способ получения замещенных гетероциклом производных пиридина

Формула изобретения

1. Способ получения соединения, представленного следующей формулой (I):



включающий введение в реакцию соединения, представленного следующей формулой (III):



и соединения, представленного следующей формулой (II):



в растворителе и в присутствии катализатора на основе палладия и основания,

причем R¹ обозначает атом водорода;

R² обозначает аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, выбранной из ацетила, пивалоила, трет-бутоксикарбонила; один из X и Y представляет атом азота, и другой обозначает атом кислорода;

Q обозначает удаляемую группу, выбранную из галогена, п-толуолсульфонилокси группы, бензилсульфонилокси группы, метан-сульфонилокси группы, трифторметансульфонилокси группы и хлорметансульфонилокси группы;

кольцо А представляет собой бензольное кольцо;

Z обозначает -СН₂O-;

R обозначает атом водорода или С_1-6алкил, если обе группы R обозначают С _1-6алкил, они вместе образуют кольцо;

R³ обозначает пиридинил; и

R⁴ обозначает атом водорода.

2. Способ получения по п.1, в которой Q в указанной формуле (III) обозначает атом галогена или замещенную сульфонилокси группу, выбранную из п-толуолсульфонилокси группы, бензилсульфонилокси группы, метансульфонилокси группы, трифторметансульфонилокси группы и хлорметансульфонилокси группы.

3. Способ получения по п.1 или 2, в котором частичная структура, представленная:



в указанной формуле (I) представляет собой следующую частичную структуру:

4. Способ получения по п.1 или 2, в котором когда R² обозначает аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, выбранной из ацетила, пивалоила, трет-бутоксикарбонила, причем способ дополнительно включает удаление защитной группы.

5. Способ получения по п.1 или 2, в котором соединение, представленное следующей формулой (III):



получают способом получения, включающим стадии введения соединения, представленного следующей формулой (VI):



в реакцию циклизации;

осуществления реакции восстановления; и

осуществления галогенирования,

причем R¹, R², R⁴, X, Y и Q имеют значения, определенные выше,

R¹⁰ обозначает C_1-6алкил, и

R¹³ обозначает гидроксильная группа.

6. Способ получения по п.5, в котором когда R² обозначает аминогруппу, имеющую защитную группу, выбранную из ацетила, пивалоила, трет-бутоксикарбонила, причем способ дополнительно включает удаление защитной группы после реакции восстановления.

7. Способ получения по п.5, в котором когда R² обозначает аминогруппу, способ дополнительно включает защиту аминогруппы.

8. Соединение, представленное следующей формулой (VII), или его соль:



в которой

R¹ обозначает атом водорода;

R² обозначает аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, выбранной из ацетила, пивалоила, трет-бутоксикарбонила; один из X и Y обозначает атом азота, и другой обозначает атом кислорода;

R⁴ обозначает атом водорода; и

R¹⁰ обозначает С_1-6алкил.

9. Соединение или его соль по п.8, в котором частичная структура, представленная:



в указанной формуле (VII) представляет собой следующую частичную структуру:

10. Соединение, представленное следующей формулой (X), или его соль:



в которой

R¹ обозначает атом водорода;

R² обозначает аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, выбранной из ацетила, пивалоила, трет-бутоксикарбонила;

один из X и Y обозначает атом азота, и другой обозначает атом кислорода;

W обозначает гидроксильную группу, атом галогена или замещенную сульфонилоксигруппу, выбранную из п-толуолсульфонилокси группы, бензилсульфонилокси группы, метансульфонилокси группы, трифторметансульфонилокси группы и хлорметансульфонилокси группы; и

R⁴ обозначает атом водорода.

11. Соединение или его соль по п.10, в котором частичная структура, представленная:



в указанной формуле (X) представляет собой следующую частичную структуру:

12. Соединение, представленное следующей формулой (XI), или его соль:



в которой

R¹ обозначает атом водорода;

R¹⁴ обозначает аминогруппу, защищенную защитной группой, выбранной из ацетила, пивалоила, трет-бутоксикарбонила;

один из X и Y обозначает атом азота, и другой обозначает атом кислорода;

кольцо А представляет собой бензольное кольцо;

Z обозначает -СН₂ O-;

R³ обозначает пиридинил; и

R ⁴ обозначает атом водорода.

13. Соединение или его соль по п.12, в котором частичная структура, представленная:



в указанной формуле (XI) представляет собой следующую частичную структуру:

14. Соединение, представленное следующей формулой (XII), или его соль:



в которой кольцо В представляет собой бензольное кольцо;

U обозначает -СН₂O-;

R обозначает атом водорода или С_1-6алкил, и когда обе группы R обозначают С_1-6алкил, они могут вместе образовывать кольцо; и

R¹⁵ обозначает пиридиновое кольцо.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных гетероциклом производных пиридина.

Уровень техники

В последние годы борьба с условно-патогенными инфекциями стала важна более чем когда-либо из-за увеличения числа пожилых людей и иммунокомпрометированных пациентов как результат продвинутых химиотерапий и т.п. Тот факт, что условно-патогенные инфекции возникают одна за другой, будучи вызванными различными авирулентными патогенами, показывает, что проблема инфекционных заболеваний не будет решена, пока существуют лежащие в их основе заболевания, которые снижают иммунную функцию пациентов. Следовательно, новые стратегии борьбы с инфекционными заболеваниями, включая проблему резистентного к лекарственным средствам патогена, будут составлять одну из важных проблем у пациентов пожилого возраста в ближайшем будущем.

В области противогрибковых средств для лечения глубоких микозов ранее были разработаны, например, амфотерицин B, который основан на полиеновом скелете, флуконазол, итраконазол и вориконазол, которые основаны на азольном скелете, и т.п. Большинство существующих препаратов, уже доступных коммерчески, имеет похожий механизм действия, и в настоящее время проблемой является появление азолорезистентных грибков и т.п.

В последние годы в качестве ингибиторов 1,3- -глюкансинтетазы с новым механизмом были разработаны производные природных соединений циклические гексапептиды каспофунгин и микафунгин и т.п.; однако, поскольку эти средства существуют только в инъецируемой форме, они не являются достаточно удовлетворительными на практике как противогрибковые средства.

Поскольку в ряде ситуаций существующие противогрибковые средства не в полной мере подходят для лечения глубоких микозов, существует спрос и потребность в разработке средств, основанных на новом механизме и имеющих высокую безопасность.

В качестве использованных материалов, релевантных в отношении противогрибковых средств, основанных на таком новом механизме, в Патентных документах 1 и 2 описаны производные пиридина, которые демонстрируют эффекты против возникновения, развития и персистирования инфекций, ингибируя экспрессию белков клеточной оболочки, ингибируя сборку клеточной оболочки, а также адгезию к поверхности клеток и препятствуя проявлению патогенами своей патогенности, посредством ингибирования транспорта GPI (гликозилфосфатидилинозитол)-заякоренных белков к клеточной оболочке.

В свете этой ситуации, в Патентном документе 3 в качестве противогрибковых средств были предложены замещенные гетероциклом производные пиридина, которые имеют превосходную противогрибковую активность, не наблюдаемую в случае обычных противогрибковых средств, и также превосходят последние в отношении свойств, безопасности и метаболической стабильности.

Патентный документ 1: WO02/04626

Патентный документ 2: WO05/033079

Патентный документ 3: WO07/052615

Раскрытие изобретения

Задачи, решаемые в соответствии с изобретением

Объектом настоящего изобретения является разработка эффективного способа получения замещенных гетероциклом производных пиридина и получение промежуточного соединения, которое может быть использовано в получении замещенных гетероциклом производных пиридина.

Средства решения задач

В результате интенсивных исследований, направленных на решение указанной задачи, авторы осуществили настоящее изобретение в результате обнаружения эффективного способа получения замещенных гетероциклом производных пиридина при использовании определенной реакции сочетания.

В частности, в первом аспекте настоящее изобретение относится к

[1] Способу получения соединения, представленного следующей формулой (I):

включающему введение в реакцию соединения, представленного следующей формулой (III):

и соединения, представленного следующей формулой (II):

в растворителе и в присутствии катализатора на основе палладия и основания,

причем

R¹ обозначает атом водорода, атом галогена, аминогруппу, R¹¹-NH- (где R¹¹ обозначает C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси C_1-6 алкил или C_1-6 алкоксикарбонил C _1-6 алкил), R¹²-(СО)-NH- (где R¹² обозначает C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил), C_1-6 алкил, гидрокси C _1-6 алкил, циано C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил;

R² обозначает атом водорода, C_1-6 алкил, аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, или ди-C_1-6 алкиламино;

один из X и Y представляет атом азота, и другой обозначает атом азота или атом кислорода;

Q обозначает удаляемую группу;

кольцо A представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь один или два атома галогена или одну или две C_1-6 алкильные группы;

Z обозначает простую связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH₂O-, -OCH ₂-, -NH-, -CH₂NH-, -NHCH₂-, -CH ₂S- или -SCH₂-;

R обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, если обе группы R обозначают C_1-6 алкил, они могут вместе образовывать кольцо;

R³ обозначает атом водорода или атом галогена, или C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C _6-10 арил, 5- или 6-членный гетероарил, или 5- или 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем эти группы могут иметь один или два заместителя, выбранные из группы заместителей ; и

R⁴ обозначает атом водорода или атом галогена;

при условии, что когда Z обозначает простую связь или когда R³ обозначает атом водорода, тогда R¹, R² и R⁴ не могут одновременно обозначать атом водорода,

[группа заместителей ]

атом галогена, цианогруппа, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_3-8 циклоалкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил.

[2] Способу получения согласно пункту [1], описанному выше, в котором Q в указанной формуле (III) обозначает атом галогена или замещенную сульфонилоксигруппу.

[3] Способу получения согласно пункту [1] или [2], описанным выше, в котором частичная структура, представленная:

в указанной формуле (I) представляет собой следующую частичную структуру:

[4] Способу получения согласно любым из пунктов [1] - [3], описанным выше, в котором когда R² обозначает аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, способ дополнительно включает удаление защитной группы.

[5] Способу получения согласно любым из пунктов [1] - [4], описанным выше, в котором соединение, представленное следующей формулой (III):

получено способом получения, включающим стадии

введения соединения, представленного следующей формулой (VI):

в реакцию циклизации;

осуществление реакции восстановления и

осуществление галогенирования

(причем R¹, R² , R⁴, X, Y и Q имеют значения, определенные выше,

R¹⁰ обозначает атом водорода или C _1-6 алкил, и

R¹³ обозначает атом водорода или C_1-6 алкил).

[6] Способу получения согласно пункту [5], описанному выше, в котором когда R² обозначает аминогруппу, имеющую защитную группу, способ дополнительно включает удаление защитной группы после реакции восстановления.

[7] Способу получения согласно пункту [5] или [6], описанным выше, в котором когда R² обозначает аминогруппу, способ дополнительно включает защиту аминогруппы.

Во втором аспекте настоящее изобретение также относится к

[8] Соединению, представленному следующей формулой (VII), или его соли:

в которой

R¹ обозначает атом водорода, атом галогена, аминогруппу, R ¹¹-NH- (где R¹¹ обозначает C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси C _1-6 алкил или C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкил), R¹²-(СО)-NH- (где R¹² обозначает C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил), C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, циано C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C _1-6 алкокси C_1-6 алкил;

R ² обозначает атом водорода, C_1-6 алкил, аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, или ди-C_1-6 алкиламино;

один из X и Y обозначает атом азота, и другой обозначает атом азота или атом кислорода;

R⁴ обозначает атом водорода или атом галогена; и

R¹⁰ обозначает атом водорода или C _1-6 алкил.

[9] Соединению или его соли согласно пункту [8], описанному выше, в котором частичная структура, представленная:

в указанной формуле (VII) представляет собой следующую частичную структуру:

В третьем аспекте настоящее изобретение далее относится к

[10] Соединению, представленному следующей формулой (X), или его соли:

в которой

R¹ обозначает атом водорода, атом галогена, аминогруппу, R ¹¹-NH- (где R¹¹ обозначает C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси C _1-6 алкил или C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкил), R¹²-(СО)-NH- (где R¹² обозначает C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил), C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, циано C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C _1-6 алкокси C_1-6 алкил;

R ² обозначает атом водорода, C_1-6 алкил, аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, или ди-C_1-6 алкиламино;

один из X и Y обозначает атом азота, и другой обозначает атом азота или атом кислорода;

W обозначает гидроксильную группу, атом галогена или замещенную сульфонилоксигруппу; и

R⁴ обозначает атом водорода или атом галогена.

[11] Соединению или его соли согласно пункту [10], описанному выше, в котором частичная структура, представленная:

в указанной формуле (X) представляет собой следующую частичную структуру:

В четвертом аспекте настоящее изобретение далее относится к

[12] Соединению, представленному следующей формулой (XI), или его соли:

в которой

R¹ обозначает атом водорода, атом галогена, аминогруппу, R ¹¹-NH- (где R¹¹ обозначает C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси C _1-6 алкил или C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкил), R¹²-(СО)-NH- (где R¹² обозначает C_1-6 алкил или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил), C_1-6 алкил, гидрокси C_1-6 алкил, циано C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси или C _1-6 алкокси C_1-6 алкил;

R ¹⁴ обозначает аминогруппу, защищенную защитной группой;

один из X и Y обозначает атом азота, и другой обозначает атом азота или атом кислорода;

кольцо A представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь один или два атома галогена или одну или две C_1-6 алкильные группы;

Z обозначает простую связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH₂O-, -OCH₂-, -NH-, -CH ₂NH-, -NHCH₂-, -CH₂S- или -SCH ₂-;

R³ обозначает атом водорода или атом галогена, или C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_6-10 арил, 5- или 6-членный гетероарил, или 5- или 6-членную неароматическую гетероциклическую группу, причем эти группы могут иметь один или два заместителя, выбранные из группы заместителей ; и

R⁴ обозначает атом водорода или атом галогена;

при условии, что когда Z обозначает простую связь или когда R³ обозначает атом водорода, тогда R¹ и R⁴ не могут одновременно обозначать атомы водорода,

[группа заместителей ]

атом галогена, цианогруппа, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_3-8 циклоалкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил.

[13] Соединению или его соли согласно пункту [12], описанному выше, в котором частичная структура, представленная:

в указанной формуле (XI) представляет собой следующую частичную структуру:

В пятом аспекте настоящее изобретение далее относится к

[14] Соединению, представленному следующей формулой (XII), или его соли:

в которой

кольцо B представляет собой бензольное кольцо, которое может иметь один или два атома галогена или одну или две C_1-6 алкильные группы;

U обозначает -CH₂O-;

R обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, и когда обе группы R обозначают C_1-6 алкил, они могут вместе образовывать кольцо; и

R¹⁵ обозначает атом водорода или атом галогена, или пиридиновое кольцо, которое может иметь один или два заместителя, выбранные из группы заместителей ,

[группа заместителей ]

атом галогена, цианогруппа, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_3-8 циклоалкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил.

Выгодные эффекты изобретения

Согласно способу получения настоящего изобретения обеспечивается эффективный способ получения замещенных гетероциклом производных пиридина и создано промежуточное соединение, которое может быть использовано в получении замещенных гетероциклом производных пиридина. Это делает возможным производство замещенных гетероциклом производных пиридина в промышленном масштабе.

Наилучший способ осуществления изобретения

Следующие варианты осуществления представляют собой примеры для иллюстрации настоящего изобретения, но они не предназначены для ограничения настоящего изобретения только этими вариантами осуществления. Настоящее изобретение может быть осуществлено в различных аспектах без отступления от его сути.

Настоящее изобретение относится к способу получения замещенных гетероциклом производных пиридина, и соединение, представленное:

может быть получено реакцией соединения, представленного следующей формулой (III):

и соединения, представленного следующей формулой (II):

в растворителе и в присутствии катализатора на основе палладия и основания,

и когда R ² обозначает аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, последующим удалением защитной группы.

