лейкопластырь

Формула изобретения

1. Лейкопластырь, включающий растяжимую подложку и клеевой слой, нанесенный по меньшей мере на одну сторону подложки, в котором

растяжимая подложка включает тканый материал, вязанный чулочной вязкой на обеих сторонах, содержащих два или более рядов извитых мультифиламентных нитей из полиэтилентерефталата,

клеевой слой содержит от 25 до 50 мас.% жидкого органического ингредиента и от 25 до 50 мас.% термопластичного эластомера по отношению к общей массе слоя и содержит 10 мас.% или более метилсалицилата в качестве жидкого органического ингредиента по отношению к общей массе слоя, и

динамический модуль упругости (G') клеевого слоя составляет от 30000 до 75000 Па при 10 рад/с и 37°С.

2. Лейкопластырь по п.1, в котором термопластичный эластомер представляет собой по меньшей мере один эластомер, выбираемый из группы, состоящей из блок-сополимера стирола-изопрена-стирола, блок-сополимера стирола-бутадиена-стирола, изопрен-стирольного каучука, бутадиен-стирольного каучука, полиизопрена, полибутадиена, полиизобутилена и силоксанового каучука.

3. Лейкопластырь по п.1, в котором клеевой слой содержит в качестве агента, придающего клейкость, смолу на основе канифоли и/или смолу на основе нефти.

4. Лейкопластырь по п.3, в котором содержание агента, придающего клейкость, составляет от 10 до 30 мас.% по отношению к общей массе клеевого слоя.

5. Лейкопластырь по п.1, в котором тканый материал имеет основную массу от 80 до 150 г/м² и обладает продольным (направление по длинной оси) модулем от 2 до 12 Н/5 см и поперечным (направление по короткой оси) модулем от 2 до 8 Н/5 см.

6. Лейкопластырь по любому одному из пп.1-5, в котором проницаемость паров влаги всего лейкопластыря, измеренная при температуре 40°С и относительной влажности 90%, составляет от 1 до 350 г/м²·24 ч.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к лейкопластырю, содержащему метилсалицилат.

Предшествующий уровень техники

Традиционно в качестве противовоспалительных анальгетиков для наружного применения независимо от пластырей, не содержащих влагу в адгезиве, или припарок, содержащих влагу в адгезиве, в качестве активного ингредиента часто применяются средства, содержащие нестероидный противовоспалительный агент, такой как соединение на основе салициловой кислоты, индометацин, диклофенак или кетопрофен, и l-ментол в качестве охлаждающего агента.

В целом, в то время как припарки, обладающие противовоспалительным обезболивающим действием для наружного применения, вызывают меньшие кожные раздражения и обладают превосходным охлаждающим эффектом для дополнительного усиления эффекта, существует проблема отделения вследствие слабой адгезии к коже. С другой стороны, в то время как пластыри, по существу не содержащие влагу, обладают превосходной адгезией к коже, в некоторых случаях отрыв может сопровождаться болью. В связи с этим в качестве лейкопластыря, подавляющего такую боль, предложены пластыри, описанные в патентном документе 1.

Патентный документ 1: Национальная публикация международной патентной заявки № 2001-508053

Раскрытие изобретения

В пластырях, содержащих соединение на основе салициловой кислоты, метилсалицилат необходимо, чтобы медицинские свойства были сильно выражены, так как пластырь по сравнению с водными припарками является тонким, и в этом случае, так как метилсалицилат сам действует как пластификатор, при наложении может происходить отсоединение (отделение), или гибкость клеевого слоя может изменяться из-за летучести метилсалицилата, и таким образом его проблема состоит в том, что становится трудным контролировать непрерывные потребительские свойства.

Конкретно лейкопластырь, содержащий метилсалицилат, наносят на суставы конечностей во многих случаях, и лейкопластырь имеет тенденцию отсоединяться под влиянием эффекта от суставов, часто имеющих вращательное движение кроме растяжения и сжатия.

Так как лейкопластырь применяют посредством наложения на кожу или подобное, очевидно желательными являются соответствующие потребительские свойства, и особенно важной является непрерывность стимуляции, генерированной приложенными противовоспалительными обезболивающими эффектами. Однако нелегко добиться, чтобы лейкопластырь включал в себя одновременно превосходные потребительские свойства и непрерывность стимуляции при наложении традиционно известным способом, включая описанную выше публикацию.

Следовательно, настоящее изобретение сделано с учетом ситуаций, описанных выше, и цель заключается в предоставлении лейкопластыря, превосходного в потребительских свойствах и непрерывности стимуляции.

Авторы настоящего изобретения провели соответствующие исследования для решения проблем, описанных выше, и в результате обнаружили, что лейкопластырь, включающий клеевой слой, содержащий от 25 до 50% мас. жидкого ингредиента (метилсалицилат составляет от 10% мас. или более) и от 25 до 50% мас. термопластичного эластомера, который образуется на подложке, обладающей определенной растяжимостью, и лейкопластырь с клеевым слоем, обладающим определенным динамическим модулем упругости, представляет собой лейкопластырь, который обладает удовлетворительными непрерывными потребительскими свойствами и не отсоединяется даже при вращательном движении суставов и является превосходным в непрерывности стимуляции, в соответствии с чем выполнено настоящее изобретение.

Более конкретно настоящее изобретение предоставляет лейкопластырь, включающий растяжимую подложку и клеевой слой, нанесенный по меньшей мере на одну сторону подложки, в котором растяжимая подложка включает в себя тканый материал, вязанный чулочной вязкой на обеих сторонах, содержащих два или более рядов извитых мультифиламентных нитей из полиэтилентерефталата, причем клеевой слой содержит от 25 до 50% мас. жидкого органического ингредиента и от 25 до 50% мас. термопластичного эластомера по отношению к общей массе слоя и содержит 10% мас. или более метилсалицилата в качестве жидкого органического ингредиента по отношению к общей массе слоя, и динамический модуль упругости (G') клеевого слоя составляет от 30000 до 75000 Па при 10 рад/с и 37°С.

