фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения тромбоза или эмболии, в форме таблетки, включающая (А) N ¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид, представленный формулой (1):



его фармакологически приемлемую соль, или гидрат любого из них, и (В) сахарный спирт, где сахарным спиртом является маннит, ксилит или эритрит и (С) набухающую в воде добавку, где набухающей в воде добавкой является пептизированный крахмал или кристаллическая целлюлоза.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где сахарным спиртом является ксилит или эритрит.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, где сахарным спиртом является маннит.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где набухающей в воде добавкой является кристаллическая целлюлоза.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где набухающей в воде добавкой является пептизированный крахмал.

6. Фармацевтическая композиция для профилактики и/или лечения тромбоза или эмболии, в форме таблетки, включающая в качестве активного ингредиента N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N ²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7- тетрагидротиазол[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид, представленный формулой (1):



его фармацевтически приемлемую соль или гидрат любого из них, такая композиция покрыта оболочкой из, по меньшей мере, одного покровного вещества, выбираемого из гипромеллозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилового спирта, повидона, поливинилацетата, диэтиламиноацетата поливинилацеталя, RS сополимера аминоалкилметакрилата, дисперсии сополимера этилакрилат-метилметакрилата, сахарозы и маннита.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где покровным веществом является один или более продуктов, выбираемых из гипромеллозы, этилцеллюлозы и поливинилового спирта.

8. Фармацевтическая композиция по п.6, где покровным веществом является гипромеллоза.

9. Фармацевтическая композиция по п.1, которая покрыта оболочкой с помощью, по меньшей мере, одного покровного вещества, выбираемого из гипромеллозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилового спирта, повидона, поливинилацетата, диэтиламиноацетата поливинилацеталя, RS сополимера аминоалкилметакрилата, дисперсии сополимера этилакрилата-метилметакрилата, сахарозы и маннита.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, где покровное вещество представляет собой один или более продуктов, выбираемых из гипромеллозы, этилцеллюлозы и поливинилового спирта.

11. Фармацевтическая композиция по п.9, где покровным веществом является гипромеллоза.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-11, где покровное вещество содержится в количестве от 0,5 до 20 мас.% в отношении общей массы фармацевтической композиции.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 6, где соединение, представленное формулой (1), представляет собой гидрохлорид N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамида.

14. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 6, где соединением, представленным формулой (1), является моногидрат п-толуолсульфоната N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N² -((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-с]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамида.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 6, которая представлена в виде лекарственной формы перорального препарата.

16. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 6, причем, когда композицию подвергают испытанию на растворимость посредством лопастного метода при скорости вращения 50 об/мин, композиция имеет средний процент растворимости соединения, представленного формулой (1), в среде для испытания на растворимость, имеющей рН 6,8, 60% или выше через 30 мин после начала испытания на растворимость и 70% или выше через 60 мин после начала.

17. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 6, причем, когда композицию подвергают испытанию на растворимость посредством лопастного метода при скорости вращения 50 об/мин, композиция имеет средний процент растворимости соединения, представленного формулой (1), в среде для испытания на растворимость, имеющей рН 6,8, 70% или выше через 30 мин после начала испытания на растворимость и 80% или выше через 60 мин после начала.

18. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 6, причем, когда композицию подвергают испытанию на растворимость посредством лопастного метода при скорости вращения 50 об/мин, композиция имеет средний процент растворимости соединения, представленного формулой (1), в среде для испытания на растворимость, имеющей рН 4,5, 85% или выше через 30 мин после начала испытания на растворимость.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, применимой в качестве антикоагулянта, которая содержит компонент с улучшенными свойствами растворимости.

Предшествующий уровень техники изобретения

Известно, что N¹ -(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-(4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид, представленный формулой (1), его фармацевтически приемлемая соль и их гидраты (далее называемые как "соединение (1)") оказывают сильное ингибирующее действие на активированный фактор X свертывающей системы крови. Также известно, что соединение (1) применимо в качестве фармацевтического препарата, особенно в качестве ингибитора активированного фактора X свертывающей системы крови; супрессора свертывающей системы крови; средства для профилактики и/или лечения тромбоза или эмболии; средства для профилактики и/или лечения тромботических заболеваний или средства для профилактики и/или лечения инфаркта головного мозга, эмболии головного мозга, инфаркта миокарда, стенокардии, легочной эмболии, болезни Бюргера, тромбоза глубоких вен, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, образования тромбов после замены искусственного клапана/сустава, образования тромба и реокклюзии после реваскуляризации, синдрома полиорганной недостаточности (MODS), или тромбообразования при экстракорпоральной циркуляции или свертывания крови при получении образца крови (Патентные документы 1-4).

Патентный Документ 1: WO 03/000657

Патентный Документ 2: WO 03/000680

Патентный Документ 3: WO 03/016302

Патентный Документ 4: WO 2004/058715

Описание изобретения

Проблемы для решения посредством изобретения

В фармацевтической композиции для перорального введения (например, таблетке) показатель растворимости ее фармацевтически активного ингредиента играет важную роль в эффективности и безопасности композиции. Следовательно, в каждой стране установлены стандартные правила, касающиеся методики испытания на растворимость и его спецификации. Например, рассмотрим Японию, Соединенные Штаты и Европу. В каждой из этих стран имеются опубликованные собственные фармакопеи, в которых для руководства проиллюстрирован метод проведения испытания на растворимость. В таких фармакопеях указано множество сред, которые можно использовать для испытания на растворимость (далее называемые как "среда для испытания на растворимость"). Такая среда для испытания на растворимость имеет уровень рН, который установлен от 1 до 8. Примеры сред для испытания на растворимость, описанные в Фармакопеях множества стран, включают сильнокислые среды для испытания на растворимость (например, первая жидкость для исследования растворимости, описанная в Японской Фармакопее (далее в настоящем описании называемая как "JP 1-я жидкость"), и 0,1 Н соляная кислота), среды для испытания на растворимость, имеющие уровень рН 3-5 (например, буферный раствор уксусной кислоты-ацетата натрия и буферный раствор Мак-Илвейна), среды для испытания на растворимость, имеющие уровень рН 6,8 (например, вторая жидкость для исследования растворимости, описанная в Японской Фармакопее (далее в настоящем описании называемая как "JP 2-я жидкость"), и фосфатный буферный раствор, имеющий pH 6,8), и вода. Требуется, чтобы фармацевтический лекарственный продукт для перорального введения имел достаточные показатели растворимости при проведении испытания на растворимость с использованием такой среды.

