способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов

Формула изобретения

Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов общей формулы (1)



где R¹+R²=(CH₂ )₄, (CH₂)₅, (CH₂) ₆, (СН₂)₂СН(CH₃)СН ₂, (СН₂)₂СН[С(CH₃) ₃]СН₂, характеризующийся тем, что соответствующий 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрил растворяют в инертном органическом растворителе, прибавляют 25 ммоль воды на 1 ммоль исходного компонента, после чего реакционную массу нагревают в течение 1,5-2 ч при 75-80°C до образования целевого продукта.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области органической химии, а именно к области получения функционально замещенных 1H-пирид-2-онов, конкретно к получению 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов

где R¹+R²=(CH ₂)₄, (CH₂)₅, (CH₂ )₆, (CH₂)₂CH(CH₃)CH ₂, (CH₂)₂CH[C(CH₃) ₃]CH₂, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения пеллагры, гиперлипидемии, спазма периферических сосудов, стенокардии, а также стимулирующих центральную нервную систему.

Известны способы получения замещенных 2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов путем взаимодействия замещенных альдегидов и кетонов с метиленактивными соединениями, в качестве которых выступают малондиамид [New Cardiotonic Agents Related to Amrinone: Synthesis of 1,2-Dihydro-5-arylpyridin-2-on. Gomez-Parra, V.; Carmen Gomez, M. del; Sanchez, Felix; Stefani, V.; Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany); vol.325; nb.8; (1992); p.483-490; FeCl₃-Promoted [3+3] Cycloaddition: Efficient Preparation of 1,2-Dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxylate and 1,2-Dihydro-2-oxo-3-pyridinecarboxamide. Derivatives Li, Shuheng; Wang, Shaozhong; Journal of Heterocyclic Chemistry; vol.45; nb.6; (2008); p.1875-1878] и цианоацетамид [Rapid microwave-assisted solution phase synthesis of substituted 2-pyridone libraries. Gorobets, Nikolay Yu.; Yousefi, Behrooz H.; Belaj, Feminand; Kappe, C.Oliver; Tetrahedron; vol.60; nb.39; (2004); p.8633-

8644].

Похожие превращения наблюдаются при взаимодействии 3-диметиламино-2-(4-пиридинил)-2-пропен-1-илиденедиметиламмоний хлорида с гидроксидом натрия [US 4264609 A61K 31/44; A61K 31/4409; A61P 9/04; C07D 213/53; C07D 213/82; C07D 213/84; C07D 213/85; (IPC1-7): A61K 31/44; C07D 213/53. N-[3-Dimethylamino-2-(4-pyridinyl)-2-propenylidene]-N-methylmethaniminium chloride hydrochloride, its use in preparing 5-(cyano or carbamyl)-[3,4'-bipyridin]-6(1H)-one and its use as a cardiotonic].

Также известен способ получения 4-амино-6-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамида в результате внутримолекулярной циклизации 3-амино-2-цианопент-2-ендиамида (димер малононитрила) под действием концентрированной соляной кислоты [Synthesen mit Nitrilen. Junek; Schmidt; Monatshefte flier Chemie; vol.98; nb.3; (1967); p.1097].

Для получения 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамида авторы [4-Hidroxy-2-quinolones. 4. Selection of the optimum path for synthesis of N-R-substituted 4-hydroxy-2-quinolone-3-carboxylic acid avides. Ukrainets, I.V.; Bezuglyi, P.A.; Treskach, V.I.; Turov, A.V.; Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States); vol.28; nb.5; (1992); p.538-540] тоже использовали внутримолекулярную циклизацию. Катализатором в данном случае служат различные основания, а в качестве исходного соединения - этил 2-(3-этокси-3-оксопропанамидо)бензоат.

2-Оксо-1,2-дигидропйридин-3-карбоксамиды можно получать и разложением более сложных по строению соединений. Так, авторам [Acetals of lactams and acid amides. 40. Synthesis and hydrolytic cleavage of one-ring and two rings derivatives of 4-pyrimidinone. Granik, V.G.; Grizik, S.I.; Kiselev, S.S.; Chistyakov, V.V.; Anisimova, O.S.; Solov'eva, N.P.; Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States); vol.20; nb.4; (1984); p.434-439] удалось получить 4-бензиламино-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамид в результате дециклизации при кипячении 1-бензилпиридо[4,3-d]пиримидин-4,5(1Н,6Н)-диона в этиленгликоле с небольшим количеством воды в течение 5 часов.

При попытке получения серебряной соли тетрацианоэтилированного ацетона авторам [Koordinationspolymere aus Silber (1)- und Kupfer (1)-Ionen und einem anionischen Acetonyl-Derivat von Tetracyanethylen. Carlucci, Lucia; Ciani, Gianfranco; Proserpio, Davide M.; Sironi, Angelo; Angewandte Chemie; vol.108; nb.10; (1996); p.1170-1172] удалось выделить 6-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3,4-дикарбоксамид. Реакция проводилась в смеси ацетона-вода при использовании тетрацианоэтилена и трифлата серебра.

Известен способ получения производных 3-карбамоил-2-пиридона путем кипячения кетонов с аминами и последующим добавлением диэтилэтоксиметиленмалоната (диметилметоксиметиленмалоната) [RU 2392271 C07D 213/82; C07D 213/85; C07D 215/54; C07D 215/56; C07D 221/16; C07D 401/06; C07D 401/12; C07D 405/06; C07D 405/12; C07D 409/12; C07D 413/12; C07D 417/12; C07D 491/052; C07D 495/04; A61K 31/4365; A61K 31/4412; A61K 31/4439; A61K 31/455; A61K 31/55; A61K 31/5377; A61K 31/496; A61K 31/506; A61K 31/517; A61K 31/5375; A61K 31/452; A61P 17/00. 20;06.2010].

Известен способ получения N-бензил-N-фенил-4,6-диметил-2-хлорпиридил-3-карбоксамида, проявляющего рострегулирующую активность, в течение 4-4,5 часов посредством перемешивания при комнатной температуре раствора хлорангидрида 4-метил-2,6-дихлор-пикотиновой кислоты, N-бензиланилина и триэтиламина в безводном бензоле [RU 2408582, C07D 213/82; A01N 43/40; A01P 21/00 10.01.2011].

Основным недостатком всех описанных выше способов является то, что они не позволяют получить 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамиды.

Задачей данного изобретения является разработка способа получения ранее не известных алкилзамещенных 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения пеллагры, гиперлипидемии, спазма периферических сосудов, стенокардии, а также стимуляторов центральной нервной системы.

Техническим результатом является разработка способа получения ранее не описанных в литературе 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов.

Технический результат достигается тем, что способ получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов общей формулы (1)

где R¹+R²=(CH ₂)₄, (CH₂)₅, (CH₂ )₆, (CH₂)₂CH(CH₃)CH ₂, (CH₂)₂CH[C(CH₃) ₃]CH₂,

согласно изобретению характеризуется тем, что соответствующий 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрил растворяют в инертном органическом растворителе, прибавляют 25 ммоль воды на 1 ммоль исходного компонента, после чего реакционную массу нагревают в течение 1,5-2 часов при 75-80°C до образования целевого продукта.

Сопоставительный анализ заявляемого решения с известными показывает, что способы получения 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамидов в литературе не описаны. В качестве исходных компонентов используются 4-оксоалкан-1,1,2,2-тетракарбонитрилы, а в качестве реагента - вода, что увеличивает экологичность и доступность данного метода.

Сущность изобретения представлена в примерах:

Пример 1. Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида

1.5 г (7 ммоль) 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила растворяют в 3 мл циклогексанона. Затем к реакционной массе прибавляют 3,2 мл (178 ммоль) воды, после чего смесь перемешивают в течение 1,5-2 часов при 75-80°C до выпадения осадка. Реакционную массу охлаждают, выпавший осадок 2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида фильтруют и промывают 5 мл этилацетата. Контроль за полнотой протекания реакции осуществляется методом тонкослойной хроматографии на пластинках Silufol UV-254, проявление осуществляется под УФ-освещением, парами йода и термическим разложением. Выход 59%, т.пл. 237-238°C (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6), , м.д.; J, Hz: 12.85 с (1Н, NH), 9.03 с (1Н, CONH₂ ), 7.79 д (1Н, J=2.9 CONH₂), 2.64-2.61 м (2Н, CH ₂), 2.59-2.56 м (2Н, CH₂), 1.75-1.69 м (4Н, (CH₂)₂). Спектр ИК, см^-1: 1669 (C=O), 2225 (C N), 3190-3300 (NH), 3371 (NH), 3480 (NH). Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 217(69).

Пример 2. Способ получения 2-оксо-4-циано-2,5,6,7,8,9-гексагидро-1Н-циклогепта[b]пиридин-3-карбоксамида

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 1-(2-оксоциклогептил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 73%, т.пл. 250-251°C (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6), , м.д.; J, Hz: 12.98 с (1Н, NH), 8.98 с (1Н, CONH₂ ), 7.73 с (1Н, CONH₂), 2.87-2.85 м (4Н, (CH₂ )₂), 1.80-1.73 м (2H, CH₂), 1.63-1.53 м (4Н, (CH₂)₂). Спектр ИК, см^-1 : 1682 (C=O), 2222 (C N), 3180 (NH), 3325 (NH). Масс-спектр, m/z (I_отн. , %): 231 (40).

Пример 3. Способ получения 2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8,9,10-октагидроциклоокта[b]пиридин-3-карбоксамида

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила используется 1-(2-оксоциклооктил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 71%, т.пл. 258-259°C (разл.). Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d6), , м.д.; J, Hz: 12.98 с (1H, NH), 8.99 с (1H, CONH₂ ), 7.72 с (1H, CONH₂), 2.87-2.83 м (4H, (CH₂ )₂), 2.53-2.51 м (2H, CH₂), 1.81-1.74 м (6H, (CH₂)₃). Спектр ИК, см^-1 : 1677 (C=O), 2183 (C N), 3163 (NH), 3325 (NH). Масс-спектр, m/z (I_отн. , %): 245 (2).

Пример 4. Способ получения 6-метил-2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрила использовался 1-(5-метил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 62%, т.пл. 244-245°C (разл.). Спектр ЯМР ¹H (ДМСО-d6), , м.д.; J, Hz: 12.86 с (1H, NH), 9.02 с (1H, CONH₂ ), 7.77 д (1H, J=2.92 CONH₂), 2.76-2.70 дд (1H, ³J=16.3, ⁴J=5.1 CH), 2.69-2.65 м (2H, CH ₂), 2.16-2.09 дд (1H, ³J=16.3, ⁴J=10.3 CH₂), 1.83-1.76 м (2H, CH₂), 1.38-1.28 м (1H, CH₂), 1.04 д (3H, J=6.5 CH₃). Спектр ИК, см^-1: 1688 (C=O), 2220 (C N), 3248 (NH), 3372 (NH), 3464 (NH). Масс-спектр, m/z (I _отн., %): 231 (9).

Пример 5. Способ получения 6-трет-бутил-2-оксо-4-циано-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида

Способ осуществляется аналогично способу 1, вместо 1-(2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбопитрила использовался 1-(5-трет-бутил-2-оксоциклогексил)этан-1,1,2,2-тетракарбонитрил. Выход 65%, т.пл. 268-269°C (разл.). Спектр ЯМР ¹ H (ДМСО-d6), , м.д.; J, Hz: 12.85 с (1H, NH), 9.02 с (1H, CONH₂ ), 7.76 д (1H, J=2.6 CONH₂), 2.72 д (3H, J=3,3 CHCH ₂), 2.28-2.19 м (1H, CH₂), 1.96-1.92 м (1H, CH₂), 1.45-1.37 м (1H, CH₂), 1.29-1.21 м (1H, CH₂), 0.93 с (9H, C(CH₃)₃ ). Спектр ИК, см^-1: 1678 (C=O), 2223 (C N), 3240 (NH), 3369 (NH), 3458 (NH). Масс-спектр, m/z (I _отн., %): 273 (16).

Таким образом, предлагаемый способ позволяет получить не описанные в литературе 2-оксо-4-циано-1,2-дигидропиридин-3-карбоксамиды, которые могут найти применение в качестве лекарственных средств для профилактики и лечения пеллагры, гиперлипидемии, спазма периферических сосудов, стенокардии, а также стимуляторов центральной нервной системы.