способ экспресс-оценки степени активности хронического гепатита с у больных хгс

Формула изобретения

Способ экспресс-оценки степени активности хронического гепатита С (ХГС) у больных ХГС, предусматривающий pH-метрию биологического материала больного, отличающийся тем, что выполняют pH-метрию кожи красной каймы губ и при величине pH менее 4,52 ед. констатируют умеренную степень активности хронического гепатита; при колебаниях pH от 4,52 до 5,76 ед. - слабовыраженную активность хронического гепатита и при величине pH более 5,76 ед. - хронический гепатит с минимальной активностью патологического процесса.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к инфекционным болезням и предназначено для быстрой и неинвазивной оценки степени активности воспалительного процесса в печени у больных хроническим гепатитом С (ХГС).

ХГС относится к числу наиболее распространенных вирусных заболеваний человека, характеризуясь выраженной склонностью к развитию цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (Мамаев С.Н., Рамазанов Ш.Р., Буеверов А.О., Маевская М.В., Абдуллаева A.M., Арбуханова P.M., Дибиров Д.А., Амирова Х.М. Динамика уровней цитокинов сыворотки крови при противовирусной терапии // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2008. - № 2. - С.28-31.).

Степень активности хронического гепатита определяется тяжестью, выраженностью и глубиной некротического и воспалительного процессов в печени (Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т.1. Диагностика болезней органов пищеварения: - М.: Мед. лит., 2002. - С.318.). Определение этого показателя у больных ХГС необходимо для констатации стадии гепатита, прогноза его неблагоприятных исходов и оценки эффективности проводимой пациентам противовирусной терапии (Ассела Т., Бойер Н., Гимонт М.К. и др. При хроническом вирусном гепатите С фиброз печени ассоциирован с выраженностью некроза и воспаления, но не со стеатозом // Гепатология. - 2004. - № 6. - С.50-55; Блохина Н.П. Современные представления о комбинированной терапии интроном А и ребетолом больных хроническим гепатитом С // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы: Инф. Бюллетень. - 2000. - № 2 (9). - С.6-9; Крель П.Е. Отечественный опыт комбинированной терапии интроном А и ребетолом больных хроническим гепатитом С // Вирусные гепатиты: Достижения и перспективы: Инф. Бюллетень. - 2000. - № 2 (9). - С.10-12).

Для характеристики степени активности хронического гепатита используется индекс гистологической активности (ИГА) по Knodell, представляющий собой сумму отдельных компонентов, первый из которых (выраженность перипортального и/или мостовидного некроза печеночных долек) изменяется в пределах 0-10 баллов. Следующие два компонента (некроз долей печени и портальное воспаление) изменяются от 0 до 4 баллов. Четвертый компонент указывает на степень рубцевания печени и изменяется от 0 (рубцы отсутствуют) до 4 баллов (обширное рубцевание или цирроз). Степень активности хронического гепатита отражают первые три компонента, четвертый - стадию процесса. ИГА (равный 0 баллов) свидетельствует об отсутствии воспаления; 1-3 баллов соответствует хроническому гепатиту с минимальной активностью патологического процесса; 4-8 - слабовыраженному; 9-12 - умеренному и 13-18 - значительно выраженному хроническому гепатиту (Knodell R.G., Black W.C. et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic activity hepatitis // Hepatology. - 1981 - vol.1. - P.431-435; Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т.1. Диагностика болезней органов пищеварения: - М.: Мед. лит., 2002. - С.319.).

Проведенный поиск по научно-медицинской и патентной литературе позволил выявить ряд способов оценки степени активности хронического гепатита у больных ХГС, которые можно рассматривать в качестве аналогов настоящего изобретения.

О степени активности хронического гепатита у лиц, страдающих ХГС, можно судить по уровню концентрации в сыворотке крови аминотрансфераз, в частности аланиновой трансаминазы (Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов: Т.1. Диагностика болезней органов пищеварения: - М.: Мед. лит., 2002. - С.318; Головагова Е.С. Классификация хронических гепатитов С // Гепатология. - 2003. - № 6. - С.33-40.

