-4алкила или замещенного индолилC_1-4 алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4 алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, карбонила, аминоC_1-4алкила, сульфурила, моноксида и гидроксила;

индазолилC_1-4алкила или замещенного индазолилC _1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4 алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC _1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, карбонила, аминоC_1-4алкила, сульфурила, моноксида и гидроксила;

бензоксазолилC_1-4алкила или замещенного бензоксазолилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C _1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, карбонила, аминоC _1-4алкила, сульфурила, моноксида и гидроксила;

бензимидазолилC_1-4алкила или замещенного бензимидазолилC _1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4 алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC _1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, карбонила, аминоC_1-4алкила, сульфурил, тио, моноксида и гидроксила;

бензoтриазолилC_1-4алкила или замещенного бензoтриазолилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C _1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, карбонила, аминоC _1-4алкила, сульфурила, моноксида и гидроксила;

бензодиоксолилC_1-4алкила, замещенного бензодиоксолилC _1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4 алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC _1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, карбонила, аминоC_1-4алкила, сульфурила, моноксида и гидроксила;

N-амидинопиперазинил-N-C_0-4 алкила, N-амидинопиперидинилC_1-4алкила;

4-аминоциклогексилC_0-2алкила; тиофенилC_1-4 алкила, бипиперидинилкарбонилокси; амидC_1-4алкила; C_1-4алкилмочевины; аминоC_1-4алкила; циклоалкилC _1-4алкила и диаминосульфурилC_1-4алкила; и

R₃ выбран из группы, состоящей из:

водорода; аминоC_2-5алкила; гуанидиноC _2-5алкила; C_1-4алкилгуанидиноC_2-5 алкила, диC_1-4алкилгуанидино-C_2-5алкила; амидиноC_2-5алкила; C_1-4алкиламидиноC _2-5алкила; диC_1-4алкиламидиноC_2-5 алкила; C_1-3алкокси;

C_1-12 алкила; C_6-12арила; C_6-12арилалкила; C _2-12алкенила;

фенила или замещенного фенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4 алкила, C_1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

нафтила или замещенного нафтила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4алкила, C_1-3 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

бензила или замещенного бензила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4 диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-3 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

бисфенилметила или замещенного бисфенилметила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C _1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

пиридинила или замещенного пиридинила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4 алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

пиридинилC_1-4алкила или замещенного пиридинилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4 диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4 алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

пиримидинилC_1-4алкила или замещенного пиримидинилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4 диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4 алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

триазин-2-илC_1-4алкила или замещенного триазин-2-илC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4 диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4 алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

имидазолилC_1-4алкила или замещенного имидазолилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4 диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4 алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

N-амидинопиперазинил-N-C_0-4 алкила, N-амидинопиперидинилC_1-4алкила и

4-аминоциклогексилC_0-2алкила.

В некоторых вариантах осуществления R₂, R₄ и R ₅ соединений формулы (I) независимо выбраны из группы, состоящей из:

C_1-12алкила или замещенного C_1-12алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из ацила, карбокси, алкилтио, аминокарбонила, морфолинила, метила-пиперазинила, фенила, циано, C_1-5 алкиламино, диC_1-5алкиламино, гидроксила, C_1-6 алкокси и фенилсульфонила;

C_2-12алкенила или замещенного C_2-12алкенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из ацила, карбокси, алкилтио и фенилсульфонила;

замещенного C_6-12 арила, замещенного амидосульфонатом;

арилC _1-4алкила или замещенного арилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C _1-4диалкиламино, C_3-6циклоалкила, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-6алкила, C_1-3 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила, гидроксила, C _1-6алкилоксиC_1-6ацила, морфолинилC_1-6 алкила, арила, арилокси, (алкил)(арилалкил)амино, гетероциклила, ацила, амидосульфоната, аминокарбонила, алкилсульфоната, алкилсульфонила, алкилтио, арилтио, фенилсульфоната, фенилсульфонила, морфолинилC _1-3алкокси, N-формамидила, амида, гидроксиC_1-4 алкила, дигидроксиC_1-4алкила, мочевины, тиомочевины, C_1-4алкилмочевины, карбамоилмочевины, карбонила, карбониламино, аминосульфо, амидсульфо, аминоC_1-4алкила, аллила, ацетиленила и пирролидонила;

гетероциклила или замещенного гетероциклила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-6алкила, C_1-3 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

гетероциклилC_1-4алкила или замещенного гетероциклилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амида, моноксида, тио, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4 диалкиламино, C_3-6циклоалкила, галогена, перфторC _1-4алкила, C_1-6алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила, гидроксила, C_1-6 алкилоксиC_1-6ацила, морфолинилC_1-6алкила, арилалкила, арила, гетероциклила, ацила, фенилсульфонила, циклоалкилалкила, ацилоксиалкила, аминокарбонила и C_1-4алкилформамидила;

