спрессованные таблетки

Формула изобретения

1. Прессованная таблетка, содержащая прессованную нежевательную порошкообразную основу и летучий активный агент, при этом летучий активный агент включен в высушенную распылением гранулу, содержащую:

a) летучий активный агент, выбранный из группы, состоящей из ментола и эвкалиптола;

b) крахмальный носитель; и

c) полиольный гранулирующий агент;

где полиольный гранулирующий агент присутствует на уровнях от примерно 3% до примерно 30% по массе высушенной распылением гранулы.

2. Прессованная таблетка по п.1, отличающаяся тем, что полиольный гранулирующий агент выбран из группы, состоящей из сорбитола и маннитола.

3. Прессованная таблетка по п.2, отличающаяся тем, что полиольным гранулирующим агентом является сорбитол.

4. Прессованная таблетка по п.3, отличающаяся тем, что прессованная нежевательная порошкообразная основа выбрана из группы, состоящей из сахарных порошков, несахарных полиольных порошков и их комбинаций.

5. Прессованная таблетка по п.4, отличающаяся тем, что прессованная нежевательная порошкообразная основа содержит сорбитол.

6. Способ обеспечения противозастойного полезного эффекта в носовой полости пользователю, в котором вводят перорально пользователю, который в этом нуждается, прессованную таблетку по п.1.

7. Прессованная таблетка, содержащая прессованную нежевательную порошкообразную основу и летучий активный агент, при этом летучий активный агент включен в высушенную распылением гранулу, содержащую:

a) летучий активный агент, выбранный из группы, состоящей из ментола и эвкалиптола;

b) крахмальный носитель; и

c) сорбитольный гранулирующий агент;

где сорбитольный гранулирующий агент присутствует на уровнях от примерно 3% до примерно 30% по массе высушенной распылением гранулы.

8. Способ обеспечения противозастойного полезного эффекта в носовой полости пользователю, в котором вводят перорально пользователю, который в этом нуждается, прессованную таблетку по п.7.

9. Двухслойная прессованная таблетка, содержащая:

a) первый нешипучий слой, содержащий первую прессованную порошкообразную основу; и летучий активный агент, выбранный из группы, состоящей из ментола и эвкалиптола; и

b) второй шипучий слой, содержащий

вторую прессованную порошкообразную основу;

шипучую систему; и

высушенную распылением гранулу, содержащую

(i) упомянутый летучий активный агент;

(ii) крахмальный носитель; и

(iii) полиольный гранулирующий агент;

где полиольный гранулирующий агент присутствует на уровнях от примерно 3% до примерно 30% по массе высушенной распылением гранулы.

10. Двухслойная прессованная таблетка по п.9, отличающаяся тем, что каждая прессованная порошкообразная основа выбрана из группы, состоящей из сахарных порошков, несахарных полиольных порошков и их комбинаций.

11. Двухслойная прессованная таблетка по п.10, отличающаяся тем, что каждая прессованная порошкообразная основа представляет собой сорбитол.

12. Способ обеспечения противозастойного полезного эффекта в носовой полости пользователю, в котором вводят перорально пользователю, который в этом нуждается, двухслойную прессованную таблетку по п.9.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к прессованным таблеткам, которые быстро обеспечивают противозастойный полезный эффект в носовой полости.

Уровень техники

Продукты в форме леденцов или прессованных таблеток для получения респираторных полезных эффектов, таких как позволение более легкого дыхания посредством очистки носовых проходов или смягчения воспаленного или раздраженного горла, являются известными. Такие продукты типично содержат один или более активных агентов, которые могут содержать противозастойный агент, такой, как ментол. Активный агент высвобождается после рассасывания или жевания продукта.

Желательным для такого продукта является обеспечение быстрого высвобождения активного агента. Одним из способов контроля высвобождения активных ингредиентов является инкапсулирование. Его типично применяют для обеспечения замедленного или пролонгированного высвобождения.

Недавно неожиданно было обнаружено, по меньшей мере, в контексте прессованной таблетки, что более быстрое высвобождение определенных активных агентов может быть обеспечено путем их сушки распылением с крахмалом. В определенных осуществлениях быстрое высвобождение может быть дополнительно усилено путем встраивания агента сушкой распылением в шипучий слой. Такое быстрое высвобождение может сочетаться с пролонгированным высвобождением путем комбинации активного агента быстрого высвобождения с активным агентом медленного высвобождения, последний может быть включен в отдельный, необязательно нешипучий, слой двухслойной таблетки.

