стабильная фармацевтическая композиция водорастворимой соли винорелбина

Формула изобретения

1. Стабильная фармацевтическая композиция для лечения рака, включающая в себя водорастворимую соль винорелбина, отличающаяся тем, что она представлена в твердой форме, предназначенной для перорального приема, и включает:

- приблизительно 56 мас.% разбавителя, предпочтительно приблизительно 22 мас.% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 34 мас.% прежелатинированного маисового крахмала или дигидрата дикальцийфосфата, или D-маннитола;

- приблизительно 2,5 мас.% связующего вещества, предпочтительно поливидона К30;

- приблизительно 5 мас.% разрыхлителя, предпочтительно кроскармеллозы натрия;

- приблизительно 0,25 мас.% агента, обеспечивающего текучесть, предпочтительно коллоидного двуводного диоксида кремния;

- приблизительно 0,5 мас.% смазывающего агента, предпочтительно стеарата магния.

2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что представлена в виде порошка или гранул.

3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что спрессована в таблетку.

4. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что распределена в полимерную желатиновую капсулу, предпочтительно выбранную из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы и пуллулана.

5. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что водорастворимая соль винорелбина является дитартратом винорелбина.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к твердым и стабильным лекарственным формам водорастворимых производных алкалоидов барвинка (Vinca) и, в частности, производных винорелбина, а именно дитартрата винорелбина, предназначенным для перорального приема.

Противоопухолевая химиотерапия первоначально развивалась по пути использования внутривенного способа введения в организм. Аргументами в пользу такого пути введения являются:

- меньшая токсичность для желудочно-кишечного тракта,

- общая биодоступность, а также

- потенциально более низкие изменчивости индивидуальных значений воздействия между пациентами и на пациента, чем при пероральном пути.

Однако внутривенный способ введения связан с существенными недостатками, ограничивающими его применение: болезненность венозного доступа, возможные осложнения со стороны основных венозных путей (инфекция, тромбоз), риск экстравазации.

В последние годы, исходя из несомненной пользы для пациента, в противоопухолевой терапии все большее развитие получают пероральные формы. Кроме того, фармакоэкономические соображения, приобретающие все большее значение при выборе лечебной стратегии, также ориентированы на развитие пероральных способов лечения.

Проведено множество поисковых исследований в области потенциального использования молекул, предназначенных для лечения злокачественных новообразований и вводимых перорально, будь то уже используемые активные ингредиенты (например: этопозид, циклофосфамид и идарубицин), новые синтетические производные фторпиримидинов (например: UFT, капецитабин, S-1), производные платины (например: JM-216) или алкалоиды барвинка (например: винорелбин).

Винорелбин или 3',4'-дидегидро-4'-деокси-8'-норвинкалэукобластин является производным алкалоида барвинка, проявляющим цитостатический эффект за счет ингибирования полимеризации тубулина.

Винорелбин и, в частности, его соль, дитартрат винорелбина, наряду с прочим проявляет активность при лечении немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы.

К сожалению, эта соль является нестабильной в твердом состоянии.

Инъецируемая форма поступила в продажу впервые в 1989 во Франции. В настоящее время она продается во всем мире в виде раствора, подлежащего разбавлению для перфузии, с концентрацией 10 мг/мл, выраженной в пересчете на винорелбин, и распределенного в стандартные флаконы емкостью по 1 и 5 мл.

Позже была открыта пероральная лекарственная форма винорелбина в виде раствора, поступившая в продажу под названием Навельбин Пероральный (Navelbine Oral^®) (WO 03/101383). Данный препарат представляет собой мягкую желатиновую капсулу, содержащую дитартрат винорелбина в растворенной форме и смесь вспомогательных веществ, включающую в себя полиэтиленгликоль, глицерин, этанол и воду. Средняя молекулярная масса полиэтиленгликоля составляет от 200 до 600: это жидкие полиэтиленгликоли, такие как Макрогол 400. Унитарные дозы, выраженные в пересчете на винорелбин, составляют от 5 мг до 100 мг, и более предпочтительно равны 20 мг, 30 мг, 40 мг и 80 мг.

Созданы также пероральные формы, содержащие дитартрат винорелбина в дисперсной форме в смеси на основе расплавленного полиэтиленгликоля, они являются объектом патента (опубликованного под номером FR 2880274). Унитарные дозы, выраженные в пересчете на винорелбин, составляют от 5 мг до 100 мг, и более предпочтительно равны 20 мг, 30 мг, 40 мг и 80 мг.

