стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол

Формула изобретения

1. Лекарственная форма для местного применения в виде крема или мази, содержащая от 0,01 мас.% до 5 мас.% вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтический носитель, причем указанная лекарственная форма содержит не более 3 мас.% воды.

2. Лекарственная форма для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что содержит от 0,05% до 2 мас.% вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Лекарственная форма для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что содержит не более 5,5 мас.% 2,4-дифтор-2-(1Н)-1,2,4-триазол-1-илацетофенона.

4. Лекарственная форма для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что содержит не более 2 мас.% воды.

5. Лекарственная форма для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что содержит не более 1 мас.% воды.

6. Лекарственная форма для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма является безводной.

7. Лекарственная форма для местного применения по п.1, отличающаяся тем, что указанная лекарственная форма дополнительно содержит кортикостероид в количестве от 0,005 мас.% до 5 мас.%.

8. Лекарственная форма для местного применения по п.7, отличающаяся тем, что содержание кортикостероида в ней составляет от 0,01 мас.% до 3 мас.%.

9. Лекарственная форма для местного применения по п.7, отличающаяся тем, что кортикостероид выбран из группы, состоящей из клобетазола, галобетазола, флуоцинонида, бетаметазона, дексаметазона, беклометазона, алкометазона, дифлоразона, флутиказона, гидрокортизона, мометазона, флуоцинолона, дезонида и триамцинолона.

10. Лекарственная форма для местного применения в виде крема или мази, содержащая от 0,01 мас.% до 5 мас.% вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли, от 0,01 мас.% до 1 мас.% мометазона и фармацевтический носитель, причем указанная лекарственная форма содержит не более 3 мас.% воды.

11. Способ приготовления лекарственной формы для местного применения по п.1, включающий (а) совместное плавление одного или более наполнителей путем нагревания их до температуры примерно 75°С с образованием расплавленной массы; (b) получение дисперсии вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли в растворителе; (c) смешивание дисперсии, полученной на этапе (b), с расплавленной массой при перемешивании; и (d) гомогенизирование смеси в течение примерно 15-30 мин.

12. Способ приготовления лекарственной формы для местного применения по п.10, отличающийся тем, что указанный способ включает (а) совместное плавление одного или более наполнителей путем нагревания их до температуры примерно 75°С с образованием расплавленной массы; (b) получение дисперсии вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли и мометазона в растворителе; (с) смешивание дисперсии, полученной на этапе (b), с расплавленной массой при перемешивании; и (d) гомогенизирование смеси в течение примерно 15-30 мин.

Описание изобретения к патенту

Приоритет изобретения

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент Индии 1204/MUM/2008, поданной 6 июня 2008 года, заявке 1967/MUM/2008, поданной 16 сентября 2008 года, и 1587/MUM/2008, поданной 24 июля 2008 года, и по 35 U.S.C. §119(e) согласно предварительной заявке на патент США 61/103315, поданной 7 октября 2008 года, содержание каждой из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники

[0002] Настоящее изобретение относится к стабильной лекарственной форме для местного применения, содержащей вориконазол или его фармацевтически приемлемую соль; и способу ее получения. В частности, настоящее изобретение относится к стабильной лекарственной форме для местного применения, содержащей эффективное количество вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли, необязательно кортикостероид и фармацевтический носитель; и применению такой лекарственной формы для лечения местных или несистемных грибковых инфекций у субъекта.

Уровень техники

[0003] Вориконазол (Формула I) имеет химическое название (2R,3S)-2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол, эмпирическую формулу C₁₆H₁₄F₃ N₅O и молекулярную массу 349,3.

[0004] Вориконазол коммерчески доступен в виде лиофилизированного порошка для приготовления раствора для внутривенного введения, в виде покрытой пленочной оболочкой таблетки для перорального введения и также в виде порошка для приготовления суспензии для перорального введения (VFEND ^®, поставляемого компанией Pfizer). Вориконазол предназначен для лечения различных грибковых инфекций, вызванных Aspergillus fumigatus и другими видами Aspergillus, не являющимися A. fumigatus, кандидемии, эзофагального кандидоза и выраженных грибковых инфекций, вызванных Scedosporium apiospermum.

[0005] Вориконазол описан в патенте EP 0440372. Вориконазол и его лекарственные формы описаны в патентах США № 5116844; 5364938; 5567817; 5773443 и 6632803.

[0006] Публикация заявки на патент США № 2005/0043251 относится к композиции, содержащей различные противогрибковые агенты для местного лечения отита наружного уха. Публикация международной заявки на патент PCT WO 2005/051353 относится к водной лекарственной форме для парентерального введения на основе мицелл полоксамера, содержащей вориконазол.

Краткое описание изобретения

[0007] Настоящее изобретение относится к стабильной лекарственной форме для местного применения, содержащей эффективное количество вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтический носитель, причем указанная лекарственная форма для местного применения по существу не содержит воду.

[0008] В контексте настоящего изобретения стабильная лекарственная форма для местного применения может быть, например, представлена в виде геля, крема, мази, эмульсии, суспензии, раствора, капель, лосьона, лака, маточного кольца, раствора для спринцевания, суппозитория, пастилки, спрея, тампона, пленки или пены. Лекарственная форма для местного применения предназначена для местного нанесения на пораженный участок тела субъекта. Предпочтительно стабильная лекарственная форма для местного применения представлена в виде крема или мази.

[0009] Согласно варианту реализации стабильная лекарственная форма для местного применения содержит эффективное количество вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли, которое составляет от примерно 0,01 до примерно 5 мас.% или предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 2 мас.% (w/w, по отношению к общей массе лекарственной формы).

[0010] Согласно другому варианту реализации стабильная лекарственная форма для местного применения по существу не содержит воду. Предпочтительно стабильная лекарственная форма для местного применения согласно настоящему изобретению содержит не более чем примерно 3 или не более чем примерно 2 мас.% воды (w/w, по отношению к общей массе лекарственной формы). Альтернативно, стабильная лекарственная форма для местного применения согласно настоящему изобретению может быть безводной (не содержать воду).

[0011] Согласно еще одному варианту реализации настоящего изобретения лекарственная форма для местного применения является стабильной при хранении в условиях ускоренной деградации, т.е. общее содержание примесей в лекарственной форме, образовавшихся при ее хранении при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75% в течение 3 месяцев, составляет не более чем 9 мас.% от общей массы лекарственной формы). Предпочтительно лекарственная форма содержит не более чем 5,5 мас.% от общей массы лекарственной формы 2,4-дифтор-2-(1Н)-1,2,4-триазол-1-илацетофенона (примеси, образующейся при гидролизе вориконазола, в дальнейшем в настоящей заявке называемого примесью А), образовавшегося при таких же условиях хранения в течение 3 месяцев.