Кольцо A, R¹, R², R³, R ⁴, X, Y, Z, Q и R в указанных формулах (I), (III) и (II) имеют значения, определенные выше.

Замещенные гетероциклом производные пиридина, полученные способом получения согласно настоящему изобретению, известны из WO07/052615, который является указанным Патентным документом 3, и включают соединения, представленные следующей формулой (I), и их соли:

Кольцо A, R¹, R² , R³, R⁴, X, Y и Z в указанной формуле (I) имеют значения, определенные выше.

Настоящее изобретение поясняется ниже более подробно в отношении символов и терминов, используемых в описании, и следующих примеров.

В рамках изобретения структурная формула соединения иногда представляет собой определенный изомер для удобства описания. Однако соединения, полученные согласно способу получения согласно настоящему изобретению, могут включать все возможные изомеры, такие как структурно возможные геометрические изомеры, оптические изомеры, образованные вследствие наличия асимметрического углерода, стереоизомеры, таутомеры и смеси изомеров, и не ограничены формулами, используемыми для удобства описания, и могут быть или одним из двух изомеров, или смесью обоих изомеров. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению могут быть или оптически активными соединениями, имеющими асимметрический атом углерода в молекулах, или их рацематами, и не ограничены ни одним из этих вариантов, но включают оба. Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению могут демонстрировать кристаллический полиморфизм и аналогично не ограничены ни одной из них, но могут быть в любой из этих кристаллических форм или существовать как смесь двух или более кристаллических форм. Соединения согласно настоящему изобретению также включают как безводные, так и сольватированные, такие как гидратированные, формы.

Термин C_1-6 алкил , используемый в настоящем описании, относится к алкильной группе с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, которая является одновалентной группой, образованной удалением любого атома водорода от алифатического углеводорода с 1-6 атомами углерода. В частности, примеры C_1-6 алкильных групп могут включать метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, втор-пентил, неопентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, н-гексил, изогексил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилпропил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил и т.п., предпочтительно метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил и т.п., более предпочтительно метил, этил или пропил.

Термин C_2-6 алкенил , используемый в настоящем описании, относится к алкенильной группе с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, которые могут содержать 1 или 2 двойных связи. В частности, примеры C_2-6 алкенила могут включать этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, пентенил, 3-метил-2-бутенил, гексенил, гександиенил и т.п., предпочтительно этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-метил-1-пропенил, 3-метил-2-бутенил и т.п.

Термин C_2-6 алкинил , используемый в настоящем описании, относится к алкинильной группе с прямой цепью или разветвленной цепью, имеющей от 2 до 6 атомов углерода, которые могут содержать 1 или 2 тройных связи. В частности, примеры C_2-6 алкинильной группы могут включать этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, пентинил, гексинил, гександиенил и т.п., предпочтительно этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил и т.п.

Термин C_3-8 циклоалкил , используемый в настоящем описании, относится к циклической алифатической углеводородной группе с 3-8 атомами углерода. В частности, примеры C_3-8 циклоалкила могут включать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и т.п., предпочтительно циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и т.п.

Термин C_1-6 алкокси , используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой атом кислорода присоединен к концу C_1-6 алкильной группы , определенной выше. В частности, примеры C_1-6 алкоксигруппы могут включать метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, втор-пентилокси, неопентилокси, 1-метилбутокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, 1,2-диметилпропокси, н-гексилокси, изогексилокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилбутокси, 2-этилбутокси, 1,1,2-триметилпропокси, 1,2,2-триметилпропокси, 1-этил-1-метилпропокси, 1-этил-2-метилпропокси и т.п., предпочтительно метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Термин гидроксил C_1-6 алкил , используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой любой из атомов водорода в C_1-6 алкильной группе , как определено выше, заменен гидроксильной группой. В частности, примеры гидроксил C_1-6 алкильной группы могут включать гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил, 1-гидрокси-н-пропил, 2-гидрокси-н-пропил, 3-гидрокси-н-пропил, 1-гидроксиизопропил, 2-гидроксиизопропил, 3-гидроксиизопропил, 1-гидрокси-трет-бутил и т.п., предпочтительно гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, 2-гидроксиэтил и т.п.

Термин "циано C_1-6 алкил", используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой любой атом водорода в "C_1-6 алкильной группе", определенный выше, заменен цианогруппой. Частные примеры "циано C_1-6 алкильной группы" включают цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил, 1-циано-н-пропил, 2-циано-н-пропил, 3-циано-н-пропил, 1-цианоизопропил, 2-цианоизопропил, 3-цианоизопропил и 1-циано-трет-бутил, предпочтительно цианометил, 1-цианоэтил, 2-цианоэтил и т.п.

Термин C_1-6 алкоксикарбонил , используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой карбонильная группа присоединена к концу C_1-6 алкоксигруппы , определенной выше. В частности, примеры C_1-6 алкоксикарбонильной группы могут включать метоксикарбонил, этоксикарбонил, н- пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил и т.п.

Термин C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкил , используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой C_1-6 алкильная группа , определенная выше, присоединена к концу C_1-6 алкоксикарбонильной группы , определенной выше. В частности, примеры C_1-6 алкоксикарбонил C_1-6 алкильной группы могут включать метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил и т.п.

Термин C_6-10 арил , используемый в настоящем описании, относится к ароматической циклической углеводородной группе с 6-10 атомами углерода. В частности, примеры C_6-10 арила могут включать фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, гепталенил и т.п., предпочтительно фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и т.п.

Термин C_1-6 алкокси C_1-6 алкил , используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой любой из атомов водорода в C_1-6 алкильной группе , как определено выше, заменен C_1-6 алкоксигруппой , как определено выше. В частности, примеры C_1-6 алкокси C_1-6 алкильной группы могут включать метоксиметил, этоксиметил, н-пропоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил и т.п.

Термин "удаляемая группа", используемый в настоящем описании, относится к группе, действующей как удаляемая группа в ходе реакции перекрестного связывания, и примеры "удаляемой группы" могут включать атом галогена, замещенную сульфонилоксигруппу и т.п.

Термин атом галогена , используемый в настоящем описании, относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

Термин "замещенная сульфонилоксигруппа", используемый в настоящем описании, относится к сульфонилоксигруппе, в которой любой заместитель присоединен к сульфонилоксигруппе. Примеры заместителей могут включать C_1-6 алкил и фенил, который может быть замещен атомом галогена, C_1-6 алкильной группой, нитрогруппой или фенильной группой. Частные примеры "замещенной сульфонилоксигруппы" могут включать п-толуолсульфонилокси, бензилсульфонилокси, метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси и хлорметансульфонилокси и т.п.

Термин "гетероатом", используемый в настоящем описании, относится к атому азота, атому серы или атому кислорода.

Термин 5- или 6-членное гетероарильное кольцо , используемый в настоящем описании, относится к ароматическому кольцу, в котором число атомов, образующих кольцо, составляет 5 или 6, и 1 или более гетероатомов включены в число атомов, образующих кольцо. В частности, примеры 5- или 6-членного гетероарильного кольца могут включать фуран, тиофен, пиррол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, триазол (1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол и т.д.), тетразол (1H-тетразол, 2H-тетразол и т.д.), тиазол, пиразол, оксазол, изоксазол, изотиазол, оксадиазол, тиадиазол и т.п., предпочтительно изоксазол.

Термин 5- или 6-членный гетероарил , используемый в настоящем описании, относится к одновалентной группе, образованной удалением 1 атома водорода из любого положения в ароматическом кольце, в котором число атомов, образующих кольцо, составляет 5 или 6, и один или более гетероатомов включены в число атомов, образующих кольцо. В частности, примеры 5- или 6-членного гетероарила могут включать фурил (2-фурил или 3-фурил и т.д.), тиенил (2-тиенил или 3-тиенил и т.д.), пирролил (1-пирролил, 2-пирролил или 3-пирролил и т.д.), пиридил (2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил и т.д.), пиразинил, пиридазинил (3-пиридазинил или 4-пиридазинил и т.д.), пиримидинил (2-пиримидинил, 4-пиримидинил или 5-пиримидинил и т.д.), триазолил (1,2,3-триазолил или 1,2,4-триазолил и т.д.), тетразолил (1H-тетразолил или 2H-тетразолил и т.д.), тиазолил (2-тиазолил, 4-тиазолил или 5-тиазолил и т.д.), пиразолил (3-пиразолил или 4-пиразолил и т.д.), оксазолил (2-оксазолил, 4-оксазолил или 5-оксазолил и т.д.), изоксазолил (3-изоксазолил, 4-изоксазолил или 5-изоксазолил и т.д.), изотиазолил (3-изотиазолил, 4-изотиазолил или 5-изотиазолил и т.д.), оксадиазолил, тиадиазолил и т.п.

Термин 5- или 6-членная неароматическая гетероциклическая группа , используемый в настоящем описании, относится к одновалентной группе, образованной удалением 1 атома водорода из любого положения в неароматическом кольце, в которой число атомов, образующих кольцо, составляет 5 или 6, и 1 или более гетероатомов включены в число атомов, образующих кольцо. В частности, примеры 5- или 6-членной неароматической гетероциклической группы могут включать пирролидинил, пиперадинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил и т.п.

Термин ди С_1-6 алкиламино , используемый в настоящем описании, относится к группе, в которой 2 атома водорода аминогруппы заменены C_1-6 алкильными группами , определенными выше, которые могут быть одинаковыми или разными. В частности, примеры термина ди С_1-6 алкиламино могут включать N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N,N -ди-н-пропиламино, N,N-ди-изопропиламино, N,N-ди-н-бутиламино, N,N-изобутиламино, N,N-ди-втор-бутиламино, N,N- ди-трет-бутиламино, N-этил-N-метиламино, N-н-пропиламино-N-метиламино, N-изопропил-N-метиламино, N-н-бутил-N-метиламино, N-изобутил-N-метиламино, N-втор-бутил-N-метиламино, N-трет-бутил-N-метиламино и т.п., предпочтительно N,N-диметиламино, N,N-диэтиламино, N-этил-N-метиламино и т.п.

Термин может иметь 1 или 2 заместителя , используемый в описании, означает, что может быть 1 или 2 заместителя в любой комбинации в участках, пригодных для замещения.

R¹ предпочтительно обозначает атом водорода, атом галогена, аминогруппу, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкиламино, гидроксил C_1-6 алкиламино или C_1-6 алкокси C_1-6 алкил и более предпочтительно атом водорода, аминогруппу или C _1-6 алкокси C_1-6 алкил, причем предпочтительным C_1-6 алкокси C_1-6 алкилом является метоксиметил.

R² предпочтительно обозначает атом водорода, аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, или ди-C_1-6 алкиламино, предпочтительно аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой. Термин "защитная группа аминогруппы, которая может быть защищена защитной группой", не ограничен следующим, но примеры таких групп могут включать карбаматы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил; и амидные группы, такие как формил, ацетил, пивалоил. Когда R ² обозначает аминогруппу, которая может быть защищена защитной группой, тогда один из атомов водорода аминогруппы может быть защищен защитной группой или два из атомов водорода аминогруппы могут быть защищены защитной группой. Защитная группа аминогруппы, используемой в способе получения согласно настоящему изобретению, предпочтительно представляет собой ацетил, пивалоил или трет-бутоксикарбонил, причем пивалоил или трет-бутоксикарбонил являются более предпочтительными.

Один из X и Y обозначает атом азота, в то время как другой обозначает атом азота или атом кислорода.

Частичная структура, представленная следующей формулой (IV), включая X и Y:

является предпочтительно структурой, представляющей изоксазольный скелет, показанный ниже

Например, в случае частичной структуры формулы (V), структура соединения, полученного способом получения согласно настоящему изобретению, будет такой, как представлена следующей формулой

Кольцо A представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо или бензольное кольцо, которое может иметь один или два атома галогена или одну или две C _1-6 алкильные группы, и предпочтительно представляет собой пиридин, бензол, фуран, тиофен или пиррол, причем пиридин, бензол или тиофен являются более предпочтительными, и пиридин или бензол являются еще более предпочтительными.

Z обозначает простую связь, метиленовую группу, этиленовую группу, атом кислорода, атом серы, -CH₂O-, -OCH₂-, -NH-, -NHCH ₂-, -CH₂NH-, -CH₂S- или -SCH ₂-, из которых метиленовая группа, атом кислорода, -CH ₂O- или -OCH₂- являются предпочтительными, причем атом кислорода, -CH₂O- или -OCH₂- являются более предпочтительными.

R³ обозначает атом водорода или атом галогена или обозначает C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, C_6-10 арил или 5- или 6-членный гетероарил, каждый из которых может иметь один или два заместителя, выбранные из группы заместителей .

[Группа заместителей ]

атом галогена, цианогруппа, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_3-8 циклоалкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил.

Предпочтительные примеры R³ могут включать н-бутил, циклопропил, фенил, фторфенил, фурил, хлорфурил, метилфурил, тиенил, бромтиенил, метилтиенил, пиридил и метилпиридил, причем н-бутил, циклопропил, фенил, фторфенил, пиридил и метилпиридил являются более предпочтительными.

Z и R³ могут быть в случае необходимости скомбинированы с образованием заместителей для кольца A. Предпочтительные примеры R³-Z- как заместителей кольца А, образуемых таким образом, могут включать фенокси, бензилокси, 2-фторбензилокси, 3-фторбензилокси, 4-фторбензилокси, пиридин-2-илоксиметил, 6-метилпиридин-2-илоксиметил, пиридин-2-илметокси, 6-метилпиридин-2-илметокси, 4-метилпиридин-2-илметокси, бутоксиметил и циклопропилметокси.

Предпочтительные примеры соединений, полученных способом получения согласно настоящему изобретению, могут включать

3-(3-(4-бензилоксибензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-бензилоксибензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-метилпиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-бутоксиметилбензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-феноксибензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-бензилоксипиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

6-метоксиметил-3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-феноксипиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-фторпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-хлорпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-хлорпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-феноксиметилпиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(6-(4-фторбензилокси)пиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(5-хлорфуран-2-илметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-фениламинометилбензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

3-(3-(4-(4-метилпиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-метилфуран-2-илметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(4-хлорпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-хлорпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-феноксиметилпиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-фторпиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(6-фторпиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(1-бензил-1Н-пиррол-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(4-фторбензилокси)пиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(5-хлорфуран-2-илметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(3-фторфенокси)пиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-фениламинометилбензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(6-(4-фторфенокси)пиридин-3-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(4-(тиазол-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

3-(3-(5-(4-фторфенокситиофен-2-илметил)изоксазол-5-ил)пиридин-2,6-диамин;

6-метоксиметил-3-(3-(4-(пиридин-2-илметокси)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

6-метил-3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин;

5-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин и

3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин.

Соединение, представленное формулой (III) и используемое в качестве исходного вещества в способе получения согласно настоящему изобретению

может быть получено способом получения, который включает введение соединения, представленного следующей формулой (VI)

в реакцию циклизации; осуществление реакции восстановления и затем осуществление галогенирования. Когда R² обозначает аминогруппу, имеющую защитную группу, соединение, представленное формулой (III), может также быть получено дальнейшим удалением защитной группы после указанной реакции восстановления. Защитная группа аминогруппы в этом случае не ограничена следующим, но ее примеры могут включать карбаматы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил; и амидные группы, такие как формил, ацетил или пивалоил. Формил, ацетил, пивалоил или трет-бутоксикарбонил являются предпочтительными, и пивалоил является более предпочтительным

(причем R¹, R², R⁴, X, Y и Q имеют те же самые значения, как определено выше,

R ¹⁰ обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, и

R¹³ обозначает атом водорода или C_1-6 алкил).