Прессованные таблетки, содержащие как шипучий слой, так и нешипучие слои, известны из уровня техники. WO 2005/102066 описывает освежающие дыхание кондитерские продукты, имеющие, по меньшей мере, одну абразивную поверхность. Осуществление в соответствии с Примером 1 в данной заявке представляет собой двухслойную таблетку, содержащую два нешипучих слоя, каждый из которых содержит ментол, перечную мяту и инкапсулированный ароматизатор. Осуществление в соответствии с Примером 2 WO 2005/102066 представляет собой двухслойную таблетку, содержащую первый нешипучий слой и второй шипучий слой. Каждый слой ароматизатирован лимоном/ментолом. WO 2006/044595 описывает шипучие, прессованные жевательные таблетки для доставки активных компонентов в ротовую полость. Некоторые из его осуществлений представляют собой многослойные таблетки, а его осуществление в соответствии с Примером 3 представляет собой двухслойную таблетку, содержащую нешипучий жевательный слой и шипучий слой-таблетку. Каждый слой содержит неописанный ароматизатор. В соответствии с общим описанием WO 2006/044595, ароматизаторы для таблеток могут быть высушены распылением или могут быть альтернативно поглощены водорастворимыми веществами, такими как целлюлоза, крахмал, сахар, мальтодекстрин и гуммиарабик. Камедеобразные вещества, в особенности при применении в качестве жевательных резинок, могут замедлять или даже останавливать высвобождение летучих активных агентов.

Сущность изобретения

В одном осуществлении в данной заявке изобретение обеспечивает прессованную таблетку, содержащую прессованную, нежевательную, порошкообразную основу и летучий активный агент, при этом летучий активный агент включен в высушенную распылением гранулу, содержащую:

a) летучий активный агент;

b) носитель; и

c) необязательно, полиольный гранулирующий агент;

отличающуюся тем, что носителем является крахмал.

В одном осуществлении прессованная таблетка представляет собой двухслойную таблетку, содержащую шипучий слой и нешипучий слой, и высушенная распылением гранула включена в шипучий слой.

В некоторых осуществлениях высвобождение активного агента может дополнительно быть улучшено путем включения полиольного гранулирующего агента в высушенную распылением гранулу.

Таблетки в данной заявке являются полезными для обеспечения противозастойных полезных эффектов.

Настоящее изобретение дополнительно относится к применению крахмала для повышения скорости высвобождения ментола из прессованной таблетки.

Было обнаружено, что применение крахмала в качестве носителя для летучего активного агента не только увеличивает скорость его высвобождения из таблетки по сравнению с другими носителями, такими как гуммиарабик, или по сравнению с отсутствием носителя вообще, но также придает улучшенную гладкость таблетке при рассасывании.

Подробное описание изобретения

Все процентные содержания и соотношения в данной заявке приведены по массе, если не указано иное.

Как используют в данной заявке, термин "прессованная таблетка" означает твердый продукт, сформированный прессованием порошкообразной основы, таким образом, что она остается в единой форме, при этом будучи доставлена и транспортирована конечному потребителю. Прессованные таблетки в данной заявке являются нежевательными, т.е. они не содержат достаточное количество жевательных материалов основы, таких как эластомеры и т.п., как понятно из уровня техники, для придания таблетке жевательных свойств. В таблетках предпочтительно отсутствуют или, по существу, отсутствуют эластомерные жевательные материалы основы.

Как используют в данной заявке, термин "летучий активный агент" относится к веществу, имеющему достаточное давление паров при температуре тела, которое, при высвобождении в ротовую полость, по существу, является немедленно сенсорно детектируемым пользователем в носовой полости и таким образом, способно обеспечивать дыхательный полезный эффект путем, например, противозастойного действия, или обеспечения облегчения раздраженным носовым проходам. Предпочтительные летучие активные агенты имеют температуру кипения в диапазоне от 120°С до 300°С при атмосферном давлении. Более предпочтительными летучими активными агентами являются ментол, эвкалиптол и камфора. Ментол является особенно предпочтительным. Другие охлаждающие агенты, такие как карбоксамиды, могут также быть полезными. Ментол может быть применен в, по существу, чистом виде или в виде части более сложного эфирного масла, в особенности масла перечной мяты. Аналогично, эвкалиптол может быть обеспечен при помощи эвкалиптового масла. Уровни летучего активного агента составляют типично от 0,1% до 5%, предпочтительно от 0,5% до 2% по массе всей таблетки.

