фармацевтическая композиция, содержащая хондроитин сульфат и/или гиалуронидазу и липосомы для местного применения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция для местного применения, характризующаяся тем, что она содержит хондроитин сульфат, гиалуронидазу, глюкозамина гидрохлорид, липосомы и фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты при следующем соотношении компонентов, мас.%:

хондроитин сульфат	0,01-5,0
липосомы	0,01-20,0
гиалуронидаза	0,01-1,0
глюкозамина гидрохлорид	0,01-10,0
эмульгатор	0,5-10,0
консервант	0,05-1,0
вода деминерализованная	53,0-99,41

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит капсаицин.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она имеет следующий состав, мас.%:

хондроитин сульфат	0,01-50
липосомы	0,01-20,0
гиалуронидаза	0,01-1,0
глюкозамина гидрохлорид	0,01-10,0
капсаицин	0,01-1,0
эмульгатор	0,5-10,0
консервант	0,05-1,0
вода деминерализованная	52,0-99,4

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим хондроитин сульфат и/или гиалуронидазу и липосомы.

В последнее время липосомы наиболее часто используют как носители для различных биологически активных веществ, таких как витамины, антибиотики, фруктовые кислоты и другие, в медицине. В ассортименте липосомных лекарственных средств имеются мази, кремы и гели для лечения различных заболеваний.

Хондроитин сульфат представляет собой структурный аналог гиалуроновой кислоты натурального происхождения и обладает хондростимулирующим, увлажняющим, регенерирующим и противовоспалительным действием. Хондроитин сульфат стимулирует биосинтез глюкозаминов, тормозит процессы дегенерации в хрящевой ткани, способствует регенерации хрящевых поверхностей суставов, увеличивает подвижность суставов и мышц, способствует активному увлажнению кожи.

Липосомы могут быть однослойными и многослойными, иметь разные размеры. Компонентами липосомальных мембран могут являться заряженные липиды (фосфатидная, дипальмитоилфосфатидные кислоты, фосфатидилсерин, диацетилфосфат или его ацетат, стеариламин, димиристоилфосфатидил-глицерин), стеролы - холестерин и его эфиры, изопреноиды, токоферол, жирные кислоты, гликолипиды (ганглиозиды и цереброзиды), а также при определенных условиях некоторые белки, диацетиловый спирт (Реферат. Разработка основных биотехнологических процессов производства и системы управления качеством липидных косметических препаратов, http://www.fos.ru/biology/7369_1.html).

Известны свойства липосом, описанные в статье «ЛИПОСОМЫ» (Л.И.БАРСУКОВ. ЛИПОСОМЫ - Соровский образовательный журнал, № 10, 1998, Найдено из Интернет 10.11.2011, <URL:http://www.pereplet.ru/nauka/Soros/pdf/9810_002.pdf) на стр.5 указывается, что включение лекарственных препаратов в липосомы может значительно повысить их терапевтическую эффективность (левая колонка, второй абзац снизу). Также указывается, что проблема доставки лекарства в нужное место может быть решена путем местного применения липосомальных препаратов.

Известен препарат Лидаза - препарат, содержащий гиалуронидазу. Гиалуронидаза, содержащаяся в разных тканях организма, вызывает распад гиалуроновой кислоты до глюкозамина и глюкуроновой кислоты и тем самым уменьшает ее вязкость, увеличивает проницаемость тканей и обеспечивает движение жидкостей в межтканевых пространствах. Описано применение лидазы (в сочетании с противовоспалительными препаратами) при ревматоидном артрите методом электрофореза: 64 УЕ лидазы растворяли в 30 мл дистиллированной воды, добавляли 4-5 капель 0,1 молярного раствора хлористоводородной кислоты и вводили с раздвоенного электрода (анода) на два сустава. Препарат выпускается в форме порошка во флаконах по 64 УЕ.

Известен гель Эссавен , в состав которого входят: эсцин, «эссенциальные» фосфолипиды и гепарина натриевая соль и применяемый при флебитах, тромобофлебитах и геморрое (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая Волна, 2006. - с.461-462).

Известна мазь Хондроксид , содержащая хондроитин сульфат и диметилсульфоксид, которая применяется при дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника (артроз, остеохондроз), а также при гематомах, ушибах и растяжении связок. Известен также крем Артроцин, содержащий хондроитин сульфат, растительные экстракты и витамины, который применяют с целью постепенного рассасывания избыточных отложений солей кальция, уменьшения боли и восстановления подвижности суставов. Недостатком указанных средств является то, что они не обладают повышенной всасываемостью.