Тем не менее, как оказалось, возникают сложности с усовершенствованием мягких капсул, заполненных жидкостью. В случае жидкой композиции, с одной стороны, следует обращать внимание на материал капсулы и не допускать разрушения последней при инкапсулировании. Следует также предотвращать неблагоприятные химические взаимодействия между вспомогательными веществами и активным ингредиентом. И, наконец, биологическая активность активного ингредиента не должна серьезно пострадать.

Таким образом, очень сложно обеспечить достаточную стабильность ингредиента такого типа, обладающего цитотоксической активностью, в твердых лекарственных формах для перорального применения. Дитартрат винорелбина в лиофилизированной форме фактически должен храниться в герметичной упаковке в инертной атмосфере и при температуре ниже минус 15°C.

При выборе вспомогательных веществ должен быть найден компромисс между стабильностью и доступностью активного ингредиента. Вспомогательные вещества должны защищать последний, в то же время не являясь препятствием для его растворения и его быстрой доступности для организма.

Кроме того, еще одной проблемой, которую необходимо решить, является опасность для здоровья и окружающей среды, связанная с работой с порошкообразными цитотоксичными соединениями в промышленном масштабе.

Целью настоящего изобретения является, таким образом, создание твердой лекарственной формы, имеющей срок годности по меньшей мере 24 месяца в условиях хранения, не требующих замораживания, в то же время обладающей биодоступностью, эквивалентной биодоступности «мягкой капсулы», представленной на рынке.

Пероральные формы на основе дитартрата винорелбина согласно настоящему изобретению представляют собой твердые формы, изготовленные с использованием стандартных вспомогательных веществ для прессования или желатиновых капсул (растворителей, связующих веществ, разрыхлителей, агентов, обеспечивающих текучесть, смазывающих агентов). Неожиданно оказалось, что эти формы обладают достаточной стабильностью в случае хранения при температуре 5°C в закрытой упаковке в течение 24 месяцев.

Таким образом, с помощью настоящего изобретения можно повысить удобство для пациента, поскольку желатиновые капсулы и таблетированные формы для перорального применения позволяют осуществлять лечение в домашних условиях. Тем самым они благоприятствуют осуществлению лечения пациентом.

Кроме того, при работе с твердыми пероральными формами в виде желатиновых капсул или таблеток могут быть снижены производственные расходы по сравнению с технологиями, требующими, чтобы активный ингредиент внутри лекарственной формы содержался в растворе или дисперсии (примером являются мягкие капсулы).

Пероральные формы согласно изобретению представляют собой твердые формы, изготовленные из смесей водорастворимой соли винорелбина, предпочтительно дитартрата винорелбина, и вспомогательных веществ. Они содержат по меньшей мере один разбавитель и один смазывающий агент, и могут быть получены с помощью различных промышленных способов. Эти способы являются стандартными способами приготовления твердых форм, известными специалисту в данной области.

Способ приготовления композиций согласно изобретению может заключаться в сухом смешении различных компонентов с последующим распределением их в желатиновые капсулы или прессованием их с завершающей стадией нанесения на таблетки пленочной оболочки.

Таким образом, в случае приготовления композиций путем прямого сухого смешения активный ингредиент на первом этапе смешивают с разбавителем, необязательно с разрыхлителем и с агентом, обеспечивающим текучесть, в стандартном смесителе, используемом в фармацевтической промышленности, например, таком как барабанный смеситель. Этот премикс перемешивают при комнатной температуре в течение приблизительно 10 минут до получения гомогенной смеси. Затем в смеситель добавляют смазывающий агент, после чего приступают к смазыванию путем непрерывного перемешивания в течение еще приблизительно от 5 до 10 минут. Полученная таким образом смесь может использоваться для заполнения желатиновых капсул на соответствующем оборудовании, применяемом в фармацевтической промышленности. Или же, указанная смесь также может быть спрессована на прессе с получением таблеток. В последнем случае полученные таблетки предпочтительно могут подаваться на стадию нанесения пленочной оболочки.

Кроме того, перед стадией смазывания смесь также может подвергаться влажному или сухому гранулированию, после чего тем же способом, что описан ранее, распределяться в желатиновые капсулы или таблетки с последующим возможным нанесением пленочной оболочки.