Указанная структурная формула соединения представляет собой определенный изомер ради удобства, но настоящее изобретение охватывает все геометрические изомеры, оптические изомеры, основанные на асимметрическом углероде, стереоизомеры, ротамеры, таутомеры и другие такие изомеры и смеси изомеров, которые могут встречаться в структуре соединения, и не ограничено тем, который показан в формулах ради удобства, и может представлять собой любой из этих изомеров или их смесей.

R¹⁰ предпочтительно обозначает метил или этил, и R¹³ предпочтительно обозначает атом водорода. Реакция циклизации соединения, представленного формулой (VI), с последующей реакцией восстановления и реакцией галогенирования будет обсуждена более подробно для общего способа получения, обсуждаемого ниже.

Когда R² обозначает аминогруппу, стадия защиты аминогруппы может быть дополнительно включена в случае необходимости. Защитная группа, которая защищает аминогруппу, предпочтительно представляет собой ацетил, пивалоил или трет-бутоксикарбонил, причем пивалоил или трет-бутоксикарбонил являются более предпочтительными.

Q в формуле (III) предпочтительно обозначает атом галогена или замещенную сульфонилоксигруппу. Когда Q обозначает атом галогена, предпочтительными являются атом хлора или атом брома, причем атом хлора является более предпочтительным. Когда Q обозначает замещенную сульфонилоксигруппу, предпочтительными являются п-толуолсульфонилоксигруппа или метансульфонилоксигруппа, причем п-толуолсульфонилоксигруппа является более предпочтительной.

Затем будет описано промежуточное соединение, которое может быть использовано в получении соединения, представленного формулой (I), описанной выше. Более конкретно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (VII), или его соли.

В указанной выше формуле R¹ , R², R⁴, X и Y имеют те же самые значения, как определено выше, и R¹⁰ обозначает атом водорода или C_1-6 алкил.

Частичная структура, представленная

в формуле (VII), описанной выше, предпочтительно представляет собой структуру, имеющую изоксазольный скелет, как представлено ниже

Кроме того, R¹⁰ предпочтительно обозначает метил или этил, причем этил является более предпочтительным.

Другое промежуточное соединение, которое может быть использовано в получении соединения, представленного формулой (I), описанной выше, будет описано далее. Более конкретно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (X), или его соли.

В указанной выше формуле R¹ , R², R⁴, X и Y имеют те же самые значения, как определено выше, и W обозначает гидроксильную группу, атом галогена или замещенную сульфонилоксигруппу.

Частичная структура, представленная

в формуле (X), описанной выше, предпочтительно представляет собой структуру, имеющую изоксазольный скелет, как представлено ниже

W предпочтительно обозначает гидроксильную группу, атом хлора, атом брома или п-толуолсульфонилоксигруппу, причем гидроксильная группа или атом хлора являются более предпочтительными.

Еще одно промежуточное соединение, которое может быть использовано в получении соединения, представленного формулой (I), описанной выше, будет описано далее. Более конкретно, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (XI), или его соли

В указанной выше формуле R¹ , R³, R⁴, X, Y, Z и кольцо A имеют те же самые значения, как определено выше, и R¹⁴ обозначает аминогруппу, защищенную защитной группой.

Когда Z обозначает простую связь или когда R³ обозначает атом водорода, тогда R¹ и R⁴ не могут оба одновременно являться атомами водорода.

Частичная структура, представленная

в формуле (XI), описанной выше, предпочтительно представляет собой структуру, имеющую изоксазольный скелет, как представлено ниже

Примеры защитной группы, которая защищает аминогруппу в R¹⁴, могут включать карбаматы, такие как метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил; и амидные группы, такие как формил, ацетил или пивалоил. Когда R¹⁴ обозначает аминогруппу, защищенную защитной группой, тогда один из атомов водорода аминогруппы может быть защищен защитной группой или два из атомов водорода аминогруппы могут быть защищены защитной группой, причем пивалоил или трет-бутоксикарбонил являются предпочтительными, и трет-бутоксикарбонил является более предпочтительным.

Другое промежуточное соединение, которое может быть использовано в получении соединения, представленного формулой (I), описанной выше, будет описано далее. Более конкретно, в еще одном аспекте настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (XII), или его соли

В указанной выше формуле кольцо B обозначает атом галогена или бензольное кольцо, которое может иметь одну или две C_1-6 алкильные группы;

U обозначает -CH₂O-;

R обозначает атом водорода или C_1-6 алкил, и когда две группы R обе обозначают C_1-6 алкил, они могут вместе образовывать кольцо; и

R¹⁵ обозначает атом водорода или атом галогена, или пиридиновое кольцо, которое может иметь один или два заместителя, выбранных из группы заместителей ,

[группа заместителей ]

атом галогена, цианогруппа, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_3-8 циклоалкил, C_2-6 алкенил и C_2-6 алкинил.

Кольцо B предпочтительно представляет собой незамещенное бензольное кольцо, и R предпочтительно обозначает атом водорода, или две группы R вместе образуют кольцо, как представлено ниже

R¹⁵ предпочтительно обозначает незамещенное пиридиновое кольцо.

Примеры термина "соль", используемого в настоящем описании, включают соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с неорганическим основанием, соль с органическим основанием, соль с кислой или основной аминокислотой и т.п. Среди этих солей предпочтительно, чтобы соль, используемая согласно изобретению, была фармацевтически приемлемой.

Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, фосфорной кислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с уксусной кислотой, янтарной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, стеариновой кислотой, бензойной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой и т.п.

Предпочтительные примеры соли с кислой аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой и т.п. Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином, орнитином и т.п.

Общий способ получения

Теперь будет описан способ получения соединения (14), представленного указанной формулой (1) и используемого в настоящем изобретении. Сокращения, используемые ниже, определены следующим образом.

Вос: трет-бутоксикарбонил

Piv: пивалоил

Ac: ацетил

Схема получения 1

Схема получения 2

В указанной выше схеме R¹ , R³, R⁴, кольцо A, Z, R¹⁰ и R имеют те же самые значения, как определено выше.

Следует отметить, что соединение, представленное формулой (1), упоминается как соединение (1), и соединения, представленные другими формулами, упоминаются аналогично. Соединение (1), которое является коммерчески доступным продуктом, может использоваться как таковое или оно может быть получено известным способом из коммерчески доступного продукта.

Стадия 1

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (2) путем введения в реакцию соединения 1 и Вос. Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе амида, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или N-метилпирролидон; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как толуол, бензол, ксилол или мезитилол; растворители на основе простого эфира, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; растворители на основе сложного эфира, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; и смеси этих растворителей. Ди-трет-бутилдикарбонат или подобные соединения могут использоваться в качестве Вос-реагента, используемого в этой реакции. Вос-реагент может использоваться в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (1). Температура реакции может находиться в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 1 до 24 часов.

Стадия 2

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (4) в присутствии основания через соединение (3) путем введения в реакцию соединения (2), полученного на стадии 1, с диэфиром щавелевой кислоты в присутствии основания и с последующим добавлением гидроксиламин гидрохлорида к полученному реакционному раствору. Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворит до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе амида, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или N-метилпирролидон; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как толуол, бензол, ксилол или мезитилол; растворители на основе простого эфира, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; растворители на основе сложного эфира, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; и смеси этих растворителей. Диэфир щавелевой кислоты, используемый в настоящем изобретении, может быть диметилоксалатом, диэтилоксалатом и т.п. Диэфир щавелевой кислоты может использоваться в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (2). Основание, используемое в этой реакции, может быть карбонатом натрия, триэтиламином и т.п. Основание может использоваться в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (2). Гидроксиламин гидрохлорид используется в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (2). Температура реакции может находиться в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 1 до 24 часов.

Стадия 3

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (5) путем восстановления соединения (4). Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворит до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе амида, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или N-метилпирролидон; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как толуол, бензол, ксилол или мезитилол; растворители на основе простого эфира, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; растворители на основе сложного эфира, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; воду и смеси этих растворителей. Восстановитель, используемый в этой реакции, может представлять собой алюминий-литий гидрид, алюминий-литий гидрид-алюминий хлорид (алюминий хлорид используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалента в расчете на алюминий-литий гидрид), боргидрид лития, боргидрид натрия и т.п. Восстановитель может использоваться в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (4). Температура реакции может находиться в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

Стадия 4

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (6) путем введения в реакцию соединения (1) с агентом Piv. Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе амида, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или N-метилпирролидон; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как толуол, бензол, ксилол или мезитилол; растворители на основе простого эфира, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; растворители на основе сложного эфира, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; и смеси этих растворителей. Агент Piv, используемый в этой реакции, может быть пивалоилхлоридом и т.п., и этот агент Piv используется в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (1). Температура реакции находится в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 1 до 24 часов.

Стадия 5

На этой стадии соединение (6), полученное на стадии 4, вводят в реакцию с диэфиром щавелевой кислоты в присутствии основания и затем к полученному реакционному раствору добавляют гидроксиламин гидрохлорид, получая соединение (8) в присутствии основания через соединение (7). Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворит до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе амида, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или N-метилпирролидон; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как толуол, бензол, ксилол или мезитилол; растворители на основе простого эфира, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; растворители на основе сложного эфира, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; и смеси этих растворителей. Диэфир щавелевой кислоты, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой диметилоксалат, диэтилоксалат и т.п. Диэфир щавелевой кислоты может использоваться в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (6). Основание, используемое в этой реакции, может представлять собой карбонат натрия, триэтиламин и т.п. Основание может использоваться в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (6). Гидроксиламин гидрохлорид используется в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (6). Температура реакции находится в диапазоне от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 1 до 24 часов.

Стадия 6

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (5) путем восстановления соединения (8). Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе амида, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или N-метилпирролидон; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как толуол, бензол, ксилол или мезитилол; растворители на основе простого эфира, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; растворители на основе сложного эфира, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; воду и смеси этих растворителей. Восстановитель, используемый в этой реакции, может представлять собой алюминий-литий гидрид, алюминий-литий гидрид-алюминий хлорид (алюминий хлорид используется в количестве от 1 до 1,5 эквивалента в расчете на алюминий-литий гидрид), боргидрид лития, боргидрид натрия и т.п. Восстановитель может использоваться в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (8). Температура реакции находится в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов. На этой стадии защитная группа аминогруппы может также быть удалена после реакции восстановления. Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе простого эфира, такие как тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; воду и смеси этих растворителей. Не существует никаких специфических ограничений в отношении кислоты, используемой в этой реакции, при условии, что она может промотировать реакцию, но ее примеры могут включать неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота; и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота. Использование соляной кислоты, серной кислоты, муравьиной кислоты или трифторуксусной кислоты является предпочтительным. Не существует никаких специфических ограничений в отношении используемого основания, при условии, что он может промотировать реакцию, но его примеры могут включать неорганические основания, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия.

Эти реактивы могут использоваться в количестве от 0,1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 50 эквивалентов в расчете на соединение (8). Температура реакции находится в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

Стадия 7

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (9) путем введения в реакцию соединения (5) с тионилхлоридом. Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе амида, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или N-метилпирролидон; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как толуол, бензол, ксилол или мезитилол; растворители на основе простого эфира, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; растворители на основе сложного эфира, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; и смеси этих растворителей. Тионилхлорид может использоваться в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (5). Температура реакции находится в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

Стадия 8

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (10) путем введения в реакцию соединения (9) в присутствии защитного агента для аминогруппы. Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе амида, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или N-метилпирролидон; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как толуол, бензол, ксилол или мезитилол; растворители на основе простого эфира, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; растворители на основе сложного эфира, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; и смеси этих растворителей. Защитный агент, используемый в этой реакции, может представлять собой ацетилхлорид, пивалоилхлорид, ди-трет-бутилдикарбонат и т.п. Защитный агент для аминогруппы может использоваться в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (9). Температура реакции находится в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

Стадия 9

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (12) путем введения в реакцию соединения (10) с соединением (11), которое является производным {4-[(пиридин-2-илокси)метил]фенил}бороновой кислоты, в инертном растворителе и в присутствии основания и катализатора на основе палладия(0). Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе амида, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или N-метилпирролидон; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как толуол, бензол, ксилол или мезитилол; растворители на основе простого эфира, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; растворители на основе сложного эфира, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; воду и смеси этих растворителей. Не существует никаких специфических ограничений в отношении соединения (11), используемого в этой реакции, при условии, что может быть получено целевое соединение и не образуется неотделимых побочных продуктов, но V в формуле обозначает -B(OH)₂, -B(OR)₂ или -BF₃M (где М обозначает натрий или калий). Например, соединение (11) предпочтительно представляет собой {4-[(пиридин-2-илокси)метил]фенил}бороновую кислоту, 2-{[4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензил]окси}пиридин и т.п. 2-{[4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензил]окси}пиридин является более предпочтительным.

Это соединение (11) может использоваться в количестве от 0,5 до 10 эквивалентов и предпочтительно от 0,5 до 3 эквивалентов в расчете на соединение (10). Не существует никаких специфических ограничений в отношении катализатора на основе палладия, используемого в этой реакции, при условии, что может быть получено целевое соединение и не образуется неотделимых побочных продуктов, но он может представлять собой тетракис(трифенилфосфин)палладий, трис(дибензилиденацетон)дипалладий, бис(дибензилиденацетон)палладий, бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, палладиевую чернь и т.п. или он может представлять собой катализатор на основе палладия(0), который получают в реакционной системе, комбинируя различные указанные ниже лиганды и различные комплексы палладия, которые становятся предшественниками палладия(0), перечисленными ниже.

В частности, не существует никаких специфических ограничений в отношении различных комплексов палладия, которые становятся предшественниками палладия(0), при условии, что может быть получено целевое соединение и не образуется неотделимых побочных продуктов, но их частные примеры могут включать ацетат палладия, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен хлорпалладий, дихлорбис(три-o-толилфосфин)палладий и дихлорбис(трисциклогексилфосфин)палладий. Не существует никаких специфических ограничений в отношении лиганда, при условии, что может быть получено целевое соединение и не образуется неотделимых побочных продуктов, но его частные примеры могут включать 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (BINAP), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (Xantphos), три-трет-бутилфосфин, три(4-метилфенил)фосфин, три-2-фурилфосфин, 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, 2-(дициклогексилфосфино)бифенил, трициклогексилфосфин, 2-дициклогексилфосфино-2'-(N,N-диметиламино)бифенил, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, (оксидин-2,1-фенилен)бис(дифенилфосфин), ди-трет-бутил фосфоний тетрафторборат и 1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)имидазол-2-илиден.

Указанный катализатор на основе палладия(0) может использоваться в количестве от 0,01 до 5 молярных эквивалентов и предпочтительно от 0,01 до 0,1 молярных эквивалентаов в расчете на моль соединения (10).

Кроме того, не существует никаких специфических ограничений в отношении основания, которое используется в этой реакции, при условии, что может быть получено целевое соединение и не образуется неотделимых побочных продуктов, но его частные примеры могут включать неорганические основания, такие как трикалий фосфат, тринатрий фосфат, карбонат цезия, карбонат калия, карбонат натрия, гидрокарбонат цезия, гидрокарбонат калия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия, гидроксид бария, гидроксид калия, фторид калия или фторид цезия; алкоксиды металлов, такие как этоксид натрия или трет-бутоксид натрия; ацетаты щелочных металлов, такие как ацетат натрия или ацетат калия; и органические основания, такие как триэтиламин, и предпочтительно карбонат калия, карбонат натрия. Основание может использоваться в количестве от 0,5 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 0,5 до 3 эквивалентов в расчете на соединение (10). Температура реакции находится в диапазоне от 0°C до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

Стадия 10

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (14) через соединение (13) путем удаления защитной группы аминогруппы соединения (12). Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе амида, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или N-метилпирролидон; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как толуол, бензол, ксилол или мезитилол; растворители на основе простого эфира, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; растворители на основе сложного эфира, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; воду и смеси этих растворителей. Любая известная реакция удаления защитной группы может использоваться как способ удаления защитной группы аминогруппы, используемой в этой реакции, но когда защитная группа представляет собой трет-бутоксикарбонил, может использоваться, например, способ, описанный в Synthesis, pp. 66-68, 1999, и т.д., и когда защитная группа представляет собой ацетил, способ, описанный в J. Org. Chem., рр. 4593, 1978, и т.д., может использоваться для удаления защитной группы аминогруппы.