Между тем соединение (1) является основным соединением и обладает высокой растворимостью в сильнокислом водном растворе, но его растворимость снижается в водном растворе с нейтральным рН (например, нейтральный буферный раствор). Соединение (1) само по себе обладает прекрасной всасываемостью при пероральном введении пациенту. С другой стороны, вводимая перорально фармацевтическая композиция, содержащая соединение (1), которая может быть получена с использованием обычно используемых фармацевтических вспомогательных веществ (например, лактозы или кукурузного крахмала) наоборот не обладает хорошими показателями растворимости.

Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей соединение (1) в качестве активного ингредиента и обладающей превосходными показателями растворимости.

Средства для решения проблем

В свете вышесказанного, авторы настоящего изобретения получили композиции, содержащие соединение (1) с множеством фармацевтических вспомогательных веществ, и изучили показатели растворимости полученных композиций. Наконец, неожиданно было обнаружено, что показатели растворимости соединения (1) в такой композиции могут быть усилены включением в композицию сахарного спирта и/или набухающей в воде добавки или путем покрытия композиции, содержащей соединение (1), оболочкой с помощью одного или более покровных веществ, выбираемых из производных целлюлозы, поливиниловых соединений, производных акрилата и сахаридов. Настоящее изобретения было осуществлено на основании такого открытия.

Следовательно, настоящее изобретение относится к (1) фармацевтической композиции, включающей (A) N¹ -(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид, представленный следующей формулой (1), его фармацевтически приемлемую соль или гидрат любого из этого, и (B) один или более из продуктов, выбираемых из группы, состоящей из сахарного спирта и набухающей в воде добавки.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, как перечислено ниже:

(2) фармацевтическая композиция, как описано в (1) выше, где сахарным спиртом является маннит, ксилит или эритрит;

(3) фармацевтическая композиция, как описано в (1) выше, где сахарным спиртом является маннит;

(4) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1) -(3) выше, где набухающей в воде добавкой является пептизированный крахмал или кристаллическая целлюлоза;

(5) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1) -(3), где набухающей в воде добавкой является пептизированный крахмал;

(6) фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента N ¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид, представленный вышеуказанной формулой (1), его фармакологически приемлемую соль или гидрат любого из этого, такая композиция покрыта оболочкой из, по меньшей мере, одного покровного вещества, выбираемого из производного целлюлозы, поливинилового соединения, акрилатного производного и сахарида;

(7) фармацевтическая композиция, как описано в (6) выше, где покровным веществом является один или более продуктов, выбираемых из гипромеллозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилового спирта, повидона, поливинилацетата, поливинилацеталь диэтиламиноацетата, RS сополимера аминоалкилметакрилата, дисперсии сополимера этилакрилата-метилметакрилата, сахарозы и маннита;

(8) фармацевтическая композиция, как описано в (6) выше, где покровным веществом является один или более продуктов, выбираемых из производных целлюлозы и поливинилового соединения;

(9) фармацевтическая композиция, как описано в (6) выше, где покровным веществом является один или более продуктов, выбираемых из гипромеллозы, этилцеллюлозы и поливинилового спирта;

(10) фармацевтическая композиция, как описано в (6) выше, где покровным веществом является гипромеллоза;

(11) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1)-(5) выше, которую покрывают оболочкой с помощью, по меньшей мере, одного покровного вещества, выбираемого из производных целлюлозы, поливиниловых соединений, акрилатных производных и сахаридов;

(12) фармацевтическая композиция, как описано в (11) выше, где покровным веществом является один или более продуктов, выбираемых из гипромеллозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилового спирта, повидона, поливинилацетата, поливинилацетальдиэтиламиноацетата, RS сополимера аминоалкилметакрилата, дисперсии сополимера этилакрилата-метилметакрилата, сахарозы и маннита;

(13) фармацевтическая композиция, как описано в (11) выше, где покровным веществом является один или более продуктов, выбираемых из производных целлюлозы и поливиниловых соединений;

(14) фармацевтическая композиция, как описано в (11) выше, где покровным веществом является один или более продуктов, выбираемых из гипромеллозы, этилцеллюлозы и поливинилового спирта;

(15) фармацевтическая композиция, как описано в (11) выше, где покровным веществом является гипромеллоза;

(16) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (6)-(15), указанных выше, где покровное вещество содержится в количестве от 0,5 до 20 мас.% в отношении общей массы фармацевтической композиции;

(17) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1)-(16) выше, где соединение, представленное формулой (1), представляет собой гидрохлорид N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N² -((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамида;

(18) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1)-(15) выше, где соединение, представленное формулой (1), представляет собой моногидрат п-толуолсульфоната N¹ -(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамида;

(19) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1)-(18) выше, которая представлена в виде лекарственной формы перорального препарата;

(20) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1) -(19) выше, которая представлена в виде лекарственной формы твердого препарата;

(21) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1)-(20) выше, которая представлена в виде лекарственной формы таблетки, капсулы, гранулы или порошка;

(22) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1)-(20) выше, которая представлена в виде лекарственной формы таблетки;

(23) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1)-(22) выше, причем, при прохождении композицией испытания на растворимость с помощью лопастного метода со скоростью вращения 50 об/мин, композиция имеет средний процент растворимости соединения, представленного формулой (1), в среде для испытания на растворимость, имеющей рН 6,8, 60% или больше через 30 минут после начала испытания на растворимость и 70% или более через 60 минут после начала;

(24) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1)-(22) выше, причем, при прохождении композицией испытания на растворимость с помощью лопастного метода со скоростью вращения 50 об/мин, композиция имеет средний процент растворимости соединения, представленного формулой (1), в среде для испытания на растворимость, имеющей рН 6,8, 70% или больше через 30 минут после начала испытания на растворимость и 70% или более через 80 минут после начала;

(25) фармацевтическая композиция, как описано в любом из (1)-(24) выше, причем, при прохождении композицией испытания на растворимость с помощью лопастного метода со скоростью вращения 50 об/мин, композиция имеет средний процент растворимости соединения, представленного формулой (1), в среде для испытания на растворимость, имеющей рН 4,5, 85% или больше через 30 минут после начала теста на растворимость;

(26) способ увеличения степени растворимости соединения, представленного формулой (1), где в способе используется фармацевтическая композиция, как указано в (1)-(25); и

(27) фармацевтическая композиция, как описано в (1)-(25) выше, где повышена степень растворимости соединения, представленного формулой (1), используемого в качестве активного ингредиента.

Преимущественный эффект изобретения

Настоящее изобретение сделало возможным получение фармацевтической композиции для перорального введения, которая содержит соединение (1) и обладает соответствующими показателями растворимости при нахождении в диапазоне рН вышеупомянутой среды для испытания на растворимость. Следовательно, настоящее изобретение обеспечивает пероральный антикоагулянт, содержащий соединение (1) в качестве фармацевтически активного ингредиента и обладающий хорошими показателями растворимости.

