нетоксичное вещество на основе полиэтоксисилоксана для изготовления биологически рассасывающихся и/или биологически активных изделий, содержащих вещество на основе полиэтоксисилоксана, его получение и применение

Формула изобретения

1. Вещество на основе полиэтоксисилоксана (PES), которое получают путем:

(а) осуществления первой реакции гидролиза-конденсации (HCR) самое большее одного радикала Х тетраэтоксиксилана (TEOS) формулы

SiX₄(I),

в которой Х представляет собой этоксильную группу (etO), катализированную кислотой при начальном рН от 0 до 7 в присутствии этанола (etOH) или смеси этанола и воды в качестве растворителя в течение от 1 до 24 ч при температуре от 0 до 78°С (температуре кипения этанола), при этом начальный рН устанавливают при помощи разбавленной азотной кислоты или кислотной смеси физиологически переносимой кислоты и подложки из нитроксид-синтазы,

(б) осуществления второй HCR вещества, полученного на стадии (а), и одновременного удаления растворителя путем постепенного испарения в газонепроницаемом контейнере при давлении от 100 до 1013 мбар, предпочтительно незначительно пониженном давлении от 300 до 800 мбар, температуре 50-78°С, предпочтительно около 70°С, до резкого увеличения вязкости до 0,5-2 Па·с, предпочтительно до 1 Па·с при скорости сдвига 10 с^-1 при температуре 4°С до достижения постоянного веса и до образования циклотетрасилоксана общей формулы ((SiO(OH)_0.75 (OEt)_1.25 × 1/64 H₂O)₄ и молярной массой 4 × около 114 г = около 456 г,

(в) охлаждения вещества PES в закрытом предпочтительно газонепроницаемом контейнере в течение от 2-5 мин до 0,2-5, предпочтительно 0,5 ч и

(г) преобразования вещества PES, полученного на стадии (в), в созревшее вещество на основе PES посредством третьей HCR.

2. Вещество по п.1, отличающееся тем, что на стадии (а) устанавливают рН от 0 до 7 с помощью разбавленной азотной кислоты, или кислотной смеси, или раствора (i) физиологически переносимой кислоты, такой как лимонная, янтарная, винная, уксусная или аскорбиновая кислота, и (ii) подложки из нитроксид-синтазы (NOS), такой как аргинин.

3. Вещество по п.2, отличающееся тем, что разбавленную азотную кислоту используют при молярном соотношении соединения(-й) кремния формулы (I) и азотной кислоты в пределах от 90:1 до 110:1, предпочтительно 100:1.

4. Вещество по п.1, отличающееся тем, что силу кислоты на стадии (б) ослабляют, в частности, путем испарения NO ₂ или с помощью трис-раствора.

5. Вещество по п.1, отличающееся тем, что золь на стадии (в) охлаждают до температуры от -20 до 10°С, предпочтительно от 2 до 4°С или от -20 до -10°С, более предпочтительно до 4°С.

6. Вещество по п.1, отличающееся тем, что созревание на стадии (г) происходит при температуре от -20 до 10°С, предпочтительно от 2 до 4°С, более предпочтительно при 4°С.

7. Вещество по п.6, отличающееся тем, что стадию (г) осуществляют до тех пор, пока вязкость (при скорости сдвига 10 с^-1 при 4°С) вещества не составит от 30 до 55 Па·с, предпочтительно около 40 Па·с.

8. Вещество по п.1, отличающееся тем, что на дополнительной стадии (д1) из созревшего вещества PES прядут биологически рассасывающиеся и/или биологически активные волокна.

9. Вещество по п.1, отличающееся тем, что на дополнительной стадии (д2), (д3) или (д4) созревшее вещество PES перерабатывают в биологически рассасывающийся и/или биологически активный порошок, монолит или покрытие.

10. Вещество по п.8 или 9, отличающееся тем, что на стадиях (д1), (д2), (д3) и/или (д4) силу кислоты ослабляют, в частности, путем испарения NO₂ или с помощью трис-раствора.

11. Применение вещества по любому из пп.1-10 для получения волокон, волокнистых нетканых полотен, порошков, монолитов или растворов для покрытия.

12. Применение по п.11, в котором волокна, волокнистые нетканые полотна, порошки, монолиты или растворы для покрытия увлажняют непосредственно перед применением.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к нетоксичному веществу на основе полиэтоксисилоксана (веществу PES, от английского - polyethoxysiloxane), необязательно созревшему веществу на основе полиэтоксисилоксана (веществу rPES, от английского - ripened polyethoxysiloxane), которое предпочтительно является одним из множества различных веществ на основе полиэтоксисилоксана (веществ PES). В соответствии с настоящим изобретением из такого вещества rPES (г означает зрелый, созревший, от английского - ripe, ripen) могут быть спрядены биологически рассасывающиеся и/или биологически активные волокна в качестве одного из веществ PES, из которых затем могут быть дополнительно изготовлены, например, волокнистые нетканые полотна в качестве других веществ PES. Настоящее изобретение дополнительно относится к способам получения созревшего или несозревшего вещества PES для изготовления биологически рассасывающихся и/или биологически активных веществ PES и к применению таких веществ.

Предпринимается множество различных усилий по созданию биологически рассасывающихся веществ для различного применения в медицине и медицинской технике, а также в других областях техники, таких как технология фильтрации, биотехнология или технология изоляционных веществ. Кроме того, в этих отраслях постоянно растут требования, в частности, к биологической активности и токсикологическим свойствам веществ.

Рассасывающиеся кремнийорганические полимеры известны из уровня техники. В DE 19609551 С1 описаны поддающиеся биологическому разложению рассасывающиеся волокнистые структуры. Эти волокна могут быть получены в ходе золь-гель процесса путем вытягивания волокон из прядильного раствора и, если желательно, их сушки. Прядильный раствор содержит одно или несколько частично или полностью гидролитически конденсированных соединений кремния, которые путем гидролитической конденсации получены из мономеров с общей формулой SiX₄. Недостатком волокон является то, что при разложении сразу после формования они не демонстрируют хороших результатов при испытаниях на цитотоксичность и в некоторых случаях даже должны быть отнесены к цитотоксическим веществам. Цитотоксичные вещества абсолютно неприемлемы для применения в медицине, медицинской технике, технологии фильтрации, биотехнологии или технологии изоляционных веществ, в особенности, в области заживления ран или фильтрации клеток с целью отделения от жидкостей организма.

