способ прогнозирования эффективности лечения больных раком носоглотки

Формула изобретения

Способ прогнозирования эффективности комплексного лечения больных раком носоглотки, включающего проведение двухэтапного курса лучевой терапии на фоне аутомиелохимиотерапии, отличающийся тем, что до начала лечения в плазме крови больного определяют индивидуальную активность фермента калликреина и затем в 1-2 день после окончания 1 этапа комплексного лечения в плазме крови больного определяют активность фермента калликреина и при его снижении в 2 и более раз по отношению к исходной индивидуальной активности прогнозируют эффективность лечения, а при снижении менее чем в 2 раза прогнозируют отсутствие клинического эффекта.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для прогнозирования эффективности воздействия лучевого лечения на фоне аутомиелохимиотерапии больных раком носоглотки.

Известен способ оценки эффективности химиолучевой терапии у больных раком слизистой оболочки полости рта и ротоглотки (Эффективность химиолучевой терапии при регионарных метастазах у больных раком слизистой оболочки рта и ротоглотки. Айдарбекова А.А., Любаев В.Л., Ткачев С.И., Алиев С.Б., Бржезовский В.Ж. Вестник Росс. онкол. научн. центра РАМН, 2006, 17, № 1). При проведении химиолучевого лечения регионарных метастазов наилучшие результаты достигнуты при опухолях подвижной части языка, передних отделов дна полости рта и всех отделов ротоглотки, а также при смещаемых регионарных метастазах с индексом N1. Оценка результатов производилась по учету 2- и 5-летней выживаемости больных с полной клинической регрессией опухоли, которая составляла при экзофитной и язвенной формах роста 60,0% и 35,0% соответственно.

Однако указанный способ требует длительного времени наблюдения и не применялся при злокачественных опухолях носоглотки.

Известен способ оценки эффективности лучевой и химиолучевой терапии путем изучения реакции клеток крови на лечение (Реакция клеток периферической крови у больных раком гортани на лучевую и химиолучевую терапию на фоне радиомодификации. Петров В.Н., Андреев В.Г., Петров В.А., Будагов Р.С., Буякова М.Е., Панкратов В.А., Саяпина Е.В. Росс. онкол. журн., 1999, № 3), который был выбран нами в качестве прототипа. Авторами изучены изменения люминозависимой хемилюминесцентной активности клеток крови у 77 больных опухолями верхних дыхательных путей. Мононуклеары (лимфоциты и моноциты) и гранулоциты (сегменто- и палочкоядерные нейтрофилы) выделялись из периферической крови на градиенте плотности. Анализы проводились при поступлении пациента в клинику после подведения дозы лучевого воздействия до 10-12 Гр на фоне курса полихимиотерапии, магнито- или лазеротерапии, а также после подведения дозы лучевого воздействия до 30-40 Гр. Установлено, что исходные значения хемилюминесценции были достоверно выше уровня биоконтроля (доноров) у 45% больных опухолями верхних дыхательных путей. У остальных больных - ниже или на уровне биоконтроля. Это считалось показателем разного исходного функционального статуса клеток крови онкологических больных. Комплексная терапия приводила к существенному повышению активности клеток крови, что являлось четким признаком участия мононуклеаров в восстановлении гомеостаза в организме больных опухолями верхних дыхательных путей. Авторы считают данный метод перспективным для оценки комплексной терапии онкологических больных.

Однако данный метод, не применялся для оценки эффективности терапии у больных раком носоглотки и, несмотря на очевидную информативность, требует длительного времени наблюдения. Кроме того, он достаточно трудоемкий, что связано с выделением клеток крови и определением их активности.

Целью изобретения является оценка индивидуальной реакции на лучевое лечение на фоне аутомиелохимиотерапии больных раком носоглотки.

Поставленная цель достигается тем, что до начала лечения в плазме крови больного определяют индивидуальную активность фермента калликреина и затем в 1-2 день после окончания 1 этапа комплексного лечения в плазме крови больного определяют активность фермента калликреина и при его снижении в 2 и более раз по отношению к исходной индивидуальной активности прогнозируют эффективность лечения, а при снижении менее чем в 2 раза прогнозируют отсутствие клинического эффекта.

Изобретение «Способ прогнозирования эффективности лечения больных раком носоглотки» является новым, так как оно неизвестно из уровня достижений медицины в области прогнозирования эффективности лучевого лечения в сочетании с химиотерапией.