В лейкопластыре настоящего изобретения применяют особенную подложку, описанную выше, и клеевой слой содержит от 25 до 50% мас. жидкого органического ингредиента по отношению к общей массе слоя, 10% мас. или более метилсалицилата, жидкого органического ингредиента по отношению к общей массе слоя и от 25 до 50% мас. термопластичного эластомера по отношению к общей массе слоя, в соответствии с чем поддерживаются удовлетворительные потребительские свойства. Кроме того, когда содержание термопластичного эластомера находится в пределах этого интервала, могут поддерживаться удовлетворительная когезия и устойчивость формы клеевого слоя, посредством чего можно получить удовлетворительные потребительские свойства. Кроме того, динамический модуль упругости (G') клеевого слоя составляет от 30000 до 75000 Па при 10 рад/с и 37°С, посредством чего улучшаются свойства высвобождения лекарства и впитываемость через кожу и улучшается непрерывность стимуляции. Растяжимая подложка представляет собой тканый материал, вязанный чулочной вязкой на обеих сторонах, содержащий два или более рядов извитых мультифиламентных нитей из полиэтилентерефталата, в соответствии с чем обладающий достаточной растяжимостью, и, таким образом, при местном применении лейкопластыря настоящего изобретения, например, на конечностях, таких как локти или колени, менее часто происходит отсоединение и отделение.

Кроме того, предпочтительно, чтобы термопластичный эластомер представлял собой по меньшей мере один эластомер, выбранный из группы, состоящей из блок-сополимера стирола-изопрена-стирола, блок-сополимера стирола-бутадиена-стирола, изопрен-стирольного каучука, бутадиен-стирольного каучука, полиизопрена, полибутадиена, полиизобутилена и силоксанового каучука. Так как эти термопластичные эластомеры легко переносят манипуляции и вызывают относительно меньшее излишнее раздражение кожи, они предпочтительны для применения.

Кроме того, предпочтительно, чтобы клеевой слой содержал смолу на основе канифоли и/или смолу на основе нефти в качестве агента, придающего клейкость. В этом случае клеевому слою можно придать соответствующую клейкость и гибкость.

Предпочтительно, чтобы содержание агента, придающего клейкость, составляло от 10 до 30% мас. по отношению к общей массе клеевого слоя. В этом случае адгезия клеевого слоя поддерживается в соответствующем интервале, и можно предотвратить отсоединение при наложении полученного лейкопластыря и появление боли при его отрыве.

Предпочтительно, чтобы тканый материал обладал массой единицы поверхности, равной от 80 до 150 г/м², и обладал продольным (направление по длинной оси) модулем, равным от 2 до 12 Н/5 см, и поперечным (направление по короткой оси) модулем, равным от 2 до 8 Н/5 см. Когда масса единицы поверхности находится в этом интервале, при наложении адгезива на вязаный материал, клеевая основа не просачивается через стежки вязаной ткани, и можно надежно поддерживать скрепляющие свойства между вязаным материалом и клеевой основой и возможно дополнительно улучшить потребительские свойства лейкопластыря. Когда каждый модуль находится в пределах этого интервала, можно получить лейкопластырь, превосходный по свойствам высвобождения лекарства и потребительским свойствам.

Предпочтительно, чтобы проницаемость влаги и пара всего лейкопластыря, измеренная при температуре, равной 40°С, и относительной влажности, равной 90%, составляла от 1 до 350 г/м²·24 ч. В этом случае летучие метилсалицилат и l-ментол, которые могут составлять смесь, маловероятно являются летучими и могут стабильно удерживаться в адгезиве, в соответствии с чем при наложении лейкопластыря возможно местное впитывание через кожу эффективного количества лекарства, и также возможно минимизировать изменение количества летучего вещества, и таким образом можно обеспечить непрерывные потребительские свойства.

Эффект изобретения

В соответствии с настоящим изобретением предоставляется лейкопластырь, который имеет удовлетворительные потребительские свойства, обладает улучшенными свойствами высвобождения лекарства и впитыванием через кожу и является превосходным в непрерывности стимуляции.

Краткое описание чертежей

Фиг.1 представляет собой перспективное изображение, показывающее предпочтительный вариант осуществления лейкопластыря настоящего изобретения;

фиг.2 представляет собой схематический разрез, показывающий конструкции ячейки чулочной вязки на обеих сторонах, содержащей два ряда мультифиламентных нитей;

фиг.3 является диаграммой, показывающей динамический модуль упругости (G') каждого лейкопластыря;

фиг.4 является графиком, показывающим изменения концентрации салициловой кислоты в плазме со временем;

фиг.5 является графиком, показывающим изменения концентрации метилсалицилата в плазме со временем; и

фиг.6 является графиком, показывающим изменения концентрации l-ментола в плазме со временем.

Наилучшие способы осуществления изобретения

Далее в этом документе будут описаны подходящие варианты осуществления лейкопластыря настоящего изобретения со ссылкой в некоторых случаях на чертежи. В связи с этим на чертежах одинаковый элемент обозначается одинаковым символом и опускается дублирующее объяснение. Кроме того, относительное расположение, такое как верх, низ, левая сторона и правая сторона, относится к относительному расположению, показанному на чертежах, если не указано иначе. Кроме того, размер и пропорция чертежей не ограничиваются показанной пропорцией.

Фиг.1 представляет собой перспективное изображение, показывающее предпочтительный вариант осуществления лейкопластыря настоящего изобретения. На фиг.1 лейкопластырь 1 состоит из подложки 2, клеевого слоя 3, расположенного на подложке 2, и отделяемого слоя 4, расположенного на клеевом слое 3. Лейкопластырь 1 применяется после отслаивания отделяемого слоя 4 посредством наложения так, чтобы клеевой слой 3 прочно присоединился к коже пациента или т.п.

Сначала будет описана растяжимая подложка 2.

Подложка 2, применяемая в настоящем изобретении, представляет собой тканый материал (вязаный материал), вязанный чулочной вязкой на обеих сторонах, содержащий два или более рядов извитых мультифиламентных нитей из полиэтилентерефталата. На фиг.2 показан схематический разрез, показывающий конструкции ячейки чулочной вязки на обеих сторонах, содержащей два ряда мультифиламентных нитей. В связи с этим для определения конструкции ячейки применяется штриховка и не предполагается, что тип нитей является различным.