Таким образом, в случае приготовления путем влажного гранулирования активный ингредиент на первом этапе непосредственно смешивают с разбавителем и связующим веществом при помощи стандартного смесителя, используемого в фармацевтической промышленности. Принимая во внимание цитотоксичную природу активного ингредиента, желательно, чтобы это смешение осуществлялось при помощи смесителя-гранулятора с сушилкой во избежание работы с продуктом на нескольких единицах оборудования.

Фактическое гранулирование может быть достигнуто путем добавления растворителя гранулирования. Растворитель гранулирования может быть водным, спиртовым или водно-спиртовым. В случае использования спиртового растворителя, предпочтительным в качестве спиртового растворителя будет этанол, а в случае водно-спиртовой системы растворителей это будет смесь этанол/вода с массовым соотношением в пределах от 70/30 до 30/70, предпочтительно в пределах от 60/40 до 40/60, и более предпочтительно 50/50. Для обеспечения максимальной стабильности активного ингредиента как во время стадии гранулирования, так и в процессе хранения, предпочтительным является выбор спиртового растворителя, в частности, этанола.

Массовое отношение растворителя гранулирования к количеству гранулируемой смеси может быть в пределах от 8 до 20%, предпочтительно в пределах от 10 до 25%. Увлаженную таким образом смесь перемешивают и смешивают перед тем, как приступить к гранулированию, то есть укрупнению ингредиентов с образованием гранул.

Гранулированную смесь далее подвергают стадии сушки для получения сухого зерна, то есть имеющего влажность такого же порядка, как было у смеси перед гранулированием. Сушка может осуществляться внутри смесителя-гранулятора с сушилкой с подключением вакуума во избежание использования высоких температур, неблагоприятных для стабильности активного ингредиента. Или же, гранулированная смесь может быть высушена в печи, к которой может быть подсоединен вакуум, либо высушена в псевдосжиженном слое.

Согласно частному варианту осуществления способа, полученные гранулы калибруют до размера в пределах от 100 до 250 мкм, предпочтительно около 200 мкм.

К таким гранулам, полученным при помощи влажного способа, может быть добавлена внешняя фаза, включающая в себя разрыхлитель и/или агент, обеспечивающий текучесть. Всю массу тщательно перемешивают в смесителе, таком как барабанный смеситель.

После этого в смеситель всегда добавляют смазывающий агент для получения смазанных гранул.

Смазанные гранулы могут быть помещены в желатиновые капсулы или спрессованы на таблеточном прессе в соответствии с технологиями, известными специалистам в данной области.

В случае приготовления методом сухого гранулирования, активный ингредиент тщательно смешивают с разбавителем, по возможности с добавлением связующего агента, в смесителе, используемом в фармацевтической промышленности. Затем смесь гранулируют посредством гранулирования без добавления растворителя, такого как брикетирование или уплотнение, например, валковое уплотнение. Полученные таким образом агломераты могут подвергаться стадии размола/калибрования для уменьшения размера и получения гранул.

Согласно частному варианту осуществления способа, полученные гранулы калибруют до размера в пределах от 100 до 250 мкм, предпочтительно около 200 мкм.

Как упоминалось ранее, в эти гранулы может быть добавлена внешняя фаза, включающая в себя агент, обеспечивающий текучесть, и/или разрыхлитель.

Полученные таким образом гранулы смешивают со смазывающим агентом в течение времени, необходимого для получения однородного распределения смазывающего агента на гранулах.

Смазанные гранулы могут быть получены тем же способом, что описан ранее, быть помещены в желатиновые капсулы или таблетки на таблеточном прессе, в соответствии с технологиями, хорошо известными специалистам в данной области техники.

Или же, композиции согласно настоящему изобретению могут быть получены путем прямого сухого смешения, то есть прямого тщательного перемешивания активного ингредиента с разбавителем и возможным разрыхлителем.

Смазывающий агент и возможный агент, обеспечивающий текучесть, в заключение добавляют в конце перемешивания перед распределением в желатиновые капсулы или перед прессованием в таблетки.

В частности, изобретение вследствие этого относится к стабильной фармацевтической композиции, включающей в себя водорастворимую соль винорелбина и по меньшей мере один разбавитель и один смазывающий агент, отличающейся тем, что она представлена в твердой форме, предназначенной для перорального введения.