Не существует никаких специфических ограничений в отношении используемой кислоты, при условии, что она может промотировать реакцию, но ее примеры могут включать неорганические кислоты, такие как соляная кислота или серная кислота; и органические кислоты, такие как муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота. Использование соляной кислоты, серной кислоты, муравьиной кислоты или трифторуксусной кислоты является предпочтительным.

Не существует никаких специфических ограничений в отношении используемого основания при условии, что оно может промотировать реакцию, но его примеры могут включать неорганические основания, такие как гидроксид натрия или гидроксид калия; и органические основания, такие как гидразин, алкиламины.

Эти реактивы могут использоваться в количестве от 0,1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 50 эквивалентов в расчете на соединение (11). Температура реакции находится в интервале от -20°C до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

Стадия 11

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (10) путем введения в реакцию соединения (15) с п-толуолсульфонилхлоридом или другим таким сульфонилхлоридом. Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе амида, такие как формамид, диметилформамид, диметилацетамид, триамид гексаметилфосфорной кислоты, 1,3-диметил-2-имидазолидинон или N-метилпирролидон; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как толуол, бензол, ксилол или мезитилол; растворители на основе простого эфира, такие как простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан или простой диметиловый эфир диэтиленгликоля; растворители на основе спирта, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, изобутанол, трет-бутанол, изоамиловый спирт, диэтиленгликоль, глицерин, октанол, циклогексанол или метоксиэтанол; растворители на основе нитрила, такие как ацетонитрил или изобутиронитрил; растворители на основе сульфоксида, такие как диметилсульфоксид или сульфолан; растворители на основе сложного эфира, такие как метилацетат, этилацетат, пропилацетат или диэтилкарбонат; и смеси этих растворителей. п-толуолсульфонилхлорид может использоваться в количестве от 1 до 100 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 10 эквивалентов в расчете на соединение (15). Температура реакции находится в диапазоне от -20°C до температуры кипения растворителя, и время реакции составляет от 10 минут до 48 часов.

Схема получения 3

В указанной выше схеме R³ , кольцо A, Z и R имеют те же самые значения, как определено выше.

Соединения (17), (18) и (19) могут быть получены из соединения (16) известным способом (таким как описанный в Tetrahedron, Vol. 45, No. 7, pp. 1859-1885, 1989).

Стадия 12

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (17) путем введения в реакцию эфира бороновой кислоты с анионизованным соединением, полученным реакцией между соединением (16) и металлорганическим реагентом, с последующим добавлением кислоты для нейтрализации реакционной смеси. Эта реакция может быть осуществлена в атмосфере или в токе газообразного азота, аргона или другого такого инертного газа. Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе простого эфира, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, простой метил-трет-бутиловый эфир, простой циклопентилметиловый эфир, простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой дибутиловый эфир или простой дициклопентиловый эфир; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как бензол или толуол; растворители на основе алифатического углеводорода, такие как гептан или гексан; и смеси этих растворителей. Использование тетрагидрофурана является предпочтительным. Указанный "металлорганический реагент" относится, например, к реактиву Гриньяра, н-бутиллитию, втор-бутиллитию и т.п. Использование н-бутиллития является предпочтительным. Относительно температуры реакции, температура от 30 до 120°C является предпочтительной для получения реактива Гриньяра, от -80 до -50°C - предпочтительной для литиирования, от -80 до 30°C - предпочтительной для этерификации бороновой кислоты и от -20 до 30°C - предпочтительной для гидролиза. Указанный эфир бороновой кислоты относится, например, к триметилборату или триизопропилборату. Использование триизопропилбората является предпочтительным. Указанная кислота относится, например, к водному раствору хлорида аммония, метансульфоновой кислоте, п- толуолсульфоновой кислоте, раствору хлористоводородная кислота-этилацетат, раствору хлористоводородная кислота-метанол или к хлористоводородной кислоте. Водный раствор хлорида аммония или хлористоводородная кислота являются предпочтительными.

Стадия 13

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (18) путем введения в реакцию эфира бороновой кислоты с анионизованным соединением, полученным реакцией между соединением (16) и металлорганическим реагентом, с последующим добавлением кислоты для нейтрализации реакционной смеси и введением в реакцию со спиртом или с пинаколом, неопентилгликолем или другим таким диолом. Эту реакцию можно также осуществлять, добавляя металлорганический реагент к смеси соединения (16) и эфира бороновой кислоты и осуществляя реакцию с эфиром бороновой кислоты одновременно с получением аниона соединения (16). Эта реакция может быть осуществлена в атмосфере или в токе газообразного азота, аргона или другого такого инертного газа. Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе простого эфира, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, простой метил-трет-бутиловый эфир, простой циклопентилметиловый эфир, простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой дибутиловый эфир или простой дициклопентиловый эфир; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как бензол или толуол; растворители на основе алифатического углеводорода, такие как гептан или гексан; и смеси этих растворителей. Использование тетрагидрофурана является предпочтительным. Указанный эфир бороновой кислоты относится, например, к триметилборату или триизопропилборату. Использование триизопропилбората является предпочтительным. Указанный выше "металлорганический реагент" относится, например, к реактиву Гриньяра, н-бутиллитию, втор-бутиллитию и т.п. Использование н-бутиллития является предпочтительным. Относительно температуры реакции, температура от 30 до 120°C является предпочтительной для получения реактива Гриньяра, от -80 до -50°C - предпочтительной для литиирования, от -80 до 30°C - предпочтительной для этерификации бороновой кислоты и от -20 до 30°C - предпочтительной для гидролиза. Указанный эфир бороновой кислоты относится, например, к триметилборату или триизопропилборату. Использование триизопропилбората является предпочтительным. Указанная кислота относится, например, к водному раствору хлорида аммония, метансульфоновой кислоте, п-толуолсульфоновой кислоте, раствору хлористоводородная кислота-этилацетат, раствору хлористоводородная кислота-метанол или к хлористоводородной кислоте. Водный раствор хлорида аммония или хлористоводородная кислота являются предпочтительными.

Стадия 14

Эта стадия представляет собой стадию получения соединения (19) путем введения в реакцию эфира бороновой кислоты с анионизованным соединением, полученным реакцией между металлорганическим реагентом и соединением (16), с последующим введением в реакцию с гидрофторидной солью (гидрофторид калия, гидрофторид натрия и т.д.). Эта реакция может быть осуществлена в атмосфере или в токе газообразного азота, аргона или другого такого инертного газа. Не существует никаких специфических ограничений в отношении растворителя, используемого в этой реакции, при условии, что он растворяет до некоторой степени исходный материал и не будет препятствовать реакции, но его примеры могут включать растворители на основе простого эфира, такие как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, простой метил-трет-бутиловый эфир, простой циклопентилметиловый эфир, простой диэтиловый эфир, простой диизопропиловый эфир, простой дибутиловый эфир или простой дициклопентиловый эфир; растворители на основе ароматического углеводорода, такие как бензол или толуол; растворители на основе алифатического углеводорода, такие как гептан или гексан; и смеси этих растворителей. Использование тетрагидрофурана является предпочтительным. Указанный эфир бороновой кислоты относится, например, к триметилборату или триизопропилборату. Использование триизопропилбората является предпочтительным. Указанный "металлорганический реагент" относится, например, к реактиву Гриньяра, н-бутиллитию, втор-бутиллитию и т.п. Использование н-бутиллития является предпочтительным. Относительно температуры реакции, температура от 30 до 120°C является предпочтительной для получения реактива Гриньяра, от -80 до -50°C - предпочтительной для литиирования, от -80 до 30°C - предпочтительной для этерификации бороновой кислоты и от -20 до 30°C - предпочтительной для гидролиза. Указанный эфир бороновой кислоты относится, например, к триметилборату или триизопропилборату. Использование триизопропилбората является предпочтительным.

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение будет теперь особо описано на основе примеров, но настоящее изобретение не ограничено этими примерами. Специалист может осуществить настоящее изобретение, добавляя различные модификации к примерам, приведенным ниже, и такие модификации находятся в рамках формулы изобретения этой заявки. В следующих примерах для соединений, синтезируемых согласно описанным выше схемам, используют номера, данные для этих схем, и их будут называть "соединение 1" и т.д.

[Пример получения 1] Синтез (3-ацетилпиридин-2-ил)трет-бутилкарбамата

Смесь 1-(2-аминопиридин-3-ил)этанона (50 г, 368 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (120 г, 552 ммоль) и трет-бутанола (200 мл) перемешивали при 90°C в течение трех часов в атмосфере азота. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли н-гептан (500 мл) и осажденное твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение (77 г) в виде твердого вещества желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,54 (9H, с), 2,64 (3H, с), 7,03 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,16 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,63 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 10,82 (1H, ушир.с).

[Пример 1] Синтез 5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-этилкарбоксилата

К раствору (3-ацетилпиридин-2-ил)трет-бутилкарбамата (600 мг, 2,29 ммоль) и диэтилоксалата (669 мг, 4,58 ммоль) в толуоле (5,0 мл) добавляли трет-бутоксид калия (514 мг, 4,58 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота и перемешивали в течение двух часов. После добавления толуола (5,0 мл) и перемешивания в течение одного часа добавляли трет-бутоксид калия (257 мг, 2,29 ммоль) и раствор перемешивали в течение двух часов. К реакционной смеси добавляли гидроксиламин гидрохлорид (477 мг, 6,87 ммоль) и этанол (10 мл), перемешивали в течение одного часа, добавляли воду (1,0 мл) и раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду (30 мл) и раствор экстрагировали этилацетатом. После того как органический слой был промыт насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушен над безводным сульфатом магния, раствор концентрировали. Сконцентрированный остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), добавляли триэтиламин (192 мг) и раствор перемешивали при 80°C в течение шести часов. После охлаждения добавляли воду и раствор экстрагировали этилацетатом. После того как органический слой был промыт насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушен над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (443 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,45 (3H, т, J=7,2 Гц), 4,49 (2H, кв., J=7,2 Гц), 5,40 (2H, ушир.с), 6,79 (1H, дд, J=5,2, 7,6 Гц), 6,91 (1H, с), 7,81 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,21 (1H, дд, J=2,0, 5,2 Гц).

[Пример 2] Синтез [5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-ил]метанола

К суспензии 5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-этилкарбоксилата (381 мг, 1,63 ммоль) в тетрагидрофуране (3,8 мл) и этаноле (3,8 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (201 мг, 4,89 ммоль) и перемешивали при 0°C в течение одного часа и при 20°C в течение 21 часа. При охлаждении на бане со смесью воды со льдом к реакционной смеси добавляли по каплям 2н. соляную кислоту (2,46 мл, 4,89 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. При охлаждении на бане со смесью воды со льдом после добавления по каплям водного раствора 5% бикарбоната натрия до щелочной среды раствор экстрагировали этилацетатом. После того как органический слой был высушен над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали в тетрагидрофуране (1,4 мл), к реакционной смеси при 0°C добавляли боргидрид натрия (67 мг, 1,63 ммоль), промывали метанолом (1,4 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение одного часа раствор перемешивали при 60°C в течение пяти часов. При охлаждении на бане со смесью воды со льдом к реакционной смеси добавляли по каплям 1н. соляную кислоту (1,63 мл, 1,63 ммоль), перемешивали при 0°C в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. При охлаждении на бане со смесью воды со льдом после добавления по каплям 1н. водного раствора гидроксида натрия до щелочной реакции раствор экстрагировали этилацетатом. После того как органический слой был высушен над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (258 мг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹ H-ЯМР (ДМСО-d₆) d (м.д.): 4,56 (2H, д, J=5,6 Гц), 5,54 (1H, т, J=5,6 Гц), 6,27 (2H, ушир.с), 6,72 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 6,90 (1H, с), 7,90 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,10 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

Примеры получения 2-4 и Примеры 3-5 представляют собой другие способы синтеза, альтернативные Примерам 1 и 2.

[Пример получения 2] Синтез N-(3-ацетилпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропанамида

К смеси 1-(2-аминопиридин-3-ил)этанона (272 мг, 2 ммоль), 4-диметиламинопиридина (24 мг, 0,2 ммоль), триэтиламина (0,64 мл, 4,6 ммоль) и толуола (2 мл) по каплям при комнатной температуре добавляли пивалоилхлорид (0,52 мл, 4,2 ммоль), перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и при 60°C в течение пяти часов. После подтверждения образования 2-трет-бутил-4-метил-4H-пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-4-илпивалата* к реакционной смеси добавляли воду (2 мл) и 5н. соляную кислоту (0,8 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После отделения реакционной смеси к водному слою добавляли 5н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) и экстрагировали толуолом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и осажденное твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение (415 мг).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃ ) (м.д.): 1,33 (9H, с), 2,64 (3H, с), 7,10 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,17 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,64 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

*2-трет-бутил-4-метил-4H-пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-4-илпивалат

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,09 (9H, с), 1,32 (9H, с), 2,05 (3H, с), 7,14 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 7,71 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,51 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

Примеры получения 3-4 представляют собой другие способы синтеза, альтернативные примеру получения 2.

[Пример получения 3] Синтез 2-трет-бутил-4H-пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-4-она

К смеси 2-аминоникотиновой кислоты (13,8 г, 100 ммоль), 4-диметиламинопиридина (1,2 г, 10 ммоль), триэтиламина (55,8 мл, 400 ммоль) и N-метилпирролидона (140 мл, 42 ммоль) добавляли по каплям при 0°C пивалоилхлорид (24,1 г, 200 ммоль) и после завершения добавления перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали толуолом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После того как раствор был высушен над безводным сульфатом магния и отфильтрован, растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли н-гептан, который суспендировали и перемешивали при 0°C, после чего фильтровали, получая целевое соединение (16,6 г).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,45 (9H, с), 7,48 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,52 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,97 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

[Пример получения 4] Синтез N-(3-ацетилпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропанамида

К смеси 2-трет-бутил-4H-пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-4-она (10,2 г, 50 ммоль) и тетрагидрофурана (50 мл) добавляли по каплям при -78°C метилмагнийбромид (0,97M раствор в тетрагидрофуране, 100 мл, 97 ммоль) и после завершения добавления перемешивали при -78°C в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водным раствором хлорида аммония. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и осажденное твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение (9,1 г).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃ ) (м.д.): 1,33 (9H, с), 2,64 (3H, с), 7,10 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,17 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,64 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

[Пример 3] Синтез 5-{2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-этилкарбоксилата

К смеси N-(3-ацетилпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропанамида (8,08 г, 36,7 ммоль), диэтилоксалата (10,0 мл, 73,4 ммоль) и этанола (36 мл) добавляли трет-бутоксид калия (8,23 г, 73,4 ммоль) при -25°C и перемешивали при -25°C в течение одного часа. К реакционной смеси добавляли воду (72 мл), перемешивали при комнатной температуре, добавляли толуол (36 мл), отделяли и полученный водный слой затем промывали толуолом (36 мл). К раствору добавляли 5н. соляную кислоту (14 мл) и гидроксиламин гидрохлорид (5,10 г, 73,4 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли 5н. водный раствор гидроксида натрия (14 мл), экстрагировали толуолом, растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол (35 мл) и триэтиламин (5 мл), перемешивали при температуре от 80°C до 85°C в течение шести часов. К реакционной смеси добавляли н-гептан (105 мл) и осажденное твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение (6,90 г).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) (м.д.): 1,19 (9H, с), 1,32 (3H, т), 4,37 (4H, кв.), 7,12 (1H, с), 7,46 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,25 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,58 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 10,03 (1H, с).