Краткое описание чертежей

[Фиг. 1] График, на котором представлены показатели растворимости таблеток, имеющих композиции A-E (среда для испытания на растворимость: ацетатный буферный раствор (pH 4,0)).

[Фиг. 2] График, на котором представлены показатели растворимости таблеток, имеющих композиции F-I (среда для испытания на растворимость: ацетатный буферный раствор (pH 4,0)).

[Фиг. 3] График, на котором представлены показатели растворимости таблеток, имеющих композиции J-N (среда для испытания на растворимость: 0,1 Н соляная кислота).

[Фиг. 4] График, на котором представлены показатели растворимости таблеток, имеющих композиции J-N (среда дл испытания на растворимость: вода).

[Фиг. 5] График, на котором показаны свойства растворимости таблеток, имеющих композиции J-N (среда для теста на растворимость: фосфатный буферный раствор (pH 6,8)).

[Фиг. 6] График, на котором представлены показатели растворимости таблеток, покрытых оболочкой из гипромеллозы (среда для испытания на растворимость: фосфатный буферный раствор (pH 6,8)).

[Фиг. 7] График, на котором представлены показатели растворимости таблеток, покрытых оболочками из различных покровных веществ (среда для испытания на растворимость: фосфатный буферный раствор (pH 6,8)).

[Фиг. 8] График, на котором представлены показатели растворимости таблеток, покрытых оболочкой из гипромеллозы (среда для испытания на растворимость: ацетатный буферный растворы (pH 4,0) и (pH 4,5)).

Наилучшие способы осуществления изобретения

Соединение, представленное формулой (1), может быть гидратом соединения, фармакологически приемлемой солью соединения или гидратом соли.

Примеры соли соединения, представленного формулой (1), включают гидрохлорид, сульфат, гидробромид, гидройодид, фосфат, нитрат, бензоат, метансульфонат, 2-гидроксиэтансульфонат, п-толуолсульфонат, ацетат, пропаноат, оксалат, малонат, сукцинат, глютарат, адипат, тартрат, малеат, фумарат, малат и соль миндальной кислоты.

Примеры предпочтительных солей соединения, представленного формулой (1), включают гидрохлорид, метансульфонат и п-толуолсульфонат. Из них особенно предпочтительным является п-толуолсульфонат.

Примеры предпочтительных соединений, представленных формулой (1), включают следующие:

N¹ -(5-хлорпиридин-2-ил)-N²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамид;

гидрохлорид N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N ²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамида;

п-толуолсульфонат N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N ²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамида; и

моногидрат п-толуолсульфоната N¹-(5-хлорпиридин-2-ил)-N ²-((1S,2R,4S)-4-[(диметиламино)карбонил]-2-{[(5-метил-4,5,6,7-тетрагидротиазол[5,4-c]пиридин-2-ил)карбонил]амино}циклогексил)этандиамида (соединение (1a), который представлен следующей формулой (1a).

Такие соединения (1) могут быть получены методами, описанными в патентных документах 1-4, или аналогичными им методами.

В качестве одной из характеристик настоящего изобретения может быть указано, что при включении в твердый препарат покровное вещество служит для ускорения растворения соединения (1), которое является фармацевтически активным ингредиентом, из твердого препарата, содержащего соединение (1). Иными словами, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для перорального введения, содержащую соединение (1) и покровное вещество и обладающую превосходными показателями растворимости. Никаких определенных ограничений не налагается на форму фармацевтической композиции для перорального введения по настоящему изобретению, содержащей соединение (1) и покровное вещество. Фармацевтическая композиция по изобретению охватывает не только покрытые оболочкой твердые препараты, такие как таблетки, но также различные твердые препараты, содержащие покровное вещество. В качестве примера такой твердой композиции, содержащей соединение (1), покровное вещество образует матрицу в твердом препарате.

В фармацевтической композиции для перорального введения примеры покровных веществ, используемых для усиления скорости растворения соединения (1), включают покровные вещества, обычно используемые в фармацевтическом производстве для покрытия ими оболочкой таблеток и гранул. Предпочтительно, покровное вещество имеет низкую растворимость в диапазоне рН в кишечнике. В частности, покровное вещество, которое плохо растворяется в диапазоне рН в кишечнике, обычно является предпочтительным по сравнению со средством, покрывающим кишечно-растворимой оболочкой.

Специфические примеры предпочтительных покровных веществ включают следующие:

(1) производные целлюлозы, такие как гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза), гидроксипропилцеллюлоза, этилцеллюлоза и метилцеллюлоза;

(2) поливиниловые соединения, такие как поливиниловый спирт, повидон (поливинилпирролидон), диэтиламиноацетат поливинилацеталя и поливинилацетат;

(3) акрилатные производные, такие как RS сополимер аминоалкилметакрилата и дисперсия сополимера этилакрилата-метилметакрилата; и

(4) сахариды (включая сахарные спирты), такие как сахароза и маннит, которые используют в качестве средств, покрывающих оболочкой из сахара. Такие покровные вещества могут использоваться отдельно или в комбинации двух или более видов. Гипромеллоза или покровное вещество на основе гипромеллозы включает такие продукты, как гипромеллоза 2208, гипромеллоза 2906 и гипромеллоза 2910, имеющие различную вязкость (мПа·с). Такие продукты, имеющие различную вязкость, могут быть использованы отдельно или в комбинации двух или более видов.

Среди них предпочтительными являются один или более продуктов, выбираемых из группы, состоящей из производных целлюлозы (гипромеллоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза); поливиниловых соединений (поливиниловый спирт, повидон, поливинилацетат и диэтиламиноацетат поливинилацеталя); акрилатные производные (RS сополимер аминоалкилметакрилата и дисперсия сополимера этилакрилата-метилметакрилата); и сахариды (включая сахарные спирты) (сахароза и маннит).

Из них более предпочтительными являются один или более продуктов, выбираемых среди производных целлюлозы и поливиниловых соединений. Еще более предпочтительными являются один или более продуктов, выбираемых из гипромеллозы, этилцеллюлозы и поливинилового спирта. Среди них гипромеллоза является особенно предпочтительной.