Недостатком этого метода являются его крайне низкая чувствительность и специфичность.

Количественное содержание в крови рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса гепатита С (HCV), или т.н. вирусной нагрузки, также является показателем степени активности хронического гепатита (Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита. - М.: ГОЭТАР-МЕД, 2004. - С.266-267).

К недостаткам этого способа следует отнести, во-первых, сложность и трудоемкость его выполнения, а во-вторых, длительное получение результата в течение несколько суток.

Степень активности хронического гепатита у больных ХГС оценивается и с помощью проведения ультразвукового исследования органов брюшной полости. (Константинов Д.Ю., Недугов Г.В., Семеная Е.В., Перевозчиков Б.Г. Способ неинвазивного определения индекса гистологической активности у пациентов с хроническим вирусным гепатитом. Патент на изобретение РФ № 2402278 от 27.10.2010., заявка № 2009106309/14, от 24.02.2009.). Согласно данному способу у больного определяют следующие диагностические УЗИ-показатели: толщина левой доли печени, длина селезенки, размеры печени, эхогенность печени, диаметр селезеночной вены, диаметр верхней брыжеечной вены, диаметр печеночной артерии, средняя скорость кровотока по портальной вене. Далее вычисляют ИГА Knodell по оригинальной математической формуле, предложенной авторами, вычислив ИГА, определяют степень активности хронического гепатита. Однако для осуществления данного способа требуется наличие дорогостоящего аппарата ультразвукового исследования и высококвалифицированного врача-диагноста УЗИ-кабинета.

Способом оценки активности хронического гепатита является также прижизненная биопсия печени больного с последующим морфогистологическим исследованием гепатопунктатов и ИГА по Knodell (Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т. Биопсия печени: методология и практика сегодня // Рос. журн. гастроэнтерол. гепатол. колопроктол. - 2006. - Т.16, № 4. - С.65-78. Павлов Ч.С., Котович М.М. Место биопсии и морфологического исследования ткани печени у детей и взрослых в практике клинициста // Клин. мед. - 2007. - Т.85, № 9. - С.72-77.). Основным недостатком этого способа является его инвазивность, сопряженная с рядом серьезных, зачастую опасных для жизни, послеоперационных осложнений: интраперитонеальное кровотечение, повреждения диафрагмы и органов брюшной полости, перитонит (Логинов А.С., Арцин Л.И., Шепелева С.Д., Ткачев В.Д. Пункционная биопсия печени в диагностике хронических заболеваний печени // Тер. Архив. - 1996. - т.68, № 2. - С.5-7; Лазебник Л.Б., Ильченко Л.Ю., Хомерики С.Г. и др. Клиническое значение пункционной биопсии печени // Гепатология. - 2003. - № 6. - С.42-48. Также для осуществления данного способа требуются достаточно трудоемкие гистологические исследования пунктатов печени, которые могут быть выполнены только высококвалифицированными врачами-морфологами (Bruguera М., Borda J.M., Mass P., Rodes J. A comparison of the accuracy of peritoneoscopy and liver biopsy in the diagnosis of cirrhosis. Gut 1974; 15: 799-800. Piccinino F., Sagnelli E., Pasquale G., Giusti G. Complications following percutaneous liver biopsy: a multicentre retrospective study on 68276 biopsies. J Hepatol 1986; 2: 165-173.).

В качестве прототипа выбран способ, описанный в статье: «Оценка степени активности хронического гепатита С», как наиболее близкий к заявляемому по методике и техническому решению. Данный способ оценки степени активности воспалительного процесса в печени у больных хроническим гепатитом С предусматривает исследование кислотности ткани печени, полученной при ее биопсии методом pH-метрии гепатопунктата. При уровне pH менее 6,76 ед. констатируется умеренная степень активности хронического гепатита, что соответствует ИГА 9-12 баллов, при колебаниях pH от 6,76 ед. до 7,25 ед. - слабовыраженная активность хронического гепатита с ИГА от 4-х до 8 баллов, и при величине pH более 7,25 ед. - хронический гепатит с минимальной активностью патологического процесса, ИГА - от 1 до 3-х баллов.