Прессованная порошкообразная основа

Прессованная таблетка в данной заявке получена при помощи способов, известных из уровня техники, путем непосредственного прессования порошкообразной основы. Если таблетка содержит более одного слоя, то порошкообразная основа для каждого слоя может быть одинаковой или разной. Порошкообразные основы для таблетки или каждого из слоев таблетки могут содержать нерасфасованный порошок, выбранный из группы, содержащей сахарные порошки, несахарные полиольные порошки, такие как сорбитол, маннитол и ксилитол и их комбинации. Нерасфасованные порошки могут быть кристаллическими или некристаллическими. Предпочтительным нерасфасованным порошком для каждого слоя таблетки в данной заявке является сорбитол. Порошки предпочтительно просеивают до максимального размера частиц менее чем 250 мкм.

Высушенные распылением гранулы

Прессованные таблетки в данной заявке дополнительно содержат высушенную распылением гранулу, содержащую летучий активный агент и крахмальный носитель. Крахмал может быть модифицированным крахмалом. Крахмал многих различных степеней чистоты является коммерчески доступным и является приемлемым для сушки распылением. Общий уровень или 'нагрузка' летучего активного агента в высушенной распылением грануле составляет типично от 10% до 40%, предпочтительно от 20% до 35% по массе всей гранулы. В некоторых осуществлениях высушенная распылением гранула дополнительно содержит полиольный гранулирующий агент. Полиольный гранулирующий агент может облегчать последующую обработку высушенной распылением гранулы, и, таким образом, его прессование в таблетку, и может также увеличивать скорость высвобождения летучего активного агента из гранулы. Предпочтительными полиольными гранулирующими агентами являются сахарные спирты, такие как сорбитол, маннитол и ксилитол, в особенности сорбитол. При применении полиольный гранулирующий агент может быть включен на уровне от 3% до 30%, предпочтительно от 10% до 25% по массе высушенной распылением гранулы. Высушенные распылением гранулы могут быть получены способами, известными из уровня техники, и включают формирование раствора или суспензии летучего активного агента, крахмального носителя и, необязательно, полиольного гранулирующего агента в водной, этанольной или водно-этанольной среде, и сушку распылением.

Другие ингредиенты

Прессованные таблетки в данной заявке могут дополнительно содержать количества традиционных добавок, выбранных из группы, состоящей из высокоинтенсивных подсластителей, средств для таблетирования, минеральных питательных веществ, ароматизаторов, агентов окрашивания, антиоксидантов, лекарственных средств и их смесей.

Полезные высокоинтенсивные подсластители включают:

а) водорастворимые искусственные подсластители, такие как растворимые сахариновые соли, т.е. сахариновые соли натрия и кальция, цикламатные соли, натриевая, аммониевая или кальциевая соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида, калиевая соль 3,4-дигидро-6-метил-1,2,3-оксатиазин-4-он-2,2-диоксида (Ацесульфам-К), сахарин в форме свободной кислоты и их смеси;

b) подсластители на дипептидной основе, такие как L-подсластители на основе аспартамовой кислоты, такие как метиловый эфир L-аспартил-L-фенилаланина (Аспартам), L-альфа-аспартил-N-(2,2,4,4-тетраметил-3-тиэтанил)-D-аланинамид гидрат (Алитам), метиловые эфиры L-аспартил-L-фенилглицерина и L-аспартил-L-2,5-дигидрофенил-глицин, L-аспартил-2,5-дигидро-L-фенилаланин; L-аспартил-L-(1- циклогексен)-аланин и их смеси;

c) водорастворимые подсластители, полученные из встречающихся в природе водорастворимых подсластителей, такие как хлорированные производные обычного сахара (сахарозы), например, хлордезоксисахарные производные, такие как производные хлордезоксисахарозы или хлордезоксигалактосахарозы, например, сукралоза; и

d) подсластители на основе протеинов, такие как thaumaoccous danielli (Тауматин I и II).