Новизна изобретения заключается в том, что перед началом лечения и сразу по окончании 1 этапа лечения в плазме крови больного определяют индивидуальную активность фермента калликреина, при ее снижении в 2 раза и более и соответствии нормальным значениям прогнозируют эффективность применяемой терапии. Такой способ прогнозирования является новым и дает возможность ранней индивидуальной оценки эффективности лучевого лечения на фоне аутомиелохимиотерапии, а также своевременного принятия адекватных мер для коррекции проводимого лечения.

В открытых источниках информации России, стран СНГ и зарубежья указаний на аналогичный способ прогнозирования эффективности химиопрепарата нами не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть воспроизведено и многократно повторено в любой клинической лаборатории лечебных учреждений системы здравоохранения.

Способ осуществляется следующим образом.

До начала лечения (за 1-3 суток) у больного производится взятие крови в пробирку с 3,8% цитратом натрия в соотношении 9:1 для получения цитратной плазмы крови. Цитратную кровь центрифугировали, получали цитратную плазму и использовали ее для определения калликреина в тот же день. Сразу по окончании 1 этапа лучевого лечения на фоне аутомиелохимиотерапии (в 1-2 сутки) процедуру повторяли. Определение проводили унифицированным методом Пасхиной Т.С. и Кринской А.В. (Пасхина Т.С, Кринская А.В. Упрощенный метод определения калликреиногена и калликреина в сыворотке (плазме) крови человека в норме и при некоторых патологических состояниях. Вопросы медицинской химии, 1974, т.20, вып.6) путем получения неадсорбированной на ДЕАЕ сефадексе марки А-50 фракции плазмы крови, содержащей калликреин, и последующего спектрофотометрического измерения скорости расщепления калликреином низкомолекулярного синтетического субстрата N-бензоил-L-аргинина этилового эфира при длине волны 253 нанометра в течение 15 минут против контроля на реактивы. Результаты подсчитывали по формуле, указанной в методике, и выражали в условных единицах «мед/мл»: миллиединиц на 1 мл плазмы крови за 1 минуту по системе СИ. Результаты сопоставляли с данными, полученными при изучении цитратной плазмы крови практически здоровых доноров в аналогичных условиях. У здоровых доноров активность калликреина определялась в границах от 12,61 мед/мл до 47,79 мед/мл (в среднем 30,21±4,6 мед/мл). Для проведения анализа требуется 2 часа и обычное лабораторное оборудование.

Примером применения способа могут служить выписки из историй болезни.

1. Больной М., 1949 г. рожд., амб. карта, история болезни № 24767/ч, с-16161/ч.

Диагноз: рак носоглотки с распространением в подвисочную ямку, метастазы в лимфоузлы шеи слева, T4N2M0, st. IV, состояние после химиолучевого лечения, кл. гр. 2.

Заключение гистологического анализа: № 72684-686/08 - недифференцированный носоглоточный рак.

Эндоскопический осмотр от 28.11.2008 - Левая половина носоглотки инфильтрирована, изъязвлена. Инфильтрация распространяется на левый трубный валик, который практически не дифференцируется. Носовые ходы не проходимы за счет инфильтрата.

СРКТ головного мозга и шеи от 28.11.2008 г. - Опухоль носоглотки с распространением на оба носовых хода, 6,8×5,5 см, разрушением задних отделов сошника, ската, вершины пирамиды левой височной кости, основной кости. Метастазы в лимфоузлы шеи слева до 7 см.

Лечение:

1 этап комплексного лечения: 01.12.2008 г. - проведена 1-я аутомиелохимиотерапии: после трепанопункции правой подвздошной кости получено 110 мл аутомиеловзвеси, после инкубирования которой при 37°С в течение 30 минут со 100 мг цисплатина была введена в/в капельно. Режим гипергидратации стандартный. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила.

с 03.12.2008 г. по 16.12.2008 г. - проведен I этап курса ДГТ на аппарате АГАТ-Р на зону первичного очага с трех полей: 2-х противолежащих щечно-скуловых размером 7×8 см и одного переднего носового поля размером 5×8 см. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,5 Гр + 1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 32,0 изо Гр (ВДФ=52 Ед) сделан запланированный перерыв. На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 Ед).

с 17.12.2008 г. по 23.12.2008 г. - перерыв в лечении в 1 неделю после окончания 1 этапа комплексного лечения.

2 этап комплексного лечения

24.12.2008 г. - проведена повторная аутомиелохимиотерапия с введением 200 мг цисплатина на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена инфузия 5-фторурацила - 1000 мг и блеомицина 60 мг.