(См. Донцов Д.В., Амбалов Ю.М., Васильева В.В. «ОЦЕНКА СТЕПЕНИ АКТИВНОСТИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С» // Современные проблемы науки и образования. - 2011. - № 6; URL: www.science-education.ru/100-4949 (дата обращения: 25.11.2011).

Несмотря на простоту предлагаемого способа у него имеется один существенный недостаток - необходимость проведения такой инвазивной манипуляции, как пункционная биопсия печени с возможным развитием нежелательных эффектов.

Цель изобретения - исключение инвазивности метода при оценке степени активности хронического гепатита С у больных.

Технический результат заключается в том, что заявляемый способ прост и экономичен, обеспечивает быстрое получение результата и не требует для своего проведения выполнения пункционной биопсии печени, а предлагаемый метод pH-метрии кожи красной каймы губ позволяет практически сразу оценить степень активности хронического гепатита у больных ХГС, повышая тем самым уровень диагностики заболевания.

Поставленная задача достигается тем, что способ экспресс-оценки степени активности хронического гепатита С у больных ХГС включает pH-метрию биологического материала больного.

В соответствии с изобретением измеряют уровень кислотности кожи в области красной каймы губ (ККГ) с помощью электрометрического pH-метра, и при величине pH кожи ККГ менее 4,52 ед. констатируют умеренную степень активности хронического гепатита; при колебаниях pH от 4,52 до 5,76 ед. - слабовыраженную активность хронического гепатита и при величине pH более 5,76 ед. - хронический гепатит с минимальной активностью патологического процесса.

Заявленный способ имеет по сравнению с прототипом ряд преимуществ: во-первых, он более прост в исполнении; во-вторых, для его выполнения не требуется участие специалиста-морфолога и, в-третьих, не требует проведения инвазивной операции биопсии печени с высоким риском развития послеоперационных осложнений.

Способ осуществляют следующим образом. Измерения у больных ХГС уровня кислотности кожи в области ККГ проводят по методике, описанной Федоровичем С.В. в статье «К методике определения pH поверхности кожи» (Вестник дерматологии и венерологии. - 1976. - № 3. - С.74-76).

Больным хроническим гепатитом С в утренние часы натощак на увлажненную кожу ККГ накладывают плоскую измерительную поверхность комбинированного электрода электрометрического pH-метра площадью 1,0×1,0 см, проводят измерение величины pH кожи верхней и нижней губ и рассчитывают ее средний показатель.

При величине pH менее 4,52 ед. с вероятностью 92,9% констатируется умеренная активность гепатита, что соответствует ИГА 9-12 баллов.

При колебаниях pH от 4,52 до 5,76 ед. с вероятностью 95,8% - слабовыраженная воспалительная активность с ИГА от 4-х до 8 баллов.

При величине pH более 5,76 ед. с вероятностью 95,0% - минимальная активность воспалительного процесса, ИГА - от 1 до 3-х баллов.

Заявленный способ основан на фактическом материале, полученном нами при углубленном клинико-лабораторном инструментальном обследовании 82 больных с РНК-положительным хроническим гепатитом С. Возраст пациентов колебался от 20 до 44 лет. Число мужчин было несколько большим, чем женщин (50 человек). Генотип 1 HCV был зарегистрирован у 44 больных, 3а - у 24, 2а - у 10. У 4-х человек были выявлены комбинации генотипов.

Всем больным была проведена пункционная биопсия печени с последующим морфогистологическим исследованием полученных пунктатов. Степень активности воспалительного процесса в печени определялась по методу Knodell с вычислением ИГА. У 20 человек была зарегистрирована минимальная степень активности воспаления печени с ИГА - от 1 до 3 баллов; у 48 - слабовыраженная, ИГА - от 4 до 8 баллов и у 14 -умеренная, ИГА - от 9 до 12 баллов.