Интенсивный подсластитель может присутствовать в количествах от 0,001% до 3% по массе всей таблетки, в зависимости от примененных подсластителя или комбинации подсластителей.

В некоторых осуществлениях, может быть желательным сочетание пищевого средства для таблетирования с порошкообразной основой. Средства для таблетирования способствуют обработке порошкообразной основы в прессованные таблетки и их также применяют для предотвращения истирания красителей и пробоев при производстве таблеток. Примеры приемлемых пищевых средств для таблетирования включают: стеараты металлов; жирные кислоты; гидрогенизованное растительное масло; частично гидрогенизованные растительные масла; животные жиры; полиэтиленгликоли; полиоксиэтилен моностеарат; тальк; диоксид кремния; и их комбинации. Средства для таблетирования могут присутствовать в количествах приблизительно 0-6% по массе таблетки или слоя таблетки. Предпочтительным средством для таблетирования в данной заявке является стеарат магния.

Минеральные питательные вещества могут включать соли, такие как соли кальция и цинка. Лекарственные средства могут содержать другие, возможно, нелетучие, противозастойные агенты и/или анальгетики. Лекарственные средства могут также включать антибактериальные агенты, такие как хлоргексидин, цетилпиридиний хлорид и антибактериальные эфирные масла, такие как тимол и эвгенол. Таблетки могут также содержать антиоксидант, такой как витамин С.

Шипучая система

Прессованные таблетки в соответствии с одним осуществлением настоящего изобретения также содержат шипучую систему. Шипучая система содержит пищевую кислоту и основание, которые реагируют при солюбилизации слюной, производя шипучесть.

Основание может быть выбрано из, но не ограничиваясь приведенным, карбонатов щелочных металлов, бикарбонатов щелочных металлов, карбонатов щелочноземельных металлов, бикарбонатов щелочноземельных металлов и их комбинаций. Пищевая кислота может быть выбрана из, но не ограничиваясь приведенным, лимонной кислоты, фосфорной кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, аскорбиновой кислоты или их комбинаций.

В некоторых осуществлениях, пищевая кислота и/или основание могут быть инкапсулированы. Инкапсулирование может быть желательным, поскольку оно придает дополнительную устойчивость к влаге компонентам, таким образом, предотвращая преждевременную реакцию компонентов кислоты и основания. Кислота и основание могут быть инкапсулированы в виде микрокапсул или микрочастиц, как описано в WO 2004/064544. Приемлемые инкапсулянты включают, но не ограничиваясь приведенным, жиры, полимеры, углеводы и их комбинации.

Шипучая система может присутствовать в количествах от 3% до 30%, предпочтительно от 10% до 20% по массе шипучего слоя.

Дополнительно к летучему активному агенту, таблетки в соответствии с данным изобретением могут дополнительно содержать другие ароматизирующие агенты, известные специалистам в данной области техники, например, природные и искусственные ароматизаторы. Такие ароматизаторы могут быть выбраны из синтетических ароматических масел и ароматизирующих ароматических веществ и/или масел, олеосмол и экстрактов, полученных из растений, листьев, цветов, плодов и т.д., и их комбинаций. Неогранчивающие репрезентативные ароматические масла включают масло мяты, коричное масло, винтергриновое масло (метилсалицилат), гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, тимьяновое масло, масло кедровых листьев, мускатное масло, масло душистого перца, масло мускатного шалфея, масло из сушеной шелухи мускатного ореха, масло из горького миндаля и масло кассии. Другие полезные ароматизаторы представляют собой искусственные, природные и синтетические фруктовые ароматизаторы, например, ванилин, и цитрусовые масла, включая лимон, апельсин, лайм, грейпфрут, и фруктовые эссенции, включая яблоко, грушу, персик, виноград, клубнику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос и т.д. Такие ароматизирующие агенты могут быть применены в жидком или твердом виде и могут быть применены по отдельности или в смеси. Ароматизирующий агент может быть применен в жидком виде и/или в высушенном виде. При применении в высушенном виде, приемлемое высушивание означает такую сушку распылением, в которой может быть применено масло. Альтернативно, ароматизирующий агент может быть поглощен водорастовримыми веществами, такими, как целлюлоза, крахмал, сахар, мальтодекстрин, гуммиарабик и т.д., или может быть инкапсулирован.