циклоалкила или замещенного циклоалкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C _1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила; и

циклоалкилалкила или замещенного циклоалкилалкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4алкила, C_1-3 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила; и

R₃ выбран из группы, состоящей из:

водорода;

C_1-12алкила или замещенного C_1-12алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из ацила, карбокси, алкилтио и фенилсульфонила;

C_2-12алкенила или замещенного C_2-12алкенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из ацила, карбокси, алкилтио и фенилсульфонила;

замещенного C_6-12 арила, замещенного амидосульфонатом;

арилC _1-4алкила или замещенного арилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C _1-4диалкиламино, C_3-6циклоалкила, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-6алкила, C_1-3 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила, гидроксила, C _1-6алкилоксиC_1-6ацила, морфолинилC_1-6 алкила, арила, арилокси, (алкил)(арилалкил)амино, гетероциклила, ацила, амидосульфоната, аминокарбонила, алкилсульфоната, алкилсульфонила, алкилтио, арилтио, фенилсульфоната, фенилсульфонила, морфолинилC _1-3алкокси, N-формамидила и пирролидонила;

гетероциклила или замещенного гетероциклила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4 диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-3 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила;

гетероциклилC_1-4алкила или замещенного гетероциклилC_1-4алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, C _3-6циклоалкила, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-6алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила, гидроксила, C_1-6алкилоксиC _1-6ацила, морфолинилC_1-6алкила, арилалкила, арила, гетероциклила, ацила, фенилсульфонила, циклоалкилалкила, ацилоксиалкила, аминокарбонила и C_1-4алкилформамидила;

циклоалкила или замещенного циклоалкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C _1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4алкила, C_1-3алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила; и

циклоалкилалкила или замещенного циклоалкилалкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-4алкила, C_1-4алкила, C_1-3 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила.

В некоторых вариантах соединений, описанных в предыдущем параграфе, арилC_1-4алкил представляет собой бензил, бисфенилметил, нафтилметил или 3,3-бисфенилпропил; и

гетероциклилC_1-4алкил представляет собой бензoтриазолилC _1-4алкил, бензoпиразолилC_1-4алкил, индазолилC _1-4алкил, изохинолилC_1-4алкил, бензотиазолилC _1-4алкил, хинолинилC_1-4алкил, имидазолинилC _1-4алкил, тиенилC_1-4алкил, тетрагидрофуранилC _1-4алкил, пиридинилC_1-4алкил, пиримидинилC _1-4алкил, бензимидазолилC_1-4алкил, тиофенилC _1-4алкил, триазолилC_1-4алкил, тетразолилC _1-4алкил, бензоксазолилC_1-4алкил, бензодиоксолилC _1-4алкил или индолилC_1-4алкил.

В варианте осуществления, где E обозначает CHR₃, соединение-миметик обратного поворота по изобретению имеет структуру формулы (II):

(II)

в которой W обозначает -(C=O)-, -(C=O)NH-,-(C=O)O-, -(C=O)S-, -S(O)₂- или связь; и R₁, R₂, R₃, R₄ и R₅ являются одинаковыми или разными и каждый из независимо обозначает аминогруппу боковой цепи или производного боковой цепи аминокислоты.

В некоторых вариантах осуществления R₁ соединений формулы (II) представляет собой фенил, замещенный фенил, пиридинил, замещенный пиридинил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, индолил, замещенный индолил, бензотиазолил, замещенный бензотиазолил, бензимидазолил, замещенный бензимидазолил, бензотиофенил, замещенный бензотиофенил, бензодиоксолил, замещенный бензодиоксолил, бензоксазолил, замещенный бензоксазолил, бензизоксазолил, замещенный бензизоксазолил, хромонил, замещенный хромонил, тетрагидрокарбазолил, замещенный тетрагидрокарбазолил, бензил или замещенный бензил, аминокарбонилC_1-6алкил, C_1-3алкилтиазолиламинокарбонилC _1-6алкил, дибензофуранил, ацетиленил или стиролил.