[0012] Согласно конкретному варианту реализации настоящего изобретения стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол или его фармацевтически приемлемую соль, представляет собой лекарственную форму в виде крема, которая по существу не содержит воду, причем общее содержание примесей в лекарственной форме в виде крема, образовавшихся в процессе хранения при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75% в течение по меньшей мере 3 месяцев, составляет не более чем 9 мас.% (от общей массы лекарственной формы). Предпочтительно лекарственная форма в виде крема содержит не более 5,5 мас.% (от общей массы лекарственной формы) примеси А, образовавшейся при таких же условиях хранения в течение 3 месяцев.

[0013] Согласно другому конкретному варианту реализации настоящего изобретения предложена стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая эффективное количество вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли (в качестве первого активного ингредиента), кортикостероид (в качестве второго активного ингредиента) и фармацевтический носитель, причем указанная лекарственная форма для местного применения фактически не содержит воду. Предпочтительно кортикостероид представляет собой клобетазол, галобетазол, флуоцинонид, бетаметазон, дексаметазон, беклометазон, алкометазон, дифлоразон, флутиказон, гидрокортизон, мометазон, флуоцинолон, дезонид и триамцинолон.

[0014] В контексте настоящего изобретения эффективное количество кортикостероида для местного применения составляет от примерно 0,005 до примерно 5 мас.% или предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 3 мас.% от общей массы лекарственной формы. Предпочтительные диапазоны массовой доли в процентах (от общей массы лекарственной формы) для различных кортикостероидов, рассмотренных в настоящей заявке, включают: мометазон (в пределах от 0,01 до 1%), бетаметазон (в пределах от 0,01 до 1%), флуоцинолон (в пределах от 0,01 до 1%), беклометазон (в пределах от 0,01 до 1%), дезонид (в пределах от 0,01 до 1%), флутиказон (в пределах от 0,01 до 1%), гидрокортизон (в пределах от 0,01 до 5%), дексаметазон (в пределах от 0,01 до 1%), алкометазон (в пределах от 0,01 до 1%) и дифлоразон (в пределах от 0,01 до 1%).

[0015] Предпочтительно стабильная лекарственная форма для местного применения согласно настоящему изобретению содержит:

a) вориконазол в пределах от примерно 0,05 до примерно 2 мас.%;

b) мометазона фуроат в пределах от примерно 0,01 до примерно 1 мас.%; и

c) фармацевтический носитель,

причем указанная лекарственная форма по существу не содержит воду.

[0016] Согласно другому варианту реализации предложен способ приготовления стабильной лекарственной формы для местного применения, содержащей вориконазол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтический носитель, включающий (a) совместное плавление одного или более наполнителей путем нагревания их до температуры примерно 75°C с образованием расплавленной массы; (b) получение дисперсии вориконазола или его соли в растворителе; (с) смешивание дисперсии, полученной на этапе (b), с расплавленной массой при перемешивании; и (d) гомогенизирование смеси в течение 15-30 мин и ее постепенное охлаждение до температуры окружающей среды.

[0017] Еще один вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения местной или несистемной грибковой инфекции у субъекта, нуждающегося в таком лечении, причем указанный способ включает нанесение на пораженный участок тела субъекта стабильной лекарственной формы для местного применения, содержащей эффективное количество вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно субъект является представителем млекопитающих, таким как человек.

Краткое описание графических материалов

[0018] Фигура 1: Диаграмма, отображающая содержание примеси А и общее содержание примесей в лекарственных формах в виде крема, содержащих 0,5 мас.% вориконазола, с различным количеством воды при их хранении при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75%о в течение 3 месяцев.

Подробное описание изобретения

[0019] Далее следуют определения терминов, используемых в данной заявке. Однако, если определение, приведенное в настоящей заявке, не совпадает с подобным определением в более ранней предварительной заявке (согласно которой испрашивается приоритет), значение термина (терминов) определяется согласно настоящей заявке.

[0020] Вориконазол нестабилен в воде (подвергается гидролизу, в результате рекомбинации продуктов ретроальдольного распада образуется неактивный энантиомер). Эта нестабильность в воде со временем приводит к увеличению содержания примесей. Высокое содержание примесей, в свою очередь, приводит к образованию лекарственных форм с пониженной или же нарушенной активностью. Таким образом, время хранения лекарственных форм для местного применения на основе вориконазола, содержащих воду, значительно меньше по сравнению с другими лекарственными формами для местного применения. Проблема производства в промышленных масштабах стабильной лекарственной формы для местного применения на основе вориконазола до сих пор оставалась нерешенной. Однако согласно настоящему изобретению предложено неожиданное решение проблемы с помощью стабильной лекарственной формы для местного применения, содержащей вориконазол или его фармацевтически приемлемую соль, причем указанная лекарственная форма для местного применения является стабильной при хранении в условиях ускоренной деградации (т.е. при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75%) в течение по меньшей мере 3 месяцев.

[0021] Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, собранные и представленные в настоящей заявке данные указывают на то, что приготовление композиции согласно способам настоящего изобретения с соответствующим содержанием воды относительно вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли приводит к получению стабильной лекарственной формы для местного применения. Такая стабильная лекарственная форма для местного применения на основе вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли, приготовленная согласно описанным в настоящей заявке способам, может применяться для лечения местных или несистемных грибковых инфекций и себорейного дерматита у субъектов, нуждающихся в таком лечении.

[0022] Кроме того, целесообразна комбинированная терапия для лечения присутствующих одновременно грибковых поражений и себорейного дерматита, в частности, если два или более активных ингредиентов имеют разные механизмы действия. Например, авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиция, содержащая вориконазол в качестве первого активного ингредиента и кортикостероид в качестве второго активного ингредиента, может быть эффективной в лечении местных или несистемных грибковых заболеваний и себорейного дерматита у субъекта.

[0023] Настоящее изобретение относится к стабильной лекарственной форме для местного применения, содержащей эффективное количество вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтический носитель.

[0024] Термин «лекарственная форма для местного применения» (синоним: «композиция для местного применения»), используемый в настоящей заявке, относится к фармацевтическому средству, предназначенному для наружного или местного применения на пораженном участке тела нуждающегося в этом субъекта, и включает такие формы дозирования, как гель, крем, мазь, эмульсия, суспензия, раствор, капли, лосьон, лак, маточное кольцо, раствор для спринцевания, суппозиторий, пастилка, спрей, тампон, пленка или пена. Предпочтительно лекарственная форма для местного применения представляет собой крем или мазь. Согласно настоящему изобретению описаны конкретные виды лекарственных форм для местного применения, включающие композиции шампуней; композиции для ногтей (типа лаков, мазей, покрытий, закрепляющих слоев, основ под лак, средств для укрепления ногтей и вкладышей); лекарственные формы для вагинального и ректального введения (например, таблетка, тампон, суппозиторий, мягкая желатиновая капсула и маточное кольцо); и мази для ротовой полости.