Методы получения прессованных таблеток в соответствии с данным изобретением известны специалисту в данной области техники и описаны более подробно, например, в WO 2005/102066.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Следующий пример представляет собой двухслойную прессованную таблетку в соответствии с первым осуществлением настоящего изобретения. Таблетку производят до общей массы, составляющей приблизительно 1,6 г, где первый нешипучий слой составляет приблизительно 80% от общей массы, а второй шипучий слой составляет оставшиеся 20% от общей массы таблетки. В таблице, приведенной ниже, уровни отдельных ингредиентов выражены как процентные содержания соответствующих масс слоев.

1-й слой	Мас.%
Сорбитол	97,575
Масло перечной мяты	0,500
Пищевые красители	0,030
Ментол, высушенный распылением с модифицированным кукурузным крахмалом	1,000
Ацесульфам К	0,045
Аспартам	0,050
Стеарат магния	0,800
Всего	100,000

2-й слой	Мас.%
Сорбитол	82,735
Лимонное масло	0,150
Ментол, высушенный распылением с модифицированным кукурузным крахмалом с образованием гранул1	1,000
Ацесульфам К	0,045
Аспартам	0,070
Гидрокарбонат натрия	8,750
Лимонная кислота, безводная	6,251
Стеарат магния	1,000
Всего	100,000
1Нагрузка ментола в общей смеси крахмал/ментол составляет максимум 50% и типично приблизительно 30%.

Премикс ароматических масел для первого слоя получают путем смешивания масла перечной мяты с частью (-25% всего слоя) сорбитола и подсластителей. Аналогично, окрашенный премикс для первого слоя получают путем смешивания красителя (пищевой краситель «Голубое озеро») с дополнительной частью (10-15% всего слоя) сорбитола. Каждый премикс просеивают через 250 мкм сита и тщательно смешивают с оставшейся частью сорбитола, высушенными распылением гранулами ментола и стеаратом магния с образованием первой порошкообразной смеси, которую прессовывают в первые слои таблеток при компрессии 2 кН с применением стандартного оборудования для таблетирования. Второй слой получают аналогично из второй порошкообразной смеси, которую получают путем смешивания просеянного премикса, содержащего лимонное масло, подсластители и приблизительно 25% сорбитола, с оставшимся количеством сорбитола, высушенным распылением ментолом, стеаратом магния и шипучей системой, содержащей лимонную кислоту и гидрокарбонат натрия. Вторую порошкообразную смесь применяют для образования второго слоя прессованной таблетки путем ее прессования в верхней части прессованного первого слоя под давлением ~ 20 кН.

Пример 2

Следующий пример представляет собой однослойную прессованную таблетку в соответствии со вторым осуществлением настоящего изобретения. Таблетку производят до общей массы, составляющей приблизительно 1,6 г.В таблице, приведенной ниже, уровни отдельных ингредиентов выражены как процентные содержания общей массы таблетки.

Ингредиент	Мас.%
Сорбитол	97,575
Масло перечной мяты	0,500
Пищевые красители	0,030%
Ментол, высушенный распылением с модифицированным кукурузным крахмалом и сорбитолом с образованием гранул	1,000
Ацесульфам К	0,045
Аспартам	0,050
Стеарат магния	0,800
Всего	100,000
1Нагрузка ментола в общей смеси крахмал/ментол/сорбитол составляет 30%.

Таблетку получают, по существу, аналогично 1-му слою Примера 1, с применением премиксов ароматизаторов и красителей, за исключением того, что таблетку прессовывают под давлением ~ 20 кН. Применение крахмала для сушки распылением ментола приводит к более быстрому высвобождению ментола в носовую полость, на что указывает масс-спектрометрический анализ паров, собранных их носа пользователя, который рассасывает таблетку, чем применение неинкапсулированного ментола или применение ментола, инкапсулированного гуммиарабиком.

Размеры и значения, описанные в данной заявке, не должны быть истолкованы как строго ограниченные указанными точными численными значениями. Наоборот, если не указано иное, каждый такой размер предназначен для обозначения как указанного значения, так и функционально эквивалентного диапазона около данного значения. Например, размер, указанный как "40 мм", предназначен для обозначения "приблизительно 40 мм".