В настоящем изобретении вышеупомянутое покровное вещество и другие добавки, требуемые для получения суспензии для покрытия оболочкой (например, пластификатор), могут быть включены в композицию в комбинации. Примеры добавок, требуемых для получения суспензии для покрытия оболочкой (например, пластификатор), включают Macrogol (полиэтиленгликоли, имеющие ср. молекулярную массу 1000-35000), такие как Macrogol 1000, Macrogol 1500, Macrogol 1540, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 8000, Macrogol 20000 и Macrogol 35000; сложные эфиры жирной кислоты и глицерина; сложные эфиры жирной кислоты и сахарозы; касторовое масло; триэтилцитрат; триацетин; и тальк. Вышеупомянутые покровные вещества могут дополнительно содержать нижеупомянутые красители, и смесь может быть включена в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению.

С точки зрения усиления скорости растворения соединения (1), фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно содержит покровное вещество в количестве 0,5-20 мас.%, более предпочтительно, 1-15 мас.%, особенно предпочтительно, 1,5-10 мас.%.

Далее будет описано покрытие твердого препарата оболочкой, которое является типичным вариантом осуществления настоящего изобретения.

В настоящем изобретении твердый препарат, содержащий соединение (1), может быть покрыт оболочкой с помощью вышеупомянутого покровного вещества посредством широко известного процесса покрытия оболочкой для твердых препаратов. На процесс покрытия оболочкой не налагается никаких особенных ограничений, и, например, может использоваться способ нанесения оболочки методом распыления, в котором раствор/дисперсию средства для покрытия оболочкой распыляют на твердый препарат, содержащий соединение (1), посредством устройства для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем или с лотком; способ покрытия окунанием, в котором твердый препарат, содержащий соединение (1), окунают в суспензию для покрытия оболочкой; и способ сухого покрытия оболочкой с использованием воздействия тока газа. Твердый препарат, содержащий соединение (1), который не подвергся покрытию оболочкой, может быть получен обычным известным способом.

Следовательно, фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена путем образования твердого препарата, содержащего соединение (1) в качестве фармацевтически активного ингредиента, посредством известного метода, и затем покрытия оболочкой полученного таким образом твердого препарата с помощью покровного вещества.

Никаких определенных ограничений не налагается на твердый препарат, содержащий соединение (1), который не подвергался процессу покрытия оболочкой. Однако далее будут описаны предпочтительные варианты осуществления изобретения.

Когда твердый препарат, содержащий соединение (1), получали с использованием комбинации лактозы и кукурузного крахмала, что является комбинацией разбавителей, обычно используемых в получении твердых препаратов, таких как таблетки, полученный твердый препарат обладал неудовлетворительными показателями растворимости в испытаниях на растворимость с использованием сильнокислой среды для испытания, среды для испытания, имеющей pH от 3 до 5, и воды. Наоборот, твердый препарат (1), содержащий соединение (1) с сахарным спиртом, и твердый препарат (2), содержащий соединение (1) и набухающую в воде добавку, обладали улучшенными показателями растворимости по сравнению с таковыми твердого препарата, содержащего соединение (1) с лактозой и кукурузным крахмалом. Более того, твердый препарат (3), содержавший соединение (1) и полученный с использованием сахарного спирта и набухающей в воде добавки, в комбинации обладал удовлетворительными показателями растворимости в испытаниях на растворимость с использованием сильнокислой среды для испытания, среды для испытания, имеющей рН от 3 до 5, и воды.

Следовательно, другие предпочтительные варианты твердого препарата, содержащего соединение (1), который не подвергали процессу покрытия оболочкой и который использовался в настоящем изобретении, включают следующее: твердый препарат (1), содержащий соединение (1) и сахарный спирт; твердый препарат (2), содержащий соединение (1) и набухающую в воде добавку; и твердый препарат (3), содержащий соединение (1) с сахарным спиртом и набухающей в воде добавкой. Из них твердый препарат (3), содержащий соединение (1) с сахарным спиртом и набухающей в воде добавкой, является более предпочтительным.

Набухающая в воде добавка, используемая в настоящем изобретении, относится к добавке для фармацевтических препаратов, которая набухает при добавлении к ней воды. Примеры набухающих в воде добавок в настоящем изобретении включают разбавители и основания, которые набухают в воде. Специфические примеры набухающей в воде добавки включают пептизированный крахмал, -крахмал, кристаллическую целлюлозу, гликолят крахмала натрия, кармеллозу (карбоксиметилцеллюлозу), кармеллозу кальция, кроскармеллозу натрия (кроскарбоксиметилцеллюлозу натрия), соевый лецитин, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, порошкообразный трагакант и бентонит. Такие добавки могут использоваться отдельно или в комбинации двух или более продуктов.

Среди таких набухающих в воде добавок предпочтительными являются пептизированный крахмал и кристаллическая целлюлоза, более предпочтительным является пептизированный крахмал. В качестве кристаллической целлюлозы особенно предпочтительным является Ceolus (продукт Asahi Chemical Industry Co., Ltd.). В качестве пептизированного крахмала особенно предпочтительными являются PCS (продукт Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) и Starch 1500 (продукт Colorcon Japan Limited).

Примеры предпочтительных сахарных спиртов, которые могут улучшить растворение соединения (1), включают маннит, эритрит и ксилит. Из них маннит является особенно предпочтительным.

К композиции по настоящему изобретению может быть добавлен водорастворимый разбавитель, иной, чем сахарный спирт. Примеры водорастворимого разбавителя включают фруктозу, очищенную сахарозу, сахарозу, сферические гранулы очищенной сахарозы, лактозу, безводную лактозу, сферические гранулы сахарозного крахмала, полупереваренный крахмал, глюкозу, гидрат глюкозы, порошкообразный сахар, пуллулан и -циклодекстрин. Иные, чем сахариды, примеры дополнительно включают аминоэтилсульфоновую кислоту, порошок мальтозного сиропа, хлорид натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, глицин, глюконат кальция, L-глютамин, виннокаменную кислоту, гидротартрат калия, карбонат аммония, декстран 40, декстрин, лактат кальция, повидон, Macrogol (полиэтиленгликоль) 1500, Macrogol 1540, Macrogol 4000, Macrogol 6000, безводную лимонную кислоту, DL-яблочную кислоту, гидрофосфат натрия, дигидрофосфат калия и дигидрофосфат натрия.

Водорастворимый разбавитель предпочтительно выбирают из сахаридов. Специфические примеры включают очищенную сахарозу, сахарозу, лактозу, гранулы лактозы, порошкообразный сахар и пуллулан. Из них лактоза является более предпочтительной.

С точки зрения улучшения растворимости соединения (1), твердый препарат, содержащий соединение (1), предпочтительно содержит сахарный спирт в количестве от 0,01 до 99,0 мас.%, более предпочтительно, от 20 до 80 мас.%, особенно предпочтительно, от 40 до 60 мас.%. Также твердый препарат, содержащий соединение (1), предпочтительно содержит набухающую в воде добавку в количестве от 0,01 до 90 мас.%, более предпочтительно, от 0,1 до 80 мас.%, особенно предпочтительно, от 5 до 50 мас.%.

В случае когда твердый препарат содержит вышеупомянутую набухающую в воде добавку и сахарный спирт, соотношение набухающей в воде добавки и сахарного спирта в препарате составляет предпочтительно 0,05-50 частей по массе (сахарный спирт) к 1 части по массе (набухающей в воде добавки), более предпочтительно, 1-10 частей по массе (сахарный спирт), особенно предпочтительно, 1,5-4 частей по массе (сахарный спирт).

В добавление к комбинации вышеупомянутого сахарного спирта и набухающей в воде добавки, фармацевтическая композиция, содержащая соединение (1), может дополнительно содержать водонерастворимый разбавитель, дезинтегрирующее вещество, вяжущее вещество, пластификатор, смазывающее вещество, краситель, полирующий компонент и др., пока не нарушается эффект настоящего изобретения.

Примеры водонерастворимого разбавителя включают L-аспарагиновую кислоту, альгиновую кислоту, кармеллозу натрия, водный диоксид кремния, кросповидон, глицерофосфат кальция, алюмосиликат магния, силикат кальция, силикат магния, легкую безводную кремниевую кислоту, кристаллическую целлюлозу, порошок целлюлозы, синтетический алюмосиликат, гидроксипропил крахмал кристаллическую целлюлозу, муку, пшеничный крахмал, порошок зародышей пшеницы, масло зародышей пшеницы, рисовый порошок, рисовый крахмал, ацетатфталат целлюлозы, оксид титана, оксид магния, аминоацетат дигидроксиалюминия, средний фосфат кальция, тальк, карбонат кальция, карбонат магния, осажденный карбонат кальция, натуральный алюмосиликат, кукурузный крахмал, гранулированный кукурузный крахмал, картофельный крахмал, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, безводный кислый фосфат кальция, безводный гранулированный кислый фосфат кальция и первичный кислый фосфат кальция. Из них кристаллическая целлюлоза и порошок целлюлозы являются предпочтительными в качестве водонерастворимого разбавителя.

Примеры дезинтегрирующих средств включают адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, -крахмал, гликолят крахмала натрия, кармеллозу, кармеллозу кальция, кармеллозу натрия, водный гидроксид кремния, цитрат кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, легкую безводную кремниевую кислоту, кристаллическую целлюлозу, синтетический алюмосиликат, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, ацетатфталат целлюлозы, стеарат кальция, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кукурузный крахмал, порошкообразный трагакант, картофельный крахмал, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, пептизированный крахмал, фумарат мононатрия, повидон, безводную лимонную, метилцеллюлозу и первичный кислый фосфат кальция. Из них в качестве дезинтегрирующих средств предпочтительными являются кросповидон и гликолят крахмала натрия.

Примеры вяжущих веществ включают порошок мальтозного сиропа, гуммиарабик, порошок гуммиарабика, альгинат натрия, альгинатный эфир пропиленгликоля, порошок гидролизованного желатина, гидролизованный крахмал-легкую безводную кремниевую кислоту, фруктозу, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилцеллюлозу, водный диоксид кремния, порошок агара, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, содержащую легкую безводную кремниевую кислоту, содержащую гидроксипропилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу, синтетический алюмосиликат, высокомолекулярный поливинилпирролидон, кополидон, муку, пшеничный крахмал, рисовый порошок, рисовый крахмал, поливинилацетат, ацетатфталат целлюлозы, сульфосукцинат диоктилнатрия, аминоацетат дигидроксиалюминия, тартрат натрия калия, воду, сложный эфир жирной кислоты и сахарозы, очищенный желатин, очищенную сахарозу, желатин, D-сорбит, декстрин, крахмал, кукурузный крахмал, трагакант, порошкообразный трагакант, лактозу, концентрированный глицерин, сахарозу, картофельный крахмал, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу 2208, гидроксипропилметилцеллюлозу 2906, гидроксипропилметилцеллюлозу 2910, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер винилпирролидона-винилацетата, бутоксид пиперонила, глюкозу, пептизированный крахмал, фумаровую кислоту, смесь фумаровой кислоты-стеариновой кислоты, поливинилацеталя, диэтиламиноацетата гидроксипропилметил целлюлозы 2910, пуллулан, повидон, поливиниловый спирт (полностью омыленный продукт), поливиниловый спирт (частично омыленный продукт), полифосфат натрия, Macrogol 4000, Macrogol 6000, Macrogol 20000, D-маннит и метилцеллюлозу.

Примеры пластификаторов включают водный диоксид кремния, легкую безводную кремниевую кислоту, кристаллическую целлюлозу, синтетический алюмосиликат, оксид титана, стеариновую кислоту, стеарат кальция, стеарат магния, средний фосфат кальция, тальк, кукурузный крахмал и алюминат метасиликата магния.

Примеры смазывающих веществ включают масло какао, карнаубский воск, водный диоксид кремния, сухой гель гидроксида алюминия, сложный эфир жирной кислоты и глицерина, силикат магния, легкую безводную кремниевую кислоту, кристаллическую целлюлозу, гидрогенизированное масло, синтетический алюмосиликат, осветленный пчелиный воск, оксид магния, тартрат натрия калия, сложный эфир жирной кислоты и сахарозы, стеариновую кислоту, стеарат кальция, стеарат магния, стеариловый спирт, полиоксил 40 стеарат, сетанол, соевое гидрогенизированное масло, желатин, тальк, карбонат магния, осажденный карбонат кальция, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, фумаровую кислоту, фумарат стеарилнатрия, Macrogol 600, Macrogol 4000, Macrogol 6000, пчелиный воск, алюминат метасиликата магния, лаурат натрия и сульфат магния.

Примеры красителей включают желтую окись железа, окись железа, оксид титана, апельсиновую эссенцию, коричневый оксид железа, -каротин, черный оксид железа, Пищевой синий No. 1, Пищевой синий No. 2, Пищевой красный No. 2, Пищевой красный No. 3, Пищевой красный No. 102, Пищевой желтый No. 4 и Пищевой желтый No. 5.

Примеры полирующих компонентов включают карнаубский воск, гидрогенизированное масло, поливинилацетат, осветленный пчелиный воск, оксид титана, стеариновую кислоту, стеарат кальция, полиоксил 40 стеарат, стеарат магния, очищенный шеллак, смесь очищенного парафина и карнаубского воска, цетанол, тальк, окрашенную серебряную фольгу, белый шеллак, парафин, повидон, Macrogol 1500, Macrogol 4000, Macrogol 6000, пчелиный воск, моностеарат глицерина и смолу. Из них предпочтительными в качестве полирующих компонентов являются карнаубский воск, оксид титана и тальк.