Для вязаного материала в качестве подложки 2 предпочтительно, чтобы его основная масса (масса на единицу поверхности) составляла от 80 до 150 г/м². В этом интервале, когда адгезив, описанный далее, наносят на вязаный материал, клеевая основа (которая относится к ингредиенту, обладающему адгезией, из числа ингредиентов, составляющих клеевой слой 3; то же самое наносится далее здесь) не просачивается через стежки вязаного материала, и можно надежно поддерживать скрепляющие свойства с клеевой основой в настоящем изобретении, и даже во время движения, изгибающего суставы конечностей при наложении, клеевое состояние можно надежно поддерживать и адгезив не остается при отслаивании.

Кроме того, предпочтительно, чтобы подложка 2 обладала продольным (направление по длинной оси) модулем, равным от 2 до 12 Н/5 см, и поперечным (направление по короткой оси) модулем, равным от 2 до 8 Н/5 см, измеренными согласно способу JIS L1018. В связи с этим продольное направление, упоминаемое в этом документе, относится к направлению потока в процессе получения тканого материала, и поперечное направление относится к направлению, перпендикулярному продольному направлению, т.е. направлению ширины. Когда продольный или поперечный модуль ниже чем 2 Н/5 см, адгезив имеет тенденцию просачиваться через стежки благодаря растянутому вязаному материалу при нанесении на него адгезива, и функции в качестве лейкопластыря имеют тенденцию снижаться, кроме того, когда продольный модуль выше чем 12 Н/5 см или поперечный модуль выше чем 8 Н/5 см, растяжимость является неудовлетворительной и имеется тенденция частичного отделения из-за изгиба кожи при наложении на изгиб тела. В связи с этим модуль представляет собой значение при комнатной температуре (25°С).

Далее будет описан клеевой слой 3.

Клеевой слой 3 настоящего изобретения включает в качестве основных ингредиентов адгезив, и этот адгезив содержит метилсалицилат, который является лекарственным средством, и клеевую основу. Содержание жидкого органического ингредиента в клеевом слое 3 составляет от 25 до 50% мас. по отношению к общей массе клеевого слоя. В связи с этим жидкий органический ингредиент представляет собой органическое вещество, которое является текучей средой при комнатной температуре (25°С). Из них содержание метилсалицилата составляет 10% мас. или более по отношению к общей массе клеевого слоя. Лейкопластырь 1 настоящего изобретения с этими интервалами концентраций содержит предварительно определенную подложку 2, описанную выше, посредством чего можно поддерживать удовлетворительные потребительские свойства. Содержание метилсалицилата предпочтительно составляет от 10 до 15% мас., более предпочтительно от 10 до 12% мас. по отношению к общей массе клеевого слоя, так как можно поддерживать достаточные свойства высвобождения лекарства и впитываемость через кожу.

Клеевой слой 3 содержит термопластичный эластомер, содержащийся в клеевой основе в количестве от 25 до 50% мас. по отношению к общей массе клеевого слоя 3, кроме активных ингредиентов, описанных выше. Предпочтительно, чтобы содержание термопластичного эластомера составляло от 30 до 45% мас. Когда содержание составляет ниже 25% мас., эластичность имеет тенденцию ослабевать, и когда содержание превышает 50% мас., сохранение формы имеет тенденцию быть неудовлетворительным. Примеры клеевой основы включают, кроме адгезивов на основе термопластичного эластомера, акрилатные адгезивы, адгезивы на основе каучуков (за исключением первых двух адгезивов), адгезивы на основе полиуретана, адгезивы на основе кремния и адгезивы, включающие в себя их смесь.

Примеры адгезивов на основе термопластичного эластомера включают адгезивы, содержащие термопластичный эластомер и агент, придающий клейкость, но когда термопластичный эластомер сам обладает адгезией, применение агента, придающего клейкость, не является существенным. Примеры термопластичного эластомера, который можно применять в адгезивах на основе термопластичного эластомера, включают блок-сополимеры стирола-изопрена-стирола, блок-сополимеры стирола-бутадиена-стирола, поливинилацетат, сополимеры этилена и винилацетата, изопрен-стирольные каучуки, бутадиен-стирольные каучуки, полиизопрен, полибутадиен и силоксановые каучуки и могут содержаться один или два или более, выбранные из них. Среди них с точки зрения связывающей способности, атмосферостойкости, сопротивления старению и химической стойкости предпочтительным является блок-сополимер стирола-изопрена-стирола.

Примеры блок-сополимеров стирола-изопрена-стирола включают Cariflex TR-1107, TR-1111, TR-1112 и TR-1117 (все от Shell Chemicals Ltd.), Quintac 3530, 3421 и 3570C (все от Zeon Corp.), JSR SIS-5000 и JSR SIS-5002 (все от Japan Synthetic Rubber Co., Ltd.), Krayton D-KX401CS и D-1107CU (все от Shell Chemicals Ltd.) и Solprene 428 (Phillip Petroleum Company), и можно применять один из них или комбинацию двух из них или более.

Примеры акриловых адгезивов включают адгезив, в котором по меньшей мере один из (мет)акрилового мономера, такого как (мет)акриловая кислота, 2-этилгексил(мет)акрилат, октил(мет)акрилат, метил(мет)акрилат, бутил(мет)акрилат, гидроксиэтил(мет)акрилат, глицидил(мет)акрилат и метоксиэтил(мет)акрилат, полимеризуется или сополимеризуется при соотношении мономеров, которое влияет на адгезию при температуре применения лейкопластыря. В данном документе (мет)акрил обозначает акрил или метакрил. Тоже самое относится к другим использованиям, таким как (мет)акрилат. В связи с этим в качестве мономера для сополимеризации можно применять мономер, отличающийся от (мет)акриловых мономеров (например, винилацетат). Так как акриловые адгезивы сами обычно обладают адгезией, добавление агента, придающего клейкость, не является существенным, однако агент, придающий клейкость, можно добавить для контроля клейкости, модуля упругости или подобного.