В некоторых вариантах соединений, описанных в предыдущем параграфе,

R₂, R₄ и R₅ независимо выбраны из группы, состоящей из:

C_1-12 алкила или замещенного C_1-12алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, циано, C_1-6алкокси, амино, гуанидино, C_1-4алкилгуанидино, диC_1-4алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC_1-4алкиламидино, C_1-5алкиламино, диC _1-5алкиламино, аминокарбонила, морфолинила, метил-пиперазинила, фенила и гидроксила;

C_2-12алкенила или замещенного C_2-12алкенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, гуанидино, C _1-4алкилгуанидино, диC_1-4алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC_1-4алкиламидино, C _1-5алкиламино, диC_1-5алкиламино и гидроксила;

C_6-12арила или замещенного C_6-12 арила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, амино, гуанидино, C_1-4алкилгуанидино, диC_1-4алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC_1-4алкиламидино, C_1-5алкиламино, диC _1-5алкиламино и гидроксила;

C_1-6 алкокси; диC_1-5алкиламино;

C_6-13 гетероциклилалкила, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, или замещенного C_6-13 гетероциклилалкила, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и имеет один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, C_1-6алкила, C _1-6алкокси, циано, амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, перфторC _1-4алкила, нитро, карбокси, карбонила, аминоC_1-4 алкила, сульфурила, тио, моноксида и гидроксила; и

C_7-13арилалкила или замещенного C_7-13арилалкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4диалкиламино, галогена, перфторC_1-6 алкила, C_1-6алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила, амида, гидроксиC_1-4алкила, дигидроксиC_1-4 алкила, мочевины, тиомочевины, C_1-4алкилмочевины, карбамоилмочевины, карбонила, карбониламино, аминосульфо, амидсульфо, аминоC_1-4алкила, аллила, C_1-4алкила, аминоC _1-4алкила, ацетиленила, гидроксила, фосфата, диметиламиноацетата, диметиламиноалкилкарбамата и диэтилфосфоноацетамидо; и

R₃ выбран из группы, состоящей из:

водорода;

C_1-12алкила или замещенного C_1-12алкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, циано, C_1-6алкокси, амино, гуанидино, C_1-4алкилгуанидино, диC_1-4 алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC _1-4алкиламидино, C_1-5алкиламино, диC_1-5 алкиламино и гидроксила;

C_2-12алкенила или замещенного C_2-12алкенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, гуанидино, C _1-4алкилгуанидино, диC_1-4алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC_1-4алкиламидино, C _1-5алкиламино, диC_1-5алкиламино и гидроксила;

C_6-12арила или замещенного C_6-12 арила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, амино, гуанидино, C_1-4алкилгуанидино, диC_1-4алкилгуанидино, амидино, C_1-4алкиламидино, диC_1-4алкиламидино, C_1-5алкиламино, диC _1-5алкиламино и гидроксила;

C_1-6 алкокси;

C_6-13гетероциклилалкила, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, или замещенного C_6-13гетероциклилалкила, который имеет 1-2 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы и имеет один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, C_1-6алкила, C_1-6алкокси, циано и гидроксила; и

C_7-13арилалкила или замещенного C_7-13арилалкила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино, амидино, гуанидино, гидразино, C_1-4алкиламино, C_1-4 диалкиламино, галогена, перфторC_1-6алкила, C_1-6 алкокси, нитро, карбокси, циано, сульфурила и гидроксила.

В некоторых вариантах соединений, описанных в предыдущем параграфе, R₁ соединений формулы (II) выбран из группы, состоящей из замещенного фенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, нитро, циано, гидроксила, C_1-12алкокси, замещенного C_1-12 алкокси, C_1-12алкила, карбонила, карбокси, ацетила, C_1-12алкилтио, C_6-12арилтио, тиофенила, сульфонила, C_6-12арилокси, замещенного C_6-12 арилокси, инданилокси, амино, альдоаминоC_1-12алкилбензиламино, амида, C_1-12алкил-сульфоновой кислоты, C_1-12 алкилфосфорной кислоты, фенила, замещенного фенила, пирролидинила, пиперазинила, пиридинила, замещенного пиридинила, тетразолила, тиазолила, пиридинона и имидазолила;

замещенного пиридинила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, циклоалкила, фенила, замещенного фенила, пирролидинил-пиперидинила, пиридинила, C_1-12алкила, карбонила, амида и карбокси;

замещенного пиримидинила , имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из фенила и амино;

замещенного индолила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: фенила, замещенного фенила, замещенного бензила, пиридинила, сульфонила, ацетила, ацила, карбонила, C_1-12алкила, ацилокси C_1-12алкила, C_1-12алкокси, галогена, моноксида и циано;

замещенного бензимидазолила , имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: карбонила, моноксида, тио, перфторC_1-4алкила, цианоC_1-4алкила и C_1-12алкила;

замещенного бензотиофенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: нитро, амино, C_1-4алкиламино, бисбензиламино, амида, галогена, бензиламино, сульфонила, диоксо, альдоамино и карбонила;

замещенного бензодиоксолила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: нитро и галогена;

замещенного бензоксазолила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: моноксида и тио;

замещенного бензизоксазолила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино;

замещенного хромонила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: фенила; и

замещенного тетрагидрокарбазолила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: сульфонила;

R₂ и R₅ независимо обозначает C_1-12алкил, C_6-12арил, C_7-12 арилалкил, C_6-11гетероциклилалкил, гидроксибензил или замещенный бензил, имеющий заместители, выбранные из фосфата, диметиламиноацетата, (2-диметиламиноэтил)карбамата и диэтилфосфоноацетамидо;

R₃ обозначает водород или C_1-12 алкил; и

R₄ обозначает C_1-12 алкил, C_7-12арилалкил или C_2-12алкенил.