В контексте настоящего изобретения подразумевается, что композиция, которую называют «стабильной», представляет собой композицию, в которой после хранения, необязательно в инертной атмосфере, в течение 24 месяцев при температуре в пределах от 0 до 10°C, предпочтительно от 2°C до 8°C, содержание примесей составляет менее 2%, предпочтительно менее 1%, и еще более предпочтительно менее 0,5%.

Термин "разбавитель" в контексте настоящего изобретения означает вещество, с помощью которого объем фармацевтической композиции может быть увеличен с целью обеспечения однородности нерасфасованного продукта и однородности содержания активного ингредиента в конечной лекарственной форме, таблетке или желатиновой капсуле. Разбавители также обеспечивают во время производственных процессов надлежащее течение смеси в случае активных ингредиентов, которые обычно не текут должным образом. Кроме того, они позволяют облегчить прессование во время изготовления таблеток.

Под термином "смазывающий агент" в контексте настоящего изобретения подразумевается вещество, уменьшающее трение между различными компонентами смеси вспомогательных веществ в форме порошка, и возможно содержащей активный ингредиент. Кроме того, они обеспечивают уменьшение прилипания порошка к матрице и пуансону. Смазывающие агенты также обеспечивают лучшую передачу усилий прессования. Однако взятые в избытке, они снижают когезию таблеток.

Под термином "связующее вещество" в контексте настоящего изобретения подразумевается вещество, способное усиливать связи межу частицами. С помощью связующих веществ можно уменьшить усилие прессования, необходимое для получения таблеток. Некоторые связующие вещества, такие как производные целлюлозы, создают зацепление между агломерируемыми частицами. Другие обладают достаточно низкой точкой плавления и при увеличении температуры, происходящем во время сжатия, способны образовывать мостики между частицами.

Под термином "агент, обеспечивающий текучесть" в контексте настоящего изобретения подразумевается вещество, способное улучшать текучесть твердой смеси за счет улучшения текучести порошка и, таким образом, способствующее регулярному заполнению компрессионной камеры.

Под термином "разрыхлитель" в контексте настоящего изобретения подразумевается вещество, позволяющее твердой лекарственной форме распадаться в присутствии жидкости, например, в желудке или при контакте с пищеварительными жидкостями, высвобождая тем самым активный ингредиент.

Под "пленкообразующим агентом" в контексте настоящего изобретения подразумевается вещество, чаще всего, полимерное вещество, способное покрывать таблетки, гранулы или даже желатиновую капсулу оболочкой из тонкой пленки. Она может играть роль красителя или использоваться для маскировки вкуса или неприятного запаха. Кроме того, оболочка может защищать пациента или медицинский персонал на мануальном и щечно-глоточном уровне от токсичности активного ингредиента. Она также может быть желудочно-резистентной или вызывать диализ. В таком случае пленкообразующий агент называют покрывающим агентом, поскольку осаждаемое количество больше.

Под "адъювантом пленкообразования" в контексте настоящего изобретения подразумеваются пластификаторы, препятствующие излишней хрупкости покрывающей пленки. Они могут также способствовать снижению температуры при образовании пленки.

Разбавитель предпочтительно выбирают из cахаров, предпочтительно из сахарозы, фруктозы, глюкозы, полиолов, предпочтительно маннитола, ксилита, сорбита, мальтита, лактита, полисахаридов, предпочтительно нативного или прежелатинированного крахмала, мальтодекстринов, циклодекстринов, минеральных соединений, предпочтительно дигидратов или безводных дикальций- или трикальцийфостфатов, производных целлюлозы, предпочтительно микрокристаллической целлюлозы, моногидратов или безводных лактоз, а также их смесей, и более предпочтительно выбирают из дигидрата дикальцийфосфата, маннитола, прежелатинированного маисового крахмала, микрокристаллической целлюлозы и их смесей.

Смазывающий агент предпочтительно выбирают из солей жирных кислот, предпочтительно стеарата магния, стеарата алюминия, стеарата кальция, стеарата натрия, сорбитанстеарата, стеарата цинка, эфиров жирных кислот, предпочтительно бегената глицерина, моностеарата глицерина, пальмитостеарата глицерина, стеариновой кислоты, стеарилового спирта, касторовых масел - гидрогенизированного или негидрогенизированного, гидрогенизированных растительных масел, кукурузного масла, бензоата натрия, талька, стеарилфумарата натрия, триглицеридов жирных кислот, полиэтиленгликоля и его производных, а также их смесей, предпочтительным является стеарат магния.