Акриловый адгезив предпочтительно представляет собой сополимер, включающий в себя в комбинации мономер с высокой Tg (мономер, имеющий температуру стеклования выше, чем комнатная температура, в условиях гомополимеризации) и мономер с низкой Tg (мономер, имеющий температуру стеклования ниже, чем комнатная температура, в условиях гомополимеризации). В качестве мономера с высокой Tg является подходящей (мет)акриловая кислота, которая является полярной и вносит вклад в высокую адгезивность, и в качестве мономера с низкой Tg является подходящим сложный эфир (мет)акриловой кислоты, содержащий алкильную группу с 4-12 (предпочтительно 4-8) атомами углерода (атом водорода в алкильной группе может быть замещен гидроксильной группой).

Примеры адгезивов на основе каучуков включают адгезивы на основе натурального каучука и адгезивы на основе полиизобутилена. Адгезивы на основе натурального каучука включают в себя натуральный каучук и агент, придающий клейкость, и адгезивы на основе полиизобутилена включают в себя полиизобутилен, обладающий различными молекулярными массами, и к нему при необходимости можно добавлять различные добавки. Особенно предпочтительно, чтобы адгезив, включающий в себя полиизобутилен, применялся как смесь с блок-сополимером стирол-изопрен-стирол.

Примеры адгезивов на основе полиизобутилена включают алифатические полиуретановые адгезивы и ароматические полиуретановые адгезивы, и примеры адгезивов на основе силоксана включают адгезив, содержащий сырой каучук силоксана, такой как полимер полидиметилсилоксан, полиметилвинилсилоксан или полиметилфенилсилоксан, и смолу MQ (силоксановую смолу с трехмерной структурой, включающую в себя М звено , такое как (CH₃)₂SiO_1/2 , и Q звено , такое как SiO₂).

Содержание клеевой основы, включающей в себя термопластичный эластомер, агент, придающий клейкость и подобное, составляет предпочтительно от 35 до 90% мас., более предпочтительно от 40 до 85% мас. по отношению к общей массе клеевого слоя с точки зрения когезии и устойчивости формы клеевого слоя 3.

Адгезивы на основе термопластичного эластомера и адгезивы на основе каучука, которые являются клеевой основой, обычно содержат агент, придающий клейкость, для влияния на адгезию. Агент, придающий клейкость, можно добавлять даже к клеевой основе, которая обладает адгезией сама по себе без добавления агента, придающего клейкость. Подобный агент, придающий клейкость, предпочтительно является смолой на основе канифоли и/или смолой на основе нефти. Примеры смолы на основе канифоли включают канифоль на основе природной смолы, денатурированную канифоль, сложный эфир канифоли (такой как глицериновый сложный эфир канифоли или сложный эфир пентаэритрита) и гидрогенизированный сложный эфир канифоли (такой как гидрогенизированный глицериновый сложный эфир канифоли или гидрогенизированный сложный эфир пентаэритрита и канифоли), из них предпочтительным является гидрогенизированный сложный эфир канифоли с точки зрения раздражения кожи и сопротивления старению, и особенно предпочтительным является гидрогенизированный глицериновый сложный эфир канифоли. Конкретные примеры подобной смолы на основе канифоли включают Ester Gum H и Pinecrystal KE-100 и KE-311 (все от Arakawa Chemical Industries, Ltd.), Foral 85, Foral 105, Staybelite Ester 7, Staybelite Ester 10 (все от Rika-Hercules, Inc.), и можно применять одну из них или комбинацию двух или более.

Кроме того, примеры смолы на основе нефти включают С5 синтетические нефтяные смолы (такие как сополимеры, включающие в себя по меньшей мере два вида из изопрена, циклопентадиена, 1,3-пентадиена и 1-пентена; сополимеры, включающие в себя по меньшей мере два типа из 2-пентена и дициклопентадиена; и смолы, состоящие главным образом из 1,3-пентадиена), С9 синтетические нефтяные смолы (такие как сополимеры, включающие в себя по меньшей мере два вида из индена, стирола, метилиндена и -метилстирола), синтетические нефтяные смолы на основе дициклопентадиена (такие как сополимеры с изопреном и/или 1,3-пентадиеном, состоящие главным образом из дициклопентадиена) и подобные, и предпочтительными являются С9 синтетические нефтяные смолы с точки зрения атмосферостойкости и совместимости с клеевой основой.

Кроме того, примеры нефтяных смол включают алициклические нефтяные смолы (алициклические углеводородные смолы, такие как алициклические насыщенные углеводородные смолы), алициклические гидрогенизированные нефтяные смолы, алифатические нефтяные смолы (алифатические углеводородные смолы), алифатические гидрогенизированные нефтяные смолы, ароматические нефтяные смолы и подобные с точки зрения другой классификации, и предпочтительными являются алициклические нефтяные смолы и алициклические гидрогенизированные нефтяные смолы с точки зрения адгезии, совместимости с клеевой основой и стойкости к старению, и особенно предпочтительными являются алициклические гидрогенизированные нефтяные смолы. Конкретные примеры подобной смолы на основе нефти включают Arkon P-70, Arkon P-90, Arkon P-100, Arkon P-115 и Arkon P-125 (все от Arakawa Chemical Industries, Ltd.), Escoretz 8000 (Esso Chemical Ltd.), и можно применять одну из них или комбинацию двух или более.

В связи с этим клеевой слой 3 может дополнительно содержать, кроме смолы на основе канифоли и/или смолы на основе нефти, описанных выше, другие типы агентов, придающих клейкость, такие как смолы на основе терпена, смолы на основе фенола и смолы на основе ксилола.

Вышеописанный агент, придающий клейкость, содержится в количестве от 10 до 30% мас. и предпочтительно от 15 до 25% мас. по отношению к общей массе клеевого слоя пластыря 1 настоящего изобретения. В связи с этим, когда содержание, описанное выше, составляет менее чем 10% мас., физические свойства адгезии, вероятно, ухудшаются, и при наложении вероятно происходит отделение, когда содержание превышает 30% мас., это сопровождается при отслаивании возникновением раздражения и боли.