В некоторых вариантах соединений, описанных в предыдущем параграфе, замещенный фенил представляет собой галогенфенил, цианофенил, C_1-12алкокси фенил, гидроксифенил, карбоксифенил, ацетамидофенил, аминокарбонилфенил, аминофенил, алкилсульфонилфенил или алкилтиофенил;

замещенный бензил представляет собой нитробензил или аминобензил;

амидная группа представляет собой C_1-6алкиламид, карбамид, C_1-6алкилкарбамид, C_1-6алкилкарбамат, C _1-6алкилалкоксикарбамат, формамид, C_1-6алкилформамид, карбамоилмочевину или ацетамид;

карбонильная группа представляет собой циклоалкилкарбонил, C_1-12 алкоксикарбонил, морфолинилкарбонил, аминокарбонил, C_1-12 алкиламинокарбонил, диС_1-12алкиламинокарбонил, C _1-12алкиниламинокарбонил, C_2-13алкоксиалкиламинокарбонил тиофенил C_1-12алкиламинокарбонил, бензиламинокарбонил, дигидропирролилкарбонил, циклоалкил C_1-12алкилкарбонил, циклоалкенил C_1-12алкилкарбонил, C_2-13алкоксиалкилкарбонил, имидазолиламинокарбонил, пиперидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, алкоксиаминокарбонил, гидроксиаминокарбонил, гидроC_1-12 алкиламинокарбонил, гидразинилкарбонил, C_1-12алкилформиатгидразинилкарбонил или тетрагидрофуранилC_1-12алкиламинокарбонил;

сульфонильная группа представляет собой тозил, фенил сульфонил, C_1-12алкилсульфонил, C_1-12алкилсульфониламино, аминосульфониламино или галогенфенилсульфонил;

замещенный алкокси представляет собой морфолинил C _1-12алкокси, дигалогенC_1-12алкокси или пиперазинил C_1-12алкокси;

замещенный арилокси представляет собой галогенC_6-12арилокси;

замещенный пиридинил представляет собой галогенпиридинил, C_1-12алкокси пиридинил, амино пиридинил или морфолинил пиридинил;

замещенный тетрагидрокарбазолил представляет собой фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазолил.

Эти соединения можно получить, используя подходящие исходные составляющие молекулы (в дальнейшем называемые "составляющие части"). Кратко, в синтезе структур-миметиков обратного поворота, имеющих формулу (I), структуры-миметики обратного поворота формулы (I) могут быть получены последовательным сочетанием индивидуальных составляющих частей, либо постадийно в растворе, либо твердофазным синтезом, как это обычно осуществляют в твердофазном пептидном синтезе с последующей циклизацией, получая структуры-миметики обратного поворота по изобретению. Альтернативно, первые и вторые составляющие части подвергают реакции сочетания, образуя комбинированное первое-второе промежуточное соединение, в случае необходимости, третьи и/или четвертые составляющие части подвергают реакции сочетания, образуя комбинированное третье-четвертое промежуточное соединение (или, если оно является коммерчески доступным, может использоваться единственное третье промежуточное соединение), комбинированное первое-второе промежуточное соединение и третье-четвертое промежуточное соединение (или третье промежуточное соединение) затем подвергают реакции сочетания, получая первое-второе-третье-четвертое промежуточное соединение (или первое-второе-третье промежуточное соединение), которое циклизуют, получая к структуры-миметики обратного поворота по изобретению.

Частные составляющие части и их сборка с получением соединений согласно настоящему изобретению проиллюстрированы на фиг.1. Например, "первая составляющая часть" может иметь следующую формулу S1:

(S1)

в которой R₁ имеет значения, определенные выше, и R обозначает защитную группу, подходящую для использования в пептидном синтезе, где эта защитная группа может быть присоединена к полимерной подложке для обеспечения возможности твердофазного синтеза. Подходящие группы R включают алкильные группы и, в предпочтительном варианте осуществления, R обозначает метильную группу. На фиг.1, одна из групп R представляет собой полимерную (твердую) подложку, обозначенную на Фигуре как «Pol». Такие первые составляющие части могут легко синтезироваться восстановительным аминированием H₂ N-C-R₁ с CH(OR)₂-CHO, или реакцией замещения между H₂N-C-R₁ и CH(OR)₂-CH ₂-LG (где LG относится к удаляемой группе, например, галогену (Hal)).