[Пример 4] Синтез N-{3-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}-2,2-диметилпропанамида

К смеси 5-{2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-этилкарбоксилата (111 г, 350 ммоль), этанола (110 мл) и тетрагидрофурана (350 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (13,2 г, 350 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли воду (350 мл) и 5н. соляную кислоту (90 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, добавляли 5н. водный раствор гидроксида натрия (110 мл), раствор экстрагировали смесью этилацетата и тетрагидрофурана и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (83,8 г) в виде твердого вещества желтого цвета, частично загрязненного [5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-ил]метанолом.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) (м.д.): 1,20 (9H, с), 4,52 (2H, д, J=6,0 Гц), 5,53 (1H, т, J=6,0 Гц), 6,70 (1H, с), 7,44 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,19 (1H, дд, J=5,6, 7,6 Гц), 8,53 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 9,89 (1H, ушир.с).

[Пример 5] Синтез [5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-ил]метанола

К смеси N-{3-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}-2,2-диметилпропанамида (82,8 г), полученного в примере 4, и метанола (350 мл) при комнатной температуре добавляли 5н. водный раствор гидроксида натрия (350 мл) и перемешивали при температуре от 57 до 60°C в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (100 мл) и осажденное твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение (42,2 г) в виде твердого вещества серовато-белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆ ) (м.д.): 4,54 (2H, с), 5,57 (1H, ушир.с), 6,25 (2H, ушир.с), 6,71 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,90 (1H, с), 7,90 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 8,09 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц).

Пример получения 5 и примеры 6 и 7 представляют собой другие способы синтеза, альтернативные примерам получения 2-4 и примерам 3-5.

[Пример получения 5] Синтез N-(3-ацетилпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропанамида

После 1-(2-аминопиридин-3-ил)этанон (40,0 кг, 294 моль) добавляли в реактор на 1500 л и промывали толуолом (приблизительно 15 кг). Затем, после добавления толуола до общего количества толуола 347 кг, добавляли пивалоилхлорид (53,1 кг, 1,5 M/M). Триэтиламин (23,8 кг, 0,8 M/M) добавляли по каплям при внутренней температуре 30°C или ниже и раствор перемешивали при внутренней температуре от 20 до 30°C в течение одного часа или более. После того как триэтиламин (23,8 кг, 0,8 M/M) был снова добавлен по каплям при внутренней температуре 30°C или менее, раствор перемешивали при внутренней температуре от 20 до 30°C в течение двух часов или более и с помощью ВЭЖХ подтверждали завершение реакции.

При охлаждении солевым раствором воду (100 л) добавляли по каплям при внутренней температуре 30°C или менее, затем 35%-ную соляную кислоту (49,0 кг, 1,6 M/M) добавляли по каплям при внутренней температуре 30°C или менее. После того как реакционный раствор перемешивали в течение пяти минут, раствор оставляли в течение 15 минут или более и нижний слой (a) отделяли в полимерный контейнер. После добавления воды (100 л) и перемешивания раствора в течение пяти минут раствор оставляли на 15 минут или более. После отделения нижнего слоя (c) в полимерный контейнер и удаления верхнего слоя (d) нижний слой (a) и нижний слой (c) возвращали в реактор на 1500 л. При охлаждении солевым раствором добавляли этилацетат (289 кг), затем, после того как 48,7% водный раствор гидроксида натрия (43,4 кг, 1,8 M/M) добавляли по каплям при внутренней температуре 30°C или менее и раствор перемешивали в течение пяти минут, с помощью бумажного теста UNIV подтверждали, что нижний слой имеет рН от 8 до 9. После отстоя в течение 15 минут или более нижний слой (e) и верхний слой (f) отделяли и нижний слой (e) возвращали в реактор на 1500 л. После добавления этилацетата (144 кг) и перемешивания раствора в течение пяти минут раствор оставляли на 15 минут или более и нижний слой (g) и верхний слой (h), каждый, отделяли. После этого нижний слой (g) возвращали в реактор на 1500 л, добавляли этилацетат (144 кг) и раствор перемешивали в течение пяти минут, после чего раствор оставляли на 15 минут или более. После удаления нижнего слоя (i) верхний слой (f) и верхний слой (h) возвращали в реактор на 1500 л и промывали этилацетатом (приблизительно 15 кг).

Органический слой возвращали в реактор на 1500 л, концентрировали при пониженном давлении (горячая вода 50°C) и концентрацию останавливали в момент времени, когда концентрат достиг объема приблизительно 200 л. Концентрат удаляли в контейнеры SUS и внутреннюю часть реактора промывали толуолом (17 кг). Приблизительно половину количества удаленного концентрата помещали в реактор на 300 л и промывали толуолом (9 кг). Концентрат затем концентрировали при пониженном давлении (горячая вода 50°C), и когда количество дистиллята от конденсатора уменьшилось, остающийся концентрат помещали в реактор на 300 л и промывали толуолом (9 кг). Повторно запускали концентрацию при пониженном давлении (горячая вода от 50°C до 70°C). В момент времени, когда не было почти никакого дистиллята, начинали охлаждение водой и толуол (52 кг) добавляли при внутренней температуре 50°C или менее. Повторно запускали концентрацию при пониженном давлении (горячая вода от 50°C до 80°C). Концентрацию останавливали в момент времени, когда дистилляция более не наблюдалась при внешней температуре 80°C и уровне пониженного давления -0,090 МПа или более, и этанол (61 кг) добавляли при внутренней температуре от 20 до 30°C.

В атмосфере азота этанольный раствор из реактора удаляли в емкость SUS и реактор промывали этанолом (13 кг). После этого удаленный раствор добавляли в реактор на 1500 л, промывали этанолом (13 кг), получая этанольный раствор целевого соединения (содержащий 69,4 кг целевого соединения; выход: 107,3%).

Условия ВЭЖХ: колонка: YMC-Pack Pro C18 (5 мкм, 150×4,6 мм внутренний диаметр, YMC), мобильная фаза: ацетонитрил/вода/ацетат аммония = 300/700/1-900/100/1 (об./об./вес.).

[Пример 6] Синтез 5-{2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-этилкарбоксилата

В токе газообразного азота диэтилоксалат (64,4 кг, 1,5 M/M) добавляли к этанольному раствору N-(3-ацетилпиридин-2-ил)-2,2-диметилпропанамида (294 моль, при условии, что выход предыдущей стадии составил 100%) в реакторе на 1500 л. Начинали циркуляцию солевого раствора и предварительно охлажденный этанольный раствор 22% трет-бутоксида калия (212,5 кг, 1,45 M/M) добавляли по каплям при внутренней температуре 10°C или менее. После перемешивания при внутренней температуре от -5 до 10°C в течение 30 минут или более завершение реакции было подтверждено ВЭЖХ.

Затем гидроксиламин гидрохлорид (40,8 кг, 2,0 M/M) добавляли при внутренней температуре 10°C или менее и раствор перемешивали при внутренней температуре 10°C или менее в течение одного часа или более. Затем готовый и охлажденный заранее водный раствор этанола (этанол (15,3 кг)/вода (5,2 кг)) добавляли по каплям при внутренней температуре 20°C или менее, наблюдая нагревание, и воду (582 л) добавляли по каплям при внутренней температуре 30°C или менее. Переключившись на циркуляцию горячей воды (28°C), 4-{2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]пиридин-3-ил}-2-(гидроксиимино)-4-этилоксобутаноат (приблизительно 10 г) добавляли при внутренней температуре от 20 до 30°C. После визуального подтверждения осаждения твердого вещества суспензию перемешивали в течение ночи при внутренней температуре от 15 до 25°C. После подтверждения завершения реакции с помощью ВЭЖХ водный раствор 48,7% гидроксида натрия добавляли по каплям при внутренней температуре от 10 до 25°C, пока рН раствора не составил от 6,50 до 7,00 (используя 18,1 кг). После перемешивания при внутренней температуре от 10 до 20°C в течение трех часов или более разделение твердой и жидкой фаз осуществляли шестикратным центрифугированием. При каждом центрифугировании после промывки осадка водным раствором этанола (этанол (2,4 кг)/вода (12 кг)), полученным заранее, осадок промывали водой, пока смывы не стали бесцветными и прозрачными (приблизительно 200 л). После этого разделение центрифугированием продолжали в течение 30 минут или более и влажное твердое вещество удаляли в полимерный пакет. Затем в сушилке при температуре от 45 до 50°C при циркуляции горячей воды влажное твердое вещество высушивали при пониженном давлении, получая твердое вещество (71,52 кг).

Затем твердое вещество, полученное выше (71,45 кг), добавляли в реактор на 1500 л и промывали этанолом (приблизительно 7 кг). Затем этанол добавляли до общего количества 226 кг и добавляли триэтиламин (21,6 кг, 1 M/M). Начинали циркуляцию горячей воды (75°C), раствор перемешивали при внутренней температуре от 70 до 75°C в течение 14-16 часов и с помощью ВЭЖХ подтверждали завершение реакции. Затем н-гептан (488,7 кг) добавляли по каплям при внутренней температуре от 55 до 75°C. Затем 5-{2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-этилкарбоксилат (приблизительно 5 г) добавляли при внутренней температуре от 50 до 53°C и визуально подтверждали, что твердое вещество осаждалось при внутренней температуре от 45 до 50°C. Затем температуру горячей воды постепенно понижали до внутренней температуры 15°C или менее, при охлаждении солевым раствором или холодной водой раствор перемешивали в течение ночи при внутренней температуре от 0 до 10°C. Используя фильтровальное устройство, суспензию фильтровали и промывали смешанным раствором н-гептан/этанол (н-гептан (70 кг)/этанол (10 кг)), затем н-гептаном (80 кг). После высушивания в азоте в течение 15 минут или более влажное твердое вещество удаляли в контейнер SUS. В сушилке при температуре от 45 до 50°C при циркуляции горячей воды влажное твердое вещество высушивали при пониженном давлении, получая целевое соединение (54,55 кг; выход: 58,6%).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆) (м.д.): 1,19 (9H, с), 1,32 (3H, т), 4,37 (4H, кв.), 7,12 (1H, с), 7,46 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,25 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,58 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 10,03 (1H, с).

Условия ВЭЖХ: колонка: YMC-Pack Pro C18 (5 мкм, 150×4,6 мм внутренний диаметр, YMC), мобильная фаза: ацетонитрил/вода/аммоний ацетат = 300/700/1-900/100/1 (об./об./вес.).

[Пример 7] Синтез [5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-ил]метанола

В токе газообразного азота 5-{2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-этилкарбоксилат (54,5 кг, 172 моль) добавляли в реактор на 1500 л и промывали метанолом (4,9 кг). Затем последовательно добавляли метанол до общего количества метанола 108 кг и триэтиламин (8,7 кг, 0,5 M/M). Затем начинали циркуляцию горячей воды (60°C), раствор перемешивали при внутренней температуре от 50 до 60°C в течение двух часов или более и завершение реакции подтверждали ВЭЖХ (Условия 1).

Затем начинали охлаждение водой и тетрагидрофуран (121 кг) добавляли при внутренней температуре 30°C или менее. Затем при охлаждении солевым раствором в токе газообразного азота при внутренней температуре от 0 до 10°C боргидрид натрия (7,15 кг, 1,1 M/M) добавляли в течение 5 часов или более. После завершения добавления боргидрида натрия циркуляцию в рубашке переключали на холодную воду (4,0°C) и раствор перемешивали в течение ночи при внутренней температуре от 0 до 10°C. На следующий день при внутренней температуре от 0 до 10°C боргидрид натрия (1,30 кг, 0,2 M/M) добавляли в течение одного часа или более. Циркуляцию в рубашке переключали на холодную воду, внутреннюю температуру повышали до температуры от 20 до 30°C в течение трех часов или более и далее перемешивание осуществляли в течение ночи при внутренней температуре от 20 до 30°C. На следующий день развитие реакции проверяли ВЭЖХ, и так как реакция почти не развивалась, раствор охлаждали снова и боргидрид натрия (1,30 кг, 0,2 M/M) добавляли при внутренней температуре от 0 до 10°C. После перемешивания при внутренней температуре от 0 до 10°C в течение одного часа или более циркуляцию в рубашке переключали на холодную воду и нагревали до внутренней температуры от 15 до 25°C в течение двух часов или более. После перемешивания в течение одного часа или более завершение реакции подтверждали ВЭЖХ (Условия 1) и раствор перемешивали в течение ночи.

На следующий день, после добавления водного раствора 48,7% гидроксида натрия (71 кг, 5 M/M) по каплям при внутренней температуре 50°C или менее, воду (133 л) добавляли по каплям при внутренней температуре 50°C или менее. Начинали циркуляцию горячей воды (от 50 до 80°C), после перемешивания при внутренней температуре от 50 до 60°C в течение 20 часов или более, завершение реакции подтверждали ВЭЖХ (Условия 2).

Затем, при охлаждении водой, по каплям добавляли воду (73 л). После переключения на охлаждение холодной водой (15°C), добавления [5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-ил]метанола при внутренней температуре от 15 до 30°C и подтверждения осаждения твердого вещества по каплям добавляли воду (218 л), затем, при охлаждении солевым раствором, 35%-ную соляную кислоту (115 кг) добавляли по каплям при внутренней температуре от 15 до 30°C и промывали водой (3 л). После перемешивания при внутренней температуре от 15 до 30°C в течение пяти минут или более с помощью рН-метра подтверждали, что рН реакционного раствора составил от 4,00 до 5,00, и раствор перемешивали при внутренней температуре от 15 до 30°C в течение одного часа или более. Затем водный раствор 48,7% гидроксида натрия (17,1 кг) добавляли по каплям, пока рН раствора не составил от 7,00 до 8,00, и раствор оставляли стоять в течение ночи. На следующий день, после начала перемешивания и понижения давления и подтверждения дистилляции от конденсатора, начинали циркуляцию горячей воды (40°C). Концентрирование осуществляли в течение одного часа или более в условиях горячей воды (от 35 до 45°C), пониженного давления 68 см ртутного столба или более и 30°C или более высокой внутренней температуры. Пониженное давление выпускали в токе азота и твердое вещество, присоединенное к стенке реактора, тщательно смывали водой (приблизительно 20 л). Раствор перемешивали при внутренней температуре от 15 до 30°C в течение трех часов или более и оставляли стоять в течение ночи. На следующий день внутреннюю температуру подтверждали как находящуюся в пределах диапазона от 15 до 25°C, твердую и жидкую фазы суспензии разделяли с помощью двукратного центрифугирования. При каждом центрифугировании твердое вещество промывали водой (приблизительно 200 л), после дренирования разделение центрифугированием осуществляли в течение одного часа и затем влажное твердое вещество удаляли в полимерный пакет. Затем в сушилке при температуре от 45 до 50°C при циркуляции горячей воды твердое вещество высушивали при пониженном давлении, получая целевое соединение (26,57 кг, выход: 80,9%).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d ₆) (м.д.): 4,54 (2H, с), 5,57 (1H, ушир.с), 6,25 (2H, ушир.с), 6,71 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,90 (1H, с), 7,90 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 8,09 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц).

Условия ВЭЖХ 1: колонка: YMC-Pack Pro C18 (5 мкм, 150×4,6 мм внутренний диаметр, YMC), мобильная фаза: ацетонитрил/вода/ацетат аммония = 300/700/1-900/100/1 (об./об./вес.).

Условия ВЭЖХ 2: колонка: YMC-Pack ODS-AQ (5 мкм, 150×4,6 мм внутренний диаметр, YMC), мобильная фаза: ацетонитрил/вода/85%-ная фосфорная кислота/1-октансульфонат натрия = 161,3/838,7/1/1,1 к 900/100/1/1,1 (об./об./об./вес.).

Примеры получения 8-9 представляют собой другие способы синтеза, альтернативные примеру 5.

[Пример 8] Синтез [5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-ил]метанолоксалата

К смеси 5-{2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-этилкарбоксилата (3,17 г, 10 ммоль), этанола (3 мл) и тетрагидрофурана (10 мл) при комнатной температуре добавляли боргидрид натрия (0,38 г, 10 ммоль) и перемешивали в течение ночи при охлаждении льдом до комнатной температуры. Реакционную смесь разделяли на пять аликвот, одну из которых добавляли к 5н. водному раствору гидроксида натрия (2 мл) и перемешивали в течение ночи при 55°C. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали смесью простого метил-трет-бутилового эфира и тетрагидрофурана и к органическому слою добавляли щавелевую кислоту (0,18 г, 2 ммоль). Осажденное твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение (0,39 г) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) (м.д.): 4,54 (2H, с), 6,31 (2H, ушир.с), 6,72 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,89 (1H, с), 7,90 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,09 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

[Пример 9] Синтез [5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-ил]метанола

К смеси [5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-ил]метанолоксалата (0,39 г) и воды (2 мл) при комнатной температуре добавляли 5 н. водный раствор гидроксида натрия (0,5 мл) и осажденное твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение (0,18 г) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹ H-ЯМР (ДМСО-d₆) (м.д.): 4,54 (2H, с), 5,57 (1H, ушир.с), 6,25 (2H, ушир.с), 6,71 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 6,90 (1H, с), 7,90 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 8,09 (1H, дд, J=1,6, 4,8 Гц).

[Пример 10] Синтез 3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-амина

К смеси [5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-ил]метанола (0,19 г, 1 ммоль) и N,N-диметилацетамида (1 мл) при охлаждении льдом добавляли смесь тионилхлорида (0,15 мл, 2 ммоль), бензотриазола (0,26 г, 2,2 ммоль) и тетрагидрофурана (1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли воду и 5 н. водный раствор гидроксида натрия для достижения основного рН, затем экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (0,21 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) (м.д.): 4,84 (2H, с), 6,31 (2H, ушир.с), 6,72 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,04 (1H, с), 7,91 (1H, дд, J=1,6, 7,6 Гц), 8,11 (1H, дд, J=1,2, 4,8 Гц).

[Пример 11] Синтез {3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбоната

К смеси 3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-амина (420 мг, 2,01 ммоль), 4-диметиламинопиридина (26,8 мг, 0,220 ммоль) и тетрагидрофурана (2,1 мл) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (924 мг, 4,24 ммоль) и смесь перемешивали. Через 25 часов к реакционному раствору добавляли воду и экстрагировали толуолом, затем органический слой промывали 5%-ным водным раствором хлорида натрия и растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (880 мг) в виде масляного продукта бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,33 (18Н, с), 4,63 (2H, с), 6,66 (1H, с), 7,45 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,30 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,62 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

Примеры 12-15 представляют собой другие способы синтеза, альтернативные примерам 4-5 и примерам 10-11.

[Пример 12] Синтез {3-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}трет-бутилкарбамата

К смеси 5-{2-[(2,2-диметилпропаноил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-этилкарбоксилата (1,59 г, 5 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1,31 г, 6 ммоль) и тетрагидрофурана (5 мл) при комнатной температуре добавляли 4-диметиламинопиридин (61 мг, 0,5 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа, и затем перемешивали при 60°C в течение шести часов. К реакционной смеси добавляли этанол (2,5 мл) и боргидрид натрия (0,57 г, 15 ммоль), и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, и затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния и фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (1,60 г).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,47 (9H, с), 4,83 (2H, с), 6,63 (1H, с), 7,17 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,58 (1H, с), 7,97 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,51 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

[Пример 13] Синтез {3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}трет-бутилкарбамата

В атмосфере азота бензотриазол (3,55 г, 29,5 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (10 мл) и тионилхлорид (2,06 мл, 26,8 ммоль) добавляли по каплям при охлаждении смесью лед-вода, получая раствор тионилхлорид-бензотриазол (1:1,1) в N,N-диметилацетамиде.

В атмосфере азота {3-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}трет-бутилкарбамат (781 мг, 2,68 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (2,7 мл). К раствору по каплям при охлаждении смесью лед-вода добавляли указанный раствор тионилхлорид-бензотриазол (1:1,1) в N,N-диметилацетамиде (6 мл, 14,4 ммоль) и перемешивали при той же температуре в течение одного часа, а затем перемешивали при комнатной температуре. После одного часа и 20 минут при охлаждении смесью лед-вода добавляли по каплям раствор тионилхлорид-бензотриазол (1:1,1) в N,N-диметилацетамиде (2,2 мл, 5,12 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. При охлаждении смесью лед-вода к реакционному раствору добавляли 1н. водный раствор гидроксида натрия и простой трет-бутилметиловый эфир до щелочной реакции и затем экстрагировали. Органический слой промывали последовательно 0,5н. водным раствором гидроксида натрия и 5%-ным водным раствором хлорида натрия, высушивали над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая сырое целевое соединение (953 мг) в виде масляного продукта бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,47 (9H, с), 4,65 (2H, с), 6,67 (1H, с), 7,20 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,44 (1H, ушир.с), 8,01 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,52 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

[Пример 14] Синтез {3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбоната

Сырое вещество {3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}трет-бутилкарбамат (1,13 г, 3,17 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (7,0 мл), добавляли при охлаждении смесью лед-вода ди-трет-бутилдикарбонат (761 мг, 3,49 ммоль) и промывали THF (3,0 мл). Затем, после добавления 4-диметиламинопиридина (39,1 мг, 0,317 ммоль), раствор перемешивали при комнатной температуре. После пяти часов перемешивания при охлаждении смесью лед-вода к реакционному раствору добавляли этилацетат и 5%-ный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали. Органический слой промывали 5%-ным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом магния, после чего растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая целевое соединение (1,14 г) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,33 (18Н, с), 4,63 (2H, с), 6,66 (1H, с), 7,45 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,30 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,62 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

[Пример 15] Синтез {3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбоната

В токе газообразного азота [5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-ил]метанол (26,00 кг, 136,0 моль) и 1,3-диметил-2-имидазолидинон (143 кг, 5,5 вес./вес., часть оставляли для тщательной промывки) добавляли в реактор 1 на 500 л и начинали перемешивание. Раствор перемешивали при внутренней температуре от 35 до 45°C в течение одного часа или более и охлаждали после растворения [5-(2-аминопиридин-3-ил)изоксазол-3-ил]метанола. При внутренней температуре от 5 до 25°C добавляли по каплям тионилхлорид (19,40 кг, 163,1 моль, 1,2 M/M). После завершения добавления тионилхлорид тщательно смывали сохраненной порцией 1,3-диметил-2-имидазолидинона, раствор перемешивали при внутренней температуре от 5 до 25°C в течение 12 часов или более. После того как завершение реакции было подтверждено анализом ВЭЖХ, водный раствор приблизительно 36%-го гидроксида натрия (смешанный раствор между водным раствором 48%-го гидроксида натрия (15,9 кг; 190,8 моль, 1,4 M/M гидроксида натрия) и водой (5,3 кг, 0,2 вес./вес.)) добавляли по каплям при внутренней температуре от 0 до 25°C и затем этилацетат (164 кг, 6,31 вес./вес.) и воду (74,2 кг, 2,85 вес./вес.) добавляли по каплям при внутренней температуре от 15 до 35°C. Кроме того, после добавления по каплям водного раствора приблизительно 8%-го гидроксида натрия (смешанный раствор между раствором 48%-го гидроксида натрия (13,6 кг; 163,2 моль, 1,20 M/M гидроксида натрия) и водой (68,0 кг, 2,6 вес./вес.)) при внутренней температуре от 0 до 25°C и доведения внутренней температуры до температуры от 15 до 30°C раствор перемешивали в том же диапазоне температур в течение 30 минут или более и оставляли на 30 минут или более. Нижний слой и верхний слой удаляли отдельно и 1/2 веса каждого добавляли к реактор 1 на 500 л и реактор 2 на 500 л.

Последующую обработку реактора 1 на 500 л осуществляли как описано ниже. После начала перемешивания и добавления воды (52 кг, 2 вес./вес.) водный раствор приблизительно 8%-го гидроксида натрия (смешанный раствор между водным раствором 48%-го гидроксида натрия (11,3 кг; 135,6 моль, 1,0 M/M гидроксида натрия) и водой (56,5 кг, 2,17 вес./вес.)) постепенно добавляли по каплям при внутренней температуре от 0 до 25°C, чтобы обеспечить рН нижнего слоя от 7,00 до 8,50 (фактическое значение: pH 7,84). В это время использовали 35,55 кг водного раствора приблизительно 8%-го гидроксида натрия. Затем, после установления внутренней температуры от 15 до 30°C и перемешивания раствора в течение 30 минут или более, раствор оставляли стоять в течение ночи. На следующий день, после того как снова был подтвержден рН 7,59, верхний слой и нижний слой соответственно отделяли, только нижний слой возвращали в реактор 1 на 500 л и затем добавляли этилацетат (82 кг, 3,15 вес./вес.). После перемешивания при внутренней температуре от 15 до 30°C в течение пяти минут раствор оставляли на 30 минут или более и нижний слой (pH 7,55) отделяли. К верхнему слою, который был оставлен в реакторе, добавляли отделенный верхний слой и 5%-ный водный раствор хлорида натрия (смешанный раствор между хлоридом натрия (3,3 кг, 0,13 вес./вес.) и водой (618 кг, 2,38 вес./вес.)) и перемешивали при внутренней температуре от 15 до 30°C в течение пяти минут, затем оставляли на 30 минут или более и нижний слой (pH 8,23) отделяли. Кроме того, добавляли воду (65 кг, 2,5 вес./вес.), раствор перемешивали при внутренней температуре от 15 до 30°C в течение пяти минут и затем оставляли стоять в течение ночи, и нижний слой (pH 7,04) отделяли.

Последующую обработку реактора 2 на 500 л проводили одновременно с операциями для реактора 1 на 500 л, осуществляя ту же самую процедуру. Затем верхний слой реактора 2 на 500 л переносили в реактор 1 на 500 л и раствор концентрировали при пониженном давлении при циркуляции горячей воды (от 45 до 55°C) и уровне пониженного давления от -0,070 до -0,085 МПа до получения объема раствора приблизительно 200 л. Добавляли этилацетат (141 кг, 5,42 вес./вес.) и раствор концентрировали снова при пониженном давлении в тех же самых условиях. После дополнительного двукратного повторения этой операции, до и после 4-го добавления этилацетата (141 кг, 5,42 вес./вес.), содержание 3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-амина в растворе проверяли анализом ВЭЖХ и вычисляли содержание 3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-амина (23,35 кг, 111,4 моль) в растворе и выход (81,9%). Затем еще раз осуществляли концентрацию при пониженном давлении в тех же самых условиях, пока содержание 3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-амина не составило от 10,0 до 13,0%, получая раствор 3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-амина в этилацетате.

В токе газообразного азота раствор 3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-амина в этилацетате (содержащий общее количество, полученное на предыдущей стадии, 23,35 кг (111,4 моль)) перемешивали в реакторе 1 на 500 л, ди-трет-бутилдикарбонат (53,47 кг, 245,0 моль, 2,2 M/M) добавляли при внутренней температуре от 15 до 25°C и промывали этилацетатом (2 кг). Добавляли раствор 4-диметиламинопиридина в этилацетате (смешанный раствор 4-диметиламинопиридина (0,409 кг, 3,35 моль, 0,03 M/M) и этилацетата (8 кг)), полученного заранее, и после промывки этилацетатом (1 кг) раствор перемешивали при внутренней температуре от 10 до 30°C в течение 22 часов или более. После проверки завершения реакции анализом ВЭЖХ добавляли 1,3-диметил-2-имидазолидинон (50 кг, 2,12 вес./вес.). Раствор концентрировали при пониженном давлении при циркуляции горячей воды (от 45 до 55°C), при уровне пониженного давления до -0,092 МПа или более и ослаблении жидкостной дистилляции и после подтверждения анализом GC, что содержание этилацетата составило 7,0%, реактор охлаждали до внутренней температуры 30°C или менее и раствор оставляли стоять в течение ночи. На следующий день к остатку от концентрации добавляли метанол (111 кг, 4,74 вес./вес.), перемешивали в течение 10 минут или более и подтверждали отсутствие осаждения твердого вещества, и раствор разделяли на две фракции. Затем растворы, разделенные на две фракции, добавляли соответственно в реакторы 1 и 2 на 500 л каждый и соответственно промывали метанолом (9 кг каждый, 0,4 вес./вес. каждый). Таким образом, в результате анализа ВЭЖХ раствора до разделения двух фракций (225,65 кг), содержание целевого {3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбоната составило 19,37%, и масса содержащегося {3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбоната составила 43,71 кг (106,6 моль, выход: 95,7%).

Для реактора 1 на 500 л обработку проводили как описано ниже. После того как перемешивание было начато при внутренней температуре от 35 до 45°C, за 30 минут или более добавляли по каплям воду (35 кг, 1,5 вес./вес.) и {3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбонат (0,010 кг) добавляли при внутренней температуре от 35 до 40°C. После перемешивания при внутренней температуре от 35 до 40°C в течение 30 минут или более проверяли осаждение твердого вещества и раствор перемешивали далее в том же самом диапазоне температур в течение одного часа или более. Затем, после того как воду (три раза 35 кг, 1,5 вес./вес. каждый) добавляли по каплям за 30 минут или более при внутренней температуре от 35 до 45°C, реактор охлаждали до внутренней температуры от 5 до 15°C в течение 3 часов или более и раствор перемешивали в том же самом диапазоне температур в течение 12 часов или более. Разделение твердой и жидкой фаз осуществляли с помощью двукратного центрифугирования и осадок промывали водным раствором метанола (смешанный раствор метанола (каждый раз 7 кг, 0,3 вес./вес.) и воды (каждый раз 27 кг, 1,14 вес./вес.)). После завершения промывки разделение центрифугированием осуществляли в течение 30 минут или более, получая целевое соединение (25,80 кг) в виде влажного твердого вещества. Это влажное твердое вещество загружали в высушивающую мешалку вакуумного типа и высушивали в вакууме при внешней температуре от 45 до 55°C в течение 24 часов или более, получая целевое соединение (21,09 кг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Операцию для реактора 2 на 500 л осуществляли одновременно с указанным, выполняя те же самые операции и получая целевое соединение (21,22 кг) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.

Соответственно, получали целевое соединение (42,31 кг, выход: 92,7%).

Спектр ¹ H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,33 (18Н, с), 4,63 (2H, с), 6,66 (1H, с), 7,45 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,30 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,62 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

Условия ВЭЖХ: колонка: YMC-Pack Pro C18 (5 мкм, 150×4,6 мм внутренний диаметр, YMC), мобильная фаза: ацетонитрил/вода/аммоний ацетат = 300/700/1-900/100/1 (об./об./вес.).

Условия газовой хроматографии (GC): колонка: DB-624 (30 м, 0,53 мм внутренний диаметр, Пленка 3 мкм, Agilent).

[Пример получения 6] 5-{2-[(2,2-диметилпропоксикарбонил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-этилкарбоксилат

К смеси трет-бутилового эфира 4-метилен-2-оксо-4H-пиридо[2,3-d][1,3]оксазин-1-карбоновой кислоты (2,71 г, 10,37 ммоль), который синтезировали согласно способам, описанным в международной публикации WO08/136279, Описание, Пример получения 3-3-1, триэтиламина (4,2 мл, 30 ммоль) и тетрагидрофурана (30 мл) при 0°C за два часа добавляли 2-хлор-2-(гидроксиимино)этилацетат (4,5 г, 30 ммоль) и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния и фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток суспендировали и промывали 1:1 смесью н-гексана и этилацетата, получая целевое соединение (1,56 г).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,44 (3H, т, J=6,8 Гц), 1,46 (9H, с), 4,47 (4H, кв., J=7,2 Гц), 6,95 (1H, с), 7,22 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,42 (1H, ушир.с), 8,05 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,52 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

[Пример 16] 5-{2-[бис(2,2-диметилпропоксикарбонил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-этилкарбоксилат

К смеси этил 5-{2-[(2,2-диметилпропоксикарбонил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-этилкарбоксилата (1,46 г, 4,38 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (1,46 г, 6,69 ммоль) и тетрагидрофурана (25 мл) при комнатной температуре добавляли 4-диметиламинопиридин (30 мг, 0,25 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния и фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем (гексан:этилацетат = 3:1, затем 1:1), получая целевое соединение (1,96 г).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,36 (18Н, с), 1,46 (3H, т, J=6,8 Гц), 4,47 (4H, кв., J=6,8 Гц), 6,93 (1H, с), 7,46 (1H, дд, J=4,8, 7,6 Гц), 8,29 (1H, д, J=7,6 Гц), 8,64 (1H, д, J=4,8 Гц).