Кроме того, недостатком способа получения волокон согласно DE 19609551 С1 является то, что смесь, получаемая после удаления растворителя на стадии гидролиза-конденсации, представляет собой многофазную смесь, которая должна быть подвергнута фильтрации с целью удаления образовавшегося твердого вещества. Другие жидкие кремнийорганические полимеры, которые могут являться токсичными, вообще не поддаются удалению путем фильтрации. К тому же теряется большая часть прядомого золя, в том числе из-за образования твердой фазы на обязательной стадии фильтрации. При созревании согласно способу по DE 19609551 С1 также образуется значительная гелеобразная фаза сравнительно высококонденсированных соединений кремния. В результате этого дополнительно снижается доля прядомого золевого раствора.

В основу настоящего изобретения положена задача создания нетоксичного биологически рассасывающегося и/или биологически активного вещества, веществ, содержащих это вещество, и способа получения такого нетоксичного вещества.

Подразумевается, что в контексте настоящего изобретения биологическая активность означает положительное взаимодействие между веществом(-ами), с одной стороны, и тканью (например, раневой тканью), с другой стороны, с последующей дифференциацией ткани и, как следствие этого, связыванием или сцеплением ткани вдоль границы между веществом(-ами) и (реципиентной) тканью.

Авторам было установлено, что решение этой задачи достигается с помощью золя или микроэмульсии (коллоидного раствора) по п.1, которая в настоящем описании также именуется веществом PES. Такую микроэмульсию/коллоидный раствор получают путем:

(а) осуществления первой реакции гидролиза-конденсации (HCR, от английского - hydrolysis-condensation reaction) по меньшей мере одного радикала Х одного или нескольких различных соединений кремния с формулой

SiX₄ (I),

в которой радикалы Х являются одинаковыми или различными, при этом каждый из них представляет собой гидроксильную, водородную или этоксильную группу (etO), катализированную кислотой при начальном рН от 0 до 7 в присутствии этанола (etOH) или смеси этанола и воды в качестве растворителя в течение от 1 до 24 часов при температуре от 0°С до 78°С (температура кипения этанола),

(б) осуществления второй HCR вещества, полученного на стадии (а), и одновременного удаления растворителя путем постепенного испарения в закрытом газонепроницаемом контейнере (роторном испарителе) при заданном давлении, предпочтительно незначительно пониженном давлении около 500 мбар, температуре предпочтительно 50-78°С, более предпочтительно около 70°С до резкого увеличения вязкости до около 1 Pa·s (Паскаль-секунда), до достижения постоянного веса и до образования циклотетрасилоксана с молярной массой 4 × около 114 = около 456 г и общей формулой ((SiO(OH) _0.75(OEt)_1.25×1/64 H₂O) ₄;

(в) быстрого охлаждения вещества PES в закрытом, предпочтительно газонепроницаемом контейнере в течение от нескольких минут до нескольких часов, предпочтительно в течение получаса и

(г) преобразования вещества PES, полученного на стадии (в), в вещество rPES посредством третьей HCR.

Следует отметить, что нетоксичное биологически рассасывающееся и/или биологически активное вещество PES или вещество rPES согласно настоящему изобретению может быть получено без использования способа, который включает или должен включать одну или несколько стадий фильтрации. В этот состоит его существенное отличие от способа известного из DE 19609551 С1.

При желании за стадией (г) осуществляют четвертую HCR в качестве одной из следующих стадий (д1)-(д4), при этом вещество rPES, полученное на стадии (г), может использоваться для получения одного из веществ PESs, таких как волокно (д1), порошок (д2), монолит (д3) или покрытие (д4). Соответственно, на этих стадиях:

(д1) прядут из вещества rPES биологически рассасывающиеся и/или биологически активные волокна,

(д2) получают из вещества, полученного на стадии (г), порошок путем сушки полученного вещества rPES, более точно, путем лиофильной сушки и измельчения (перемалывания) высушенного вещества PES в порошок,

(д3) заполняют веществом rPES, полученным на стадии (г), форму и высушивают,

(д4) наносят вещество rPES, полученное на стадии (г), на покрываемое изделие или окунают изделие в вещество rPES.

Для обеспечения приемлемой (физиологической) переносимости используемого вещества/веществ rPES особо предпочтительно, чтобы оно/они имели рН от 5 до 7, в частности 6. Вещество с рН менее 5 является непереносимым хотя бы в силу своего кислотного характера. Поскольку на стадии (б) осуществляют испарение до достижения постоянного веса, т.е. пока не испарится вся или почти вся вода, сила кислоты в безводной системе не может быть определена в виде конкретного показателя рН. Вместо этого на стадии (б) следует осуществлять необязательную буферизацию (т.е. добавление соответствующего буфера или щелочи) или ослабление силы кислоты (путем удаления/испарения NO₂, например, в случае азотной кислоты) с тем, чтобы вещество rPES, в конечном итоге полученное после стадии (д), или сформованные из него вещества PES при разбавлении водой имели рН от 5 до 7, в частности 6.

С этой целью на стадии (б) предпочтительно ослабляют силу кислоты или осуществляют буферизацию действия кислоты. Если на стадии (б) это не делается или не делается в предпочтительной степени, это также может быть сделано впоследствии на стадии (в) или стадии (д) или непосредственно перед нанесением веществ PES (например, на кожу/рану). Тем не менее ясно, что задание верной силы или действия кислоты на стадии (б) является предпочтительным согласно настоящему изобретению.

В частности, ослабление действия кислоты на одной из стадий (б), (в) или (д) или во время разбавления водой веществ PES может осуществляться с помощью трис-соединения (трис(гидроксиметил)метиламина) в виде свободного основания или соли (например трис-ацетата, трис-фосфата).

Далее будут более подробно рассмотрены отдельные стадии описанных выше реакций.

Стадия (а)

Согласно предпочтительному варианту осуществления в (первой) HCR согласно настоящему изобретению в качестве единственного соединения кремния с формулой I используют тетраэтоксиксилан (TEOS, от английского - tetraethoxysilane).

С помощью, например, разбавленной азотной кислоты (например, HNO ₃ с концентрацией IN, предпочтительно 0,0 IN) устанавливают начальный рН от 0 до 7, предпочтительно 2-3,5. Вместе с тем в принципе можно использовать любые смеси или растворы кислот, применимые для получения NO или NO₂ на месте. Например, могут использоваться смеси и растворы кислот, которые в физиологической среде, содержащей молекулярный кислород, ферментативным путем вырабатывают окись азота (NO) (с помощью нитроксид-синтазы, NOS), которая в свою очередь быстро преобразуется организмом в NO₂, или также могут использоваться органические нитраты или нитроэфиры (так называемые доноры NO), например, этилнитрат, который образует NO с помощью органической нитрат-редуктазы. Для этого ферментативного высвобождения NO необходимы тиоловые группы (цистеин).

Помимо разбавленной азотной кислоты в настоящем изобретении также предпочтительно используется водный или спиртовой (более предпочтительно разбавленный водой этанольный) раствор физиологически переносимой кислоты (например, лимонной кислоты, янтарной кислоты, винной кислоты, уксусной кислоты или аскорбиновой кислоты) и по меньшей мере одной незаменимой аминокислоты (например, L-аргинина, более предпочтительно L-валина, L-лейцина, L-изолейцина, L-фенилаланина, L-тироксина, L-метионина, L-бетаина или L-триптофана) или заменимой аминокислоты (например, L-глутамина, L-глутаминовой кислоты, L-аспарагина, L-аспарагиновой кислоты, L-цистеина, L-глицина, L-аланина, L-пролина, L-гистидина, L-тирозина) в качестве подложки для NOS с целью установления желаемой величины рН в интервале от слабой до средней кислотности.

Когда рН устанавливают с использованием разбавленной азотной кислоты (например в концентрации 0,01 N), ее предпочтительно используют при молярном отношении соединения(-й) кремния с формулой (I) и азотной кислоты в пределах от 110:1 до 90:1, более предпочтительно 100:1. Азотную кислоту преимущественно используют таким образом, что молярное отношение соединения кремния с формулой I (например, TEOS) и HNO₃ составляет около 100:1.

Растворитель, который предпочтительно используют на стадии (а), представляет собой смесь этанола и воды, обладающую способностью растворять или по меньшей мере превращать эмульсию в соединение(-я) кремния с формулой (I). Когда соединением кремния с формулой I является TEOS, вода не растворяет/не превращает в эмульсию соединения кремния с формулой I и, следовательно, ее предпочтительно смешивать с EtOH в качестве солюбилизатора. Предпочтительное количество EtOH составляет от 1 до 1,5 моля на моль TEOS, а в особо предпочтительном варианте осуществления 1,26 моля на моль TEOS.

Особо предпочтительную периодическую реакцию осуществляют следующим образом. В реакционный сосуд сначала загружают 1 моль TEOS и затем добавляют 1,26 моля EtOH. Смесь перемешивают, чтобы EtOH растворил TEOS. Отдельно 27,81 г HNO₃ с концентрацией 1N (соответствует 1,75 г HNO₃) разбавляют с помощью 60,38 г H₂O (т.е. общая масса разбавленной азотной кислоты составляет 88,19 г, из которых 86,4 г приходится на Н ₂О, что соответствует 4,8 моля, а 1,75 г на HNO₃ , что соответствует 0,028 моля; молярное отношение Н₂ О/HNO₃ составляет 4,8/0,028=172). Затем в этаноловый раствор TEOS добавляют 33,07 г разбавленной азотной кислоты (то есть используют 1,8 моля H₂O и 0,01 моля HNO₃ на 1 моль TEOS).

Первая HCR протекает экзотермически. Согласно настоящему изобретению первая HCR означает, как это проиллюстрировано в примере с использованием TEOS, что одна группа ЕtO в молекуле TEOS гидролизуется, а образующаяся группа конденсируется в результате димеризации и отделения воды при непрерывном перемешивании. Иными словами, оба раствора (например, TEOS в EtOH и в разбавленной азотной кислоте) соединяют при комнатной температуре (RT, от английского - room temperature), при этом температура во время реакции 2 SiX₄ (т.е., например, 2 TEOS) посредством гидролиза и конденсации одного радикала EtO за один раз с целью получения X₃Si-O-SiX₃ (например, (etO) ₃-Si-O-Si-(etO)₃) повышается примерно до 50-60°С. Начальная температура в случае первой HCR является несущественной (поскольку реакция в любом случае протекает экзотермически). Температура может равняться RT, но также может быть выше или ниже конкретной RT, например 5, 10, 15, 20, 35, 45, 60 или 70°С. Температура лишь должна быть достаточно высокой для того, чтобы могла протекать первая HCR.

Согласно настоящему изобретению особо предпочтительно избегать гидролиза более чем одной группы EtO на молекулу TEOS. Таким образом, с экономической и практической точек зрения предпочтительной является RT (около 20°С или, когда это уместно, 18-25°С). Также возможны более высокие температуры вплоть до 78°С, если только находятся в пределах от 0°С до 78°С, предпочтительно от 10°С до 70°С или от 20°С до 60°С. Следует учесть, что в химии температура подчиняется обычной зависимости, согласно которой при более низкой температуре требуется большая длительность реакции и наоборот. В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения первую HCR осуществляют на протяжении 1-12 часов. Особо предпочтительной является длительность 5-8 часов.

Во время перемешивания золь охлаждается до RT. После того, как золь достиг RT, и перемешивание завершено, должна немедленно следовать стадия (б). Соответственно, без перемешивания реакционная смесь необязательно будет находиться при RT, если не осуществляется стадия (б). В противном случае HCR продолжится, и из смеси образуются гелеобразные, более высококонденсированные соединения кремния.

Первую HCR предпочтительно осуществляют периодически в контейнере с мешалкой. Сначала предпочтительно загружают соединения кремния с формулой I (например, TEOS) и растворитель (например, этанол). Затем быстро добавляют кислоту, предпочтительно в виде HNO₃ с концентрацией 0,01 N (например, 0,01 моля HNO₃ на моль TEOS). За счет силы кислоты в реакционной смеси первая HCR протекает быстро, и содержимое контейнера нагревается до 50°С-60°С до того, как температура начинает падать (вследствие естественного охлаждения до температуры окружающей среды, т.е. без внешнего охлаждения) на протяжении реакции (т.е. на стадии (а)).

Стадия(б)

В ходе второй HCR из вещества, полученного на стадии (а), в закрытом газонепроницаемом контейнере (роторном испарителе) с одновременным удалением растворителя (воды, этанола) путем постепенного испарения при давлении 100-1013 мбар, предпочтительно 500-800 мбар, температуре реакции RT-70°C, предпочтительно 60-70°С и предпочтительно при медленном вращении с частотой 20 об/мин получают циклотетрасилоксан с общей формулой ((SiO(OH)_0.75(OEt)_1.25 ×1/64 H₂O)₄ и молярной массой 4 × около 114 г = около 456 г с сопутствующим резким увеличением вязкости.

Стадия (б) должна безусловно осуществляться в отсутствии воды, чтобы исключить дальнейший гидролиз. Подразумевается, что отсутствие воды в этом контексте означает, что дополнительная вода не добавляется извне и не попадает в реакционную смесь за счет влажности воздуха; тем не менее с учетом реакции конденсации, в ходе которой образуется вода, и воды, добавляемой в качестве растворителя на стадии (а), реакционная смесь на стадии (б) не является безводной.

Температура испарения не должна превышать 78°С (температура кипения EtOH), поскольку в противном случае будет происходить образование пузырьков растворителя (смеси). Особо предпочтительными являются температуры выше 60°С, так как при более низких температурах кислоты, в частности HNO ₃, NO₂ больше не сможет испаряться в достаточной степени, остальная HCR будет более кислой, и вещество в конечном итоге будет иметь более высокую концентрацию кислоты.

С учетом признания этого авторами изобретения особо предпочтительно, чтобы стадия (б), т.е. стадия так называемого реактивного испарения продолжалась до тех пор, пока вязкость резко не увеличится примерно до 1 Pa·s, и не будет достигнут постоянный вес, или, в качестве альтернативы, пока присутствует циклотетрасилоксан, предпочтительно с одновременным, в идеале значительным ослаблением силы кислоты (путем испарения азотной кислоты или, точнее, NO₂). Специалист в данной области техники определит конец стадии (б) по уровню вязкости, которая начинает значительно увеличиваться и достигает 0,5-2 Pa·s.

Стадию (б) предпочтительно завершают путем охлаждения до температур ниже 10°С, смотри стадию (в), когда вязкость реакционной смеси составляет около 1 Pa·s. В этот момент будет присутствовать однофазная "теплая" микроэмульсия или, точнее, однофазный "теплый" золь, имеющий вязкость от 0,5 до 2 Pa·s при скорости сдвига 10 с^-1 при 4°С (вещество PES).

Реактивное испарение осуществляют при температурах, которые позволяют удалять воду, EtOH и, в зависимости от обстоятельств, NO₂ в случае использования азотной кислоты. Предпочтительной с практической точки зрения является температура 70°С, но немного более низкие температуры, такие как 50°С или 60°С также являются предпочтительными. Не будучи связанными теоретическими соображениями, опирающимися на исходные экспериментальные данные, авторы все же предполагают, что вещество PES, полученное на стадии (б) ("теплая" микроэмульсия или "теплый" золь), имеет состав ((SiO(OH) _0.75(OC₂H₅)_1.25×1/64 H₂O)₄ (молекулярная масса = 4×113,28 г = 453,12 г)) в виде четверных конструкций, которые представляют собой четыре блока Si-O, т.е. образуют восьмичленные кольца.

Внимательный читатель не может не согласиться с тем, что на стадии (б) промежуточные продукты, полученные на стадии (а), вступают в дополнительную реакцию, в ходе которой отделяют EtOH или воду, а затем удаляют их. Если стадию (б) не осуществляют в закрытом сосуде или не осуществляют до достижения постоянного веса или до увеличения вязкости (предпочтительно 1 Pa·s), в веществе PES останутся физиологически нежелательные вещества, которые сложно, если вообще возможно удалить на стадиях (в), (г) и/или (д1)-(д4).

Если на стадии (а) используют разбавленную азотную кислоту, возможное и предпочтительное ослабление силы кислоты на стадии (б) осуществляют путем разложения кислоты во время реактивного испарения с целью получения NO₂ , O₂ и воды. Тем не менее затем в весьма значительной степени удаляют только NO₂ (температура кипения ~21,2°С) с тем, чтобы в микроэмульсии/золе оставалось очень небольшая его часть. Однако, если в системе вместо азотной кислоты используется органическая кислота/аргинин, повышение рН или ослабление силы кислоты при желании осуществляют с помощью, например, трис-растворов (когда кислота, например, уксусная кислота, не может быть удалена).

Как ни удивительно, было установлено, что при соблюдении условий, описанных выше применительно к стадиям (а) и (б), и удалении растворителя на стадии (б) до осуществления стадии (г) созревания получают микроэмульсию, которая не требует дополнительной фильтрации, т.е. является однофазной.

Стадия (в)

Эта стадия, которая представляет собой операцию охлаждения, преимущественно отличается тем, что "теплую" микроэмульсию, полученную на стадии (б), быстро, т.е. в течение от нескольких минут до нескольких часов, предпочтительно в течение получаса переносят в закрытый, предпочтительно газонепроницаемый контейнер и охлаждают до температуры осуществления стадии (г).

Соответственно, конечная температура охлаждения предпочтительно находится в пределах от -20°С до 10°С, предпочтительно от 2°С до 4°С, более предпочтительно составляет 4°С. Должен быть полностью исключен доступ влаги в контейнер, например, содержащейся в воздухе или свободной влаги. Когда это уместно, на этой стадии также осуществляют регулирование рН вещества с тем, чтобы применяемые впоследствии вещества имели рН 5-7, предпочтительно рН>6.

Стадия (г)

Кинетически контролируемое созревание является составной частью предложенного в настоящем изобретении способа, поскольку в противном случае после осуществления стадии (в) было бы невозможно получить удобную для обработки реакционную смесь (вещество PES), например, прядомую или позволяющую наносить покрытие. На стадии (г) осуществляют третью HCR, в ходе которой вязкость реакционной смеси увеличивается в результате того, что четверные конструкции (циклотетрасилоксаны), формирующиеся на стадии (б), объединяются в кубы или "клетки" (силасесквиоксаны) с общей формулой Si₈O₁₂ (OH)₂(etO)₆, имеющие восемь атомов кремния по углам и двенадцать кислородных мостиков по краям. В зависимости от вязкости, которая должна быть получена, силасесквиоксаны образуют цепочки кубов/"клеток" или олигосиласесквиоксаны.

Согласно настоящему изобретению стадию (г) осуществляют в закрытых, предпочтительно газонепроницаемых сосудах, например, в так называемых стаканах для созревания, предпочтительно в сосудах, уже использовавшихся на стадии (в). Должно быть полностью исключено попадание влаги или других газов, включая CO₂. Согласно настоящему изобретению стадию (г) предпочтительно осуществляют при температуре в пределах от (выше) -20°С до 10°С на протяжении от одних суток до 4 недель, предпочтительно при температуре 2°С-4°С на протяжении 3-18 суток. Особо предпочтительно созревание осуществляют на протяжении 3-5 суток при температуре 4°С, в частности, путем безвибрационного выдерживания реакционной смеси в закрытых, предпочтительно газонепроницаемых сосудах. Тем не менее созревание также предпочтительно может осуществляться при любой температуре в пределах от (выше) -20°С до 10°С.

Специалист в данной области техники согласится с тем, что температура и длительность реакции являются двумя взаимозависимыми переменным величинами, которые приспосабливают друг к другу предпочтительно таким образом, чтобы вещество, полученное на стадии (в), полностью преобразовалось в силасесквиоксан с общей формулой Si₈O₁₂(OH)₂(etO) ₆, и тем самым полученное на стадии (г) вещество приобрело динамическую вязкость, делающую его пригодным и готовым для осуществления одной из стадий (д1)-(д4). Когда на стадии (д1) из материала необходимо прясть волокно, динамическая вязкость в конце стадии (г) должна составлять около 30-55 Pa·s (скорость сдвига 10 с^-1 при 4°С) с коэффициентом потерь 3,5 (коэффициент потерь является показатель, основанным на упругой и неупругой составляющих динамической вязкости). Когда, в отличие от этого, на стадии (д2) из вещества должен быть получен порошок, динамическая вязкость в конце стадии (г) составляет около 60 Pa·s (скорость сдвига 10 с^-1 при 4°С). В случае получения монолита (на стадии (д3)) динамическая вязкость в конце стадии (г) предпочтительно составляет не менее 70 Pa·s (скорость сдвига 10 с^-1 при 4°С). Если же на стадии (в4) вещество используют для докрытая изделий или поверхностей, динамическая вязкость составляет менее или равна 10 Pa·s (скорость сдвига 10 с^-1 при 4°С) в зависимости от желаемой толщины слоя.

Низкая температура во время созревания в стакане для созревания является причиной того, почему, начиная с четверной конструкции (циклотетрасилоксана), происходит кинетически контролируемый гидролиз и конденсация (третья HCR), в результате чего образуются силасесквиоксаны с общей формулой: Si₈O₁₂ (OH)₂(etO)₆. Эти силасесквиоксаны агрегируются посредством образования водородных связей.

Не будучи связанными теоретическими соображениями, опирающимися на исходные экспериментальные данные, авторы все же предполагают, что вещество rPES, полученное на стадии (г), имеет следующий состав: поскольку во время агрегации продолжается третья HCR, силасесквиоксаны (кубы) объединяются в олигосиласесквиоксаны (цепочки кубов) с общей формулой [OSi₈O₁₂ (OH)₂(etO)₅], что приводит в образованию предпочтительно одномерных цепочек. Эти цепочки кубов образуют линейные (квазиодномерные) олигометрические структуры, длина которых может легко достигать 100-1000 нм. Цепочки кубов агрегируются друг с другом посредством водородных связей и по-прежнему содержат остаточные этоксильные группы.

При исследовании под микроскопом одномерную цепную структуру можно различить по особой форме вязкости, так называемой структурной вязкости. При усилении HCR с образованием цепочек кубов продолжает увеличиваться вязкость. Образование цепочек кубов происходит до тех пор, пока не будет достигнута желаемая вязкость.

Соответственно, конечным продуктом созревания в стакане для созревания является золь с неограниченным сроком службы (вещество rPES), имеющий определенную структурную вязкость. Структурная вязкость является свойством флюида реагировать на большие сдвигающие усилия путем уменьшения вязкости; чем выше скорость сдвига, воздействующего на текучую среду, тем менее вязкой является текучая среда. Вязкость уменьшается в результате усилия, воздействующего на олигомеры в золе и обеспечивающего упорядочение отдельных частиц золя (в данном случае олигосиласесквиоксанов) и тем самым улучшение их способности плавно перемещаться друг за другом; дополнительную информацию по этому вопросу, в частности, касательно размера и формы структур, которые придают прядомость, смотри в Sol-Gel Technology for Thin Films, Fibers, Preforms, Electronics and Specialty Shapes, Sakka, под редакцией L.C.Klein, Ncyes, Парк-Ридж, штат Нью-Йорк, 1988 г., стр.140 и фиг.2.7).

Таким образом, в настоящем изобретении преимущественно (в значительной степени) подавляется конкурирующее формирование пространственной сетки полимерного геля, и тем самым после осуществления стадии (г) получают конечный продукт предложенного в изобретении способа, который преимущественно представляет собой содержащий этоксильную группу гидрофобный однофазный золь олигосиласесквиоксанов (цепочек кубов) без содержания геля, при этом упомянутый золь (в значительной степени) не содержит воды и наиболее пригоден для длительного хранения, переноса и распространения.

Поскольку при температуре ниже -20°С кинетически контролируемое созревание, т.е. стадия (г) происходит только в минимальной степени, если вообще происходит, после стадии (в) вещество PES можно "заморозить" при -20°С, так как оно также имеет неограниченный срок службы при такой температуре. Этот вариант является предпочтительным, поскольку вещество PES (до стадии (г)) можно хранить и переносить точно также как вещество rPES после стадии (г).

Не будучи связанными теоретическими соображениями, опирающимися на исходные экспериментальные данные, авторы все же предполагают, что вещество rPES, полученное на стадии (г), представляет собой силасесквиоксан с общей формулой Si₈O₁₂ (OH)₂(etO)₆ или олигосиласесквиоксан с формулой [OSi₈O₁₂(OH)₂(etO) ₅].

Название силасесквиоксанов объясняется стехиометрическим соотношением, составляющим 1,5 атома кислорода на атом кремния. Известно, что соединения этого типа присутствуют в ряде геометрических структур, включая лестничные структуры, кубические структуры или структуры "клетки". Полностью конденсированный силасесквиоксан имеет структуру [RSiO_1.5 ]_n и известен как многогранный олигомерный силасесквиоксан (POSS, от английского - polyhedral oligomeric silasesquioxane). POSS с полной сквозной конденсаций известны из литературы, и предлагаются на рынке (например, компанией Sigma-Aldrich, Сент-Луис, штат Миссури, США), включая большое число заместителей. Например, компания Sigma-Aldrich предлагает октаметил-POSS с формулой (CH ₃)₈Si₈O₁₂, а также циклопентил-POSS-силанол с формулой (C₅H₉)₇Si₈ O₁₂(OH), которые в обоих случаях значительно отличаются от олигосиласесквиоксана [OSi₈O₁₂(OH) ₂(etO)₅] согласно настоящему изобретению. Из литературы также не известен такой пентаэтокси-POSS-силанол (подробнее см. http://www.sigmaaldrich.com/aldrich/brochure/al_chemfile_v1_no6.pdf).

Также известны силасесквиоксаны с эмпирической формулой RSiO_1.5, в которой заместителями R теоретически могут являться следующие группы: водородная, гидроксильная, алкильная, алкенильная, алкоксильна и арильная. Известные из литературы силасесквиоксаны включают соединения, содержащие следующие группы-заместители R: метальную, пропильную, аллильную, метакрилоильную, фенильную, водородную, гидроксильную.

Стадия (д1)

Операцию прядения волокна из золя осуществляют в обычных условиях, описанных, например, в DE 19609551 С1 и DE 102004063599 А1. Динамическая вязкость золя предпочтительно составляет от 30 до 55 Pa·s (скорость сдвига 10 с^-1 при 4°С), а коэффициент потерь 3,5. В ходе операции прядения rPES продувают через сосуд под давлением посредством экструзионной головки, имеющей до 100 отдельных матриц (давление в контейнере 1-100 бар, преимущественно 20 бар). Получаемое в конечном итоге волокно состоит в основном из цепочек кубов (олигосиласесквиоксанов) с общей формулой [OSi ₈O₁₂(OH)₂(etO)₅], во время прядения которых происходит их сшивание. Золь, выходящий из (холодной) матрицы, проваливается через (теплую) прядильную трубку, где вступает в дальнейшую (четвертую) HCR, в результате которой струя, выходящая из матрицы, вступает в реакцию (молекулярного) сшивания олигосиласесквиоксанов, и образуется (стабильное) волокно. Длина прядильной трубки обычно составляет 1-5 м, преимущественно 2 м. Температура и влажность среды в прядильной трубке являются регулируемыми, но при желании с помощью дополнительных реагентов (например, этилнитрата) также может быть установлена температура около 20°С и влажность воздуха около 35% (33-37%).

После того как волокна спустились по прядильной трубке, они имеют круглое (а не овальное или даже гантелеобразное) поперечное сечение, не имеют волнистостей в продольном сечении и обладают устойчивостью формы. Волокна падают на передвижной стол. Шаг сетки получаемого в результате нетканого волокнистого полотна регулируют за счет скорости поперечного движения. Она составляет порядка нескольких см/мин. Следовательно, при небольшом увеличении скорости получают нетканое волокнистое полотно с мелкой сеткой, в котором TEOS в качестве исходного содержащего кремний соединения по-прежнему удерживает более 30% своих этоксильных групп.

Волокна, полученные на стадии (д1) способа согласно настоящему изобретению, обладают некоторой степенью гидрофобности за счет все еще присутствующих в них этоксильных групп. При этом они (в значительной степени) не содержат растворитель (воду, этанол) и наиболее пригодны для длительного хранения, переноса и распространения. Так, в одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения получают волокна или волокнистые нетканые полотна согласно стадии (д1) или порошок, монолит и изделия/поверхности с покрытием согласно стадиям (д2), (д3) и (д4) с целью длительного хранения, переноса и распространения.

Если на стадии (а) используется разбавленная азотная кислота, возможное и предпочтительное ослабление сила кислоты на стадиях (д1), (д2), (д3) и (д4) осуществляется за счет остающейся защищенной части NO₂ (температура кипения ~21,2°С), которую удаляют отходящим газом при температуре предпочтительно 30°С. Однако, если вместо азотной кислоты в системе используется органическая кислота/аргинин, рН повышают или силу кислоты ослабляют при желании с помощью, например, трис-растворов (когда кислота, например, уксусная кислота не может быть отведена) незадолго перед применением путем промывания в водном трис-растворе.

Очевидно, что хранение и перенос в случае стадии (д4) предпочтительно осуществляют в виде вещества PES после стадии (в) в "замороженном" состоянии.

Стадия (д2)

До или во время сушки вещество rPES с динамической вязкостью около 60 Pa·s (скорость сдвига 10 с^-1 при 4°С), полученное на стадии (г) (которое можно считать активной составляющей в силу его биологической активности), может быть смешано с любыми (дополнительными) активными составляющими, например, с действующими фармацевтическими веществами или связано с ними ковалентными связями посредством дополнительной четвертой HCR (тем не менее далее термин "активная составляющая" в целом относится не к веществу rPES, полученному на стадии (г), а к дополнительной активной составляющей). Для этого предпочтительно получают однородную смесь. В частности, в случае смешивания чувствительных к температуре активных составляющих смесь вещества PES и активной(-ых) составляющей(-их) после четвертой HCR подвергают мягкой сушке, например, сушке распылением или сублимацией. Если активная составляющая не является чувствительной к температуре или активную составляющую не добавляют, сушка также может быть осуществлена при (значительно) повышенных температурах. Предпочтительно, чтобы при этом вокруг активной составляющей формировалась биологически рассасывающаяся и/или биологически активная матрица. Матрица также, в частности, применима для инкапсуляции жидких активных составляющих (жидкости могут быть заключены в матрицу с обеспечением долговременной стабильности и могут снова регулируемо высвобождаться). Инкапсуляция позволяет осуществить механическую и химическую стабилизацию активных составляющих, сделать более удобным обращение с такими жидкими активными составляющими и лекарственными веществами и помогает предотвратить любое неконтролируемое улетучивание активных составляющих. Следует учесть, что в конечном составе (порошке) присутствуют дополнительные вещества и/или наполнители, соответствующие конкретному применению. Примерами применения без дополнительных активных составляющих являются, например, добавки кремов для кожи и т.д., описанные, например, в http://www.photolagen.com/.

Порошком может являться микропорошок и/или нанопорошок. Частицы микропорошка согласно настоящему изобретению имеют размер (средний диаметр) предпочтительно в пределах от 0,01 µм до 100 µм, в частности от 0,1 до 20 µм. Частицы нанопорошка обычно имеют размер (средний диаметр) 100 нм.

Стадия (д3)

В одном из дополнительных вариантов осуществления вещество rPES (динамическая вязкость в конце стадии (г) предпочтительно не менее 70 Pa·s при скорости сдвига 10 с^-1 при 4°С), полученное на стадии (г) (опять-таки до или во время сушки), может быть смешано с (дополнительной) активной составляющей, например, действующим фармацевтическим веществом или связано с ним ковалентными связями посредством четвертой HCR. Вслед за этим независимо от присутствия (дополнительной) активной составляющей вещество rPES заливают в форму. После сушки таким способом может быть получен монолит. Такие монолиты могут использоваться в виде массивных имплантов, например, в качестве систем подкожной доставки лекарственного вещества к участку действия. Они могут использоваться, например, в качестве депо для контрацептивных средств и высвобождения активной составляющей на протяжении длительного времени. Такие импланты согласно настоящему изобретению обладают хорошей биологической переносимостью. Монолиты предпочтительно могут иметь диаметр 0,5 мм. В качестве альтернативы монолиты также могут быть измельчены или размолоты в порошок.

Стадия (д4)

Вместе с тем, из созревшего вещества, полученного на стадии (г), также может быть изготовлено покрытие. Для этого покрываемое изделие окунают в вещество rPES (динамическая вязкость не менее 10 Pa·s; скорость сдвига 10 с^-1 при 4°С), орошают веществом rPES и наносят на него вещество rPES методом центрифугирования или распыления. Предпочтительно покрытие наносят на покрытые оболочкой таблетки или капсулы, для которых используют прессованные порошкообразные фармацевтические смеси с биологически рассасывающимся и/или биологически активным покрытием из вещества rPES. Это позволяет контролировать и/или регулировать высвобождение содержащихся (дополнительных) активных составляющих, например, за счет толщины слоя и/или последовательности слоев. Тем не менее такое покрытие также может наноситься на импланты частей тела (например, из титана), что улучшает (биологическую) переносимость имплантов; например, ослабляет или предотвращает реакции отторжения.

В одном из дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения высоковязкие золи, в частности, гидрогели, могут быть дополнены или заменены веществом rPES согласно настоящему изобретению. Высоковязкие золи и гидрогели используются в медицине и косметике в качестве систем доставки лекарственных веществ или активных составляющих к участку действия. Обычно гидрогели широко применяются при лечении ран большой площади (обработке и заживлении ран). Добавление вещества rPES позволяет существенно улучшить биологическую переносимость и, следовательно, заживление ран. В связи с этим гидрогели согласно настоящему изобретению могут выгодно применяться в качестве биологически рассасывающихся и/или биологически активных продуктов в медицине, в особенности, при лечении людей или в медицинской технике.

Дополнительная переработка и применение волокна

Волокна в качестве конечного продукта одного из предпочтительных способов согласно настоящему изобретению (включающих стадии (а)-(г) и (д1)) могут применяться в качестве волокон или волокнистых нетканых полотен. Эти вещества PES, как и вещество PES и rPES, также обладают отличной биологической рассасываемостью и/или биологической активностью. Эти вещества PES также применимы для длительного хранения, переноса и распространения.

Перед использованием веществ PES, предпочтительно непосредственно перед их использованием, например, в качестве биологически рассасывающихся и/или биологически активных веществ в медицине или медицинской технике (например, для обработки ран, заживления ран, в качестве хирургических нитей или армирующих волокон; см. также следующий абзац) вещества PES (волокно, порошок, монолит, раствор для покрытия) предпочтительно увлажняют, более предпочтительно увлажняют под небольшим внешним давлением. Увлажнение служит обеспечения полного гидролиза еще остающихся этоксильных групп и, следовательно, для придания большей гидрофильности веществам. Как упомянуто выше, увлажнение может осуществляться в условиях повышения рН (например, в фосфатном буфере H₂PO₄ ^-/HPO₄ ^2-), в частности, когда повышение рН еще не произошло на предыдущей стадии. При этом протекает пятая и последняя HCR, на протяжении которой из веществ PES удаляют еще остающиеся негидролизованные этоксильные группы.

Дополнительным преимуществом является то, что вещество PES или вещество rPES, полученное согласно настоящему изобретению, и состоящие из него вещества обладают заметно улучшенными показателями по результатам испытаний на цитотоксичность по сравнению с волокнами и волокнистыми веществами, полученными способом по DE 19609551 С1. Это улучшение подтверждено результатами испытаний в присутствии фибропластов мышей линии L929. Таким образом, вещества, получаемые согласно настоящему изобретению на стадиях (д1)-(д4), отличаются особо хорошей биологической переносимостью.

Таким образом, волокна или волокнистые нетканые полотна, полученные согласно настоящему изобретению, могут выгодно применяться в качестве биологически рассасывающихся и/или биологически активных веществ в медицине, медицинской технике, технологии фильтрации, биотехнологии или технологии изоляционных веществ. Более точно, вещества, полученные согласно настоящему изобретению, могут выгодно применяться в области обработки и заживления ран. Волокна могут применяться, например, в качестве хирургических нитей или армирующих волокон. Волокнистые нетканые полотна могут особо выгодно применяться при обработке поверхностных ран, фильтрации жидкостей организма (например, крови) или в области биореакторов в качестве вспомогательного средства культивации.

Вещества PES, получаемые на стадиях (д1), (д2), (д3) и (д4) способа по настоящему изобретению, которые могут быть загружены биологически активным веществом, т.е. которые помимо биологически активного кремнийорганического полимера содержат дополнительную активную составляющую, способны переносить ее до фактического участка действия или влиять на высвобождение активной составляющей на участке действия. Далее эти вещества именуются системой доставки лекарственного вещества к участку действия.

Выгода применения созревшего вещества PES согласно настоящему изобретению и веществ PES согласно настоящему изобретению состоит в том, что они могут множеством различных способов перерабатываться, использоваться и сочетаться с различными (дополнительными) активными составляющими. Особо предпочтительно, когда при этом вещество rPES согласно настоящему изобретению не образует продуктов реакции с (дополнительной) активной составляющей. Вещества PESs согласно настоящему изобретению являются биологически рассасывающимися и/или биологически активными и обладают улучшенными показателями цитотоксичности, что способствует улучшенной биологической переносимости веществ, необходимой, в частности, в медицине и медицинской технике.

Далее изобретение будет более подобно описано со ссылкой на неограничивающий его пример.

Все показатели вязкости были измерены с помощью вискозиметра MCR 300 компании Physika при скорости сдвига 10 с^-1 при 4°С.

Пример 1

Биологически рассасывающиеся и/или биологически активные вещество rPES (золь) и его переработка в волокна и волокнистые нетканые полотна

В реакционный сосуд поместили 2,7 моля TEOS (тетраэтоксиксилана) (562,4 г) в качестве исходного материала реакции гидролиза-конденсации. Добавили 3,4 (2,7×1,26) моля EtOH (156,8 г) в качестве растворителя. Смесь перемешали. Отдельно с помощью H₂O (60,38 г) разбавили HNO ₃ с концентрацией 1N (27,81 г). Затем добавили 89,28 г этой разбавленной азотной кислоты в смесь TEOS-EtOH при RT, чтобы полученная реакционная смесь содержала 1,8 моля Н₂ О и 0,01 моля HNO₃ на моль TEOS. Смесь перемешивали в течение 5 часов.

Затем из смеси, полученной на стадии (а), путем испарения в роторном испарителе (стадия (б)) при температуре 70°С, под вакуумом 500 мбар и при медленном перемешивании (20 об/миг) почти полностью удалили воду и этанол. Высокая температура позволила преимущественно восстановить HNO ₃ до NO₂. Золь имел вязкость около 1 Pa·s (скорость сдвига 10 с^-1 при 4°С), а сила кислоты значительно ослабилась.

На стадии (в) раствор в течение 30 минут охладили до 4°С в закрытом стакане из полипропилена (стакане для созревания) и в течение 8 суток выдерживали на стадии (г) в стакане для созревания при температуре 4°С. Был получен однородный однофазный золевый раствор с вязкостью около 40 Pa·s (скорость сдвига 10 с^-1 при 4°С). Золь не содержал различимой твердой фазы.

На стадии (д1) из золя сплели волокна. Золь также именуется прядильным раствором и веществом rPES. Для получения волокон использовали обычную систему прядения. Для этого прядильный раствор поместили в охлажденный до температуры 15°С цилиндр под давлением, в котором было создано давление воздуха 20 бар. Под действием результирующего усилия прядильный раствор выдавливался через матрицы. Выходящий прядильный раствор (струя) имел диаметр 50-100 µм в зависимости от диаметра матрицы. Легко впитывающая влагу подобная меду струя под тяжестью собственного веса падала в расположенную ниже цилиндра под давлением прядильную трубку, имеющую длину 2 м, где она вступала в реакцию с влагой, содержащейся в воздухе, в результате чего образовывалось волокно устойчивой формы круглой (не овальной или даже гантелеобразной) формы в поперечном сечении, не имеющее волнистостей. Температура и влажность в прядильной трубке регулировались. Температура составляла 20°С, а влажность воздуха 35%. Были получены волокна устойчивой формы. Поверхность волокон еще сохраняла слабую химическую активность. Волокно имело предполагаемый состав [OSi₈O₁₂ (OH)₂(etO)₅] (олигосиласесквиоксан). По мере падения на передвижной стол волокна слипались в местах соприкосновения и образовывали волокнистые нетканые полотна. Затем волокнистые нетканые полотна просушили в сушильной камере при температуре около 30°С, в результате чего дополнительно уменьшилось содержание NO₂. При этом сила кислоты ослабла до физиологически переносимой степени.

Нетканое волокнистое полотно, полученное в примере 1, подвергли испытанию на цитотоксичность согласно ISO 10993-5 (1999); EN 30993-5 (1994). Показатели цитотоксичности, измеренные в сравнении контрольными величинами, доказывают, что нетканое волокнистое полотно, полученное согласно настоящему изобретению, не обладает цитотоксическими свойствами.

Сравнительный пример

Реагенты - TEOS (тетраэтоксиксилан), EtOH, Н₂О и HNO₃ смешали в молярном соотношении 1:1,26:Х:0,01 (в котором Х=1,6, 1,7, 1,8, 1,9 и 2,0) и в течение 5 часов энергично перемешивали при комнатной температуре. Полученные растворы суспендировали в водяной бане с регулируемой температурой 70°С открытых сосудах, в которых они оставались, пока не произошла заданная потеря веса. Затем осуществили охлаждение и фильтрацию через металлическую сетку из нержавеющей стали с размером ячеек 1 мм × 1 мм. Фильтрат выдерживали до созревания в закрытом сосуде в течение от 6 часов до 6 месяцев при температуре 3°С в зависимости от потери веса.

Был получен прядильный раствор с высокой однородностью, стабильностью и прядомостью. Для получения волокон использовали систему сухого прядения. Для этого прядильный раствор поместили в прядильную головку, охлажденную до -15°С, и под давлением от 10 до 15 бар продавили через металлическую сетку из нержавеющей стали с размером ячеек 80×80 µм, а затем через матрицу диаметром 100 µм. Полученная непрерывная нить прошла через участок сушки в 1 м, а затем была навита на вращающийся цилиндр. Форма поперечного сечения полученных волокон менялась в зависимости от добавок, т.е. количества добавленной воды, от круглой до овальной или гантелеобразной, а их диаметр составлял от 5 µм до 30 µм. Площадь поперечного сечения составляла от 100 µм² до 400 µм² .

Поверхность волокна была гладкой и ни в одном из случаев не имела волнистостей. По данным измерений предел прочности волокна при растяжении составил от 100 МПа до 800 МПа. По данным инфракрасного спектрального анализа длина волны в диапазоне Si-OH составляла 950 см^-1, а длина волны сигналов С-Н 3000 см^-1. Таким образом, после примерно 2-месячного выдерживания при комнатной температуре были получены частично гидролизованные и частично конденсированные волокна этоксисиланола, в ИК-спектре которых отсутствовали какие-либо растянутые диапазоны С-Н. Произошло преобразование волокон в частично конденсированные волокна силанола, обладающие стабильностью в течение нескольких месяцев.

Полученные волокна подвергли испытаниям на цитотоксичность. Полученный из них волокнистый материал подвергли испытаниям на цитотоксичность согласно ISO 10993-5 (1999); EN 30993-5 (1994), в результате чего цитотоксическое действие не было обнаружено.

Кроме того, лишь 50% продукта всей периодической реакции обладало прядомостью.