"Вторая составляющая часть" может иметь следующую формулу S2:

(S2)

где P обозначает защитную группу для аминогруппы, подходящую для использования в пептидном синтезе, L₁ обозначает гидроксил- или карбоксил-активирующую группу, и R₂ имеет значения, определенные выше. Предпочтительные защитные группы включают трет-бутилдиметилсилил (TBDMS), трет-бутилоксикарбонил (ВОС), метилоксикарбонил (MOC), 9H-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC) и аллилоксикарбонил (Alloc). N-защищенные аминокислоты являются коммерчески доступными; например, аминокислоты FMOC доступны из различных источников. Чтобы вторая составляющая часть была реакционно-способна по отношению к первой составляющей части, L₁ представляет собой карбоксил-активирующую группу, и преобразование карбоксильных групп в активированные карбоксильные группы может быть легко осуществлено способами, известными в области активации карбоксильных групп. Подходящие активированные группы карбоновой кислоты включают галогенангидриды, где L ₁ обозначает галогенид, такой как хлорид или бромид, ангидриды кислоты, где L₁ обозначает ацильную группу, такую как ацетил, реакционно-способные сложные эфиры, такие как сложные эфиры N-гидроксисукцинимида и сложные эфиры пентафторфенила, и другие активированные промежуточные соединения, такие как активное промежуточное соединение, которое образуется в результате реакции сочетания с использованием карбодиимида, такого как дициклогексилкарбодиимид (DCC). Соответственно, коммерчески доступные N-защищенные аминокислоты могут быть преобразованы в карбоксильные активированные формы средствами, известными специалисту.

В случае азидопроизводного аминокислоты, служащей второй составляющей частью, такие соединения могут быть получены из соответствующей аминокислоты реакцией, раскрытой Zaloom et al. (J. Org. Chem. 46:5173-76, 1981).

"Третья составляющая часть" по изобретению может иметь следующую формулу S3:

(S3)

где R₄, E и L ₁ имеют значения, определенные выше. Подходящие третьи составляющие части коммерчески доступны из различных источников или могут быть получены способами, известными в органической химии.

Фиг.1 иллюстрирует получение соединений формулы (I).

Таким образом, как проиллюстрировано выше, соединения-миметики обратного поворота формулы (I) могут синтезироваться путем реакции первой составляющей части со второй составляющей частью, которая приводит к комбинированному первому-второму промежуточному соединению, с последующей реакцией комбинированного первого-второго промежуточного соединения с третьими составляющими частями последовательно, что приводит к комбинированному первому-второму-третьему-четвертому промежуточному соединению, и затем циклизацией этого промежуточного соединения с получением структуры-миметика обратного поворота.

Синтезы репрезентативных составляющих частей по изобретению описаны в примерах получения.

Структуры-миметики обратного поворота формулы (I) и (II) могут быть получены методиками, аналогичными модульному синтезу компонентов, раскрытому выше, но с подходящими модификациями в отношении составляющих частей.

Структуры-миметики обратного поворота согласно настоящему изобретению могут быть использованы в качестве биоактивных средств, таких как диагностические, профилактические и терапевтические средства. Например, структуры-миметики обратного поворота согласно настоящему изобретению могут использоваться для модуляции пептидов, родственных транскрипционному фактору трансдукции сигналов в клетке, у теплокровного животного, способом, включающим введение животному эффективного количества соединения формулы (I).

Далее, структуры-миметики обратного поворота согласно настоящему изобретению могут также быть эффективными для ингибирования пептида, связывающегося с областями PTB у теплокровного животного; для модуляции рецептора, связанного с G-белком (GPCR) и ионного канала у теплокровного животного; для модуляции цитокинов у теплокровного животного.

Было обнаружено, что соединения формулы (I), особенно соединения формулы (III), эффективны для ингибирования или лечения нарушений, модулируемых Wnt-сигнальным путем, таких как рак.

(III).

Выше показана формула (III), в которой R₁, R₄ и R₆ являются одинаковыми или разными и каждый из независимо обозначает группу боковой цепи аминокислоты или производное боковой цепи аминокислоты, X₁ может обозначать водород, гидроксил или галоген, и X₂ и X₃ могут независимо обозначать водород, гидроксил или любые группы, которые могут сделать соединение пролекарством, такие как фосфат, карбоксилат, карбамат и замещенный амин.