[Пример 17] {3-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбонат

К смеси 5-{2-[бис(2,2-диметилпропоксикарбонил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-этилкарбоксилата (1,73 г, 4 ммоль), этанола (5 мл) и тетрагидрофурана (5 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (0,15 г, 4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа. Затем добавляли боргидрид натрия (0,15 г, 4 ммоль) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов. К реакционной смеси добавляли воду, экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния и фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли смесь н-гексан-этилацетат (1:1), суспендировали и перемешивали, и затем отфильтровывали, получая целевое соединение (1,02 г).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl ₃) (м.д.): 1,33 (18Н, с), 4,81 (2H, с), 6,60 (1H, с), 7,43 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,27 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,60 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

[Пример 18] {3-[3-(бромметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбонат

К смеси {3-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбоната (0,78 г, 2 ммоль), триэтиламина (1,95 мл, 14 ммоль) и 1,2-диметоксиэтана (10 мл) по каплям в 0°C добавляли трибромид фосфора (0,37 мл, 4 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов, и затем перемешивали при 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли воду и экстрагировали этилацетатом, и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния и фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая целевое соединение (0,14 г).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,33 (18Н, с), 4,45 (2H, с), 6,63 (1H, с), 7,43 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 8,28 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,61 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

[Пример 19] (5-{2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-ил)метил-4-метилбензолсульфонат

Смесь {3-[3-(гидроксиметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидокарбоната (0,170 г, 0,434 ммоль), триэтиламина (91 мкл, 0,651 ммоль), 4-диметиламинопиридина (5 мг, 0,043 ммоль), п-толуолсульфонилхлорида (0,104 г, 0,543 ммоль) и тетрагидрофурана (10 мл) перемешивали при комнатной температуре. Через 15 часов добавляли триэтиламин (40 мкл, 0,287 ммоль) и 50 мг (0,262 ммоль) п-толуолсульфонилхлорида (50 мг, 0,262 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре. Через 5 часов и 30 минут к реакционной смеси добавляли воду и экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали сначала водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушивания над безводным сульфатом магния и фильтрования растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая целевое соединение (0,151 г) в виде белого порошка.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃ ) (м.д.): 1,33 (18Н, с), 2,45 (3H, с), 5,14 (2H, с), 6,61 (1H, с), 7,38 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,43 (1H, дд, J=4,8, 8,0 Гц), 7,83 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,22 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,61 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц).

[Пример получения 7] Синтез 2-[(4-бромбензил)окси]пиридина

К раствору 4-бромбензилового спирта (18 г, 94,3 ммоль) в диметилсульфоксиде (85 мл) постепенно в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли трет-бутоксид калия (11,5 г, 99 ммоль) и перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору по каплям за 30 минут при охлаждении на водяной бане добавляли 2-фторпиридин (12,3 г, 123 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение двух часов добавляли этилацетат и 5%-ный водный раствор хлорида натрия и экстрагировали. После последовательного промывания органического слоя водой и 5%-ным водным раствором хлорида натрия растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (24,3 г) в виде масляного продукта желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 5,33 (2H, с), 6,87-6,70 (1H, м), 6,98-7,02 (1H, м), 7,38-7,44 (2H, м), 7,55-7,60 (2H, м), 7,71-7,76 (1H, м), 8,15-8,18 (1H, м).

Пример получения 8 представляет собой другой способ синтеза, альтернативный примеру получения 7.

[Пример получения 8] Синтез 2-[(4-бромбензил)окси]пиридина

В атмосфере азота к раствору 4-бромбензилового спирта (600 г, 3,21 моль) и 2-фторпиридина (343 г, 3,53 моль) в тетрагидрофуране (1069 мл) по каплям при охлаждении при температуре 7°C добавляли раствор трет-бутоксида калия (396 г, 3,53 моль) в тетрагидрофуране (3208 мл) (63 мин, от 9,2 до 20,5°C). После перемешивания при 22°C в течение трех часов добавляли по каплям (20 мин, от 21,0 до 23,9°C) водный раствор 5%-го бикарбоната натрия (полученный из бикарбоната натрия: 160 г и воды: 3208 мл). Затем добавляли гептан (3220 мл) и экстрагировали, органический слой промывали водой (800 мл). Органический слой концентрировали при пониженном давлении (приблизительно до 3200 мл), добавляли этанол (1604 мл) и концентрировали при пониженном давлении (приблизительно до 3200 мл). Затем к этому слою добавляли гептан (3200 мл), концентрировали при пониженном давлении, затем добавляли гептан (3200 мл) и концентрировали при пониженном давлении, получая раствор целевого соединения в гептане (2603 г, содержащий 789 г целевого продукта) в виде масляного продукта коричневого цвета (выход: 93,2%).

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 5,33 (2H, с), 6,87-6,70 (1H, м), 6,98-7,02 (1H, м), 7,38-7,44 (2H, м), 7,55-7,60 (2H, м), 7,71-7,76 (1H, м), 8,15-8,18 (1H, м).

[Пример 20] Синтез {4-[(пиридин-2-илокси)метил]фенил}бороновой кислоты

В атмосфере азота раствор 2-[(4-бромбензил)окси]пиридина (50 г, 190 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) охлаждали до -78°C и 2,6M раствор гексана н-бутиллития (88 мл, 228 ммоль) добавляли по каплям. После перемешивания в течение 45 минут триметоксигидрид бора (29,6 г, 285 ммоль) добавляли по каплям при той же температуре. Через 30 минут насыщенный водный раствор хлорида аммония и воды гасили и раствор экстрагировали этилацетатом. После того как органический слой промывали смесью насыщенного водного раствора хлорида аммония и насыщенного водного хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия, растворитель выпаривали при пониженном давлении. К остатку добавляли ацетонитрил (200 мл), суспендируя и перемешивая при 70°C в течение 30 минут, затем охлаждали и перемешивали в течение ночи при 4°C. Осажденное твердое вещество фильтровали, получая целевое соединение (11,2 г) в виде твердого вещества белого цвета.

Спектр ¹ H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 4,62 (2H, с), 5,42 (2H, с), 6,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,87-6,92 (1H, м), 7,50 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,57-7,62 (1H, м), 7,75 (2H, д, J=8,0 Гц), 8,16-8,19 (1H, м).

[Пример 21] Синтез 2-{[4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензил]окси}пиридина

К раствору 2-[(4-бромбензил)окси]пиридина (789 г, 2,99 моль) в гептане (2603 г) добавляли гептан (939 мл) и тетрагидрофуран (1199 мл), затем медленно охлаждали на бане со смесью сухой лед/этанол в атмосфере азота при перемешивании. Через 45 минут охлаждение прекращали и добавляли 2-[(4-бромбензил)окси]пиридин (0,9 г) при внутренней температуре -12°C. Охлаждение возобновляли со скоростью охлаждения -20°C/ч. Приблизительно 3 часа спустя добавляли по каплям (80 мин, от -67,0 до 61,4°C) 1,66M раствор н-бутиллития в гексане (1980 мл, 3,29 моль). После перемешивания в течение 0,5 ч при той же температуре добавляли по каплям (134 мин, от -68,2 до 60,3°C) триизопропоксиборан (674 г, 3,56 моль). При той же температуре после перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь охлаждали на бане со смесью воды со льдом, раствор перемешивали в течение ночи (внешняя температура: 0°C). На следующий день добавляли по каплям воду (5600 мл), раствор переносили в делительный сосуд и экстрагировали в водный слой (рН: 11,2). Добавляли этилацетат (4800 мл) и концентрированную соляную кислоту (приблизительно 280 мл) добавляли по каплям (при внутренней температуре 20°C или ниже) при перемешивании, подкисляя раствор до рН 7,1. Органический слой отделяли и промывали 5%-ным водным раствором хлорида натрия (приблизительно 900 г) и затем концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли изопропиловый спирт (3300 мл), концентрировали при пониженном давлении, добавляли изопропиловый спирт (3300 мл) и концентрировали при пониженном давлении, получая раствор {4-[(пиридин-2-илокси)метил]фенил}бороновой кислоты (646 г) в изопропиловом спирте (2671 г) (выход: 94,4%). Полученный раствор нагревали до 60°C, затем добавляли в контейнер, содержащий 2,2-диметил-1,3-пропандиол (354 г, 3,41 моль), отделяли нерастворимое вещество аспирационной фильтрацией и затем контейнер промывали изопропиловым спиртом (685 мл). После подтверждения растворения раствор перемешивали при температуре бани 20°C и наблюдали осаждение кристаллов при внутренней температуре 28,8°C. Через 1,5 часа устанавливали температуру бани -20°C и раствор перемешивали в течение ночи. Осажденный кристалл отфильтровывали и кристалл промывали малым количеством изопропилового спирта, охлажденного до 0°C. Кристалл высушивали при пониженном давлении, получая целевое соединение (779 г) в виде белого кристалла (выход: 92,2%).

Спектр ¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) (м.д.): 0,94 (6H, с), 3,74 (4H, с), 5,35 (2H, с), 6,87 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,96-7,00 (1H, м), 7,39 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,67-7,74 (3H, м), 8,14-8,17 (1H, м).

[Пример 22] Синтез [3-(3-{4[(пиридин-2-илокси)метил]бензил}изоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]ди-трет-бутилимидодикарбоната

В атмосфере азота к смеси {3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбоната (164 мг, 0,40 ммоль), {4-[(пиридин-2-илокси)метил]фенил}бороновой кислоты (138 мг, 0,60 ммоль), карбоната цезия (391 мг, 1,20 ммоль), йодида меди(I) (3,9 мг, 5% мол.) и 1,2-диметоксиэтана (2,0 мл) добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)·дихлорметан (16,4 мг, 5% мол.) и смесь перемешивали при 80°C в течение 1,5 часов. Добавляли {4-[(пиридин-2-илокси)метил]фенил}бороновую кислоту (46 мг, 0,20 ммоль) и раствор далее перемешивали в течение 4,5 часов. После охлаждения добавляли этилацетат и 5%-ный раствор хлорида натрия, нерастворимое вещество отфильтровывали, затем фильтрат переносили на делительную воронку и отделяли. После промывки органического слоя промывали 5%-ным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая целевое соединение (173 мг) в виде масляного продукта бледно-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,23 (9H, с), 4,05 (2H, с), 5,34 (2H, с), 6,32 (1H, с), 6,76-6,79 (1H, м), 6,86-6,90 (1H, м), 7,28 (2H, д, J=8,0 Гц), 7,38-7,43 (3H, м), 7,55-7,60 (1H, м), 8,15-8,18 (1H, м), 8,27 (1H, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,57 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц).

[Пример 23] 3-(3-(4-пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин

[3-(3-{4[(пиридин-2-илокси)метил]бензил}изоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]ди-трет-бутилимидодикарбонат (28,8 мг, 51,6 ммоль) растворяли в ацетонитриле (0,6 мл), концентрированную соляную кислоту (60 мл, 690 ммоль) добавляли по каплям при охлаждении смесью лед-вода и смесь перемешивали при той же температуре в течение одного часа. Затем по каплям добавляли концентрированную соляную кислоту (140 мл, 1,61 ммоль) и раствор перемешивали при той же температуре в течение одного часа и при 20°C в течение 3,5 часов. При охлаждении смесью лед-вода к реакционному раствору добавляли 0,5н. водный раствор гидроксида натрия и этилацетат и экстрагировали. После промывки органического слоя 5%-ным водным раствором хлорида натрия и высушивания над безводным сульфатом магния растворитель выпаривали при пониженном давлении, получая целевое соединение (18,3 мг) в виде масляного продукта светло-желтого цвета.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃ ) (м.д.): 4,07 (2H, с), 5,37 (2H, с), 5,42 (2H, ушир.с), 6,25 (1H, с), 6,71 (1H, дд, J=5,2, 7,6 Гц), 6,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,87-6,91 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,44 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,56-7,61 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,14 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 8,16-8,19 (1H, м).

Примеры 24 и 25 представляют собой другие способы синтеза, альтернативные примеру 22.

[Пример 24] Синтез [3-(3-{4-[(пиридин-2-илокси)метил]бензил}изоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]ди-трет-бутилимидодикарбоната

В атмосфере азота к смеси {3-[3-(бромметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбоната (68 мг, 0,15 ммоль), {4-[(пиридин-2-илокси)метил]фенил}бороновой кислоты (34 мг, 0,15 ммоль), фосфата калия (35 мг, 0,17 ммоль), трифенилфосфина (7,9 мг, 0,03 ммоль) и толуола (1,0 мл) добавляли ацетат палладия (1,7 мг, 5% мол.) и смесь перемешивали в течение 16 часов при 90°C. После охлаждения добавляли этилацетат и воду и смесь переносили на делительную воронку и разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая смесь целевого соединения, {3-[3-(бромметил)изоксазол-5-ил]пиридин-2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбоната и [3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]ди-трет-бутилимидодикарбоната (54 мг: молярное отношение 53:36:11) в виде желтого масла.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 1,23 (9H, с), 4,05 (2H, с), 5,34 (2Н, с), 6,32 (1Н, с), 6, 76-6,79 (1Н, м), 6,86-6,90 (1Н, м), 7,28 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,38-7,43 (3Н, м), 7,55-7,60 (1Н, м), 8,15-8,18 (1Н, м), 8,25-8,30 (1Н, м), 8,57 (1Н, дд, J=2,0, 7,6 Гц).

[Пример 25] Синтез [3-(3-{4-[(пиридин-2-илокси)метил]бензил}изоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]ди-трет-бутилимидодикарбоната

В атмосфере азота к смеси (5-{2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (82 мг, 0,15 ммоль), {4-[(пиридин-2-илокси)метил]фенил}бороновой кислоты (34 мг, 0,15 ммоль), фосфата калия (35 мг, 0,17 ммоль), трифенилфосфина (7,9 мг, 0,03 ммоль) и толуола (1,0 мл) добавляли ацетат палладия (1,7 мг, 5% мол.) и смесь перемешивали в течение 16 часов при 90°С. После охлаждения добавляли этилацетат и воду и смесь переносили на делительную воронку и разделяли. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и затем высушивали над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем, получая смесь целевого соединения (45.9%), (5-{2-[бис(трет-бутоксикарбонил)амино]пиридин-3-ил}изоксазол-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната (25.7%) и [3-(3-метилизоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]ди-трет-бутилимидодикарбоната (6.2%) (63 мг: молярное отношение 59:33:8) в виде светло-желтого масла.

Спектр ¹Н-ЯМР (CDCl₃ ) (м.д.): 1,23 (9Н, с), 4,05 (2Н, с), 5,34 (2Н, с), 6,32 (1Н, с), 6,76-6,79 (1Н, м), 6,86-6,90 (1Н, м), 7,28 (2Н, д, J=8,0 Гц), 7,38-7,43 (3Н, м), 7,55-7,60 (1Н, м), 8,15-8,18 (1Н, м), 8,27 (1Н, дд, J=2,0, 8,0 Гц), 8,57 (1Н, дд, J=2,0, 7,6 Гц).

Примеры 26-27 представляют собой другие способы синтеза, альтернативные примерам 22-23.