[0025] Используемые в настоящей заявке термины «эффективное количество» или «эффективное количество для местного применения» вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли относятся к нетоксичному количеству активного ингредиента, достаточному для достижения желаемого эффекта при местном применении. «Эффективное количество» различается в зависимости от заболевания и его тяжести, а также возраста, веса и физического состояния подверженного лечению субъекта и его восприимчивости к активному ингредиенту.

[0026] Согласно варианту реализации стабильная лекарственная форма для местного применения включает эффективное количество вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли, которое составляет от примерно 0,01 до примерно 5 мас.% или предпочтительно от примерно 0,05 до примерно 2 мас.% (от общей массы лекарственной формы). Предпочтительно стабильная лекарственная форма для местного применения согласно настоящему изобретению включает от примерно 0,1 до примерно 2 мас.% вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли (от общей массы лекарственной формы).

[0027] Согласно другому варианту реализации стабильная лекарственная форма для местного применения по существу не содержит воду. Термин «по существу не содержащая воду» (или «по существу безводная») в отношении лекарственной формы для местного применения согласно настоящему изобретению означает лекарственную форму для местного применения, содержащую не более чем примерно 5 мас.% воды (от общей массы лекарственной формы). Предпочтительно стабильная лекарственная форма для местного применения согласно настоящему изобретению содержит не более чем примерно 3 или не более чем примерно 2 мас.% воды (от общей массы лекарственной формы). Альтернативно, стабильная лекарственная форма для местного применения согласно настоящему изобретению может быть безводной (не содержать воду). Содержание воды в лекарственной форме для местного применения согласно настоящему изобретению может быть, как правило, определено с помощью анализатора влажности с использованием метода Карла-Фишера (Karl-Fischer, KF).

[0028] Согласно еще одному варианту реализации лекарственная форма для местного применения в соответствии с настоящим изобретением является стабильной при хранении в условиях ускоренной деградации в течение по меньшей мере 3 месяцев.

[0029] Лекарственная форма для местного применения, называемая «стабильной» в контексте настоящего изобретения, имеет общее содержание примесей, образовавшихся при хранении в условиях ускоренной деградации (т.е. при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75%) в течение по меньшей мере 3 месяцев, не более чем 9 мас.% (от общей массы лекарственной формы). Как описано в настоящей заявке, общее содержание примесей в лекарственной форме для местного применения до момента ее помещения в условия ускоренной деградации составляет менее чем примерно 0,5 или 0,2 мас.% (по отношению к вориконазолу). Содержание примесей выше 9 мас.% является неприемлемым вследствие ряда причин, включая снижение активности и/или срока хранения лекарственной формы.

[0030] Согласно варианту реализации лекарственная форма для местного применения в соответствии с настоящим изобретением содержит не более 5,5 мас.% примеси А (с химическим названием 2,4-дифтор-2-(1Н)-1,2,4-триазол-1-илацетофенон), образовавшейся при таких же условиях хранения в течение 3 месяцев.

[0031] Согласно конкретному варианту реализации настоящего изобретения стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол или его фармацевтически приемлемую соль, представляет собой лекарственную форму в виде крема, которая по существу не содержит воду, причем лекарственная форма в виде крема имеет общее содержание примесей, образовавшихся при хранении при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75% в течение по меньшей мере 3 месяцев, не более 9 мас.% (от общей массы лекарственной формы). Предпочтительно лекарственная форма в виде крема содержит не более 5,5 мас.% (от общей массы лекарственной формы) примеси А, образовавшейся при таких же условиях хранения в течение 3 месяцев.

[0032] Согласно другому конкретному варианту реализации настоящего изобретения предложена стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая эффективное количество вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли (в качестве первого активного ингредиента), кортикостероид (в качестве второго активного ингредиента) и фармацевтический носитель, причем указанная лекарственная форма для местного применения по существу не содержит воду. Предпочтительно кортикостероид представляет собой клобетазол, галобетазол, флуоцинонид, бетаметазон, дексаметазон, беклометазон, алкометазон, дифлоразон, флутиказон, гидрокортизон, мометазон, флуоцинолон, дезонид и триамцинолон.

[0033] В контексте настоящего изобретения эффективное количество кортикостероида для местного применения составляет от примерно 0,005 до примерно 5 мас.% или предпочтительно от примерно 0,01 до примерно 3 мас.% (от общей массы лекарственной формы). Предпочтительные диапазоны массовой доли (от общей массы лекарственной формы) для различных кортикостероидов, которые рассматриваются в настоящей заявке, включают: мометазон (в пределах от 0,01 до 1%), бетаметазон (в пределах от 0,01 до 1%), флуоцинолон (в пределах от 0,01 до 1%), беклометазон (в пределах от 0,01 до 1%), дезонид (в пределах от 0,01 до 1%), флутиказон (в пределах от 0,01 до 1%), гидрокортизон (в пределах от 0,01 до 5%), дексаметазон (в пределах от 0,01 до 1%), алкометазон (в пределах от 0,01 до 1%) и дифлоразон (в пределах от 0,01 до 1%).

[0034] Более предпочтительно стабильная лекарственная форма для местного применения согласно настоящему изобретению содержит:

a) вориконазол в пределах от примерно 0,05 до примерно 2 мас.%;

b) мометазона фуроат в пределах от примерно 0,01 до примерно 1 мас.%; и

c) фармацевтический носитель,

причем указанная лекарственная форма по существу не содержит воду.

[0035] Еще один вариант реализации настоящего изобретения относится к способу лечения местной или несистемной грибковой инфекции у субъекта, нуждающегося в таком лечении, причем указанный способ включает нанесение на пораженный участок тела субъекта стабильной лекарственной формы для местного применения, содержащей эффективное количество вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно субъект является представителем млекопитающих, таким как человек.

[0036] Термин «местная или несистемная грибковая инфекция» в контексте настоящего изобретения включает дерматофитные инфекции наружных покровов (кожи, ногтей, волос и кожи головы) и слизистой оболочки рта/носа/влагалища/прямой кишки, вызванные видами Tinea, Epidermophyton, Trichophyton и Microsporum. Грибковые инфекции, которые можно лечить с помощью вориконазола, подробно описаны в литературе, в частности в европейском патенте ЕР 440372, и включают инфекции наружных покровов, вызванные, например, Candida spp., Tinea spp., Trichophyton spp., Microsporum spp. или Epidermophyton floccosum; инфекции слизистых оболочек, вызванные Candida spp.; системные инфекции, вызванные в том числе Candida spp., Cryptococcus neoformans, Aspergillus spp., Fusarium spp., Scedosporium spp., Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Histoplasma spp. или Blastomyces dermatiditis.

[0037] Используемые в настоящей заявке термины «лечить» или «лечение» в отношении патологического состояния, расстройства или заболевания означают: (1) подавление патологического состояния, расстройства или заболевания, т.е. прекращение или замедление развития заболевания или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома, или (2) облегчение заболевания, т.е. ремиссию патологического состояния, нарушения или заболевания или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома. Термины «лечить» или «лечение», используемые в настоящей заявке, также включают профилактику, смягчение, предупреждение, ослабление или подавление грибковой инфекции у субъекта.

[0038] Используемый в настоящей заявке термин «субъект» включает человека и других животных, таких как домашние животные (например, домашние питомцы, включая кошек и собак) и не домашние животные (например, дикие животные). Предпочтительно субъектом является человек.

[0039] Термин «активный ингредиент», используемый взаимозаменяемо с терминами «активное вещество» или «активное соединение» в настоящей заявке, включает вориконазол или его фармацевтически приемлемую соль.

[0040] Термин «соль» или «фармацевтически приемлемая соль» включает такие соли и сложные эфиры, которые согласно обоснованному медицинскому заключению подходят для использования в контакте с тканями человека и низших животных, не проявляют неспецифической токсичности, не вызывают раздражения и аллергической реакции, имеют благоприятное соотношение пользы/риска и эффективны при их применении по назначению. Типичные соли присоединения кислот включают гидрохлорид, гидробромид, сульфат и бисульфат. Типичные соли щелочных и щелочно-земельных металлов включают соли натрия, кальция, калия и магния.

[0041] Термин «фармацевтически приемлемый», используемый по отношению к ингредиентам, относится к ингредиентам, одобренным правительственными органами управления или перечисленным в Фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее среди разрешенных для использования на млекопитающих, таких как человек.

[0042] Согласно одному варианту реализации настоящего изобретения предложена стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая эффективное количество вориконазола или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтический носитель, причем указанная лекарственная форма для местного применения по существу не содержит воду. Предпочтительно стабильная лекарственная форма для местного применения представляет собой крем или мазь.

[0043] Как известно в данной области техники, кремы представляют собой вязкие жидкости или полужидкие эмульсии по типу «масло в воде» или «вода в масле». Основы для крема по типу «масло в воде» являются водосмываемыми и содержат масляную фазу, эмульгатор и водную фазу. Масляная фаза, также называемая «внутренней» фазой, в целом состоит из вазелина и жирного спирта, такого как цетил или стеариловый спирт. Водная фаза обычно, но не обязательно, превосходит масляную фазу по объему и в целом представляет собой увлажнитель. Эмульгатор в лекарственной форме в виде крема в целом представляет собой неионное, анионное, катионное или амфотерное поверхностно-активное вещество.

[0044] Мази представляют собой полужидкие композиции, как правило, на основе вазелина или других продуктов нефтепереработки. Специалистам в данной области техники очевидно, что особая мазевая основа, которая может использоваться, представляет собой основу, которая обеспечивает оптимальную доставку лекарственного средства и предпочтительно также оказывает другое желаемое действие, например смягчение. Как и другие носители или наполнители, основа для мази должна быть инертной, стабильной, не вызывающей раздражение и сенсибилизацию. Как описано в издании Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995), стр.1399-1404, мазевые основы можно разделить на четыре класса: маслянистые основы; эмульгирующиеся основы; эмульсионные основы и водорастворимые основы. Маслянистые мазевые основы включают, например, растительные масла, жиры животного происхождения и полужидкие углеводороды, полученные в результате переработки нефти. Эмульгирующиеся мазевые основы, также известные как абсорбирующие мазевые основы, не содержат или содержат малое количество воды и включают, например, сульфат гидроксистеарина, безводный ланолин и гидрофильный вазелин. Эмульсионные мазевые основы представляют собой эмульсии типа «вода в масле» (В/М) или эмульсии типа «масло в воде» (М/В) и включают, например, цетиловый спирт, глицерилмоностеарат, ланолин и стеариновую кислоту. Предпочтительные водорастворимые мазевые основы получают из полиэтиленгликолей с различной молекулярной массой; для получения дополнительной информации также см. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Ed. (Easton, Pa.: Mack Publishing Co., 1995).

[0045] Лекарственная форма для местного применения согласно настоящему изобретению содержит фармацевтический носитель (альтернативно, «фармацевтически приемлемый наполнитель»). Подходящие фармацевтические носители представляют собой носители для местного применения, включая (но не ограничиваясь указанными) полимеры, гелеобразователи, загустители, разбавители, разрыхлители, связывающие агенты, смазывающие вещества, консерванты, поверхностно-активные вещества, растворители, эмульгаторы, смягчающие вещества, увлажнители, вещества, обладающие буферной способностью, хелатирующие агенты и их смеси. Примеры этих наполнителей описаны, например, в изданиях Howard С. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (7th Ed. 1999); Alfonso R. Gennaro et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th Ed. 2000); и A.Kibbe, Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Ed. 2000), содержание каждого из которых включено в настоящую заявку посредством ссылки.

[0046] Подходящие гелеобразователи и загустители включают, например, но не ограничиваются указанными: карбомеры (CARBOPOL), производные модифицированной целлюлозы, природные, синтетические или полусинтетические камеди, такие как ксантановая камедь, аравийская камедь и трагант, альгинат натрия, желатин, модифицированные крахмалы, полимеры на основе целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и метилцеллюлоза; сополимеры, такие как сополимеры малеинового ангидрида и метилвинилового эфира, коллоидного диоксида кремния и производных метакрилата, полиэтиленоксиды, сополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена, поливиниловый спирт и т.п., и их смеси.

[0047] Примеры растворителей включают, но не ограничиваются указанными: воду, тетрагидрофуран, изопропиловый спирт, пропиленгликоль, жидкий вазелин, эфир, петролейный эфир, спирты (например, метанол, этанол и высшие спирты), ароматические углеводороды (например, бензен и толуен), алканы (например, пентан, гексан и гептан), кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон), хлорированные углеводороды (например, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорметан и дихлорэтан), ацетаты (например, этилацетат), масла (например, изопропилмиристат, диизопропиладипат и минеральное масло) и их смеси.

[0048] Примеры эмульгаторов включают (но не ограничиваются указанными) сесквистеарат метилглюкозы, ПЭГ-20 метилглюкозид сесквистеарат, стеарет-21, полиэтиленгликоль 20 сорбитан моностеарат, полиэтиленгликоль 60 сорбитан моностеарат, полиэтиленгликоль 80 сорбитан моностеарат, стеарет-20, цетет-20, ПЭГ-100 стеарат, стеароил саркозинат натрия, гидрогенизированный лецитин, кокоил глицерилсульфат натрия, стеарил сульфат натрия, стералоил лактилат натрия, ПЭГ-20 глицерилмоностеарат, моностеарат сахарозы, полистеараты сахарозы, полиглицерил 10 стеарат, полиглицерил 10 миристат, стеарет 10, ДЭА-олет-3-фосфат, ДЭА-олет-10-фосфат, ППГ-5 цетет 10 фосфат натрия, ППГ-5 цетет 10 фосфат калия, стеарет-2, ПЭГ-5 стерол соевого масла, ПЭГ-10 стерол соевого масла, диэтаноламин цетилфосфат, сорбитанмоностеарат, диэтиленгликольмоностеарат, глицерилмоностеарат и их смеси.

[0049] Примеры смягчающих средств включают, но не ограничиваются указанными: триглицериды каприловой/каприновой кислоты, касторовое масло, цетеарет-20, цетеарет-30, цетеариловый спирт, цетет 20, цетостеариловый спирт, цетиловый спирт, цетил-стеариловый спирт, масло какао, диизопропиладипат, глицерин, глицерилмоноолеат, глицерилмоностеарат, глицерилстеарат, изопропилмиристат, изопропилпальмиат, ланолин, ланолиновый спирт, гидрогенизированный ланолин, жидкие парафины, линолевую кислоту, минеральное масло, олеиновую кислоту, белый вазелин, полиэтиленгликоль, полиоксиэтиленгликолевые эфиры жирных спиртов, полиоксипропилен-15-стеариловый эфир, стеарат пропиленгликоля, свалан, стеарет-2 или стеарет-100, стеариновую кислоту, стеариловый спирт, мочевину и их смеси.

[0050] Примеры пленкообразующих полимеров, которые могут применяться в композициях лаков для ногтей согласно настоящему изобретению, включают, например, поливинилацетат, смеси полимеров (или сополимеры) винилацетата и акриловой или метакриловой кислоты, сополимеры (мет)акриловой кислоты и сложных эфиров (мет)акриловой кислоты, сополимеры сложных эфиров (мет)акриловой кислоты и сомономеров, содержащих аминогруппу и/или группу четвертичного амина и т.п. Эти полимеры могут быть применены по отдельности или в смеси друг с другом или с другими пленкообразующими полимерами, которые удовлетворяют требованиям настоящего изобретения.

[0051] Примеры пластификаторов включают (но не ограничиваются указанными) 1,2,3-пропантриолтриацетат (триацетин), дибутилфталат, диоктилфталат, дибутоксиэтилфталат, диамилфталат, изобутират ацетата сахарозы, бутилацетилрицинолеат, бутилстеарат, триэтилцитрат, дибутилтартрат, полиэтиленгликоль, дипропиленгликоль, полипропиленгликоли, пропиленгликоль, гликолевые сложные эфиры жирных кислот, такие как дипеларгонат пропиленгликоля, и их смеси.

[0052] Примеры усилителей проникновения лекарственного средства в ногтевую пластину включают (но не ограничиваются указанными) 2-н-гептил-1,3-диоксолан, 2-н-нонил-1,3-диоксолан, 2-н-ундецил-1,3-диоксолан, 2-н-нонил-1,3-диоксан, 2-н-ундецил-1,3-диоксан, 2-н-гептилальдегид ацеталь, 2-н-октилальдегид ацетали, например 2-н-октилальдегид-диметилацеталь; 2-н-нонилальдегид-ацетали, 2-н-децилальдегид-ацетали, 3,7-диметил-2,6-октадиеналь (цитраль) ацетали, цитрональ-ацетали, 2-н-нонил-1,3-диоксолан (2-NND) и деканаль-диметилацетали или деканаль-диэтилацетали, и их смеси и также включают поверхностно-активные вещества.

[0053] Примеры увлажнителей включают (но не ограничиваются указанными) пропиленгликоль, глицерин, бутиленгликоль, сорбитол, триацетин и их смеси.

[0054] Примеры разбавителей включают, но не ограничиваются указанными: лактозу, сахар, крахмал, модифицированный крахмал, маннит, сорбитол, неорганические соли, производные целлюлозы (например, микрокристаллическую целлюлозу, целлюлозу), сульфат кальция, ксилитол, лактит и т.п. и их смеси.

[0055] Примеры разрыхлителей включают (но не ограничиваются указанными) кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, гликолят крахмала натрия, кукурузный крахмал, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и т.п. и их смеси.

[0056] Примеры связывающих агентов включают (но не ограничиваются указанными) поливинилпирролидон/повидон, лактозу, крахмал, модифицированный крахмал, сахара, аравийскую камедь, трагант, гуаровую камедь, пектин, связывающие агенты на основе воска, микрокристаллическую целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кополивидон, желатин, альгинат натрия и т.п. и их смеси.

[0057] Примеры смазывающих веществ включают (но не ограничиваются указанными) стеарат магния, стеариновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеарат кальция, тальк, коллоидный диоксид кремния, карнаубский воск, гидрогенизированные растительные масла, минеральные масла, полиэтиленгликоли, стеарилфумарат натрия и т.п. и их смеси.

[0058] Подходящие вещества, обладающие буферными свойствами, включают (но не ограничиваются указанными), например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид аммония и их смеси.

[0059] Подходящие хелатирующие агенты включают мягкие хелатирующие агенты, такие как, например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА), динатриевая соль ЭДТА и производные ЭДТА и их смеси.

[0060] Подходящие консерванты включают (но не ограничиваются указанными), например, феноксиэтанол, парабены (такие как метилпарабен и пропилпарабен), пропиленгликоли, сорбаты, производные мочевины (такие как диазолидинил мочевины) и их смеси.

[0061] Согласно настоящему изобретению также предложен способ приготовления стабильной лекарственной формы для местного применения, содержащей вориконазол или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемые наполнители, причем указанная лекарственная форма по существу не содержит воду. Как описано в настоящей заявке, приготовление лекарственной формы в виде крема в целом включает следующие этапы:

(a) совместное плавление одного или более наполнителей путем нагревания их до температуры примерно 75°C с образованием расплавленной массы;

(b) получение дисперсии вориконазола или его соли в растворителе;

(c) смешивание дисперсии, полученной на этапе (b), и расплавленной массы при перемешивании; и

(d) гомогенизирование смеси в течение 15-30 мин и ее постепенное охлаждение до температуры окружающей среды.

[0062] Стабильная лекарственная форма в виде крема согласно настоящему изобретению может также быть приготовлена путем диспергирования вориконазола или его соли в расплавленную основу для крема и гомогенизирования смеси в течение 30 мин с последующим ее охлаждением.

[0063] Необходимо понимать, что возможны другие варианты реализации изобретения помимо рассмотренных в настоящей заявке. Таким образом, приведенное выше описание не ограничивает настоящее изобретение, а только предлагает предпочтительные варианты его реализации. Другие схемы и способы могут быть реализованы специалистами в данной области техники в пределах сущности и объема настоящего изобретения.

[0064] Следующие примеры приведены для возможности практического применения изобретения специалистами в данной области техники и являются исключительно иллюстративными. Примеры не ограничивают объем изобретения.

Примеры

[0065] Примеры 1-3: Лекарственная форма для местного применения в виде крема, содержащая вориконазол

Ингредиенты	Состав (мас.%)
Пример 1	Пример 2	Пример 3
Белый мягкий парафин	71,5	71,0	70,0
Белый воск	5,0	5,0	5,0
Пропиленгликоля стеарат	8,0	8,0	8,0
Стеариловый спирт и Cateareth 20 (Promulgen-G)*	7,0	7,0	7,0
Октенил-сукцинат крахмал алюминия	5,0	5,0	5,0
Гексиленгликоль	3,0	3,0	3,0
Вориконазол, микронизированный	0,5	1.0	2,0
*Коммерчески доступен в компании Lubrizol Inc.

Процесс приготовления

Вориконазол диспергировали в гексиленгликоле при перемешивании. Смешивали все другие ингредиенты и добавляли к этой смеси коллоидный раствор вориконазола при температуре примерно 70°C при перемешивании с последующим гомогенизированием в течение примерно 15 мин. Затем композицию постепенно охлаждали до примерно 36°C для получения крема от белого до не совсем белого цвета.

Содержание воды в этих лекарственных формах было между 0,5 и 0,8 мас.% от общей массы лекарственной формы, что определяли с помощью метода KF.

[0066] Данные по оценке стабильности

[0067] Лекарственные формы согласно примерам 1-3 хранили при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75% после их упаковки в алюминиевые тубы с крышками. В течение шести месяцев с месячными интервалами лекарственные формы анализировали на предмет содержания примесей и проводили количественную оценку вориконазола. Результаты этого исследования по оценке стабильности представлены в виде таблицы ниже.

[0068]

Время хранения	Исследуемые параметры	Пример 1	Пример 2	Пример 3
Изначальное	Примесь А* (мас.%)	0,02	0,02	0,02
Общее содержание примесей (мас.%)	0,05	0,01	0,05
Содержание вориконазола (мас.%)	103,4	101	100,2
1 месяц	Примесь А* (мас.%)	0,34	0,24	0,16
Общее содержание примесей (мас.%)	0,6	0,47	0,3
Содержание вориконазола (мас.%)	99,0	100,8	99,7
2 месяца	Примесь А* (мас.%)	0,9	0,69	0,32
Общее содержание примесей (мас.%)	1,45	1,06	0,51
Содержание вориконазола (%)	100,2	100,8	102,4
3 месяца	Примесь А* (мас.%)	0,78	0,62	0,32
Общее содержание примесей (мас.%)	1,40	1,13	0,63
	Содержание вориконазола (мас.%)	99,4	105,8	103,4
6 месяцев	Примесь А* (мас.%)	1,89	1,41	0,68
Общее содержание примесей (мас.%)	3,42	2,45	1,39
Содержание вориконазола (мас.%)	98,7	98,8	99,2
*Химическое название: 2,4-дифтор-2-(1Н)-1,2,4-триазол-1-илацетофенон (образуется при гидролизе вориконазола)

[0069] Способ определения стабильности лекарственной формы для местного применения на основе вориконазола

Сопутствующие вещества (для метода ВЭЖХ)

Реагенты: ацетонитрил, метанол, триэтиламин, ортофосфорная кислота и очищенная вода (Milli Q или эквивалент).

[0070] Подвижные фазы

Приготовление подвижной фазы A: 0,2% триэтиламин в воде. Доводили pH до 3,0 с помощью ортофосфорной кислоты.

Приготовление подвижной фазы B: ацетонитрил:метанол (50:50, об./об.).

Приготовление разбавителя: ацетонитрил:метанол (50:50, об./об.).

[0071] Приготовление исследуемого раствора

Аккуратно взвешивали примерно 75,0 мг образца вориконазола и переносили его в мерную колбу вместимостью 50 мл. Добавляли примерно 20 мл разбавителя и обрабатывали ультразвуком для растворения. Доводили до метки разбавителем и перемешивали. Фильтровали через нейлоновый мембранный фильтр (0,45 мкм).

[0072] Приготовление разведенного раствора стандарта

Аккуратно взвешивали примерно 75 мг внутреннего рабочего стандарта вориконазола и переносили его в мерную колбу вместимостью 50 мл. Добавляли примерно 20 мл разбавителя и обрабатывали ультразвуком для растворения. Доводили до метки разбавителем и перемешивали.

5,0 мл этого раствора разбавляли до 100 мл разбавителем и перемешивали.

Далее 1,0 мл этого раствора разбавляли до 100 мл разбавителем и перемешивали.

[0073] Приготовление раствора плацебо

Взвешивали эквивалентное 75 мг образца вориконазола количество плацебо и переносили в мерную колбу на 50 мл. Добавляли примерно 20 мл разбавителя и обрабатывали ультразвуком для растворения. Доводили до метки разбавителем и смешивали.

Фильтровали через нейлоновый мембранный фильтр (0,45 мкм).

[0074] Хроматографические условия

Колонка	С18 Phenomenex Gemini, 250×4,6 мм, 5 мкм
Скорость потока	1,5 мл/мин
Выявление	УФ, 254 нм
Температура колонки	25°C
Объем введенной пробы	20 мкл
Время хроматографирования	65 минут
Время удерживания	примерно 25 минут

Градиент

Время (минуты)	Подвижная фаза A, %	Подвижная фаза B, %
0,01	65	35
30	55	45
45	20	80
50	20	80
55	60	40
60	65	35
65	65	35

[0075] Оценка пригодности системы

Относительное стандартное отклонение (ОСО) для шести повторных введений составляло не более 5,0%.

Представленные ниже параметры представляют собой предел обнаружения (limit of detection, LOD) и предел количественного определения (limit of quantification, LOQ) для примеси A, образовавшейся при гидролизе вориконазола.

Параметр	RRT	LOD	LOQ	RF
Примесь А*	0,24	0,001%	0,002%	0,54
RRT (relative retention time) - относительное время удерживания
* Химическое название: 2,4-дифтор-2-(1Н)-1,2,4-триазол-1-илацетофенон

Порядок выполнения

Вводили в хроматограф равные объемы разбавителя, раствора плацебо и разведенного контрольного раствора, затем вводили раствор пробы и записывали хроматограммы.