Известна косметическая композиция, в состав которой входят хондроитин сульфат, гиалуронидаза, липосомы (неизвестного состава), для осуществления трансэпидермального переноса хондропротекторов, экстракты: можжевельника, мартинии (RU 2004121471 A, 10.01.2006) для повседневного ухода за кожей с целью ее регенерации и увлажнения.

Из RU 2376011 C1 известно средство для ухода за областью периферических суставов и позвоночника с активным трансдермальным переносом нескольких хондропротекторов, таких как хондроитин сульфат, глюкозамин гидрохлорид и ацетилглюкозамина. При этом более эффективный трансдермальный перенос достигается за счет использования липосомального концентрата, содержащего фосфолипиды сои.

Фармацевтические композиции, содержащие хондроитинсульфат и/или гиалуронидазу и липосомы, для местного применения не описаны.

Таким образом, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы создать фармацевтическую композицию для местного применения, содержащую хондроитинсульфат и/или гиалуронидазу и липосомы, обладающую быстрым проникновением через кожу.

Согласно настоящему изобретению предложена фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая хондроитин сульфат и/или гиалуронидазу и фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты, отличающаяся тем, что она дополнительно включает в себя липосомы. При этом быстрое проникновение через кожу обеспечивается не только липосомами, но и гиалуронидазой.

В качестве липосом могут быть использованы Dragosomes® (Symrise) - представляющие собой двуслойные липосомы диаметром 200 нм на основе холестерина и лецитина, а также Corneosphere® (Kobo) в виде структурированных многослойных липосом на основе гидрированного лецитина и модифицированного амилопектина.

В качестве предпочтительного воплощения заявленного изобретения предложена фармацевтическая композиция, указанная выше, дополнительно содержащая глюкозамина гидрохлорид. Наиболее предпочтительной является фармацевтическая композиция, которая имеет следующий состав, мас.%:

хондроитин сульфат	0,01-5,0
липосомы	0,01-20,0
гиалуронидаза	0,01-1,0
глюкозамина гидрохлорид	0,01-10,0
эмульгатор	0,5-10,0
консервант	0,05-1,0
вода деминерализованная	53,0-99,41

В качестве еще одного из предпочтительных воплощений заявленного изобретения предложена фармацевтическая композиция, указанная выше, дополнительно содержащая капсаицин. Наиболее предпочтительной является фармацевтическая композиция, которая имеет следующий состав, мас.%:

хондроитин сульфат	0,01-5,0
липосомы	0,01-20,0
глюкозамина гидрохлорид	0,01-10,0
капсаицин	0,01-1,0
гиалуронидаза	0,01-1,0
эмульгатор	0,5-10,0
консервант	0,05-1,0
вода деминерализованная	52,0-99,4

Техническим результатом настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции на основе хондроитин сульфата и/или гиалуронидазы и липосом, которая обладает способностью быстро проникать через кожу и, соответственно, быстрой всасываемостью. Гиалуронидаза увеличивает проницаемость тканей и усиливает действие липосом и хондроитин сульфата. Дополнительными преимуществами являются также удобство применения и легкость дозирования.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению обычно изготавливают общепринятыми способами, используя твердые или жидкие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты, выбранные из эмульгаторов, диспергирующих агентов, консервантов, ароматизаторов, регуляторов pH, полимерных носителей и других эксципиентов, которые целесообразны для приготовления композиций для местного применения. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в форме геля, крема, мази и тому подобного.

Быстрое проникновение через кожу обусловлено связыванием хондроитин сульфата с липосомами, содержащими гидрированные лецитины в комбинации с холестерином.

В первом предпочтительном воплощении композиция на основе хондроитин сульфата и/или гиалуронидазы и липосом дополнительно содержит глюкозамина гидрохлорид, который усиливает основное действие хондроитин сульфата, а связывание гиалуронидазы с липосомами обеспечивает стабильность самого фермента, кроме того, гиалуронидаза повышает проницаемость тканей и способствует улучшению проникновения компонентов композиции.