Клеевой слой 3 лейкопластыря 1 настоящего изобретения может содержать, кроме лекарственного препарата, клеевой основы и агента, придающего клейкость, описанных выше, активатор абсорбции. Подобный активатор абсорбции может представлять собой соединение, влияние которого на ускорение абсорбции на кожу традиционно известно, и его примеры включают: (1) жирную кислоту, алифатический спирт, амид жирной кислоты и эфир жирной кислоты, содержащий от 6 до 20 углеродных цепей (они могут быть насыщенными или ненасыщенными и могут быть циклическими, линейными или разветвленными); (2) ароматическую органическую кислоту, ароматический спирт, сложный и простой эфир ароматической органической кислоты; и (3) сложные эфиры молочной кислоты, сложные эфиры уксусной кислоты, соединения на основе монотерпена, соединения на основе сесквитерпена, азон (Azone), производные азона, сложные эфиры глицерина и жирных кислот, сложные эфиры пропиленгликоля и жирных кислот, сложные эфиры сорбитана и жирных кислот (тип Спан), полисорбаты (тип Твин), сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, полиоксиэтиленовые гидрогенизированные касторовые масла (тип НСО), алкильные простые эфиры полиоксиэтилена, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот, растительные масла и подобные.

Конкретно предпочтительными являются каприловая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота, линоленовая кислота, лауриловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт, изостеариловый спирт, цетиловый спирт, лауриновый диэтаноламид, миристилмиристат, октилдодецилмиристат, цетилпальмитат, метилсалицилат, этиленгликольсалицилат, коричная кислота, метилциннамат, крезол, цетиллактат, лауриллактат, этилацетат, пропилацетат, гераниол, тимол, евгенол, терпинеол, l-ментол, борнеол, d-лимонен, изоевгенол, изоборнеол, нерол, dl-камфора, монокаприлат глицерина, монокапрат глицерина, монолаурат глицерина, моноолеат глицерина, монолаурат сорбитана, монолаурат сахарозы, полисорбат 20, монолаурат пропиленгликоля, монолаурат полиэтиленгликоля, моностеарат полиэтиленгликоля, простой полиоксиэтиленолеиловый эфир, простой полиоксиэтиленлауриловый эфир, НСО-60, пиротиодекан и оливковое масло, из них более предпочтительными являются олеиновая кислота, лауриловый спирт, миристиловый спирт, олеиловый спирт, изостеариловый спирт, лауриновый диэтаноламид, l-ментол, монокаприлат глицерина, монокапрат глицерина, моноолеат глицерина, монолаурат сорбитана, монолаурат пропиленгликоля, простой полиоксиэтиленолеиловый эфир, простой полиоксиэтиленлауриловый эфир и пиротиодекан, и предпочтительно применяются олеиновая кислота, олеиловый спирт и l-ментол. Так как l-ментол обладает болеутоляющими эффектами, а также обладает эффектом ускорять впитывание через кожу метилсалицилата, l-ментол содержится в количестве 1% мас. или более по отношению к общей массе клеевого слоя, и в соответствии с чем можно улучшить местные противовоспалительные обезболивающие эффекты.

Клеевой слой 3 лейкопластыря 1 настоящего изобретения может дополнительно содержать пластификатор. Примеры подобного пластификатора включают жидкий парафин, масла на основе нефти (такие как технологическое масло на основе парафина, технологическое масло на основе нафтена и ароматическое технологическое масло), сквалан, сквален, растительные масла (такие как оливковое масло, масло камелии, касторовое масло, талловое масло и арахисовое масло), силиконовое масло, сложный эфир двухосновной кислоты (такой как дибутилфталат и диоктилфталат), жидкие каучуки (такие как полибутеновый и жидкий изопреновый каучуки), гликольсалицилат и подобные, и из них предпочтительно применять жидкий парафин и жидкий полибутен.

Подобные пластификаторы можно применять в смеси двух или более видов, и содержание пластификатора по отношению ко всей композиции, составляющей клеевой слой 3, соответствующим образом определяется внутри интервала от 5 до 70% мас., более предпочтительно от 10 до 60% мас. и особенно предпочтительно от 10 до 50% мас. по отношению к общей массе клеевого слоя, принимая во внимание сохранение достаточной проницаемости и достаточной когезии лейкопластыря.

Кроме того, клеевой слой 3 лейкопластыря 1 настоящего изобретения может при необходимости дополнительно содержать антиоксидант, наполнитель, сшивающий агент, консервант, поглотитель ультрафиолетовых лучей или подобное. В качестве подобного антиоксиданта желательными являются токоферол и его сложноэфирные производные, аскорбиновая кислота, аскорбилстеарат, нордигидрогваяретиновая кислота, дибутилгидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол и подобное. В качестве наполнителя желательными являются карбонат кальция, карбонат магния, силикат (например, силикат алюминия, силикат магния и подобные), кремниевая кислота, сульфат бария, сульфат кальция, оксид цинка, оксид титана и подобные. В качестве сшивающего агента желательными являются аминосмолы, фенольные смолы, эпоксисмолы, алкидные смолы, термореактивные смолы, такие как ненасыщенный сложный полиэфир и подобные, изоцианатные соединения, блок-изоцианатные соединения, органические сшивающие агенты и неорганические сшивающие агенты, такие как металлы и соединения металлов. В качестве консерванта желательными являются этилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, бутилпарагидроксибензоат и подобные. В качестве поглотителей ультрафиолетовых лучей желательными являются производные п-аминобензойной кислоты, производные антраниловой кислоты, производные салициловой кислоты, производные кумарина, соединения на основе аминокислот, производные имидазолина, производные пиримидина, производные диоксана и подобные.

Подобные антиоксидант, наполнитель, сшивающий агент, консервант и поглотитель ультрафиолетовых лучей соответствующим образом содержатся в количестве в пределах интервала предпочтительно от 0,01 до 10% мас., более предпочтительно от 0,1 до 5% мас. и еще более предпочтительно от 0,2 до 2% мас. по отношению к общей массе лейкопластыря.