В некоторых вариантах соединений формулы (III),

R₁ обозначает фенил, замещенный фенил, пиридинил, замещенный пиридинил, пиримидинил, замещенный пиримидинил, индолил, замещенный индолил, бензотиазолил, замещенный бензотиазолил, бензимидазолил, замещенный бензимидазолил, бензотиофенил, замещенный бензотиофенил, бензодиоксолил, замещенный бензодиоксолил, бензоксазолил, замещенный бензоксазолил, бензизоксазолил, замещенный бензизоксазолил, хромонил, замещенный хромонил, тетрагидрокарбазолил, замещенный тетрагидрокарбазолил, бензил или замещенный бензил, аминокарбонилC_1-6алкил, C_1-3алкилтиазолиламинокарбонилC _1-6алкил, дибензофуранил, ацетиленил или стиролил;

R₄ обозначает C_1-6алкил, C_1-6 алкокси, C_2-6алкенил или перфторC_1-6алкил;

R₆ обозначает C_6-12арил или замещенный C_6-12арил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из группы, состоящей из: галогена; гидроксила; циано; C_1-6алкила; и C_1-6алкокси; или C _5-12гетероциклил или замещенный C_5-12гетероциклил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкила и C_1-6 алкокси;

X₁ обозначает водород, гидроксил или галоген; и

каждый из X₂ и X ₃ независимо обозначает водород, гидроксил, фосфат, диметиламиноацетат, (2-диметиламиноэтил)карбамат, диэтилфосфоноацетамидо или галоген.

В некоторых вариантах соединений, описанных в предыдущем параграфе,

R₁ выбран из группы, состоящей из:

замещенного фенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, нитро, циано, гидроксила, C_1-12алкокси, замещенного C _1-12алкокси, C_1-12алкила, карбонила, карбокси, ацетила, C_1-12алкилтио, C_6-12арилтио, тиофенила, сульфонила, C_6-12арилокси, замещенного C_6-12 арилокси, инданилокси, амино, альдоаминоC_1-12алкилбензиламино, амида, C_1-12алкил-сульфоновой кислоты, C_1-12 алкилфосфорной кислоты, фенила, замещенного фенила, пирролидинила, пиперазинила, пиридинила, замещенного пиридинила, тетразолила, тиазолила, пиридинона и имидазолила;

замещенного пиридинила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, циклоалкила, фенила, замещенного фенила, пирролидинил-пиперидинила, пиридинила, C_1-12алкила, карбонила, амида и карбокси;

замещенного пиримидинила , имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из фенила и амино:

замещенного индолила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: фенила, замещенного фенила, замещенного бензила, пиридинила, сульфонила, ацетила, ацила, карбонила, C_1-12алкила, ацилокси C_1-12алкила, C_1-12алкокси, галогена, моноксида и циано;

замещенного бензимидазолила , имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: карбонила, моноксида, тио, перфторC_1-4алкила, цианоC_1-4алкила и C_1-12алкила;

замещенного бензотиофенила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: нитро, амино, C_1-4алкиламино, бисбензиламино, амида, галогена, бензиламино, сульфонила, диоксо, альдоамино и карбонила;

замещенного бензодиоксолила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: нитро и галогена;

замещенного бензоксазолила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: моноксида и тио;

замещенного бензизоксазолила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: амино;

замещенного хромонила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: фенила; и

замещенного тетрагидрокарбазолила, имеющего один или более заместителей, независимо выбранных из: сульфонила;

R₄ обозначает C_1-3алкил или аллил; и

R₆ обозначает фенил или замещенный фенил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкила и C _1-6алкокси; или пиридил или замещенный пиридил, имеющий один или более заместителей, независимо выбранных из: галогена, гидроксила, циано, C_1-6алкила и C_1-6алкокси.

В некоторых вариантах соединений, описанных в предыдущем параграфе,

замещенный фенил представляет собой галогенфенил, цианофенил, C_1-12алкокси фенил, гидроксифенил, карбокси фенил, ацетамидофенил, аминокарбонил фенил, амино фенил, алкилсульфонил фенил или алкилтио фенил;

замещенный бензил представляет собой нитробензил или амино-бензил;

амидная группа представляет собой C_1-6алкиламид, карбамид, C_1-6алкилкарбамид, C_1-6алкилкарбамат, C_1-6алкилалкоксикарбамат, формамид, C_1-6алкилформамид, карбамоилмочевину или ацетамид;