Разбавитель предпочтительно состоит из смеси микрокристаллической целлюлозы и компонента, выбранного из D-маннитола, маисового крахмала и дигидрата дикальцийфосфата.

Доля разбавителя предпочтительно лежит в пределах от 20 до 80% от общей массы композиции, более предпочтительно составляет от 30 до 60%, более предпочтительно равна приблизительно 56%.

Доля смазывающего агента предпочтительно лежит в пределах от 0,5 до 10% от общей массы композиции, предпочтительно от 1% до 5%, и еще более предпочтительно равна приблизительно 0,5%.

Композиция согласно изобретению может содержать связующее вещество.

Связующее вещество может быть выбрано из производных целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, целлюлозы, из поливинилпирролидона, камедей, предпочтительно гуаровой камеди, трагакантовой камеди, аравийской камеди, ксантановой камеди, сахаров, сахарозы или глюкозы, желатина, полиэтиленгликолей или сополимера винилпирролидона и винилацетата, а также их смесей, при этом более предпочтительным является поливидон К30.

Доля связующего вещества предпочтительно лежит в пределах от 1 до 10% от общей массы композиции, предпочтительно равна приблизительно 2,5%.

Композиция согласно изобретению может включать в себя разрыхлитель.

Разрыхлитель предпочтительно может быть выбран из кроскармеллозы натрия, кармеллозы натрия, кармеллозы кальция, целлюлозы, производных крахмала, предпочтительно карбоксиметилкрахмала, прежелатинированных крахмалов, нативных крахмалов, производных поливинилпирролидона, предпочтительно кросповидона или соповидона, а также их смесей, при этом предпочтительными являются кросповидон, натрия карбоксиметилкрахмал или кроскармеллоза натрия, а еще более предпочтительной является кроскармеллоза натрия.

Доля разрыхлителя лежит в пределах от 1 до 10% от общей массы композиции, предпочтительно от 2 до 8%, и более предпочтительно равна приблизительно 5%.

Композиция согласно изобретению может включать в себя агент, обеспечивающий текучесть.

Агент, обеспечивающий текучесть, предпочтительно выбран из гидрофильных или гидрофобных коллоидных диоксидов кремния, гидратов или безводных, при этом предпочтительным является гидрофильный коллоидный двуводный диоксид кремния.

Общая доля агента, обеспечивающего текучесть, и/или смазывающего агента предпочтительно лежит в пределах от 0,2 до 5% от общей массы композиции, предпочтительно равна приблизительно 0,75%.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, композиция включает в себя:

- приблизительно 56 масс.% разбавителя, предпочтительно приблизительно 22 масс.% микрокристаллической целлюлозы и приблизительно 34 масс.% прежелатинированного маисового крахмала, или дигидрата дикальцийфосфата, или D-маннитола;

- приблизительно 2,5 масс.% связующего вещества, предпочтительно поливидона К30;

- приблизительно 5 масс.% разрыхлителя, предпочтительно кроскармеллозы натрия;

- приблизительно 0,25 масс.% агента, обеспечивающего текучесть, предпочтительно коллоидного двуводного диоксида кремния;

- приблизительно 0,5 масс.% смазывающего агента, предпочтительно стеарата магния.

Композиция согласно изобретению может быть представлена в виде порошка или в виде гранул.

Или же, композиция согласно изобретению может быть спрессована в таблетку.

Композиция согласно изобретению в виде порошка или гранул может быть распределена в полимерную желатиновую капсулу, предпочтительно выбранную из желатина, гидроксипропилметилцеллюлозы и пуллулана.

Желатиновая капсула, кроме того, может дополнительно включать в себя краситель, предпочтительно выбранный из пигментов и оксидов, а также их смесей, более предпочтительно выбранный из оксидов титана и оксидов железа, а также их смесей.

Желатиновая капсула предпочтительно включает в себя желатин, оксиды железа и диоксид титана.

На поверхность таблетки может быть нанесен пленкообразующий агент.