Кроме того, лейкопластырь 1 настоящего изобретения может дополнительно включать в себя, кроме подложки 2 и клеевого слоя 3, слой отделяемого покрытия, который отслаивается при применении, такого как отделяемый лист 4. Такой лейкопластырь 1 легко получить, хранить и применять, и, следовательно, он является предпочтительным. Примеры отделяемого покрытия, применяемого в настоящем изобретении, включают отделяемую бумагу, целлофан или пленки на основе синтетических смол, таких как полиэтилен, полипропилен, полиэфир, поливинилхлорид и поливинилиденхлорид, подвергнутые для отделения обработке (например, обработке силиконом).

Далее будет описан способ получения лейкопластыря 1 настоящего изобретения.

Способ получения лейкопластыря 1 настоящего изобретения является не особенно ограниченным, и его можно получить посредством так называемого растворного или термоплавкого способа. В растворном способе каждый из составляющих адгезива, включая лекарственный препарат, сначала добавляется к органическому растворителю, такому как гексан, толуол или этилацетат, так, чтобы были соблюдены соответствующие предварительно определенные пропорции, и смесь перемешивают для получения однородной растворенной массы. Далее эту растворенную массу распространяют на подложке 2, затем высушивают с помощью осушителя для удаления органического растворителя улетучиванием и после этого покрывают отделяемым покрытием, или альтернативно растворенную массу можно распространить на отделяемом покрытии, затем высушить с помощью осушителя для удаления органического растворителя улетучиванием и после этого перенести на подложку 2 посредством прессования.

В термоплавком способе ингредиенты, составляющие адгезив, описанные выше, за исключением лекарственного препарата, сначала смешивают при нагревании в соответствующих предварительно определенных пропорциях в температурных условиях от 150 до 200°С в атмосфере инертного газа, такого как азот, затем к ним добавляют лекарственный препарат и смесь дополнительно перемешивают для получения однородного расплава. Этот расплав непосредственно распределяют на подложку 2 и покрывают отделяемым покрытием, и готовый продукт нарезают в желательной форме, или альтернативно этот расплав можно временно распределить на отделяемое покрытие и далее покрыть подложку 2 для передачи на подложку 2 посредством прессования, и после этого готовый продукт можно нарезать в желательной форме. Термоплавкий способ предпочтительно применяется с учетом удовлетворительной эффективности использования энергии, и он является предпочтительным для здоровья рабочих и окружающей среды.

Толщина (исключая толщины подложки 2 и отделяемого покрытия) клеевого слоя 3 в лейкопластыре 1 составляет предпочтительно от 50 до 300 мкм, более предпочтительно от 80 до 200 мкм. В связи с этим, когда толщина составляет менее чем 50 мкм, продолжительность адгезии или адгезионная способность имеют тенденцию снижаться, и, с другой стороны, когда толщина превышает 300 мкм, когезия и устойчивость формы имеют тенденцию снижаться.

Кроме того, предпочтительно, чтобы клеевой слой 3 образовался так, чтобы наложенное количество (количество втирания) клеевого слоя 3 составляло на подложке 2 от 80 до 210 г/м². Наложенное количество составляет более предпочтительно от 100 до 200 г/м² и еще более предпочтительно от 120 до 180 г/м².

В связи с этим порядок, в котором каждый основной ингредиент, лекарственный препарат и другие дополнительные ингредиенты добавляют в способе получения, описанном выше, является просто примером, и способ получения лейкопластыря 1 не ограничивается способом с этим порядком добавления.

Далее будет описан динамический модуль упругости (G') клеевого слоя 3 настоящего изобретения.

Полезный клеевой слой 3 обладает динамическим модулем упругости (G') при 10 рад/с (37°С) предпочтительно в интервале от 30000 до 75000 Па, более предпочтительно в интервале от 32000 до 70000 Па и еще более предпочтительно в интервале от 35000 до 65000 Па. В этом интервале можно получить лейкопластырь, обладающий удовлетворительными потребительскими свойствами, который исключает просачивание в подложку 2. Когда динамический модуль упругости составляет менее чем 30000 Па, потребительские свойства не являются подходящими, такими как у остатка пластыря, и когда превышает 75000 Па, свойства высвобождения лекарственного препарата и впитываемость через кожу снижаются, и нельзя поддерживать непрерывность стимуляции.

Далее будет описана проницаемость паров влаги лейкопластыря 1 настоящего изобретения.

Предпочтительно, чтобы проницаемость паров влаги составляла от 1 до 350 г/м² ·24 ч при измерении в условиях температуры 40°С и относительной влажности 90% согласно способу, установленному JIS Z 208. С точки зрения способности к дополнительному проявлению удовлетворительного всасывания через кожу и непрерывных потребительских свойств проницаемость паров влаги составляет более предпочтительно от 1 до 200 г/м ²·24 ч и еще более предпочтительно от 1 до 100 г/м ²·24 ч.

В связи с этим проницаемость паров влаги лейкопластыря 1 настоящего изобретения зависит от толщины пластыря и степени компрессии при получении лейкопластыря, и специалист в данной области техники может соответствующим образом контролировать проницаемость паров влаги в пределах интервала, описанного выше.

Кроме того, будут описаны плазменная AUC_0-24 (область под кривой зависимости концентрации в крови от времени) и плазменная C_max (максимальная концентрация в крови) метилсалицилата и его метаболита, салициловой кислоты, которые являются веществом, которое проявляет противовоспалительные обезболивающие эффекты, и l-ментола в случае, когда присутствует 1% мас. или более по отношению к общей массе клеевого слоя в лейкопластыре 1 настоящего изобретения. В связи с этим в этом контексте плазменные концентрации лекарственного препарата и метаболита измеряются, например, согласно методическим указаниям FDA (Управление по контролю качества продовольствия и медикаментов США) (Руководство для промышленности = Аттестация биоаналитического способа).