В другом предпочтительном воплощении композиция на основе хондроитин сульфата и/или гиалуронидазы и липосом дополнительно содержит капсаицин, который оказывает отвлекающее дополнительное отвлекающее действие и способствует уменьшению болевых ощущений, расширению сосудов и улучшению проникновения компонентов композиции.

Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1

Фармацевтическая композиция в виде крема на основе хондроитин сульфата и/или гиалуронидазы и липосом имеет следующий состав:

хондроитин сульфат	5,0
карбомер	1,0
эмульгатор	0,5
глюкозамина гидрохлорид	2,00
липосомы	2,00
гиалуронидаза	0,05
консервант	0,2
вода деминерализованная	89,25

Указанную композицию готовят по следующей методике. В деминерализованной воде при нагревании до 80°C смешивают: хондроитин сульфат, карбомер, эмульгатор, глюкозамина гидрохлорид, затем охлаждают до 30°C и добавляют липосомы, гиалуронидазу и консервант. Полученный крем гомогенизируют и вакуумируют.

ПРИМЕР 2

Фармацевтиченская композиция в виде крема на основе хондроитин сульфата и/или гиалуронидазы и капсаицина имеет следующий состав:

хондроитин сульфат	5,0
карбомер	1,0
эмульгатор	0,5
глюкозамина гидрохлорид	2,00
липосомы	2,00
гиалуронидаза	0,05
капсаицин	0,01
консервант	0,2
вода деминерализованная	89,24

Указанную композицию готовят как в ПРИМЕРЕ 1, отличающийся тем, что дополнительно используют капсаицин, который добавляют в процессе охлаждения крема в произвольном порядке. Полученный крем гомогенизируют и вакуумируют.

ПРИМЕР 3

Оценка стабильности гиалуронидазы в композициях для местного применения

Поскольку главным недостатком ферментов является их нестабильность при длительном хранении готовых лекарственных форм на их основе в течение срока годности, была проведена сравнительная оценка сохранения активности гиалуронидазы при хранении в виде раствора и в виде композиции для местного применения (на примере крема).

Активность гиалуронидазы определяли по следующей методике. В 2 пробирки вносили по 0,5 мл воды и добавляли в первую 0,1 мл, а во вторую 0,2 мл субстрата гиалуроновой кислоты. В каждую пробирку вносили по 0,1 мл 1%-ного раствора бычьего сывороточного альбумина (БСА, М=67000 Да) фирмы «Serva» (США) и добавляли 0,2 мл 15%-ного раствора уксусной кислоты. За рабочую дозу принимали минимальное количество субстрата, образующего четко оформленный муциновый сгусток при добавлении уксусной кислоты.

Результаты приведены в следующей таблице.

Исследуемые образцы	Основные ингредиенты	Стабильность при хранении
1	2	3
Крем № 1	Согласно Примеру 1	Активность гиалуронидазы 90% в течение 1 года наблюдения
Крем № 2	Согласно Примеру 2	Активность гиалуронидазы 92% в течение 1 года наблюдения
Раствор нативного фермента	-	Активность гиалуронидазы 40% в течение 1 суток

Как видно из представленной таблицы, введение фермента гиалуронидазы в композиции для местного применения позволяет получить стабильные фармацевтические композиции для местного применения. Несмотря на то, что при введении указанного фермента в состав таких композиций происходит незначительная потеря ферментативной активности, при дальнейшем хранении в течение 1 года гиалуронидаза не изменяет своей активности.

ПРИМЕР 4

Исследование фармацевтической композиции с хондроитин сульфатом и липосомами на способность быстрого проникновения в кожу.

С этой целью сравнивали способность быстрого проникновения в кожу композиции по настоящему изобретению на основе хондроитин сульфата и контрольной композиции, содержащей хондроитин сульфат без липосом. Испытания проводили на кроликах. Указанные композиции наносили на внутреннюю поверхность уха кролика. Всасываемость определяли по количеству хондроитин сульфата, оставшегося на коже кролика через 10 минут после нанесения композиций, и выражали в процентах от исходного количества хондроитин сульфата в композиции.

Результаты исследования: контрольная композиция - 50% оставшегося хондроитин сульфата; композиция по настоящему изобретению - 10% оставшегося хондроитин сульфата.

Таким образом, фармацевтическая композиция по данному изобретению обладает способностью быстро проникать в кожу, обеспечивая более быстрое проявление лечебного эффекта, оказываемого активными веществами композиции.