Пленкообразующий агент предпочтительно выбирают из производных целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, кармеллозы натрия, акриловых производных, предпочтительно полибутилметакрилата, поли-2-метиламиноэтилметакрилата, полиметилметакрилата, полиэтилакрилата, хлорида триметиламиноэтилметакрилата, цетилового спирта, бегената глицерина, восков, предпочтительно пчелиного воска, карнаубского воска, желатина, шеллака, кокосового масла, гидрогенизированного касторового масла, поливинилового спирта, поливинилметилового эфира, поливинилацетата, а также их смесей.

Доля пленкообразующего агента предпочтительно лежит в пределах от 0,1 до 20% от общей массы таблетки, предпочтительно от 0,5 до 10%.

Композиция может дополнительно содержать по меньшей мере один адъювант пленкообразования.

Адъювант пленкообразования предпочтительно выбирают из полиоксиэтилена и алкиловых эфиров, пластификаторов, предпочтительно триэтилцитрата, дибутилсебацината, дибутилфталата, миглиола, триацетина, наполнителей, предпочтительно талька, диоксидов кремния, диоксида титана, красителей, а также их смесей.

Доля адъюванта пленкообразования лежит в пределах от 0,01 до 5% от общей массы таблетки.

Согласно предпочтительному варианту осуществления изобретения, композиция включает в себя приблизительно 0,19 масс.% полиэтиленгликоля, 0,81 масс.% диоксида титана, 0,01 масс.% желтого хинолинового красителя и 0,01 масс.% красного оксида железа.

Композиция согласно изобретению предпочтительно содержит от 5 до 80 масс.%, предпочтительно от 20 до 60 масс.% водорастворимой соли винорелбина.

В случае, если композицию согласно изобретению получают путем гранулирования, она предпочтительно включает в себя от 30 до 50 масс.% водорастворимой соли винорелбина, еще более предпочтительно около 35 масс.%.

В случае, если композицию согласно изобретению получают путем сухого смешения, она предпочтительно содержит от 35 до 55 масс.% водорастворимой соли винорелбина, еще более предпочтительно около 50 масс.%.

Водорастворимая соль винорелбина предпочтительно представляет собой дитартрат винорелбина.

В целях увеличения стабильности композиция согласно изобретению предпочтительно может храниться в герметичной упаковке.

Композиция согласно изобретению, спрессованная в таблетки или распределенная в желатиновую капсулу, может, таким образом, храниться в герметичной упаковке, предпочтительно в термоформованном блистере, покрытом воздухо- и влагонепроницаемым алюминированным ламинатом или со-ламинатом в соответствии с технологиями, известными специалистам в данной области.

Далее изобретение будет неограничивающим образом проиллюстрировано следующими примерами.

Изготавливали таблетки и желатиновые капсулы в соответствии с изобретением. Определяли их стабильность и скорость растворения.

Пример 1

При помощи влажного гранулирования готовили смесь с 35% концентрацией дитартрата винорелбина, затем добавляли внешнюю фазу (кроскармеллозу натрия, коллоидный двуводный диоксид кремния) с последующей стадией смазывания и распределения в желатиновые капсулы. Полученные в результате капсулы дозировали в расчете на 30 мг основания винорелбина.

Основным разбавителем был прежелатинированный маисовый крахмал.

1.1. Состав гранул (на дозу и в процентах)

Компоненты	Доза в 30 мг основания
Масса в мг	%
Дитартрат винорелбина	41,55	35,00
Прежелатинированный маисовый крахмал	40,42	34,05
Микрокристаллическая целлюлоза	26,94	22,70
Поливидон К30	2,97	2,50
Кроскармеллоза натрия	5,94	5,00
Коллоидный двуводный диоксид кремния	0,30	0,25
Стеарат магния	0,59	0,50
Всего:	118,71	100,000
Желатиновая капсула размера 3	1 желатиновая капсула	/

1.2. Испытание на стабильность при температуре 5°C в герметичной упаковке через 6 и 12 месяцев

Композиции в виде желатиновых капсул помещали в герметичную упаковку (Т0) и хранили при температуре 5°C и внешней влажности 20%. Далее определяли содержание примесей (в % от общей массы композиции) через 6 и 12 месяцев (Т6 и Т12, соответственно) и сравнивали с содержанием примесей, определенным заранее в Т0. Разница между процентным содержанием в Т6 и Т0, а затем в Т12 и Т0, показывает изменение содержания примесей.

Результаты сравнивали с полученными для лиофилизированного дитартрата винорелбина, хранившегося в тех же условиях.