[0076] Примеры 4, 5 и сравнительный пример A: Лекарственные формы в виде крема, содержащие 1% (мас.) вориконазола, с различным содержанием воды

Ингредиенты	Состав (мас.%)
Пример 4	Пример 5	Сравнительный пример А
Белый мягкий парафин	71,0	66,0	61,0
Белый воск	5,0	5,0	5,0
Пропиленгликоля стеарат	8,0	8,0	8,0
Стеариловый спирт и Cateareth 20 (Promulgen-G)*	7,0	7,0	7,0
Октенил-сукцинат крахмал алюминия	5,0	5,0	5,0
Гексиленгликоль	3,0	3,0	3,0
Вода	0,0	5,0	10,0
Вориконазол, микронизированный	1,0	1,0	1,0

Способ приготовления соответствует способу, описанному для примеров 1-3.

[0077] Данные о стабильности

Лекарственные формы согласно примерам 4, 5 и сравнительному примеру А хранили при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75% после упаковки в алюминиевые тубы с крышками. Результаты исследования по оценке стабильности через 1 месяц представлены в виде таблицы ниже.

Определяемые параметры	Пример 4	Пример 5	Сравнительный пример А
Изначально	Через 1 месяц	Изначальное	Через 1 месяц	Изначальное	Через 1 месяц
Содержание вориконазола (мас.%)	106,5	103,7	105,0	100,7	106,8	102,8
Общее содержание примесей (мас.%)	0,15	0,56	0,18	2,66	0,24	3,32
Содержание воды, определенное по методу KF (мас.%)	-	0,45	-	4,11	-	9,88

[0078] Примеры 6, 7 и сравнительный пример B: Лекарственные формы в виде крема, содержащие 2% (мас.) вориконазола, с различным содержанием воды

Ингредиенты	Состав (мас.%)
Пример 6	Пример 7	Сравнительный пример B
Белый мягкий парафин	70,0	65,0	60,0
Белый воск	5,0	5,0	5,0
Пропиленгликоля стеарат	8,0	8,0	8,0
Стеариловый спирт и Cateareth 20 (Promulgen-G)*	7,0	7,0	7,0
Октенил-сукцинат крахмал алюминия	5,0	5,0	5,0
Гексиленгликоль	3,0	3,0	3,0
Вода	0,0	5,0	10,0
Вориконазол, микронизированный	2,0	2,0	2,0

Способ приготовления соответствует способу, описанному для примеров 1-3.

[0079] Данные о стабильности

Лекарственные формы согласно примерам 6, 7 и сравнительному примеру В хранили при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75% после упаковки в алюминиевые тубы с крышкой. Результаты исследования стабильности через 1 месяц представлены в виде таблицы ниже.

Тестовые параметры	Пример 6	Пример 7	Сравнительный пример B
Изначально	Через 1 месяц	Изначально	Через 1 месяц	Изначально	Через 1 месяц
Содержание вориконазола (мас.%)	107,7	103,3	107,7	104,3	107,1	101,7
Общее содержание примесей (мас.%)	0,11	0,36	0,16	1,44	0,15	1,35
Содержание воды, определенное по методу KF (мас.%)	-	0,35	-	3,81	-	8,53

[0080] Примеры 8, 9 и сравнительный пример C: Лекарственные формы в виде крема, содержащие 0,5% (мас.) вориконазола, с различным содержанием воды

Ингредиенты	Состав (мас.%)
Пример 8	Пример 9	Сравнительный пример C
Белый мягкий парафин	71,5	66,5	61,5
Белый воск	5,0	5,0	5,0
Пропиленгликоля стеарат	8,0	8,0	8,0
Стеариловый спирт и Cateareth 20 (Promulgen-G)*	7,0	7,0	7,0
Октенил-сукцинат крахмал алюминия	5,0	5,0	5,0
Гексиленгликоль	3,0	3,0	3,0
Вода	0,0	5,0	10,0
Вориконазол, микронизированный	0,5	0,5	0,5

Способ приготовления соответствует способу, описанному для примеров 1-3.

[0081] Пример 10: Исследование стабильности лекарственных форм в виде крема, содержащих различные концентрации вориконазола

Серии образцов лекарственных форм в виде крема, содержащих различные концентрации вориконазола и различное количество воды, готовили согласно представленному выше описанию.

Лекарственные формы в виде крема хранили при температуре примерно 40°C и относительной влажности примерно 75% после упаковки их в алюминиевые лакированные мягкие тубы с крышками. Результаты исследования по оценке стабильности через 1, 2 и 3 месяца представлены в виде таблицы ниже.

Лекарственная форма в виде крема	Примесь А (мас.%)	Общее содержание примесей (мас.%)
Через 1 месяц	Через 2 месяца	Через 3 месяца	Через 1 месяц	Через 2 месяца	Через 3 месяца
Содержание вориконазола: 0,5% (мас.)
Пример 8	-	0,15	1,08	-	0,22	1,66
Пример 9	-	0,20	5,08	-	0,27	7,30
Сравнительный пример C	-	1,13	6,83	-	2,23	9,25
Содержание вориконазола: 1,0% (мас.)
Пример 4	0,32	0,39	0,58	0,52	0,65	1,47
Пример 5	1,60	2,66	3,33	2,59	3,94	5,28
Сравнительный пример A	2,00	-	-	3,17	-	-
Содержание вориконазола: 2,0% (мас.)
Пример 6	0,23	0,19	0,24	0,46	0,28	0,66
Пример 7	0,64	1,53	1,70	1,45	1,97	4,47
Сравнительный пример B	0,95	1,51	-	1,45	1,83	-

[0082] Примеры 11-12: Лекарственные формы в виде крема, содержащие 0,1% и 0,25%) (мас.) вориконазола

Ингредиенты	Состав (мас.%)
Пример 11	Пример 12
Белый мягкий парафин	71,9	71,75
Белый воск	5,0	5,0
Пропиленгликоля стеарат	8,0	8,0
Стеариловый спирт и Cateareth 20 (Promulgen-G)*	7,0	7,0
Октенил-сукцинат крахмал алюминия	5,0	5,0
Гексиленгликоль	3,0	3,0
Вориконазол, микронизированный	0,1	0,25

Способ приготовления соответствует способу, описанному для примеров 1-3.

[0083] Примеры 13-15: Композиция в виде шампуня, содержащего 0,1%, 0,5% и 1% (мас.) вориконазола

Ингредиенты	Состав (мас.%)
Пример 13	Пример 14	Пример 15
Вориконазол	0,1	0,5	1,0
Surfadone LP 100*	10,0	10,0	10,0
Полиэтиленгликоль 400	62,4	62,0	61,5
Кокамидопропилбетаин	2,5	2,5	2,5
Кокоамфоацетат натрия	4,0	4,0	4,0
Лауретсульфат натрия	7,0	7,0	7,0
Лауретсульфат аммония	10,0	10,0	10,0
Гидроксипропилцеллюлоза	4,00	4,00	4,00
* Химическое название: 1-додецилпирролидин-2-он; коммерчески доступный в компании ISP Corp.