Полученные при pH-метрии показатели кислотности кожи ККГ у больных хроническим гепатитом С были распределены в зависимости от величины ИГА гепатита (табл.). В результате были получены данные, подтверждающие наличие при хроническом гепатите С статистической связи уровня pH кожи ККГ с активностью воспалительного процесса в печени.

Таблица
Распределение показателей pH кожи ККГ в зависимости от величины индекса гистологической активности (ИГА) воспалительного процесса в печени у больных хроническим гепатитом С (n=41)
pH кожи красной каймы губ (ед.)	Число больных
Величина ИГА (баллы) и уровень активности воспалительного процесса в печени
1-3 минимальный (n=20)	4-8 слабовыраженный (n=48)	9-12 умеренный (n=14)
<4,52	0/20	0/48	13/14
	(0%)	(0%)	(92,9%)
4,52-5,76	1/20	46/48	1/14
	(5,0%)	(95,8%)	(7,1%)
>5,76	19/20	2/48	0/14
	(95,0%)	(4,2%)	(0%)

Практическая реализуемость заявляемого способа иллюстрируется следующими клиническими примерами.

Больной К, 39 лет (и.б. 1112-10), обратился в Гепатологический центр г. Ростова-на-Дону 11.06.2010 г. в связи с обнаружением при плановом диспансерном обследовании антител к HCV. Проведенные исследования крови выявили нормальную активность сывороточной аланиновой трансаминазы (АлАТ) (29 ед.) и умеренное количество в крови РНК HCV (6×10³ МЕ/мл). После гистоморфологического анализа пунктата печени были квалифицированы полное отсутствие фиброза и минимальная активность воспалительного процесса в печени (ИГА составил 2 балла). Последний показатель был определяющим для отказа от проведения противовирусной терапии. Однако для решения этого вопроса было достаточно ограничиться измерением у больного лишь pH кожи ККГ. Он оказался равным 5,94 ед., что соответствовало сравнительно небольшой активности воспалительного процесса печени.

Больная З., 29 лет (и.б. № 644-10), поступила в Гепатологический центр с уже установленным диагнозом: хронический гепатит С, для определения показаний к проведению противовирусной терапии.

Проведенное обследование позволило выявить: 1) повышенную активность сывороточной АлАТ (225 ед.); 2) высокую вирусную нагрузку (1,1×10 ⁷ МЕ/мл); 3) наличие генотипа HCV 1b; 4) достаточно выраженный фиброз (F₂) и высокую активность воспалительного процесса в печени (ИГА - 12 баллов). Последнему показателю соответствовала и величина pH кожи ККГ, равная 4,36 ед. Полученные данные свидетельствовали о необходимости проведения больной в течение 12 месяцев противовирусной терапии. Уже через 4 недели от начала последней у пациентки нормализовалась активность сывороточной АлАТ, в крови перестал определяться HCV. Указанный лечебный эффект продолжал сохраняться и спустя полгода после завершения лечения. Одновременно гистоморфологическое исследование пунктата печени, полученное при повторной ее биопсии, подтвердило выраженное снижение активности гепатита (ИГА - 3 балла). Таким образом, лишь спустя 1,5 года от начала лечения удалось убедиться в высокой эффективности проведенного противовирусного лечения. Между тем, динамическое исследование у больной pH кожи ККГ позволяло судить об этом уже с первых месяцев указанного лечения. Так, уровень pH кожи ККГ больной составил через 1 месяц терапии - 4,82 ед.; через 3 - 5,49 ед., через 6 - 5,79 ед., через 12 месяцев - 5,96 ед. и спустя полгода после ее окончания - 5,89 ед. Подученные показатели убедительно отражали прогрессирующее снижение у пациентки активности воспалительного процесса в печени, что позволяло осуществлять постоянный контроль за эффективностью проводимой противовирусной терапии без исследования крови на вирусную нагрузку и активность сывороточной АлАТ, а также без проведения пункционной биопсии печени.