Результаты представлены в приведенной ниже таблице. Этот порядок действий использовали и в следующих примерах со 2 по 5.

	Дитартрат винорелбина	Желатиновые капсулы
Изменение содержания		От Т0 до Т6: +0,5
примесей t	От Т0 до Т12: +0,79	От Т0 до Т12: +0,06

1.3. Испытание на растворимость в Т0

Количество растворенного активного ингредиента измеряли в соответствии со стандартом Европейской Фармакопеи в 1 литре 0,1N HCl для желатиновой капсулы при температуре 37°C и перемешивании со скоростью 75 об/мин. Результаты представлены в таблице ниже. Этот порядок действий использовали и в следующих примерах со 2 по 5.

Время (мин)	0	5	10	15	30	45
Количество растворенного активного ингредиента (%)	0	86	94	94	95	95

Чтобы оценить биодоступность дитартрата винорелбина в пероральных формах согласно изобретению, ниже приведена кинетика растворения коммерческой мягкой капсулы желатинового типа Navelbine Oral® (WO 03/101383), содержащей раствор дитартрата винорелбина (идентичные условия, скорость перемешивания 50 об/мин).

Время (мин)	0	5	10	15	30	45
Количество растворенного активного ингредиента (%)	0	6	90	95	96	98

Пример 2

При помощи влажного гранулирования готовили смесь с 35% концентрацией дитартрата винорелбина, затем добавляли внешнюю фазу (кроскармеллозу натрия, коллоидный двуводный диоксид кремния) с последующей стадией смазывания и распределения в желатиновые капсулы. Полученные в результате капсулы дозировали в расчете на 30 мг основания винорелбина.

Основным разбавителем был дигидрат дикальцийфосфата.

2.1. Состав (на дозу и в процентах)

Компоненты	Доза в 30 мг основания
Масса в мг	%
Дитартрат винорелбина	41,55	35,00
Дигидрат дикальцийфосфата	40,42	34,05
Микрокристаллическая целлюлоза	26,94	22,70
Поливидон К30	2,97	2,50
Кроскармеллоза натрия	5,94	5,00
Коллоидный двуводный диоксид кремния	0,30	0,25
Стеарат магния	0,59	0,50
Всего:	118,71	100,000
Желатиновые капсулы размера 3	1 желатиновая капсула	/

2.2. Испытание на стабильность при температуре 5°C в герметичной упаковке через 6 и 12 месяцев

Изменение общего количества примесей
От Т0 до Т6: +0,18
От Т0 к Т12: +0,07

2.3. Испытание на растворимость в ТО

Время (мин)	0	5	10	15	30	45
Количество растворенного активного ингредиента (%)	0	55	85	94	95	95

Пример 3

При помощи влажного гранулирования готовили смесь с 35% концентрацией дитартрата винорелбина, затем добавляли внешнюю фазу (кроскармеллозу натрия, коллоидный двуводный диоксид кремния) с последующей стадией смазывания и распределения в желатиновые капсулы. Полученные в результате капсулы дозировали в расчете на 30 мг основания винорелбина.

Основным разбавителем был D-маннитол.

3.1. Процентный состав на дозу

Компоненты	Доза в 30 мг основания
Масса в мг	%
Дитартрат винорелбина	41,55	35,00
D-маннитол	40,42	34,05
Микрокристаллическая целлюлоза	26,94	22,70
Поливидон К30	2,97	2,50
Кроскармеллоза натрия	5,94	5,00
Коллоидный двуводный диоксид кремния	0,30	0,25
Стеарат магния	0,59	0,50
Всего:	118,71	100,000
Желатиновая капсула размера 3	1 желатиновая капсула	/

3.2. Испытание на стабильность при температуре 5°C в герметичной упаковке через 6 и 12 месяцев

Изменение общего количества примесей
От Т0 к Т6: +0,25
ОтТ0 к Т12: +0,12

3.3. Испытание на растворимость в Т0

Время (мин)	0	5	10	15	30	45
Количество растворенного активного ингредиента (%)	0	84	94	94	95	95

Пример 4

При помощи сухого смешения готовили смесь с 35% концентрацией дитартрата винорелбина с последующей стадией смазывания и распределения в желатиновые капсулы. Полученные в результате капсулы дозировали в расчете на 30 мг основания винорелбина.

Основным разбавителем был прежелатинированный маисовый крахмал.