Способ приготовления

1. Вориконазол растворяли в смеси сурфадона (Surfadone) и полиэтиленгликоля так, чтобы получился бесцветный раствор в условиях высокой температуры (примерно 80°C).

2. Все другие ингредиенты, за исключением гидроксипропилцеллюлозы, растворяли в растворе, полученном на этапе 1, при перемешивании. Нерастворимые частицы отфильтровывали для получения однородной смеси.

3. Гидроксипропилцеллюлозу добавляли при температуре смеси этапа 2 примерно 50°C при перемешивании таким образом, чтобы получилась густая композиция в виде шампуня.

[0084] Примеры 16-18: Композиция в виде лака для ногтей, содержащая 0,1%, 0,5% и 1% (мас.) вориконазола

Ингредиенты	Состав (мас.%)
Пример 16	Пример 17	Пример 18
Этанол, безводный	56,35	55,95	55,45
Бутилацетат	5,0	5,0	5,0
Этилацетат	15,0	15,0	15,0
Сополимер аммония метакрилата (тип - А) (Eudragit RL 100)	12,5	12,5	12,5
Триацетин	1,05	1,05	1,05
2-н-Нонил-1,3-диоксолан/деканаль диэтилацеталь или деканаль диметилацеталь	10,0	10,0	10,0
Вориконазол	0,1	0,5	1,0

Способ приготовления

1. Растворяли сополимер аммония метакрилата в смеси этанола, бутилацетата и этилацетата при перемешивании до получения раствора. Затем добавляли глицерин триацетат (триацетин) при перемешивании для однородного распределения.

2. Добавляли вориконазол в смесь, полученную на этапе 1, и растворяли при перемешивании с образованием раствора.

3. Доводили объем этанолом.

[0085] Примеры 19-22: Композиции в виде мазей для полости рта, содержащие 0,5% и 1% (мас./об., отношение массы к объему) вориконазола

Ингредиенты	Состав (%, мас./об.)
Пример 19	Пример 20	Пример 21	Пример 22
Пропиленгликоль	99,5	99,0	87,0	86,5
Глицерин	-	-	12,5	12,5
Вориконазол	0,5	1,0	0,5	1,0

Способ приготовления

1. Вориконазол растворяли в пропиленгликоле при перемешивании до получения раствора.

2. Если применимо, добавляли глицерин в смесь, полученную на этапе 1, при перемешивании.

3. Доводили объем пропиленгликолем и фильтровали конечную лекарственную форму через сито № 200.

[0086] Примеры 23-26: Лекарственная форма в виде таблеток для вагинального введения, содержащая вориконазол (100, 200, 300 или 400 мг)

Ингредиенты	Состав (мас.%)
Пример 23	Пример 24	Пример 25	Пример 26
Вориконазол	11,12	20,00	28,58	36,37
Лактоза	63,73	55,00	47,14	41,50
Прежелатинизированный крахмал	15,00	15,15	14,29	12,00
Кроскармеллоза натрия	2,67	2,00	2,09	2,00
Повидон K-30	2,00	2,50	2,48	2,50
Очищенная вода	q.s	q.s	q.s	q.s
Кроскармеллоза натрия	2,00	2,00	1,71	2,00
Стеарат магния	1,50	1,55	1,71	1,63
Коллоидный диоксид кремния	1,00	0,90	1,00	1,00
Тальк	1,00	0,90	1,00	1,00
q.s (quantum satis) - по необходимости

Способ приготовления

1. Вориконазол, лактозу, прежелатинизированный крахмал и кроскармеллозу натрия просеивали через сито из нержавеющей стали № 40.

2. Все просеянные на этапе 1 ингредиенты перемешивали в течение 10 минут.

3. Повидон K-30 растворяли в воде и добавляли связующий раствор в сухую смесь этапа 2 для получения гранул.

4. Кроскармеллозу натрия и стеарат магния просеивали через сито № 40, смешивали с гранулами, полученными на этапе 3, после чего прессовали в таблетки таким образом, чтобы получить таблетки, содержащие 100, 200, 300 или 400 мг вориконазола.

[0087] Пример 27: Лекарственная форма в виде пастилок, содержащих 50 мг вориконазола

Этап	Ингредиенты	Состав (мас.%)
I	Вориконазол	4,88
Декстроза	58,53
Моногидрат лактозы	19,51
II	Повидон K-30	5,37
Изопропиловый спирт	q.s
III	Стеарат магния	1,95
Прежелатинизированный крахмал	9,76
q.s (quantum satis) - по необходимости

Способ приготовления

1. Вориконазол, декстрозу и лактозу просеивали через сито из нержавеющей стали № 40.

2. Все просеянные на этапе 1 ингредиенты перемешивали в течение 10 минут.

3. Повидон K-30 растворяли в изопропиловом спирте и этот связующий раствор добавляли к сухой массе, полученной на этапе 2, для получения гранул.

4. Стеарат магния и прежелатинизированный крахмал просеивали через сито № 40 и смешивали с гранулами, полученными на этапе III, и после этого прессовали в пастилки.

[0088] Примеры 28-29: Композиция в виде крема для местного применения, содержащая вориконазол и мометазон

Этап	Ингредиенты	Состав (мас.%)
Пример 28	Пример 29
I	Белый мягкий парафин	71,0	71,5
Белый воск (отбеленный пчелиный воск)	5,0	5,0
Пропиленгликоля стеарат	8,0	8,0
Стеариловый спирт и цетеарет-20 (Promulgen-G)	7,0	7,0
Октенил-сукцинат крахмал алюминия	5,0	5,0
II	Гексиленгликоль	3,0	3,0
Вориконазол	1,0	0,5
Мометазон	0,1	0,1
Итого	100	100

Способ приготовления

1. Ингредиенты на этапе 1 нагревали при температуре примерно 70°C.

2. Оба лекарственных вещества диспергировали в гексиленгликоле и добавляли в смесь, полученную на этапе 1, при температуре 70°C при перемешивании.

3. Гомогенизировали в течение 15 минут и охлаждали до комнатной температуры для получения мази.

[0089] Пример 30: Мазь, содержащая вориконазол и мометазон

Этап	Ингредиенты	Состав (мас.%)
I	Белый мягкий парафин	77,45
Жидкий парафин	17,0
Белый воск (отбеленный пчелиный воск)	3,5
Пропиленгликоля стеарат	1,0
II	Вориконазол	1,0
Мометазон	0,05

Способ приготовления

1. Ингредиенты на этапе 1 нагревали при температуре примерно 70°C.

2. Оба лекарственных средства диспергировали в вышеуказанной фазе при температуре 70°C при перемешивании.

3. Гомогенизировали в течение 15 минут и охлаждали до комнатной температуры для получения мази.