с 25.12.2008 г. по 31.01.2008 г. - перерыв 1 неделя после 2 курса аутомиелохимиотерапии.

с 01.01.2009 г. по 14.01.2009 г. - II этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,4 Гр) до СОД=64 изо Гр (ВДФ=106 Ед). На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=52 изо Гр (ВДФ=88 Ед). Затем продолжено на остаточные л/узлы на шее после топометрической подготовки локально с переформированием полей до СОД=60 изо Гр (ВФД=101 Ед).

За 1 сутки до начала лечения (30.11.08) у больного взята кровь, получена плазма, определение активности калликреина показало результат - 145,4 мед/мл, что в 4,8 раза выше нормы. С 1.12.08 по 16.12.08 проведен 1 этап комплексной терапии. В 1 сутки после окончания 1 этапа комплексного лечения (17.12.08) у больного взята кровь, получена плазма и определена активность калликреина, результат - 32,72 мед/мл (снижение в 4,4 раза - в пределах нормы).

Статус опухоли после I этапа лечения:

1) СРКТ головы и шеи от 23.12.2008 г. - опухоль носоглотки 1×1,5 см, подчелюстные лимфоузлы слева до 0,7 см.

После окончания 1 этапа лечения отмечались клинические признаки регрессии опухоли.

2) Эндоскопический осмотр от 23.12.2008 г. - Выраженная положительная динамика. Остаточная опухоль до 1,5 см на левой задней стенке.

Статус опухоли через 1 месяц после окончания лечения:

1) СРКТ головы и шеи от 16.02.2009 г. - Опухоль в носоглотке не визуализируется. Кости основания черепа без очагов деструкции и поражения. Лимфатические узлы шеи не увеличены.

2) Эндоскопический осмотр от 16.02.2009 г. - Признаков опухоли и рецидива не определяется. Выраженная положительная динамика после химиолучевой терапии. Определяется гиперемия и отек слизистой, признаки островкового эпителиита в области носоглотки.

Динамически наблюдается в РНИОИ без признаков рецидивирования и метастазирования, последняя явка 19.03.2010 г.

2. Больной Р., 1985 г. рожд., амб. карта, история болезни № 25482/ч.

Диагноз: рак носоглотки, с прорастанием костей основания черепа, метастазы в лимфоузлы шеи справа, T ₄N₁M₀, st. IV, состояние после химиолучевого лечения, кл. гр. 2.

Заключение гистологического анализа: № 98409/08 - мелкие фрагменты недифференцированного носоглоточного рака.

Статус опухоли до лечения:

а) СРКТ головы и шеи от 17.11.2008 г. - КТ признаки опухоли носоглотки 6,5×5,7×6,2 см. Опухоль, прорастающая в кости основания черепа, базальные отделы средне-черепной ямки. Лимфоузлы шеи справа до 2,0 см.

Эндоскопический осмотр от 17.11.2008 г. - Задняя стенка правой половины носоглотки занята подслизистым образованием. В области верхушки узла слизистая инфильтрирована. Опухоль носоглотки.

Лечение:

1 этап комплексного лечения: 15.12.2008 г. - проведен 1 курс аутомиелохимиотерапии: после трепанопункции правой подвздошной кости получено 100 мл аутомиеловзвеси, после инкубирования которой при 37°С в течение 30 минут со 100 мг цисплатина была введена в/в капельно, режим гипергидратации стандартный. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила.

С 17.12.2008 г. по 31.12.2008 г. - проведен I этап курса ДГТ на аппарате АГАТ-Р на зону первичного очага с трех полей: 2-х противолежащих щечно-скуловых размером 7×10 см и одного переднего носового поля размером 5×10 см. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,5 Гр + 1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 32,0 изо Гр (ВДФ=52 Ед) сделан запланированный перерыв. На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 Ед).

С 01.01.2009 г. по 07.01.2009 г. - перерыв в лечении в 1 неделю.

2 этап комплексного лечения

08.01.2009 г. - проведен повторный курс аутомиелохимиотерапии с введением 100 мг цисплатина на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена инфузия 5-фторурацила - 1000 мг и блеомицина 60 мг.

с 09.01.2009 г. по 15.01.2009 г. - перерыв в лечении в 1 неделю после 2 курса аутомиелохимиотерапии,

с 16.01.2009 г. по 29.01.2009 г. - II этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,4 Гр) до СОД=64 изо Гр (ВДФ=106 Ед). На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=52 изо Гр (ВДФ=88 Ед).

За 3 суток до начала лечения (12.12.08) у больного взята кровь, получена плазма, определение активности калликреина показало результат - 72,72 мед/мл, что в 2,4 раза выше нормы. С 15.12.08 по 31.12.08 проведен 1 этап комплексной терапии. На 2 сутки после окончания 1 этапа комплексного лечения (2.01.09) у больного взята кровь, получена плазма и определена активность калликреина, результат - 30,30 мед/мл (снижение в 2,4 раза - соответствует норме).

Статус опухоли после I этапа лечения:

1) СРКТ головы и шеи от 07.01.2009 г. - Остаточная опухоль носоглотки 2,4×3×1,8 см. Выраженная положительная динамика от 17.11.2008 г. Деструктивные изменения костей основания черепа. Лимфоузлы шеи не увеличены.

2) Эндоскопический осмотр от 07.01.2009 г. - На правой стенке слизистой носоглотки с переходом на свод остаточная опухоль до 2,5 см. Состояние после химиолучевого лечения. Положительная динамика.

Статус опухоли через 1 месяц после окончания лечения:

1) СРКТ головы и шеи от 02.03.2009 г. - Кости основания черепа без очагов деструкции и поражения. Опухоль носоглотки не визуализируется. Лимфоузлы шеи не увеличены.

2) Эндоскопический осмотр от 02.03.2009 г. - Слизистая носоглотки гиперемирована. Опухолевая ткань не определяется. Состояние после химиолучевого лечения.

Динамически наблюдается в РНИОИ без признаков рецидивирования и метастазирования, последняя явка 12.02.2010 г.

3. Больной А., 1962 г. рожд., амб. карта, история болезни № № 16419/ч, с-14851/ч, с-775/ю.

Диагноз: рак носоглотки, метастазы в лимфоузлы шеи с обеих сторон, T₃ N₃M₀, st. IV, состояние после химиолучевого лечения, кл. гр.2.

Заключение гистологического анализа: г.а. № 57831-4/08 - мелкие комплексы недифференцированного рака.

Статус опухоли до лечения:

а) СРКТ головы и шеи от 19.09.2008 г. - Шейные л/узлы с обеих сторон до 4 см., рак правой половины носоглотки 5×4,7×7 см, с неоднородной структурой, внутренняя сонная артерия не дифференцируется; лимфатические узлы шеи с обеих сторон до 4,5 см в диаметре.

б) эндоскопический осмотр от 19.09.08 - слизистая правой ½ носоглотки инфильтрирована, инфильтрация перекрывает устье правой Евстахиевой трубы, переходит на левую ½ носоглотки до трубного валика, выступает в просвет правой хоаны и по правой и задней стенкам доходит до уровня мягкого неба, инфильтрация бугристая, с оттенком серого цвета. Опухоль носоглотки.

Лечение:

1 этап комплексного лечения

29.09.2008 г. - проведена 1-я аутомиелохимиотерапия: после трепанопункции правой подвздошной кости получено 110 мл аутомиеловзвеси, после инкубирования которой при 37°С в течение 30 минут со 100 мг цисплатина была введена в/в капельно. Режим гипергидратации стандартный. На физиологическом растворе введено 1000 мг 5-фторурацила.

С 1.10.2008 г. по 14.10.2008 г. - проведен I этап курса ДГТ на аппарате АГАТ-Р на зону первичного очага с трех полей: 2-х противолежащих щечно-скуловых размером 7×8 см и одного переднего носового поля размером 5×8 см. Облучение осуществлялось дважды в день с интервалом между фракциями 5 часов (1,5 Гр + 1,5 Гр). На суммарной очаговой дозе, равной 32,0 изо Гр (ВДФ=52 Ед) сделан запланированный перерыв. На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=26 изо Гр (ВДФ=44 Ед).

С 15.10.2008 г. по 21.10.2008 г. - перерыв в лечении в 1 неделю после окончания 1 этапа комплексного лечения.

2 этап комплексного лечения

22.10.2008 г. - проведена повторная аутомиелохимиотерапия с введением 100 мг на фоне водной нагрузки и форсированного диуреза. Проведена инфузия 5-фторурацила - 1000 мг и блеомицина 60 мг.

с 23.10.2008 г. по 2.11.2008 г. - перерыв в лечении после 2-й аутомиелохимиотерапии.

с 3.11.2008 г. по 14.11.2008 г. - II этап курса ДГТ на первичный очаг дважды в день по 1,3 Гр с интервалом между сеансами 5 часов (РОД=2,4 Гр) до СОД=64 изо Гр (ВДФ=106 Ед). На л/узлы шеи прямым полем с блоком на гортань лучевое лечение проводилось по 2,4 Гр за фракцию, до СОД=52 изо Гр (ВДФ=88 Ед). Затем продолжено на остаточные л/узлы на шее после топометрической подготовки локально с переформированием полей до СОД=60 изо Гр (ВФД=101 Ед).

За 3 суток до начала лечения (26.09.08) у больного взята кровь, получена плазма, определение активности калликреина показало результат - 72,72 мед/мл, что в 2,4 раза выше нормы. С 29.09.08 по 14.10.08 проведен 1 этап комплексной терапии. В 1 сутки после окончания 1 этапа комплексного лечения (15.10.08) у больного взята кровь, получена плазма и определена активность калликреина, результат - 52,98 мед/мл (снижение в 1,4 раза - не соответствует норме).

Статус опухоли после I этапа лечения:

а) СРКТ головы и шеи от 21.10.2008 г. - рак носоглотки справа, размеры 3,5×3×1,8 см, с неоднородной структурой, распространяется в подвисочную ямку, метастазы в лимфоузлы шеи справа до 1 см.

б) Эндоскопический осмотр от 21.10.08 - состояние после химиолучевого лечения, опухолевая ткань не определяется, положительная динамика, выраженный постлучевой пленчатый эпителиит.

Статус опухоли через 1 месяц после окончания лечения:

а) СРКТ головы и шеи от 21.11.2008 г. - Правый контур носоглотки (слизистая) инфильтрирован, опухолевая ткань не визуализируется. Правосторонний экссудативный гайморит, фронтит. Этмоидит, сфеноидит. Лимфоузлы шеи до 0,8 см.

б) Эндоскопический осмотр от 21.11.2008 г. - Слизистая покрыта гнойно-фибринозными пленками, опухолевая ткань не определяется. Состояние после химиолучевого лечения.

Динамически наблюдался в РНИОИ без признаков рецидивирования и метастазирования, последняя явка 18.12.10.

Больной явился на очередной осмотр в РНИОИ 18.12.10 г. с жалобами на заложенность носа, затрудненное глотание и увеличение лимфатических узлов шеи с обеих сторон. При дообследовании на СРКТ головного мозга - образование носоглотки 5,4×6,0×4,5 см с распространением в ротоглотку, лимфатические узлы шеи с обеих сторон от 3,5 до 7 см в диаметре. Заключение: Рецидив рака носоглотки. Эндоскопический осмотр от 18.12.2010 г. - весь объем носоглотки занят опухолевой тканью, спускающейся до мягкого неба. Заключение: Рецидив рака носоглотки. Рекомендовано: повторные курсы полихимиотерапии.

Были обследованы 46 больных раком носоглотки, находившихся на лечении в отделении радиологии ФГУ «РНИОИ» Минздравсоцразвития России. Для оценки динамики, связанной с воздействием лечения, активность калликреина определяли до начала лечения и после окончания его 1 этапа, полученные цифры сравнивали с нормой. Нормой считали величину активности калликреина в плазме крови здоровых доноров. У доноров активность калликреина плазмы крови колебалась в пределах от 12,61 мед/мл до 47,79 мед/мл (в среднем 30,21±4,6 мед/мл). У всех больных до начала лечения активность калликреина плазмы крови составляла от 65,45 мед/мл до 163,6 мед/мл (в среднем 113,4±5,9 мед/мл). После проведения 1 этапа аутомиелохимиотерапии в сочетании с лучевым лечением обнаружено, что у 37 больных с благоприятным клиническим эффектом активность калликреина снижалась от 2 до 4,5 раз и составляла от 21,82 мед/мл до 36,36 мед/мл (в пределах нормы), в среднем 30,30±1,6 мед/мл, что соответствовало норме. У 9 больных отсутствовал эффект после применения 1 этапа комплексной терапии, снижение активности калликреина было менее чем в 2 раза и эта активность составляла от 52,98 мед/мл до 120,0 мед/мл, в среднем 86,49±3,7 мед/мл (не является нормой).

Технико-экономическая эффективность способа заключается в его высокой специфичности, возможности объективной оценки индивидуальной реакции на комплексное лечение, проведения анализа в день взятия крови, что позволяло своевременно изменить терапевтический режим, ускорить, отменить или заменить лечение.

Специфичность способа для прогнозирования хорошего эффекта комплексного лечения - 96%, для прогнозирования отсутствия лечебного эффекта - 84%.