4.1. Процентный состав на дозу

Компоненты	Доза в 30 мг основания
Масса в мг	%
Дитартрат винорелбина	41,55	35,00
Прежелатинированный маисовый крахмал	40,42	34,05
Микрокристаллическая целлюлоза	26,94	22,70
Поливидон K30	2,97	2,50
Кроскармеллоза натрия	5,94	5,00
Коллоидный двуводный диоксид кремния	0,30	0,25
Стеарат магния	0,59	0,50
Всего:	118,71	100,000
Желатиновая капсула размера 3	1 желатиновая капсула	/

4.2. Испытание на стабильность при температуре 5°C в герметичной упаковке через 6 и 12 месяцев

Изменение общего количества примесей
От Т0 к Т6: +0,08
От Т0 кТ12: +0,12

4.3. Испытание на растворимость в Т0

Время (мин)	0	5	10	15	30	45
Количество растворенного активного ингредиента (%)	0	77	100	100	100	100

Пример 5

При помощи влажного гранулирования готовили смесь с 35% концентрацией дитартрата винорелбина, после чего добавляли внешнюю фазу (кроскармеллозу натрия, коллоидный двуводный диоксид кремния) с последующей стадией смазывания и прессования таблеток. Полученные в результате капсулы дозировали в расчете на 30 мг основания винорелбина.

Основным разбавителем был прежелатинированный маисовый крахмал.

5.1. Процентный состав на дозу

Компоненты	Доза в 30 мг основания
Масса в мг	%
Дитартрат винорелбина	41,55	35,00
Прежелатинированный маисовый крахмал	40,42	34,05
Микрокристаллическая целлюлоза	26,94	22,70
Поливидон K30	2,97	2,50
Кроскармеллоза натрия	5,94	5,00
Коллоидный двуводный диоксид кремния	0,30	0,25
Стеарат магния	0,59	0,50
Всего:	118,71	100,000

Представленные выше опыты показывают, что композиция согласно изобретению является стабильной при температуре 5°C в герметичной упаковке в течение как минимум 12 месяцев. Таким образом, с достаточными основаниями для композиций предполагается срок годности в 24 месяца при температуре 5°C.

Эти опыты показывают, что в случае композиций согласно изобретению более 80% содержащегося в них активного ингредиента может высвобождаться in vitro в течение менее чем 30 минут.

Результаты опытов по изучению растворения композиций согласно изобретению показывают, что через 30 минут количество растворенного дитартрата винорелбина является идентичным количеству, отмеченному в случае мягкой капсулы коммерческого Navelbine Oral® (описанного в патентном документе WO 03/101383). Таким образом, для обеих этих лекарственных форм может ожидаться получение одинаковой биодоступности дитартрата винорелбина через 30 минут.

Пример 6

Путем сухого смешения готовили смесь с 35% концентрацией дитартрата винорелбина с последующей стадией смазывания и распределения в желатиновые капсулы.

Дитартрат винорелбина добавляют к разбавителям (прежелатинированному маисовому крахмалу и микрокристаллической целлюлозе), разрыхлителю (кроскармеллозе натрия) и агенту, обеспечивающему текучесть (коллоидному двуводному диоксиду кремния), в смесителе, предпочтительно барабанном смесителе. Основным разбавителем является прежелатинированный маисовый крахмал. Для получения гомогенной смеси различных компонентов перемешивают в течение некоторого времени, длительность перемешивания предпочтительно составляет 10 минут. После стадии смешения проводят стадию смазывания, которую выполняют в том же смесителе с использованием стеарата магния в качестве смазывающего агента. Длительность этой стадии для получения оптимального смазывания смеси предпочтительно составляет 5 минут. За стадией смазывания следует стадия распределения смеси в желатиновые капсулы. Полученные в результате капсулы дозировали в расчете на 30 мг основания винорелбина.

6.1. Процентный состав на дозу

Компоненты	Доза в 30 мг основания
	Масса в мг	Масса в мг
Дитартрат винорелбина	41,55	35,00
Прежелатинированный маисовый крахмал	43,39	36,55
Микрокристаллическая целлюлоза	26,94	22,70
Кроскармеллоза натрия	5,94	5,00
Коллоидный двуводный диоксид кремния	0,30	0,25
Стеарат магния	0,59	0,50
Всего:	118,71	100,000
Желатиновая капсула размера 3	1 желатиновая капсула	/