На лекарственную форму фармацевтической композиции по настоящему изобретению не налагается никаких определенных ограничений, пока лекарственный препарат может вводиться пациенту перорально. Однако лекарственной формой предпочтительно является твердый препарат, особенно в форме таблетки, гранул, порошка (включая мелкие гранулы) или капсулы. Твердый препарат может быть получен посредством широко известных способов его получения. В одной примерной методике фармацевтическую композицию по настоящему изобретению получают посредством смешивания вышеупомянутого соединения (1), сахарного спирта и/или набухающей в воде добавки и необязательных добавок, таких как дезинтегрирующее вещество, вяжущее вещество, пластификатор, смазывающее вещество, краситель и полирующий компонент, и смесь обрабатывают посредством, например, способа получения твердых препаратов, описанного в общих правилах для препаратов в Японской фармакопее.

Когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в лекарственной форме гранул, гранулы могут быть получены посредством измельчения соединения (1) с сахарным спиртом, и/или набухающей в воде добавкой, и необязательными добавками, такими как разбавитель, вяжущее средство, дезинтегрирующее вещество и другие соответствующие вещества, и гранулированием полученной таким образом однородной смеси посредством соответствующей методики. Кроме того, полученные таким образом гранулы могут быть покрыты оболочкой покровным веществом с помощью устройства для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем путем распыления суспензии/раствора покровного вещества на гранулы.

Когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в лекарственной форме порошка, порошок (или микрогранулы) может быть получен посредством измельчения соединения (1) с сахарным спиртом и/или набухающей в воде добавкой и необязательными добавками, такими как разбавитель, вяжущее вещество, дезинтегрирующее вещество и другие соответствующие вещества, чтобы они образовали однородную смесь, и порошкованием или микрогранулированием полученной таким образом смеси соответствующей методикой. Кроме того, полученный таким образом порошок (или микрогранулы) могут быть покрыты оболочкой с помощью покровного вещества посредством устройства для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем путем распыления суспензии/раствора покровного вещества на порошок (или микрогранулы).

Когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в лекарственной форме капсулы, вышеупомянутые гранулы или порошок могут быть инкапсулированы покрывающими капсулами.

Когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в лекарственной форме таблетки, таблетки могут быть получены непосредственно путем компрессионного прессования порошкообразной смеси, содержащей вышеуказанное соединение (1) и приемлемые добавки для фармацевтических препаратов, предпочтительно, порошкообразной смеси, содержащей вышеуказанное соединение (1), сахарный спирт и/или набухающую в воде добавку и приемлемые добавки для фармацевтических препаратов. Альтернативно, таблетки могут быть получены посредством гранулирования порошкообразной смеси, содержащей вышеуказанное соединение (1) и приемлемые добавки для фармацевтических препаратов, предпочтительно, порошкообразной смеси, содержащей вышеупомянутое соединение (1), сахарный спирт и/или набухающую в воде добавку и приемлемые добавки для фармацевтических препаратов, посредством методики, такой как гранулирование в псевдоожиженном слое или гранулирование перемешиванием с последующим компрессионным прессованием полученных гранул. Давление компрессионного прессования может быть определено в соответствующем диапазоне, пока не изменяется эффект настоящего изобретения. Компрессионное прессование предпочтительно проводят при 6-15 кН. Никаких определенных ограничений не налагается на форму таблеток, и предпочтительными являются линзообразные, дискообразные, круглые, овальные, треугольные и многоугольные формы, такие как пастилки. Кроме того, полученные таким образом таблетки могут быть дополнительно покрыты оболочкой с помощью покровного вещества посредством устройства для нанесения покрытия с лотком путем распыления на таблетки суспензии/раствора покровного вещества.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению обычно имеет содержание соединения от 10 до 30 мас.% (в свободной форме), предпочтительно, от 12 до 25 мас.%. Особенно, когда фармацевтическая композиция по настоящему изобретению находится в форме таблетки, содержание соединения (1) (в свободной форме) обычно составляет от 1 до 100 мг/таблетка, предпочтительно, от 5 до 75 мг/таблетка, более предпочтительно, от 15 до 60 мг/таблетка.

Показатели растворимости соединения (1) фармацевтической композиции по настоящему изобретению могут быть оценены посредством, например, испытаний на растворимость, описанных в Японской Фармакопее, Фармакопее Соединенных Штатов (USP) и Европейской Фармакопее. Далее будут описаны примеры среды для испытания, используемой в испытаниях на растворимость.

Неограничивающие примеры вышеупомянутых сильнокислых сред для испытаний на растворимость включают 1-ю жидкость JP, описанную в Японской Фармакопее, и "USP 0,1Н HCl, имитируемый желудочный сок без ферментов", описанный в Фармакопее Соединенных Штатов.

Неограничивающие примеры среды для испытания на растворимость (pH: 6,8), включают 2-ю жидкость JP и фосфатный буфер (pH: 6,8), описанные в Японской Фармакопее; "USP фосфатный буфер (pH: 6,8), имитированный кишечный сок без ферментов", описанные в Фармакопее Соединенных Штатов; и фосфатный буферный раствор (pH: 6,8), описанный в Европейской Фармакопее.

Средой для испытания на растворимость (pH: 3-5) может быть среда для испытания, имеющая рН 4,0 или 4,5. Специфические примеры включают буфер уксусной кислоты-ацетата натрия, описанный в Японской Фармакопее; "USP ацетатный буфер", описанный в Фармакопее Соединенных Штатов, и ацетатный буферный раствор (pH: 4,5), описанный в Европейской Фармакопее. Альтернативно, также может использоваться разведенный буфер Мак-Илвейна (pH: 4,0).

Однако среда для испытания на растворимость (pH: 3-5) не ограничивается вышеуказанными примерами.

Такую среду для испытаний на растворимость получают посредством способов, описанных в соответствующих Фармакопеях. Когда используемой средой для испытания на растворимость является буферный раствор, колебания рН среды для испытания, указанной в соответствующей Фармакопее, предпочтительно контролируются в пределах диапазона ±0,05.

Когда композицию подвергают испытанию на растворимость, описанному в Японской Фармакопее (лопастной метод; со скоростью вращения 50 об/мин), композиция предпочтительно имеет средний процент растворимости соединения (1) в среде для испытания на растворимость, имеющей pH 6,8, 60% или больше через 30 минут после начала испытания на растворимость и 70% или выше через 60 минут после начала, более предпочтительно, 70% или выше через 30 минут после начала и 80% или выше через 60 минут после начала.

Когда композицию подвергают испытанию на растворимость, описанному в Японской Фармакопее (лопастной метод; со скоростью вращения 50 об/мин), композиция предпочтительно имеет средний процент растворимости соединения (1) в среде для испытания на растворимость, имеющей pH 4,5, 85% или выше через 30 минут после начала испытания на растворимость.

Как используется в настоящем описании, "средний процент растворимости" относится к среднему из значений процента растворимости, полученных от по меньшей мере 3, предпочтительно, 6, более предпочтительно, 12 образцов твердого препарата одного типа.

Примеры

Далее настоящее изобретение будет описано подробно с помощью примеров, которые не должны расцениваться как ограничивающие изобретение.

Пример 1 (Эффект разбавителя)

Таблетки, содержащие соединение 1a, получали в соответствии с композициями, показанными в Таблице 1 (все значения в таблице даны на основе "мг"). Таблетки анализировали в отношении растворимости соединения 1a в соответствии со способом 2 (лопастной метод) со скоростью вращения 50 об/мин, описанным в Японской Фармакопее. Процент растворения рассчитывали путем усреднения значения процента растворения трех таблеток одной и той же композиции. В качестве среды для испытания на растворимость использовали ацетатный буфер (pH: 4,0). Ацетатный буфер (pH: 4,0) получали с помощью следующей методики.

Способ для получения ацетатного буфера (pH: 4,0): отвешивали тригидрат ацетата натрия (2,45 г) и ледяную уксусную кислоту (4,9 г) и к ним добавляли очищенную воду так, чтобы общий объем буфера составил 1000 мл.

(Получение таблеток)

В каждом случае ингредиенты, показанные в Таблице 1, за исключением гидроксипропилцеллюлозы и стеарата магния, смешивали в ступке и смесь гранулировали с использованием водного раствора гидроксипропилцеллюлозы. Полученные таким образом гранулы смешивали со стеаратом магния, полученные в результате этого гранулы прессовали в таблетки с использованием штампов и перфораторов округлой формы 8,0 мм при силе сжатия 7,8 кН для получения интересующих таблеток. В Примере 1 в качестве ингредиентов, перечисленных в Таблице 1, использовали следующие вещества.

Лактоза [Pharmatose 200M (торговое наименование)], маннит [Mannit (торговое наименование)], кукурузный крахмал [Cornstarch (торговое наименование)], кристаллическая целлюлоза [Ceolus (торговое наименование)], пептизированный крахмал [PCS (торговое наименование)], гликолят крахмала натрия [Primojel (торговое наименование)], гидроксипропилцеллюлоза [HPC-L (торговое наименование)] и стеарат магния [HyQual (торговое наименование)].

[Таблица 1]
Композиция (мг)	A	B	C	D	E
Соединение 1a	40,41	40,41	40,41	40,41	40,41
Лактоза	99,79		99,79
Маннит		99,79		99,79	99,79
Кукурузный крахмал	42,8	42,8
Кристаллическая целлюлоза					42,8
Пептизированный крахмал			42,8	42,8
Гликолят крахмала натрия	10,0	10,0	10,0	10,0	10,0
Гидроксипропилцеллюлоза	6,0	6,0	6,0	6,0	6,0
Стеарат Mg	1,0	1,0	1,0	1,0	1,0
Масса/таблетка	200,0 мг	200,0 мг	200,0 мг	200,0 мг	200,0 мг

На фиг. 1 показаны результаты испытания на растворимость (в ацетатном буферном растворе (pH: 4,0)) таблеток композиций A-E в таблице 1. Как очевидно из фиг. 1, таблетки, содержащие в качестве разбавителя маннит (композиция B), содержащие в качестве разбавителя пептизированный крахмал (композиции C и D) и содержащие в качестве разбавителя кристаллическую целлюлозу (композиция E), имели превосходные показатели растворимости соединения 1a. Таблетки, содержащие в качестве разбавителя маннит и пептизированный крахмал (композиция D) и содержащие в качестве разбавителя маннит и кристаллическую целлюлозу (композиция E), имели лучшие показатели растворимости соединения 1a. Наоборот, когда использовались лактоза и кукурузный крахмал, которые обычно используются в качестве разбавителей (композиция A), показатели растворимости соединения 1a были неудовлетворительными.

Пример 2 (Исследования дезинтегрирующих веществ)

Ингредиенты, показанные в таблице 2 (все значения в таблице даны на основе "мг"), за исключением гидроксипропилцеллюлозы и стеарата магния, смешивали в ступке и смесь гранулировали с использованием водного раствора гидроксипропилцеллюлозы. Полученные таким образом гранулы смешивали со стеаратом магния, образующиеся гранулы прессовали в таблетки с использованием штампов и перфораторов округлой формы 8,0 мм при силе сжатия 7,8 кН, для получения интересующих таблеток.

Образом, сходным с таковым Примера 1, полученные таблетки анализировали в отношении свойств растворимости. Процент растворения рассчитывали путем усреднения значений процента растворения трех образцов таблеток.

В примере 2 использовали и сравнивали друг с другом следующие дезинтегрирующие вещества:

гликолят крахмала натрия [Primojel (торговое наименование)], кросповидон [Polyplasdone (торговое наименование)], кармеллоза кальция [ECG-505 (торговое наименование)] и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза [L-HPC (торговое наименование)].

[Таблица 2]
Композиция (мг)	F	G	H	I
Соединение 1a	40,41	40,41	40,41	40,41
Маннит	102,59	102,59	102,59	102,59
Пептизированный крахмал	40,0	40,0	40,0	40,0
Гликолят крахмала натрия	10,0
Кросповидон		10,0
Кармеллоза Ca			10,0
Низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза				10,0
Гидроксипропилцеллюлоза	6,0	6,0	6,0	6,0
Стеарат Mg	1,0	1,0	1,0	1,0
Масса/таблетка	200,0 мг	200,0 мг	200,0 мг	200,0 мг

На фиг. 2 показаны результаты испытания на растворимость (в ацетатном буферном растворе (pH: 4,0)) таблеток композиций F-I в таблице 2. Как очевидно из фиг. 2, таблетки, содержащие в качестве дезинтегрирующего вещества гликолят крахмала натрия или кросповидон, имели превосходные показатели растворимости соединения 1a.