карбонильная группа представляет собой циклоалкилкарбонил, C_1-12алкоксикарбонил, морфолинилкарбонил, аминокарбонил, C_1-12алкиламинокарбонил, диС_1-12 алкиламинокарбонил, C_1-12алкиниламинокарбонил, C _2-13алкоксиалкиламинокарбонил тиофенил, C_1-12 алкиламинокарбонил, бензиламинокарбонил, дигидропирролилкарбонил, циклоалкил C_1-12алкилкарбонил, циклоалкенил C _1-12алкилкарбонил, C_2-13алкоксиалкилкарбонил, имидазолиламинокарбонил, пиперидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, алкоксиаминокарбонил, гидроксиаминокарбонил, гидроC_1-12 алкиламинокарбонил, гидразинилкарбонил, C_1-12алкилформиатгидразинилкарбонил или тетрагидрофуранилC_1-12алкиламинокарбонил;

сульфонильная группа представляет собой тозил, фенилсульфонил, C_1-12алкилсульфонил, C_1-12алкилсульфониламино, аминосульфониламино или галогенфенилсульфонил;

замещенный алкокси представляет собой морфолинил C _1-12алкокси, дигалогенC_1-12алкокси или пиперазинил C_1-12алкокси;

замещенный арилокси представляет собой галогенC_6-12арилокси;

замещенный пиридинил представляет собой галогенпиридинил, C_1-12алкокси пиридинил, амино пиридинил или морфолинил пиридинил; или

замещенный тетрагидрокарбазолил представляет собой фенилсульфонил-6,7,8,9-тетрагидро-5H-карбазолил.

В другом аспекте этого изобретения раскрыты пролекарства, полученные из соединений, имеющих общую формулу (I). Пролекарства обычно увеличивают водорастворимость, и таким образом, биодоступность соединений, имеющих общую формулу (I). В некоторых вариантах осуществления пролекарства согласно настоящему изобретению имеют следующую общую формулу (IV):

(III)-R₇ (IV)

в которой один из R₁, R ₄, R₆, X₁, X₂ и X ₃ связан с R₇ через Y, причем:

Y обозначает кислород, серу или азот в R₁, R₄ или R₆, или кислород в X₁, X₂ или X₃; и

R₇ обозначает гидроксиалкил, гликозил, фосфорилоксиметилоксикарбонил, замещенный или незамещенный пиперидин карбонилокси или его соль; или Y-R ₇ представляет собой аминокислотный остаток, комбинацию аминокислотных остатков, фосфат, гемималат, гемисукцинат, диметиламиноалкилкарбамат, диметиламиноацетат или их соли; и

если они не связаны с R₇: R₁, R₄, R ₆, X₁, X₂ и X₃ имеют значения, определенные в формуле (III).

В другом аспекте этого изобретения раскрыты библиотеки, содержащие структуры-миметики обратного поворота согласно настоящему изобретению. После составления библиотеки согласно настоящему изобретению могут быть скринированы для идентификации индивидуальных членов, обладающих биоактивностью. Такой скрининг библиотек в отношении биоактивных членов может включать, например, оценку связывающей активности членов библиотеки или оценку эффекта членов библиотеки в функциональном тесте. Скрининг обычно осуществляют, вводя члены библиотеки (или подгруппу членов библиотеки) в контакт с представляющей интерес мишенью, такой как, например, антитело, фермент, рецептор или линия клеток. Члены библиотеки, которые являются способными к взаимодействию с представляющей интерес мишенью, указаны здесь как "биоактивные члены библиотеки" или "биоактивные миметики". Например, биоактивным миметиком может быть член библиотеки, который является способным к связыванию с антителом или рецептором, или который является способным к ингибированию фермента, или который является способным вызывать или противодействовать функциональный ответ, связанный, например, с линией клеток. Другими словами, скрининг библиотек согласно настоящему изобретению определяет, какие члены библиотеки являются способными к взаимодействию с одной или более представляющих интерес биологических мишеней. Кроме того, когда взаимодействие действительно имеет место, биоактивный миметик (или миметики) может тогда быть идентифицирован из членов библиотеки. Идентификация единственного (или ограниченного числа) биоактивных миметиков из библиотеки приводит к структурам-миметикам обратного поворота, которые сами являются биологически активными, и таким образом, могут быть использованы в качестве диагностических, профилактических или терапевтических средств и могут дополнительно использоваться для существенного продвижения идентификации соединений в этих областях.

Синтез пептидных миметиков библиотеки согласно настоящему изобретению может быть осуществлен с использованием известных методик пептидного синтеза в комбинации с первыми, вторыми и третьими составляющими частями по изобретению. Более конкретно, любая аминокислотная последовательность может быть добавлена к N-концу и/или C-концу конформационно затруденнного миметика обратного поворота. В этом отношении миметики могут синтезироваться на твердой поддержке (такой как смола РАМ) известными методиками (см., например, John M. Stewart and Janis D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 1984, Pierce Chemical Comp., Rockford, Ill.) или на силил-связанной смоле спиртовым присоединением (см. Randolph et al., J. Am Chem. Soc. 117:5712-14, 1995).

