средства, повышающие выживаемость при травматическом шоке

Формула изобретения

Применение водорастворимых гибридных макромолекулярных соединений О-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионил)-(1 6)- -D-глюкан, полиэтиленгликоля бис-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропионат в качестве средств, повышающих выживаемость при травматическом шоке.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, применяемых в терапии при травматическом шоке (ТШ).

В лечении ТШ определяющее значение имеет инфузионно-трансфузионная терапия, заключающаяся во внутривенном введении плазмозамещающих растворов. Она направлена на восстановление объема циркулирующей крови и поддержание артериального давления [1].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, применяемых в терапии при травматическом шоке.

Поставленная задача решается применением гибридных макромолекулярных соединений (ГМС).

ГМС синтезированы по разработанной методике [2, 3] и представляют собой растворимые в воде продукты химической модификации 3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионовой кислотой (КФ) гидроксилсодержащих полимеров: декстрана ((1 6)- -D-глюкан) с молекулярной массой 40 кДа (Д) или полиэтиленгликоля с молекулярной массой 20 кДа (ПЭГ):

Д-КФ - О-(3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионил)-(1 6)- -D-глюкан, содержание КФ 10,8 масс.%.

ПЭГ-КФ - полиэтиленгликоля бис-3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)-пропионат, содержание КФ 2,7 масс.%.

Известно, что Д-КФ и ПЭГ-КФ проявляют свойства антиоксидантов [2-6], повышают выживаемость животных при острой кровопотере [7], улучшают реологические свойства крови на модели гипервязкости крови in vitro [2-6].

Применение Д-КФ и ПЭГ-КФ и в терапии при травматическом шоке в литературе не описано.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средств, применяемых в комплексной терапии при травматическом шоке, используют ГМС: Д-КФ и ПЭГ-КФ. Данный вид активности соединений явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. Д-КФ и ПЭГ-КФ можно применять в терапии при травматическом шоке.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения новизна , изобретательский уровень , промышленная применимость .

Новые свойства ГМС были найдены экспериментальным путем.

Эксперименты проведены на 44 крысах-самцах линии Вистар массой 280-320 г.

Животные были разделены на 5 групп:

1 - контроль I (крысы с ТШ, которым не проводилась фармакотерапия) (n=11),

2 - контроль II (крысы с ТШ, которым вводили реополиглюкин в объеме 5 мл/кг) (n=11),

3 - опыт I (крысы с ТШ, которым вводили реополиглюкин в объеме 5 мл/кг с добавлением Д-КФ в дозе 10 мг/кг) (n=11),

4 - опыт II (крысы с ТШ, которым вводили реополиглюкин в объеме 5 мл/кг с добавлением КФ-ПЭГ в дозе 10 мг/кг) (n=11).

Модель длительного раздавливания воспроизводили у лабораторных животных под тиопенталовым наркозом (80 мг/кг) путем сдавливания мягких тканей обоих бедер задних конечностей в течение 6 ч, что вызывало развитие травматического шока [8]. После освобождения конечностей крысам опытной группы в хвостовую вену вводили реополиглюкин в объеме 5 мл/кг с добавлением Д-КФ или ПЭГ-КФ в дозе 10 мг/кг; контроль I - оставляли без фармакотерапии, контролю II - вводили раствор реополиглюкина в объеме 5 мл/кг. Животных помещали в клетки, фиксировали выживаемость в течение 18 ч.

Статистическую обработку проводили с помощью пакета программ Statistica for Windows 6.0 , для выявления межгрупповых различий использовали критерий хи-квадрат.

Результаты исследований представлены в примерах.

Пример 1. Через 18 ч после декомпрессии наблюдалась гибель 5 крыс из 11, т.е. выживаемость составила 55% (табл., контроль I).

Таким образом, на модели длительного сдавливания наблюдалась гибель 45% животных.

Пример 2. Через 18 ч после декомпрессии в группе животных, получавших реополиглюкин, наблюдалась гибель 3 крыс из 11, т.е. выживаемость составила 73%, что выше на 33% по сравнению с контролем I (табл., контроль II).

Таким образом, внутривенное введение реополиглюкина повышало выживаемость.

Пример 3. Через 18 ч после декомпрессии в группе животных, получавших реополиглюкин с добавлением Д-КФ, наблюдалась гибель 2 крыс из 11, т.е. выживаемость составила 82%, что выше на 49% по сравнению с контролем I и на 12% сравнению с контролем II (табл., опыт I).

Таким образом, внутривенное введение реополиглюкина с добавлением Д-КФ повышало выживаемость, превосходя контроль II.

Пример 4. Через 18 ч после декомпрессии в группе животных, получавших реополиглюкин с добавлением ПЭГ-КФ, наблюдалась 100% выживаемость крыс (табл., опыт II).

Таким образом, внутривенное введение реополиглюкина с добавление ПЭГ-КФ повышало выживаемость, превосходя контроль II.

Таблица
Влияние внутривенного введения реополиглюкина с добавлением ГМС на выживаемость при травматическом шоке
Группа	% выживших животных после декомпрессии
Контроль I (n=11)	55
Контроль II (n=11)	73
Опыт I (n=11)	82 #
Опыт II (n=11)	100 #
Примечание: - различия достоверны в сравнении с контролем I (р<0,05); # - различия достоверны в сравнении с контролем II (р<0,05).

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Новая волна, 2000. - T.1 и 2.

2. Арефьев Д.В., Белостоцкая И.С., Вольева В.Б. и др. Гибридные макромолекулярные антиоксиданты на основе гидрофильных полимеров и пространственно-затрудненных фенолов // Изв. РАН. сер. хим. - 2007. - Т.4. - С.751.

3. Aref ev D., Domnina N., Komarova E., Bilibin A. Sterically hindered phenol-dextran conjugates: synthesis and radical scavenging activity // Eur. Polym. J. - 1999. - Vol.35. - P.279.

4. Сергеева О.Ю., Домнина Н.С., Хрусталева Р.С. и др. Гибридные макромолекулярные фенольные антиоксиданты. Свойства и применение в медицине // VII междунар. симп. по фенольным соединениям: фундаментальные и прикладные аспекты. - М., 2009. - С.245-246.

5. Патент РФ № 2425683. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попова Е.В., Домнина Н.С. Средства, обладающие гемореологической активностью. - Бюлл. № 22, 10.08.2011.

6. Effects of Hybrid Macromolecular Phenolic Antioxidants on Rheological Characteristics of Blood in Rats / Popova E.V., Plotnikov M.B., Aliev O.I. and all // 2^nd Annual Russian-Korean Conference Current issues of natural products chemistry and biotechnology , Novosibirsk, 2010. - P.115.

7. Патент РФ № 2273483. Домнина Н.С., Хрусталева Р.С., Сергеева О.Ю. и др. Водорастворимый полимерный антиоксидант, плазмозаменитель с антиокислительной и антирадикальной активностью (варианты) и способ поддержания уровня артериального давления и процессов антиоксидантной защиты в организме при острой кровопотере. - Бюлл. № 10, 2006.

8. Гемодинамические и реологические эффекты полиэтокса у крыс с синдромом длительного раздавливания / Плотников М.Б., Чернышева Г.А., Смольякова В.И. // Экспер. и клинич. фармакология. - 2004. - Том 67, № 3. - С.21-25.