Пример 3

Таблетки, содержащие соединение 1a, получали в соответствии с композициями, показанными в таблице 3 (все значения в таблице даны на основе "мг"), и анализировали в отношении растворимости соединения 1a образом, сходным с таковым примера 1, за исключением того, что в качестве среды для испытания на растворимость использовали 0,1 Н соляную кислоту (USP 0,1Н HCl), воду и фосфатный буферный раствор (pH: 6,8) [USP фосфатный буферный раствор (pH: 6,8)]. При получении каждой таблетки ингредиенты, показанные в таблице 3, за исключением гидроксипропилцеллюлозы и стеарата магния, смешивали и смесь гранулировали с помощью устройства для гранулирования в псевдоожиженном слое путем распыления на смесь водного раствора гидроксипропилцеллюлозы. Полученные таким образом гранулы смешивали со стеаратом магния, образующиеся гранулы прессовали в таблетки с использованием штампов и перфораторов округлой формы 8,5 мм с силой сжатия 7,5 кН, для получения интересующих таблеток. Процент растворения рассчитывали путем усреднения значений процента растворения шести образцов таблеток.

[Таблица 3]
Композиция	J	K	L	M	N
Соединение 1a	40,4	40,4	40,4	40,4	40,4
Лактоза	99,2		99,2
Маннит		99,2		99,2	99,2
Кукурузный крахмал	42,0	42,0
Кристаллическая целлюлоза					42,0
Пептизированный крахмал			42,0	42,0
Кросповидон	10,7	10,7	10,7	10,7	10,7
Гидроксипропилцеллюлоза	6,1	6,1	6,1	6,1	6,1
Стеарат Mg	1,6	1,6	1,6	1,6	1,6
Масса/таблетка	200,0 мг	200,0 мг	200,0 мг	200,0 мг	200,0 мг

На фиг. 3-5 показаны результаты испытания на растворимость (в 0,1Н соляной кислоте, в воде и в фосфатном буферном растворе (pH: 6,8)) таблеток композиций J-N в таблице 3. Как очевидно из фиг. 3-5, таблетки, содержащие маннит и пептизированный крахмал, имели превосходные показатели растворимости соединения 1a в 0,1Н соляной кислоте и в воде.

Пример 4 (Исследования покровного вещества)

Ингредиенты, показанные в таблице 4 (все значения в таблице даны на основе "мг"), за исключением гидроксипропилцеллюлозы и стеарата магния, смешивали и смесь гранулировали с помощью устройства для получения гранул в псевдоожиженном слое путем распыления на смесь водного раствора гидроксипропилцеллюлозы. Полученные таким образом гранулы смешивали со стеаратом магния, образующиеся гранулы прессовали в таблетки с использованием штампов и перфораторов округлой формы 8,5 мм при силе сжатия около 10 кН, для получения интересующих таблеток. Таблетки покрывали оболочкой с помощью коммерческого покровного вещества посредством устройства для покрытия оболочкой с лотком (Hicoater Multi, продукт Freund Corporation), для получения таким образом таблеток, покрытых пленочной оболочкой. В качестве покровного вещества использовали предварительно смешанный продукт [OPADRY 03F42132 (торговое наименование)], преимущественно содержащий гипромеллозу. Образом, сходным с таковым примера 1, таблетки, покрытые оболочкой из OPADRY 03F42132 (3 мг), покрытые оболочкой из OPADRY 03F42132 (10 мг) и не покрытые оболочкой (таблетки без оболочки), подвергали испытаниям на растворимость в фосфатном буферном растворе (pH: 6,8) [USP фосфатный буферный раствор (pH: 6,8)]. Результаты показаны на фиг. 6. Процент растворения рассчитывали путем усреднения значений процента растворения образцов шести таблеток.

Отдельно, посредством устройства для нанесения покрытия с лотком (Hicoater Mini, продукт Freund Corporation), таблетки, покрытые пленочной оболочкой, получали путем нанесения оболочки на таблетки без оболочки с помощью покровного вещества [OPADRY 03F42132 (торговое наименование)], преимущественно содержащего гипромеллозу, обычно используемого в качестве быстрорастворимого покровного вещества; покровного вещества [OPADRY AMB (торговое наименование)], преимущественно содержащего поливиниловый спирт, обычно используемого в качестве быстрорастворимого покровного вещества; покровного вещества [Aquacoat-ECD (торговое наименование)], преимущественно содержащего этилцеллюлозу, служащего в качестве pH-независимого покровного вещества с замедленным высвобождением; или покровного вещества [Eudragit L30-D55 (торговое наименование)], преимущественно содержащего LD сополимер метакрилата, служащего в качестве pH-зависимого покровного вещества для кишечнорастворимой оболочки, количество покровного вещества в каждом случае составляло 10 мг. Образом, подобным таковому примера 1, такие таблетки, покрытые пленочной оболочкой, подвергали испытаниям на растворимость в фосфатном буферном растворе (pH: 6,8) [USP фосфатный буферный раствор (pH: 6,8)]. Результаты показаны на фиг. 7. Процент растворения рассчитывали путем усреднения значений процента растворения шести образцов таблеток.

Далее, посредством устройства для нанесения покрытия с лотком (Hicoater Multi, продукт Freund Corporation) получали таблетки, покрытые пленочной оболочкой, путем покрытия оболочкой безоболочечных таблеток с помощью суспензии для покрытия оболочкой (10 мг), содержащей около 60% гипромеллозы [TC-5 (торговое наименование)]. Образом, сходным с таковым примера 1, такие таблетки, покрытые пленочной оболочкой, подвергали испытаниям на растворимость в ацетатном буферном растворе (pH: 4,0) и (pH: 4,5). Результаты показаны на фиг. 8. Процент растворения рассчитывали путем усреднения значений процента растворения шести образцов таблеток.

[Таблица 4]
Ингредиенты (мг)	Композиция
Соединение 1a	40,4
Маннит	99,2
Пептизированный крахмал	42,0
Кросповидон	10,7
Гидроксипропилцеллюлоза	6,1
Стеарат Mg	1,6
Масса/таблетка	200,0 мг

Как очевидно из фиг. 6, достаточно неожиданно, таблетки, покрытые оболочкой из средства на основе гипромеллозы, имели улучшенный профиль растворимости соединения 1a при pH 6,8 по сравнению с таблетками, не покрытыми оболочкой. Более того, количество покровного вещества не влияло на характер растворимости.

Как очевидно из фиг. 7, таблетки, покрытые покровным веществом, иным, чем средство для покрытия кишечно-растворимой оболочкой, проявляли достаточно хорошие свойства растворимости.

Как очевидно из фиг. 8, таблетки, покрытые оболочкой из средства на основе гипромеллозы, проявляли эквивалентно хорошие свойства растворимости в ацетатном буферном растворе (pH: 4,0) и в ацетатном буферном растворе (pH: 4,5).