[Пример 26] Синтез [3-(3-{4[(пиридин-2-илокси)метил]бензил}изоксазол -5-ил)пиридин-2-ил]ди-трет-бутилимидодикарбоната

Операцию с первой загрузкой осуществляли как описано ниже. В токе газообразного азота после добавления {3-[3-(хлорметил)изоксазол-5-ил]пиридин- 2-ил}ди-трет-бутилимидодикарбоната (20,80 кг, 50,75 моль), 2-{[4-(5,5-диметил -1,3,2-диоксаборинан-2-ил)бензил]окси}пиридина (19,61 кг, 66,00 моль, 1,30 М/М), (оксиди-2,1-фенилен)бис(дифенилфосфина) (1,367 кг, 2,54 моль, 0,05 М/М), карбоната калия (9,11 кг, 65,91 моль, 1,30 М/М) в реактор 2 на 500 л, который был заранее продут азотом, внутреннюю среду реактора снова продували азотом, добавляли N,N-диметилформамид (147 кг, 7,08 вес./вес.) и начинали перемешивание. Затем, после того как внутреннюю температуру от 15 до 25°C и уровень пониженного давления -0,090 MПa или более поддерживали в течение от трех до пяти минут, пониженное давление выпускали с помощью азота. Эту операцию повторяли пять раз, чтобы дегазировать раствор. После завершения дегазации добавляли раствор ацетата палладия в N,N-диметилформамиде (смешанный раствор ацетата палладия (0,570 кг, 2,54 моль, 0,05 M/M) и дегазированного N,N-диметилформамида (9,8 кг, 0,5 вес./вес., часть которого сохраняли для тщательной промывки)) и промывали сохраненной частью дегазированного N,N-диметилформамида. Затем, после перемешивания в течение 10 минут, немедленно добавляли по каплям при внутренней температуре от 20 до 30°C дегазированную воду (10,4 кг, 0,5 вес./вес.) и операцию понижения давления до -0,087 МПа и выпуска пониженного давления с помощью азота повторяли три раза. После этого запускали быструю циркуляцию горячей воды с температурой приблизительно 60°C, чтобы установить внутреннюю температуру от 55 до 65°C, и раствор перемешивали в течение трех часов от начала нагревания. После того как окончание реакции было подтверждено анализом ВЭЖХ, добавляли толуол (90 кг, 4,34 вес./вес.) при внутренней температуре от 0 до 25°C и добавляли по каплям воду (156 кг, 7,5 вес./вес.) в том же диапазоне температур. Затем, после перемешивания при внутренней температуре от 15 до 30°C в течение 30 минут, раствор оставляли на 30 минут или более и нижний слой отделяли. К верхнему слою в реакторе добавляли воду (104 кг, 5,0 вес./вес.), перемешивали при внутренней температуре от 15 до 30°C в течение пяти минут, затем оставляли стоять в течение ночи и отделяли только нижний слой, не содержащий никакого нерастворимого вещества. Верхний слой и нижний слой, содержащий нерастворимое вещество, фильтровали через Целит 503 RV (2,8 кг, 0,135 вес./вес.) под давлением с помощью фильтровального устройства и реактор и фильтровальное устройство промывали толуолом (18,0 кг, 0,867 вес./вес., часть оставляли для смывания и тщательной промывки). Полученный фильтрат и смывы возвращали в реактор 2 на 500 л и промывали реактор предварительно отложенным толуолом. Затем, после того как внутренняя температура была установлена в диапазоне от 15 до 30°C раствор оставляли в течение 30 минут или более и нижний слой отделяли. После того как скорость перемешивания была отрегулирована приблизительно до максимальной, по каплям за один час или более при внутренней температуре от 15 до 30°C добавляли н-гептан (152 кг, 7,32 вес./вес.), после чего раствор перемешивали в том же диапазоне температур в течение двух часов или более. Затем, после добавления тиоциануровой кислоты (0,90 кг, 5,08 моль, 0,1 M/M) в виде отдельных фракций в течение 30 минут или более при внутренней температуре от 15 до 30°C, раствор перемешивали в том же самом диапазоне температур в течение одного часа или более. Снова добавляли тиоциануровую кислоту (0,90 кг, 5,08 моль, 0,1 M/M) в виде отдельных фракций за 30 минут или более при внутренней температуре от 15 до 30°C и раствор перемешивали в течение ночи в том же диапазоне температур. После перемешивания в течение ночи раствор в реакторе фильтровали через активированный уголь с помощью фильтровального устройства, которое готовили заранее, и реактор и фильтровальное устройство тщательно промывали смешанным раствором н-гептан-толуол (смешанный раствор н-гептана (130 кг) и толуола (83 кг), часть которых сохраняли для увлажнения активированного угля (Seisei Shirasagi)). После нового добавления тиоциануровой кислоты (1,80 кг, 10,16 моль, 0,2 M/M) осуществляли фильтрацию активированным углем, используя то же самое количество Целита 503 RV, активированный уголь (Seisei Shirasagi) и смешанный раствор н-гептан-толуол. Полученный фильтрат и смывы добавляли в реактор 1 на 500 л, концентрировали при пониженном давлении и при циркуляции горячей воды с температурой от 40 до 70°C, пока объем раствора не составил приблизительно 100 л при визуальной оценке. Остаток оставляли стоять в атмосфере азота и при внутренней температуре 30°C или ниже, пока фильтрация активированного угля второй загрузки не была закончена.

В качестве второй загрузки, как описано выше, осуществляли ту же операцию. Фильтрат и смывы от второй загрузки добавляли в реактор 1 на 500 л, объединяя с остатком от первой загрузки, и начинали концентрацию при пониженном давлении. При циркуляции горячей воды с температурой от 60 до 70°C, когда истечение дистиллята ослабло, добавляли толуол (144 кг), затем снова, при циркуляции горячей воды с температурой от 60 до 70°C, осуществляли концентрацию при пониженном давлении до ослабления истечения дистиллята. В этот момент остаток анализировали и отношение толуол/целевой продукт (0,167 вес./вес.) вычисляли на основании содержания [3-(3-{4[(пиридин-2-илокси)метил]бензил}изоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]ди-трет-бутилимидодикарбоната и содержания толуола в остатке после концентрации. Добавляли толуол (29,66 кг, соответствующий отношению толуол/целевой продукт 0,700 вес./вес.), раствор перемешивали при внутренней температуре от 15 до 30°C в течение 30 минут или более, получая раствор целевого соединения в толуоле (содержащий 42,37 кг целевого продукта; выход: 74,7%).

Условия ВЭЖХ: колонка: CAPCELL PAK C18 MGII (5 мкм, 150×4,6 мм внутренний диаметр, SHISEIDO), мобильная фаза: ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота = 180/820/1-900/100/1 (об./об./об.).

[Пример 27] 3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин

К раствору [3-(3-{4[(пиридин-2-илокси)метил]бензил}изоксазол-5-ил)пиридин-2-ил]ди-трет-бутилимидодикарбоната в толуоле (содержание 42,37 кг (75,85 моль)) добавляли муравьиную кислоту (181 кг, 4,27 вес./вес.) по каплям при внутренней температуре от -5 до 20°C и смесь перемешивали при внутренней температуре от 22 до 32°C в течение 19-20 часов. После того как окончание реакции было подтверждено анализом ВЭЖХ, внутреннюю температуру охлаждали до температуры от -5 до 10°C и раствор разделяли на две фракции и добавляли в реакторы 1 и 2 на 500 л каждый, соответственно.

Для реактора 1 на 500 л последующую обработку осуществляли, как описано ниже. При перемешивании добавляли по каплям при внутренней температуре от -5 до 20°C воду (74 кг, 1,75 вес./вес.), затем добавляли простой трет-бутилметиловый эфир (31,4 кг, 0,74 вес./вес.) и н-гептан (29,0 кг, 0,684 вес./вес.) при внутренней температуре от 0 до 25°C. Раствор перемешивали при внутренней температуре от 15 до 25°C в течение пяти минут, оставляли на 30 минут или более для отделения нижнего слоя. Нижний слой возвращали в реактор, снова добавляли простой трет-бутилметиловый эфир (31,4 кг, 0,74 вес./вес.) и н-гептан (29,0 кг, 0,684 вес./вес.) при внутренней температуре от 0 до 25°C, раствор перемешивали при внутренней температуре от 15 до 25°C в течение пяти минут, затем оставляли на 30 минут или более и нижний слой снова отделяли. Нижний слой возвращали в реактор и сначала водный раствор 48% гидроксида натрия (116 кг; 1392,0 моль, 18,35 M/M гидроксида натрия) добавляли по каплям при внутренней температуре от 0 до 25°C. Затем в том же диапазоне температур добавляли этилацетат (96 кг, 2,26 вес./вес.) и по каплям добавляли водный раствор 48% гидроксида натрия (20,5 кг; 246,0 моль, 3,24 M/M гидроксида натрия). Кроме того, в том же диапазоне температур добавляли по каплям водный раствор приблизительно 8% гидроксида натрия (смешанный раствор водного раствора 48% гидроксида натрия (12,7 кг; 152,4 моль, 2,00 M/M гидроксида натрия) и воды (64 кг, 1,5 вес./вес.)), пока рН нижнего слоя не составил от 8,00 до 9,00 (фактическое значение: рН 8,58) (используя 0,75 кг). После перемешивания раствора в течение одного часа или более при внутренней температуре от 20 до 30°C и отстаивания в течение ночи снова проверяли рН нижнего слоя (фактическое значение: рН 8,29) и нижний слой отделяли. К верхнему слою, оставшемуся в реакторе, добавляли водный раствор приблизительно 5% бикарбоната натрия (смешанный раствор бикарбоната натрия (5,3 кг, 63,09 моль) и воды (101 кг, 2,375 вес./вес.)) и смесь перемешивали при внутренней температуре от 20 до 30°C в течение одного часа или более и затем оставляли на 30 минут или более. После удаления нижнего слоя (pH 8,60) к верхнему слою добавляли воду (106 кг, 2,5 вес./вес.) и смесь перемешивали при внутренней температуре от 20 до 30°C в течение одного часа или более, затем оставляли на 30 минут или более и нижний слой (pH 7,17) снова отделяли.

Для реактора 2 объемом 500 л ту же последующую обработку выполняли одновременно с реактором 1 объемом 500 л.

Раствор из реактора 1 объемом 500 л переносили в реактор 2 объемом 500 л и концентрировали при пониженном давлении при циркуляции горячей воды с температурой от 55 до 65°C, пока объем раствора не составил приблизительно 100 л. Затем к остатку после концентрирования раствора добавляли этанол (42 кг, 1,0 вес./вес.) и этилацетат (96 кг, 2,26 вес./вес.) и смесь перемешивали в течение пяти минут, затем концентрировали при пониженном давлении при циркуляции горячей воды при температуре от 55 до 65°C и пониженном давлении -0,092 МПа или более и не наблюдали истечения какого-либо дистиллята. В этот момент, поскольку наблюдалось осаждение кристалла, добавляли постепенно этилацетат до полного растворения кристалла (используя 13,85 кг). После добавления дополнительного количества этанола (18,3 кг) и этилацетата (6,7 кг) внутреннюю температуру устанавливали в диапазоне от 50 до 55°C и после визуального подтверждения растворения кристалла добавляли н-гептан (33,5 кг, 0,79 вес./вес.) за 30 минут или более при внутренней температуре от 45 до 55°C. Затем, после добавления при внутренней температуре от 45 до 50°C 3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламина (0,011 кг), который можно синтезировать согласно способам, описанным в международной публикации WO08/136279, описание, пример 18, и наблюдаемого осаждения кристалла, раствор перемешивали в том же диапазоне температур в течение одного часа или более. После добавления по каплям в течение одного часа или более при внутренней температуре от 45 до 55°C н-гептана (66,9 кг, 1,58 вес./вес.) внутреннюю температуру снижали до температуры от 0 до 10°C за четыре часа или более и раствор перемешивали в том же диапазоне температур в течение пяти часов или более. После отбора раствора и подтверждения того, что степень кристаллизации целевого продукта составила 94%, суспензию фильтровали под давлением, кристалл промывали смешанным раствором этанол-этилацетат-н-гептан (смешанный раствор этанола (3,60 кг, 0,085 вес./вес.), этилацетата (4,15 кг, 0,098 вес./вес.) и н-гептана (18,81 кг, 0,444 вес./вес.)) и смешанным раствором этанол-н-гептан (смешанный раствор этанола (7,25 кг, 0,171 вес./вес.) и н-гептана (18,81 кг, 0,444 вес./вес.)) в указанном порядке, получая влажный кристалл сырого целевого соединения (36,52 кг) в виде желтоватого кристалла.

Полученный влажный неочищенный кристалл 3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламина (36,52 кг) и этанол (57,9 кг, 2,37 вес./вес.) добавляли последовательно в сосуд объемом 500 л для растворения, который заранее был продут азотом, и нагревали до внутренней температуры от 70 до 75°C, чтобы растворить кристалл. Поддерживая эту температуру, этот раствор пропускали через фильтр SUS в сосуд объемом 500 л для кристаллизации и сосуд объемом 500 л для растворения и фильтр SUS тщательно промывали этанолом (19,3 кг, 0,8 вес./вес.), который сохраняли нагретым с внешней температурой приблизительно 65°C. Затем устанавливали внутреннюю температуру фильтрата от 55 до 60°C и подтверждали гомогенность раствора в сосуде. После медленного понижения внутренней температуры до температуры от 48 до 51°C осаждали кристалл. После повторного нагревания до внутренней температуры от 55 до 60°C для растворения кристалла внутреннюю температуру немедленно снижали до температуры от 48 до 51°C и немедленно добавляли 3-(3-(4-(пиридин-2-илоксиметил)бензил)изоксазол-5-ил)пиридин-2-иламин (0,011 кг), который может быть синтезирован согласно способам, описанным в международной публикации WO08/136279, описание, Пример 18. Затем, после того как осаждение кристалла было подтверждено визуально при внутренней температуре от 45 до 50°C, суспензию перемешивали при внутренней температуре от 43 до 47°C в течение от одного часа до одного часа и 30 минут и внутреннюю температуру снижали до температуры от 0 до 10°C за четыре часа или более. В этот момент, после отбора осажденного кристалла и подтверждения его кристаллической формы как идентичной эталонному образцу, суспензию перемешивали в течение ночи в том же диапазоне температур. На следующий день, после подтверждения кристаллической формы как идентичной эталонному образцу, кристалл подвергали разделению твердой и жидкой фаз двукратным центрифугированием и промывали приблизительно половиной количества 19,3 кг этанола, получая влажный кристалл целевого продукта (24,23 кг). Этот влажный кристалл помещали в вакуумную сушилку с перемешиванием и высушивали при пониженном давлении при внешней температуре от 20 до 30°C в течение 6 часов или более и при внешней температуре от 35 до 45°C в течение 12 часов или более, получая целевое соединение (23,52 кг, 65,63 моль, выход: 86,8%) в виде бледно-желтого кристалла.

Спектр ¹H-ЯМР (CDCl₃) (м.д.): 4,07 (2H, с), 5,37 (2H, с), 5,42 (2H, ушир.с), 6,25 (1H, с), 6,71 (1H, дд, J=5,2, 7,6 Гц), 6,80 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,87-6,91 (1H, м), 7,30 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,44 (2H, д, J=7,6 Гц), 7,56-7,61 (1H, м), 7,70 (1H, дд, J=2,0, 7,6 Гц), 8,14 (1H, дд, J=2,0, 4,8 Гц), 8,16-8,19 (1H, м).

Условия ВЭЖХ: колонка: CAPCELL PAK C18 MGII (5 мкм, 150×4,6 мм внутренний диаметр, SHISEIDO), мобильная фаза: ацетонитрил/вода/трифторуксусная кислота = 180/820/1-900/100/1 (об./об./об.).

Промышленная применимость

Согласно способу получения по настоящему изобретению изобретение относится к эффективному способу получения замещенных гетероциклом производных пиридина, и промышленная применимость состоит в том, что замещенные гетероциклом производные пиридина могут быть получены в промышленном масштабе.