В лейкопластыре 1 настоящего изобретения, содержащем 10% или более метилсалицилата по отношению к общей массе клеевого слоя, когда лейкопластырь 1 подкожно вводится в количестве втирания от 50 до 300 г/м² на область человеческого тела в 280 см² в течение 8 часов, возможно гарантировать, что плазменная AUC_0-24 метилсалицилата составляет от 6 до 60 нг·ч/мл, плазменная AUC_0-24 салициловой кислоты составляет от 2900 до 24000 нг·ч/мл и плазменная AUC_0-24 l-ментола составляет от 13 до 220 нг·ч/мл, и таким образом можно достаточно улучшить местные противовоспалительные обезболивающие эффекты. В условиях наложения, описанных выше, предпочтительно, чтобы AUC_0-24 метилсалицилата, салициловой кислоты и l-ментола соответственно составляли от 8 до 30 нг·ч/мл, от 4000 до 8000 нг·ч/мл и от 25 до 80 нг·ч/мл.

Кроме того, для лейкопластыря 1 настоящего изобретения в условиях наложения, описанных выше, возможно гарантировать, что плазменная C_max метилсалицилата составляет от 2 до 125 нг/мл, плазменная C_max салициловой кислоты составляет от 450 до 2700 нг/мл, и плазменная C_max l-ментола составляет от 2 до 30 нг/мл, и, таким образом, можно достаточно улучшить местные противовоспалительные обезболивающие эффекты. В этом случае предпочтительно, чтобы C_max метилсалицилата, салициловой кислоты и l-ментола соответственно составляли от 5 до 20 нг/мл, от 750 до 1400 нг/мл и от 5 до 15 нг/мл.

В соответствии с лейкопластырем 1 настоящего изобретения можно получить AUC_0-24 и C_max в пределах интервалов, описанных выше. AUC_0-24 и C_max зависят от площади лейкопластыря 1, толщины пластыря и индивидуального отличия между испытуемыми людьми, и специалист в данной области техники может соответствующим образом контролировать параметры, чтобы они попадали в пределы предварительно определенных численных интервалов посредством применения лейкопластыря 1 настоящего изобретения. Альтернативно, когда лейкопластырь 1 настоящего изобретения налагают на 70 см² или другие области в течение 8 часов, очевидно, что AUC_0-24 и C_max становятся меньше в соответствии с уменьшением области введения. Кроме того, параметры, описанные выше, являются значениями, полученными посредством применения лейкопластыря 1.

Примеры

Далее в данном документе, в то время как настоящее изобретение будет описано более конкретно на основании примеров и сравнительных примеров, настоящее изобретение не ограничивается следующими примерами.

Ингредиенты, составляющие клеевой слой (за исключением лекарственного препарата) ингредиентов (мас. %), показанных в таблице 1, смешивают при нагревании в соответствующих предварительно определенных пропорциях при температуре от 150 до 200°С в атмосфере инертного газа, такого как азот, затем к ним добавляют лекарственный препарат и смесь дополнительно перемешивают с получением однородного расплава. Далее этот расплав распределяют на отделяемом покрытии и дополнительно покрывают полиэтилентерефталатом (ссылка на таблицу 2) с чулочной вязкой на обеих сторонах в качестве подложки для переноса на подложку 2 посредством компрессии, и готовый продукт после этого разрезают на квадрат 7×10 см с получением лейкопластыря.

[Таблица 1]
Наименование ингредиента	Сравнительный пример 1	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Сравнительный пример 2
Метилсалицилат	10	10	10	10	10
l-ментол	3	3	3	3	3
Блок-сополимер стирол-изопрен-стирол	22	25	30	35	38
Полиизобутилен	5	10	5	5	5
Жидкий парафин	40	35	32	27	24
Алициклическая насыщенная углеводородная смола	20	17	20	20	20
Итого	100	100	100	100	100

[Таблица 2]
Материал подложки	Тип вязки	Модуль [Н/5 см]	Основная масса [г/м2]
Полиэтилентерефталат	Чулочная вязка на обеих сторонах	Продольный: 10 Поперечный: 5	100

(Измерение динамического модуля упругости)

Для получения динамического модуля упругости (G') при каждой температуре и частоте применяли динамический вязкоэластический измерительный прибор (ARES: усовершенствованная реометрическая расширительная система). Это устройство контролируется версией программного обеспечения Orchestrator 6.5.8. Применяли параллельные пластины диаметром 8 мм, разделенные зазором приблизительно 2 мм. Количество измерительных точек составляет 10 точек в каждой позиции, образец оставляли в каждой точке в течение 3 секунд и температуру измерения устанавливали на 37°С. Частоту сохраняли постоянной при 10 рад/с, натяжение теста измеряли при 0,1-30%. После установки условий измерения, описанных выше, начинали измерение в зависимости от натяжения. Динамический модуль упругости (G') вычисляли из этих данных натяжений с помощью программного обеспечения. Результаты показаны в таблице 3 и на фиг.3.

[Таблица 3]
	Сравнительный пример 1	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Сравнительный пример 2
Динамический модуль упругости (G') [Па]	28000	40000	43000	68000	77000

(Тест на стимуляцию человека)

Для примеров 1 до 3 и сравнительных примеров 1 и 2 в соответствии со следующим способом проводили сенсорный тест. Образец накладывали на правый и левый локти рук или колена ног шести испытуемых людей (здоровых лиц мужского пола) на 6 часов и оценивали непрерывность стимуляции и остаток пластыря после отслаивания. Для непрерывности стимуляции интенсивность стимуляции оценивали под соответствующей или слабой и остаток пластыря оценивали по присутствию или отсутствию пластыря. Результаты показаны в таблицах 4 и 5.

[Таблица 4]
Непрерывность стимуляции	Соответствующая	Слабая
Сравнительный пример 1	33%	67%
Пример 1	83%	17%
Пример 2	100%	0%
Пример 3	83%	17%
Сравнительный пример 2	17%	83%

[Таблица 5]
Остаток пластыря	Присутствует	Отсутствует
Сравнительный пример 1	67%	33%
Пример 1	0%	100%
Пример 2	0%	100%
Пример 3	0%	100%
Сравнительный пример 2	0%	100%

Сравнительные примеры 1 и 2 оба являются слабыми по непрерывности стимуляции, и остаток пластыря имеет тенденцию генерироваться в сравнительном примере 1. С другой стороны, посредством примеров 1 до 3, обладающих динамическим модулем упругости (G'), равным от 30000 до 75000 Па, можно получить лейкопластыри, превосходные по непрерывности стимуляции и потребительским свойствам. В связи с этим примеры 1 до 3 были удовлетворительными по потребительским свойствам в течение 6 часов и не вызывали раздражения.

(Измерение проницаемости влаги и пара)

Проницаемость влаги и пара лейкопластыря 1 примера 1 измеряли при температуре, равной 40°С, и относительной влажности 90% в соответствии со способом погружения в жидкость (JIS Z0208).

В качестве тестовых предметов (n=3) применяли предметы, полученные вырубанием пластыря, полученного согласно примеру 1, в круглую форму диаметром приблизительно 70 мм, в качестве поглотителя влаги применяли безводный хлорид кальция (который имеет размер частиц, которые проходят через стандартное сито 2380 мкм, но остаются на стандартном сите 590 мкм) и в качестве чаши применяли испытательный прибор Y.S.S № 3525 (Yasuda Kikai Seisakusho, Ltd.).

Сначала стеклянный сосуд, содержащий поглотитель влаги, помещали в чашу и эту чашу помещали на стол, удерживаемый в горизонтальном положении. Тестовые предметы помещали на чашу в положении, соосном с чашей с перевернутой подложкой в пластыре, и на чашу клали указатель так, чтобы указатель совпадал с прорезью стола. Туда выводили кольцо наряду с указателем до тех пор, пока тестовый предмет не приходил в плотный контакт с верхним краем чаши, и на него помещали груз, после чего указатель удаляли посредством вертикального вытягивания с осторожностью так, чтобы не сдвинуть кольцо. Далее в прорезь на периферии чаши наливали расплавленный уплотняющий воск, в то время как чаша горизонтально вращалась, для уплотнения края тестового предмета, и после застывания уплотняющего воска груз и стол удаляли для получения тестовых образцов (n=3).

Измеряли первоначальную массу чаши и после этого тестовый образец оставляли в термогидростатическом состоянии в условиях теста при температуре, равной 40°С, и относительной влажности 90% и вынимали через 24 часа. Процедуру выдерживания тестового образца в эксикаторе в течение 30 минут и взвешивания образца повторяли дважды для измерения массы чаши. Значение, полученное вычитанием первоначальной массы из этой массы, определяли как количество увеличения массы, и количество увеличения массы, преобразованное в значение на 1 м², определяли как проницаемость влаги и пара (г/м²·24 ч).

В результате проницаемость влаги и пара лейкопластыря примера 1 составляла от 5 до 120 г/м²·24 ч.

(Измерение плазменной концентрации)

280 см ² лейкопластыря (метилсалицилат: 336 мг; l-ментол: 100 мг) примера 1 накладывали на семь испытуемых людей (здоровых лиц мужского пола) на 8 часов и со временем собирали кровь. Кровь собирали в каждой точке через 0, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 и 24 часа с начала наложения, и количество крови, собранное за каждое время, составляло 7 мл.

Измеряли каждую плазменную концентрацию метилсалицилата, его метаболита салициловой кислоты и l-ментола. Измерение осуществляли жидкостной хромато-масс-спектрометрией для салициловой кислоты и газовой хромато-масс-спектрометрией для метилсалицилата и l-ментола. Каждый из способов измерений предварительно подтверждали для доказательства надежности измерений. В связи с этим значения, полученные вычитанием эндогенной концентрации до наложения (значения измерения в 0 часов с начала наложения) из фактического значения измерения, применяли как плазменные концентрации в ходе наложения. C_max и AUC_0-24 вычисляли согласно изменениям значений измерений этих плазменных концентраций со временем.

Изменения плазменных концентраций салициловой кислоты, метилсалицилата и l-ментола со временем показаны на фиг.4-6. Кроме того, в таблице 6 показаны фармакокинетические параметры (среднее, максимальное значение и минимальное значение C_max и AUC_0-24) каждого из препаратов. В связи с этим среднее на фигуре представляет собой усредненное значение из семи испытуемых людей и представлено с применением стандартного отклонения (SD). Это измерение плазменных концентраций осуществляли согласно методическим указаниям FDA (Управление по контролю качества продовольствия и медикаментов США) (Руководство для промышленности = Аттестация биоаналитического способа).

[Таблица 6]
		AUC0-24 (нг·ч/мл)	Cmax (нг/мл)
Салициловая кислота	Среднее ± SD	6255±2706	1078±409
Минимальное значение	3948	705
Максимальное значение	11769	1771
Метилсалицилат	Среднее ± SD	24,9±14,3	14,6±10,9
Минимальное значение	8,1	3,5
Максимальное значение	50,0	33,0
l-ментол	Среднее ± SD	53,6±33,4	10,7±6,4
Минимальное значение	15,4	4,5
Максимальное значение	109	22,5

Когда каждый из плазменных параметров, полученных таким образом, сравнивают со значением, полученным вычитанием значения в 0 часов из плазменной концентрации метилсалицилата или l-ментола, измеренного в Journal of Clin Pharmacol 2004; 44: 1151-1157, C_max и AUC_0-24 метилсалицилата и l-ментола в наложенных 280 см² лейкопластыря (метилсалицилат: 336 мг; l-ментол: 100 мг) настоящего изобретения являются близкими к значениям восьми лейкопластырей (метилсалицилат: 74,88 мг×8=599 мг; l-ментол: 37,44×8=299,5 мг), применяемых в Journal of Clin Pharmacol 2004; 44: 1151-1157. Это показало, что в соответствии с лейкопластырем настоящего изобретения получают достаточную плазменную концентрацию каждого активного ингредиента. Считают, что местная абсорбция через кожу активного ингредиента также является достаточной в случае лейкопластыря настоящего изобретения, и, таким образом, считают, что лейкопластырь настоящего изобретения улучшает местные противовоспалительные обезболивающие эффекты.