Кроме того, для синтеза пептидных миметиков по изобретению может использоваться комбинация методик синтеза в растворе и в твердой фазе. Например, твердая подложка может использоваться для синтеза линейной последовательности пептида до места, в которой к последовательности добавлен конформационно затруденный обратный поворот. Подходящая структура-миметик конформационно затруденного обратного поворота, предварительно синтезированная методиками синтеза в растворе, может тогда быть добавлена как следующая "аминокислота" в твердофазный синтез (то есть миметик конформационно затруденнного обратного поворота, который имеет как N-конец, так и C-конец, может использоваться как следующая аминокислота, которая будет добавлена к линейному пептиду). После включения в последовательность структур-миметиков конформационно затруденного обратного поворота, дополнительные аминокислоты могут быть добавлены для завершения пептида, связанного с твердой подложкой. Альтернативно, линейные последовательности пептида, защищенные на N-конце и C-конце, могут синтезироваться на твердой подложке, удалены с подложки и затем присоединены к структурам-миметикам конформационно затруденного обратного поворота в растворе с использованием известных методик осуществления реакций сочетания в растворе.

В одном аспекте этого изобретения раскрыты способы создания библиотек. Обычные методики комбинаторной химии (см., например, Gallop et al., J. Med. Chem. 37:1233-1251, 1994) позволяют быстро получать обширное число соединений последовательной комбинацией реагентов с основным молекулярным каркасом. Комбинаторные методики использовались для получения пептидных библиотек, полученных из природных аминокислот. Например, беря 20 смесей 20 соответствующим образом защищенных и различных аминокислот и соединяя каждую с одной из этих 20 аминокислот, получают библиотеку из 400 (то есть 20²) дипептидов. Семикратное повторение этой процедуры приводит к получению библиотеки пептидов, состоявшей из приблизительно 26 миллиардов (то есть 20⁸) октапептидов.

В частности, синтез пептидных миметиков библиотеки согласно настоящему изобретению может быть осуществлен с использованием известных методик синтеза пептидов, например, общей схемы библиотеки миметиков обратного поворота, следующим образом:

Синтез пептидных миметиков библиотек согласно настоящему изобретению осуществляли, используя FlexChem Reactor Block, который имеет 96-луночные планшеты, известными методиками. В указанной схеме 'Pol' обозначает бромацетальную смолу (Advanced ChemTech), и детализированная процедура проиллюстрирована ниже:

Стадия 1

Бромацетальная смола (37 мг, 0,98 ммоль/г) и раствор R₁-амина в ДМСО (1,4 мл) помещали в блок Robbins (FlexChem), имеющий 96-луночные планшеты. Реакционную смесь взбалтывали при 60°C с использованием вращающегося сушильного шкафа [Robbins Scientific] в течение 12 часов. Смолу промывали ДМФА, MeOH и затем ДХМ.

Стадия 2

Раствор коммерчески доступного Fmoc-NH-CH(R ₂)-COOH (4 экв.), PyBob (4 экв.), HOAt (4 экв.) и DIEA (12 экв.) в ДМФА добавляли к смоле. После взбалтывания реакционной смеси в течение 12 часов при температуре окружающей среды, смолу промывали ДМФА, MeOH и затем ДХМ.

Стадия 3

К смоле, набухшей в ДМФА до реакции, добавляли 25%-ный пиперидин в ДМФА и реакционную смесь взбалтывали в течение 30 минут при температуре окружающей среды. Эту стадию удаления защитных групп повторяли снова, и смолу промывали ДМФА, метанолом и затем ДХМ. К смоле добавляли раствор гидразиновой кислоты (4 экв.), HOBt (4 экв.) и DIC (4 экв.) в ДМФА, и реакционную смесь взбалтывали в течение 12 часов при температуре окружающей среды. Смолу промывали ДМФА, MeOH и затем ДХМ.

Стадия 4

Смолу, полученную на стадии 3, обрабатывали муравьиной кислотой (1,2 мл в каждую лунку) в течение 18 часов при температуре окружающей среды. После удаления смолы фильтрацией, фильтрат конденсировали при пониженном давлении, используя SpeedVac [SAVANT], получая продукт в форме масла. Продукт разбавляли 50%-ной смесью вода/ацетонитрил и затем лиофилизировали после замораживания.

Для получения этих библиотек блоков, ключевые промежуточные гидразиновые кислоты синтезировали согласно процедуре, проиллюстрированной в примере получения 1.

Ниже приведены данные ЯМР некоторых из соединений, полученных согласно указанной процедуре: