порошки для создания жидкой лекарственной формы

Формула изобретения

1. Применение порошка, содержащего 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его стереоизомерную форму, диспергированного в водорастворимом сополимере винилпирролидона и винилацетата, который нужно смешивать с водой, для изготовления лекарственного средства для лечения пациента, инфицированного ВИЧ, где весовое отношение водорастворимого сополимера винилпирролидона и винилацетат к 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу или его стереоизомерной форме составляет от примерно 50:1 до примерно 1:1.

2. Применение по п.1, где весовое отношение водорастворимого сополимера винилпирролидона и винилацетата к 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу или его стереоизомерной форме составляет от примерно 20:1 до примерно 1:1.

3. Применение по п.2, где весовое отношение водорастворимого сополимера винилпирролидона и винилацетата к 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу или его стереоизомерной форме составляет от примерно 10:1 до примерно 1:1.

4. Применение по п.3, где весовое отношение водорастворимого полимера сополимера винилпирролидона и винилацетата к 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу или его стереоизомерной форме составляет от примерно 10:1 до примерно 5:1.

5. Применение по любому из пп.1-4, где порошок, содержащий 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил или его стереоизомерную форму, получают с помощью распылительной сушки.

6. Применение по любому из пп.1-5, где порошок содержит (Е)-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил.

7. Применение по любому из пп.1-6, где субъектом является младенец, ребенок или пожилой пациент.

8. Применение по любому из пп.1-7, где порошок предназначен для введения один раз в сутки.

9. Супернасыщенный раствор 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила или его стереоизомерной формы и водорастворимого сополимера винилпирролидона и винилацетата в водной среде для изготовления лекарственного средства для лечения пациента, инфицированного ВИЧ, где весовое отношение водорастворимого сополимера винилпирролидона и винилацетата к 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу или его стереоизомерной форме составляет от примерно 50:1 до примерно 1:1.

10. Супернасыщенный раствор по п.9, где весовое отношение водорастворимого сополимера винилпирролидона и винилацетата к 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу или его стереоизомерной форме составляет от примерно 20:1 до примерно 1:1.

11. Супернасыщенный раствор по п.10, где весовое отношение водорастворимого сополимера винилпирролидона и винилацетата к 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу или его стереоизомерной форме составляет от примерно 10:1 до примерно 1:1.

12. Супернасыщенный раствор по п.11, где весовое отношение водорастворимого полимера к 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу или его стереоизомерной форме составляет от примерно 10:1 до примерно 5:1.

13. Супернасыщенный раствор по любому из пп.9-12, полученный путем добавления воды к порошку, содержащему эффективное количество 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрила или его стереоизомерной формы, диспергированных в водорастворимом сополимере винилпирролидона и винилацетата.

14. Супернасыщенный раствор по любому из пп.9-13, содержащий (Е)-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил.

15. Способ получения супернасыщенного раствора, определенного в пп.9-12, включающий добавление воды к 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрилу или его стереоизомерной форме, диспергированному в сополимере винилпирролидона и винилацетата.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Данное изобретение относится к порошкам для воссоздания лекарственной формы, содержащим NNRTI ТМС278, диспергированный в некоторых водорастворимых полимерах, пригодным для лечения ВИЧ инфекции.

Предпосылки создания изобретения

Лечение инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), известного как причина синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), остается главной медицинской проблемой. ВИЧ способен уходить от иммунологического подавления, адаптироваться к ряду видов клеток и условий роста и развивать устойчивость к доступной в настоящее время лекарственной терапии. Последняя включает нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTI), нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (NtRTI), ингибиторы протеазы ВИЧ (PI) и позже появившиеся ингибиторы слияния.

При использовании каждого из этих лекарственных веществ отдельно, хотя и эффективных в подавлении ВИЧ, сталкиваются с появлением резистентных мутантов. Это привело к введению комбинированной терапии несколькими средствами против ВИЧ, обычно обладающими разными характеристиками действия. В частности, введение «HAART» (высокоактивной противоретровирусной терапии) привело в результате к заметному улучшению противо-ВИЧ терапии, приведшему к большому снижению связанной с ВИЧ заболеваемости и смертности. Современные руководства по противоретровирусной терапии рекомендуют подобный курс тройной комбинированной терапии даже для первоначального лечения. Однако ни один из видов доступной в настоящее время лекарственной терапии не способен полностью устранить ВИЧ. Даже при HAART можно столкнуться с появлением резистентности, часто из-за несоблюдения и непродолжительности противоретровирусной терапии. В этих случаях HAART можно сделать опять эффективной путем замены одного из ее компонентов компонентом из другой группы. При правильном применении лечение комбинациями HAART может подавлять вирус в течение многих лет, до десятилетий, до уровня, при котором вспышка или прогрессирование СПИД останавливается.

Одной из групп лекарственных средств от ВИЧ, часто используемых при HAART, является группа NNRTI, ряд которых в настоящее время представлены на рынке, а некоторые другие находятся на разных стадиях разработки. NNRTI, находящимся в настоящее время в разработке, является соединение 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, называемый также ТМС278. Это соединение не только проявляет значительную активность против ВИЧ дикого типа, но также против многих его мутантных вариантов. Соединение ТМС278, его фармакологическая активность, а также ряд методов его получения были описаны в WO03/16306. В нем приведены примеры разных общепринятых фармацевтических дозированных форм, включая таблетки, капсулы, капли, суппозитории, растворы для перорального приема и инъекционные растворы.

Младенцы и дети составляют растущую группу пациентов, инфицированных ВИЧ. Педиатрическая противо-ВИЧ лекарственная терапия представляет особые проблемы, в которых режимы дозирования в большой степени меняются из-за вариабельности возраста и веса тела (младенцы - дети). Особенно в первый год после рождения у ребенка происходят быстрые изменения, и вес тела сильно увеличивается. Из-за этих быстрых изменений в раннем возрасте дозирование лекарственного средства нужно часто регулировать, и необходимо, чтобы дозированные формы давали возможность изменения (разбора) дозировки. Традиционные дозированные формы, такие как пилюли и капсулы не обеспечивают изменения дозировки, необходимой при применении в педиатрии. Кроме того, эти дозированные формы не подходят для применения у детей раннего возраста и, особенно у младенцев, в чьем случае питьевые лекарственные формы представляют предпочтительный путь введения. Эти лекарственные формы включают жидкие препараты, такие как сиропы, а также сухие препараты, такие как порошки для воссоздания жидких лекарственных форм, в которых лекарственное вещество распределено в сухой форме и превращается в жидкую форму путем добавления воды.

Порошки для воссоздания более привлекательны, чем жидкие пероральные дозированные формы из-за их компактности, делающей их более удобными для хранения и транспортировки. Включение ТМС278 в порошок для воссоздания представляет особые проблемы в том, что он плохо растворим в воде. После добавления воды растворяется только ограниченное количество, что не дает в результате эффективного всасывания активного ингредиента. Превращение формы свободного основания в соль присоединения кислоты может повышать растворимость этого активного вещества, но только формы в виде соли с сильной кислотой, такой как соляная кислота, проявляют рабочие характеристики растворимости. Для применения в педиатрии эти соли не привлекательны из-за их низкого рН. Следовательно, проблема состоит в том, чтобы получить порошок для воссоздания с использованием основной формы ТМС278, которая после добавления воды дает в результате дозированную форму, которая имеет эффективные концентрации активного вещества.

В настоящее время было обнаружено, что NNRTI ТМС278 может быть превращен в порошок для воссоздания, который дает возможность гибкого применения активного ингредиента и, кроме того, пригоден для применения в педиатрии. Порошки для воссоздания согласно изобретению могут также применяться у групп взрослых пациентов, у которых есть затруднения с проглатыванием, или они находят это неудобным, например, в пожилом возрасте. Порошки для воссоздания согласно изобретению могут содержать несколько активных ингредиентов, позволяя тем самым вводить смеси лекарственных средств за один прием. Это дает в результате сниженное число введений, являясь благоприятным тем самым в смысле отсутствия нагрузки таблетируемой массой и соблюдения им режима лекарственной терапии.

Описание изобретения

В одном из аспектов данное изобретение относится к использованию порошка, содержащего ТМС278, диспергированный в водорастворимом полимере, выбранном из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и полоксамера, который нужно смешивать с водой, для производства лекарственного средства для лечения пациента, инфицированного ВИЧ. В одном из воплощений указанный порошок получают путем распылительной сушки.

В дополнительном аспекте представлен способ лечения пациента, инфицированного ВИЧ, причем указанный способ включает введение указанному пациенту порошка, содержащего ТМС278, диспергированный в водорастворимом полимере, выбранном из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и полоксамера, причем перед применением порошок смешивают с водой. Количество ТМС278 в указанном порошке предпочтительно является эффективным против вируса количеством.

В дополнительном аспекте представлен супернасыщенный раствор ТМС278 и водорастворимого полимера, выбранного из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и полоксамера, в водной среде. Указанный супернасыщенный раствор может быть получен путем добавления воды к порошку, содержащему эффективное против вируса количество ТМС278, диспергированное в водорастворимом полимере, выбранном из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и полоксамера. В альтернативном аспекте представлен супернасыщенный раствор ТМС278 и водорастворимый полимер, выбранный из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и полоксамера, получаемый или полученный путем добавления воды к порошку, содержащему эффективное против вируса количество ТМС278, диспергированного в водорастворимом полимере, выбранном из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и полоксамера.

В еще одном аспекте представлен способ лечения пациента, инфицированного ВИЧ, причем указанный способ включает применение супернасыщенного раствора ТМС278 и водорастворимого полимера, выбранного из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и полоксамера, в водной среде.

Кроме того, данное изобретение представляет способ или, альтернативно, процесс получения супернасыщенного раствора ТМС278 и водорастворимого полимера, выбранного из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и полоксамера, в водной среде, причем указанный способ включает добавление воды к ТМС278, диспергированному в водорастворимом полимере, выбранном из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и полоксамера. В одном из воплощений супернасыщенный раствор получают добавлением воды к порошку ТМС278, диспергированному в водорастворимом полимере, выбранном из поливинилпирролидона, сополимера винилпирролидона и винилацетата, гидроксиалкилалкилцеллюлозы и полоксамера.

Соединение, использованное в данном изобретении, представляет собой 4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, имеющий непатентованное название рилпивирин, известный также как ТМС278 (или ранее называемый R278474). ТМС278 находится в клинической разработке в качестве ингибитора ВИЧ группы NNRTI.

ТМС278 существует в стереоизомерных формах, больше, в частности, в виде Е- или Z-изомерной формах. Оба изомера можно использовать в данном изобретении. Под названием ТМС278 подразумевается, что включены Е- или Z-форма, а также любая смесь обеих форм. Предпочтительной для использования в данном изобретении формой ТМС278 является Е-изомер, т.е. (Е)-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, который можно назвать как Е-ТМС278. Z-изомер ТМС278, т.е. (Z)-4-[[4-[[4-(2-цианоэтенил)-2,6-диметилфенил]амино]-2-пиримидинил]амино]бензонитрил, который можно также назвать Z-ТМС278, также можно использовать.

Везде, где упоминается Е-форма ТМС278 (т.е. Е-ТМС278), как подразумевается, она может содержать чистый Е-изомер или любую изомерную смесь Е- и Z-форм, где преимущественно присутствует Е-форма, т.е. смесь изомеров, содержащую более 50% или, в частности, более 80% Е-формы, или даже более 90% Е-формы. Особый интерес представляет Е-форма, по существу не содержащая Z-формы. "По существу не содержащая", в этом контексте, относится к Е-Z-смесям с отсутствием или почти без Z-формы, например, изомерным смесям, содержащим такое большое количество, как 90%, в частности, 95% или даже 98%, или 99% Е-формы. Равным образом, везде, где упоминается Z-форма ТМС278 (т.е. Z-ТМС278), как подразумевается, она может содержать чистый Z-изомер или любую изомерную смесь Z- и Е-форм, где преимущественно присутствует Z-форма, т.е. смесь изомеров, содержащую более 50% или, в частности, более 80% Е-формы, или даже более 90% Е-формы. Особый интерес представляет Z-форма, по существу не содержащая Е-формы. По существу не содержащая, в этом контексте, относится к Е-Z-смесям с отсутствием или почти не содержащим Е-формы, например, изомерным смесям, содержащим такое большое количество, как 90%, в частности, 95% или даже 98%, или 99% Z-формы.

В соответствии с описанием термин «ТМС278» относится как к стереоизомерным формам ТМС278, так и любым смесям указанных стереоизомерных форм. В частности, термин «ТМС278» относится к Е-изомеру ТМС278.

Порошки для воссоздания (жидкой лекарственной формы) для использования по данному изобретению содержат активный ингредиент ТМС278, диспергированный в особых водорастворимых полимерах, что может быть названо твердой дисперсией активного ингредиента ТМС278 в особых водорастворимых полимерах. Последние включают поливинилпирролидон (ПВП) и сополимеры винилпирролидона и винилацетата (ПВПСоВА), иногда обозначаемые также ПВП-ВА; гидроксиалкилалкилцеллюлозы, в частности, гидрокси-С_1-4-алкил-С_1-4-алкилцеллюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) и полоксамеры, в частности, полоксамер Р407.

Количество водорастворимого полимера в твердой дисперсии ТМС278 в особых водорастворимых полимерах может находиться в интервале от примерно 50% до примерно 99%, в частности, от примерно 70% до примерно 98% или от примерно 80% до примерно 95%, или от примерно 85% до примерно 95%, например, примерно 90% по весу от веса твердой дисперсии в целом. Весовое отношение водорастворимого полимера к ТМС278 в твердой дисперсии ТМС278 в особых водорастворимых полимерах может находиться в интервале от примерно 50:1 до примерно 1:1, или от примерно 20:1 до примерно 1:1, или от примерно 10:1 до примерно 1:1, или от примерно 10:1 до примерно 5:1, например, указанное весовое отношение составляет примерно 9:1. Количество ТМС278 в твердой дисперсии ТМС278 в особых водорастворимых полимерах может находиться в интервале от примерно 1% до примерно 40%, в частности, от примерно 1% до примерно 30%, или от примерно 1% до примерно 20%, или от примерно 5% до примерно 15%, например, примерно 10% по весу от веса твердой дисперсии в целом.

Порошки для воссоздания для использования по данному изобретению могут содержать твердую дисперсию активного ингредиента ТМС278 в особых водорастворимых полимерах в количестве, которое может находиться в интервале от примерно 60% до примерно 100%, в частности, от примерно 70% до примерно 100% или от примерно 80% до примерно 100%, или от примерно 90% до примерно 100% по весу от веса порошка для воссоздания в целом. В порошке для воссоздания могут присутствовать другие ингредиенты, такие как ингредиенты, упомянутые далее, в количестве, которое составляет остальную часть порошка для воссоздания, в частности, в количестве, которое может находиться в интервале от примерно 0% до примерно 40%, в частности, от примерно 0% до примерно 30% или от примерно 0% до примерно 20%, или от примерно 0% до примерно 10% по весу от веса порошка для воссоздания в целом.

В соответствии с описанием термин С _1-4-алкил означает насыщенные углеводородные радикалы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, 1-пропил, 2-пропил, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропил, 2-метил-1-пропил.

В одном из воплощений водорастворимый полимер имеет молекулярный вес в интервале от 500 Д до 2 МД. Водорастворимый полимер может иметь кажущуюся вязкость от 1 до 15000 мПа·сек или от 1 до 5000 мПа·сек, или 1 до 700 мПа·сек, или 1 до 100 мПа·сек при измерении вязкости 2% (в/о) водного раствора при 20°С.

Конкретные гидроксиалкилалкилцеллюлозы включают гидроксиэтилметилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу (или ГПМЦ, например, ГПМЦ 2910 15 мПа·сек; ГПМЦ 2910 5 мПа·сек). Конкретные винилпирролидоны включают ПВП К29-32, ПВП К90.

Указанная ГПМЦ содержит достаточно гидроксипропильных и метоксильных групп, чтобы сделать его водорастворимым. ГПМЦ, имеющая степень метоксизамещения от примерно 0,8 до примерно 2,5 и гидроксипропильное молярное замещение от примерно 0,05 до примерно 3,0, обычно растворимы в воде. Степень замещения метокси относится к среднему числу присутствующих эфирных метиловых групп на один элемент ангидроглюкозы в молекуле целлюлозы. Гидроксипропильное молярное замещение относится к среднему числу молей пропиленоксида, прореагировавшего с ангидроглюкозным элементом в молекуле целлюлозы. Предпочтительной ГПМЦ является гипромеллоза 2910 15 мПа·сек или гипромеллоза 2910 5 мПа·сек, особенно гипромеллоза 2910 15 мПа·сек. Гидроксипропилметилцеллюлоза является принятым в Соединенных Штатах названием для гипромеллозы (см. Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29^th edition, стр. 1435). В четырехразрядном числе «2910» первые две цифры представляют примерный процент метоксильных групп, а третья и четвертая цифры - примерный процентный состав гидроксипропоксильных групп; 15 мПа·сек или 5 мПа·сек представляют значение, показывающее кажущуюся вязкость 2% водного раствора при 20°С.

Сополимеры винилпирролидона и винилацетата, которые можно использовать, включают эти сополимеры, причем молекулярное отношение мономеров винилпирролидона к винилацетату составляет примерно 1,2, или где отношение по массе мономеров винилпирролидона к винилацетату составляет примерно 3:2. Такие сополимеры доступны для приобретения и известны как соповидон или сополивидон, продаваемые под торговыми названиями Kolima или Kollidon VA 64 . Молекулярный вес этих полимеров может находиться в интервале от примерно 45 до примерно 70 кДа. К-значение, получаемое по измерениям вязкости, может находиться в интервале от примерно 25 до примерно 35, в частности, значение К может быть равным примерно 28.

Поливинилпирролидиновые полимеры, которые можно использовать, известны как повидон (ПВП) и доступны для приобретения. Они могут иметь молекулярный вес, который находится в интервале от примерно 30 кД до примерно 360 кД. Примерами являются ПВП К25 (BASF, МВ=29000), ПВП К30 (BASF, МВ=40000) и ПВП К90 (BASF, МВ=360000), доступные для приобретения под торговым названием Kollidon .

Полоксамеры являются неионными триблоксополимерами, образованными центральной гидрофобной цепью полиоксипропилена (полипропиленоксида), фланкированной двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена (полиэтиленоксида) с варьирующей длиной полимерных блоков. Что касается непатентованного названия «полоксамер», эти сополимеры обычно обозначают буквой «Р» (для полоксамера) с последующими тремя цифрами, первые две цифры х 100 дают примерную молекулярную массу полиоксипропиленового каркаса, а последняя цифра × 10 дает процентное содержание полиоксиэтилена (например, Р407=полоксамер с молекулярной массой полиоксипропилена 4000 г/моль и 70% содержанием полиоксиэтилена). Полоксамеры доступны для приобретения под торговым названием Pluronic . Для торгового названия Pluronic кодировка этих сополимеров начинается с буквы для определения его физической формы при комнатной температуре (L=жидкость, Р=паста, F=хлопья (твердое вещество с последующими двумя или тремя цифрами, первая(ые) цифра(ы) относятся к молекулярной массе полиоксипропиленового каркаса, а последняя цифра × 10 дает процентное содержание полиоксиэтилена (например, F127=Pluronic с молекулярной массой полиоксипропилена 4000 г/моль и 70% содержанием полиоксиэтилена). Pluronic 127 соответствует полоксамеру Р407 (Р407).

Активный ингредиент ТМС278 может быть диспергирован более или менее равномерно или гомогенно по водорастворимому полимеру или может быть до однородности или гомогенно распределен в полимере. В первом случае активный ингредиент распределен менее гомогенно по полимеру. Там могут быть домены или небольшие области, где аморфное, микрокристаллическое или кристаллическое соединение формулы (I), или аморфный, микрокристаллический или кристаллический водорастворимый полимер, или оба диспергированы более или менее равномерно в водорастворимом полимере.

Существуют различные методы получения твердых дисперсий, включая расплавление/экструзию, распылительную сушку и растворение-выпаривание.

Процесс растворения-выпаривания включает следующие стадии:

а) растворения ТМС278 и водорастворимого полимера в подходящем растворителе, по желанию, при повышенной температуре;

b) обеспечение растворителю из раствора, полученного на стадии а) возможности испаряться, по выбору, путем нагревания, или по выбору под вакуумом, или обоими путями до тех пор, пока не получится сухое вещество.

Раствор можно также выливать на большую поверхность, так чтобы образовалась тонкая пленка, и растворитель из нее испарялся.

Процесс расплавления-экструзии обычно включает следующие стадии:

а) смешивание ТМС278 и водорастворимого полимера,

b) по выбору, смешивание с добавками с получением таким образом смеси,

с) нагревание и перемешивание полученной таким образом смеси до получения однородного расплава,

d) экструзия полученного таким образом расплава через одно сопло или более и

е) охлаждение расплава до тех пор, пока он не затвердеет.

Термины «расплав» и «расплавление» должны интерпретироваться в широком смысле. Эти термины означают не только изменение с твердого состояния в жидкое состояние, но могут также относиться к переходу в стекловидное состояние или каучукоподобное состояние, и при котором возможно, что один компонент смеси размещается более или менее гомогенно в другом компоненте. В конкретных случаях один компонент будет расплавляться, а другой(ие) компонент(ы) будет(ут) растворяться в расплаве, образуя, таким образом, раствор, который при охлаждении может образовывать твердый раствор, обладающий благоприятными свойствами растворения.

После получения твердых дисперсий, как описано выше, полученные продукты размалывают и, по желанию, просеивают. Продукт в виде твердой дисперсии может быть размолот или измельчен до частиц, имеющих размер частиц менее 600 мкм или менее 400 мкм, или менее 125 мкм, или до частиц с размерами, указанными здесь далее.

Предпочтительным способом для получения порошков для воссоздания по данному изобретению является метод распылительной сушки. По методу распылительной сушки ТМС278 и водорастворимый полимер растворяют в подходящем растворителе, и полученный раствор затем распыляют через сопло распылительной сушилки, посредством чего растворитель из получаемых капелек выпаривается, обычно при повышенной температуре, например с помощью подачи горячего воздуха.

Количество водорастворимого полимера в продукте, прошедшем распылительную сушку, может быть в интервале от примерно 50 до примерно 99%, в частности, от примерно 70% до примерно 98%, или от примерно 80% до примерно 95%, или от примерно 85% до примерно 95% по весу от веса продукта распылительной сушки в целом, содержащего ТМС278, водорастворимый полимер и, необязательно, вспомогательные вещества. Количество водорастворимого полимера в подаваемой смеси можно рассчитать по этим процентам и количеству используемого растворителя.

Весовое отношение водорастворимого полимера к ТМС278 находится в интервале от примерно 50:1 до примерно 1:1, или от примерно 20:1 до примерно 1:1, или от примерно 10:1 до примерно 1:1, или от примерно 10:1 до примерно 5:1, например, указанное весовое отношение составляет примерно 9:1.

Растворитель, используемый при способе по данному изобретению, может быть любым растворителем, который является инертным в отношении ТМС278, и который способен растворять ТМС278 и водорастворимый полимер. Подходящие растворители включают ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ), дихлорметан, этанол (безводный и водный), метанол и их комбинации. Представляют интерес смеси метанола и дихлорметана, в частности, смеси последних двух растворителей, где объемное отношение метанола/дихлорметана находится в интервале от примерно 50:50 до примерно 90:10 или в интервале от примерно 50:50 до примерно 80:20, например, в отношении 50:50 или в отношении 90:10.

В одном из воплощений растворитель представляет смесь дихлорметана и метанола, причем последний, в частности, является безводным метанолом. В другом воплощении растворитель является дихлорметаном.

Количество растворителя, присутствующего в подаваемой смеси, будет таким, что ТМС278 и водорастворимый полимер растворяются, и чтобы подаваемая смесь имела достаточно низкую вязкость для того, чтобы ее можно было распылять. В одном из воплощений количество твердых веществ в подаваемой смеси составляет менее 20%, в частности, менее 10%, более конкретно, менее 5%, причем проценты выражают весовое количество твердых материалов на объем подаваемой смеси в целом.

Растворитель удаляется из капелек подаваемой смеси на стадии распылительной сушки. Предпочтительно, растворитель является летучим с точкой кипения 150° или менее, предпочтительно, 100°С или менее.

Сушильный газ может быть любым газом. Предпочтительно, газ является воздухом или инертным газом, таким как азот, обогащенный азотом воздух или аргон. Температура сушильного газа на входе газа в камеру распылительной сушки может быть от примерно 25°С до примерно 300°С или от примерно 60°С до примерно 300°С, или от примерно 60°С до примерно 150°С.

Распылительную сушку проводят в обычном аппарате для распылительной сушки, состоящем из камеры для распылительной сушки, средств распыления для введения подаваемой смеси в камеру для распылительной сушки в форме капелек, источника нагретого сушильного газа, который поступает в камеру распылительной сушки через входное отверстие, и выходного отверстия для нагретого сушильного газа. Аппарат для распылительной сушки включает также средства для сбора фармацевтического порошка твердого вещества, который производится. Средства распыления могут представлять собой роторное распылительное устройство, пневматическое сопло или, предпочтительно, сопло высокого давления.

Подходящие роторные распылительные устройства включают устройства, имеющие приводной блок воздушной турбины, работающий от источника сжатого воздуха высокого давления, например, источника сжатого воздуха 6 бар, который подает энергию к распылительному диску для распыления подаваемой смеси. Распыляющий диск может быть с лопастями. Предпочтительно, роторный распылитель расположен в верхней части камеры распылительной сушилки, например, на крыше камеры, так что производимые капельки высыхают и падают в нижнюю часть камеры. Обычно роторные распылители продуцируют капельки, которые имеют размер в интервале от примерно 20 до примерно 225 мкм, в частности, от примерно 40 до примерно 120 мкм, причем размер капелек зависит от периферической скорости диска.

Подходящие пневматические сопла (включая двухжидкостные сопла) включают те, которые располагаются в верхней части камеры распылительной сушки, например, на крыше камеры, и работают так называемым «прямоточным способом». Распыление происходит с применением сжатого воздуха, так что отношение воздух-жидкость находится в интервале от примерно 0,5-1,0:1 до примерно 5:1, в частности, от примерно 1:1 до примерно 3:1. Подаваемая смесь и распыляющий газ подводятся к головке сопла, где происходит распыление, отдельно. Размер капелек, продуцируемых пневматическими соплами, зависит от рабочих параметров и может находиться в интервале от примерно 5 до 125 мкм, в частности, от примерно 20 до 50 мкм.

Можно также использовать двухжидкостные сопла, которые работают так называемым «противоточным способом». Эти сопла работают способом, подобным работе двухжидкостных сопел при прямоточном способе, за исключением того, что они расположены в нижней части сушильной камеры и распыляют капельки вверх. Обычно противоточные двухжидкостные сопла генерируют капельки, которые при сушке дают частицы, имеющие размер в интервале от примерно 15 до примерно 80 мкм.

Предпочтительным для использования по данному изобретению видом распылительного устройства является сопло высокого давления, когда подаваемая жидкость закачивается в сопло под давлением. Энергия давления превращается в кинетическую энергию, и подаваемое вещество вытекает из отверстия сопла с высокой скоростью в виде пленки, которая легко распадается в аэрозоль, так как пленка является нестабильной. Подаваемый материал в сопле приводится во вращение с использованием вихревой вставки или вихревой камеры, что дает в результате распыление вещества в виде конуса, появляющегося из отверстия сопла. Размеры вихревой вставки, вихревой камеры и отверстия вместе с изменением давления дают регуляцию скорости подачи и характеристик аэрозоля. Размер капелек, продуцируемых соплами высокого давления, зависит от рабочих параметров и может находиться в интервале от примерно 5 до 125 мкм, в частности, от примерно 20 до 50 мкм.

Подходящие средства распыления могут быть выбраны в зависимости от желаемого размера капель, который зависит от ряда факторов, таких как вязкость и температура подаваемой смеси, желаемая скорость потока и максимально приемлемое давление для нагнетания подаваемой смеси, оказывающих влияние на размер капель. После выбора средств распыления так, что получается желаемый средний размер капель в отношении подаваемой смеси, обладающей определенной вязкостью, смесью заполняют камеру для распыления с определенной скоростью потока.

Твердая дисперсия, полученная способом распылительной сушки, или произведенная другими способами, описанными выше (такими как выпаривание раствора и экструзия расплава), с последующим размолом и, необязательно, просеиванием, обычно содержит частицы, имеющие средний эффективный размер в интервале от примерно 10 мкм до примерно 150 мкм, или от примерно 15 мкм до примерно 100 мкм, в частности от примерно 20 мкм до примерно 80 мкм, или от примерно 30 мкм до примерно 50 мкм, предпочтительно, примерно 40 мкм. В соответствии с описанием термин средний эффективный размер частиц имеет его общепринятое значение, известное специалистам в данной области, и может быть определен известными специалистам в данной области методами оценки размера частиц, такими как, например, фракционирование области седиментации потока, фотонная корреляционная спектроскопия, лазерная дифракция или дисковое центрифугирование. Средние эффективные размеры частиц, упомянутые здесь, могут быть связаны с весовым распределением частиц. В этом примере, под «средним эффективным размером частиц, равным примерно 150 мкм» подразумевается, что, по меньшей мере, 50% веса частиц состоит из частиц, имеющих размер менее эффективного среднего, равного 50 мкм, и то же самое применимо к другим упомянутым эффективным размерам частиц. Подобным же образом, средние эффективные размеры частиц могут быть связаны с объемными распределениями частиц, но обычно это будет давать в результате то же самое значение для среднего эффективного размера частиц.

Необязательно в подаваемую смесь могут быть включены дополнительные вспомогательные вещества, например, для улучшения свойств подаваемой смеси или получаемой твердой фармацевтической композиции, таких как свойства для улучшения манипуляций и переработки. Независимо от того, добавляют или нет вспомогательные вещества в подаваемую смесь, что естественно приводит к их включению в твердую дисперсию, вспомогательные вещества можно также смешивать с получаемой твердой фармацевтической композицией во время изготовления из нее желаемой дозированной формы.

Вспомогательные вещества, пригодные для включения в фармацевтические дозированные формы, включают поверхностно-активные вещества (ПВА), повышающие растворимость вещества, дезинтегранты, пигменты, вкусовые добавки, наполнители, улучшающие скольжение вещества, консерванты, загустители, буферные вещества и модификаторы рН. В частности, ПВА можно добавлять для дополнительного улучшения растворимости активного вещества, и они могут также действовать как улучшающие смачивание вещества. Типичные ПВА включают лаурилсульфат натрия, полиэтоксилированное касторовое масло, например, Cremophor EL , Cremophor RH 40 , витамин Е TPGS и полисорбаты, такие как твин 20 и твин 80 , полигликозированные глицериды, такие как Gelucire 44/14 и Gelucire 50/13 (доступные для приобретения у Gattefossé, Франция)

Типичные модификаторы рН, которые могут быть добавлены, включают кислоты, такие как лимонная кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота; основания или буфер.

Перед использованием к порошкам для воссоздания по данному изобретению добавляют воду или другие водные среды, такие как среды, содержащие ингредиенты, которые делают растворы более приятными на вкус, например, сахара, такие как глюкоза, или вкусовые добавки. Количество воды, которое добавляют, находится в интервале от примерно 0,5 мл воды на мг ТМС278 до примерно 5 мл, или от примерно 0,5 мл воды на мг ТМС278 до примерно 2 мл, или от примерно 0,5 мл воды на мг ТМС278 до примерно 1 мл, например, примерно 0,6 мл/мг ТМС278. Добавление воды к порошку ТМС278, диспергированному в водорастворимом полимере, как описано выше, дает супернасыщенный раствор, из которого активный ингредиент ТМС278 не выпадает в осадок, что является неожиданным.

Порошки для воссоздания по данному изобретению найдут применение главным образом в педиатрии, не только из-за легкости применения у младенцев и детей, но также благодаря удобству дозировки как функции возраста и веса. Дополнительной целевой группой являются взрослые пациенты, у которых есть трудности с проглатыванием твердых дозированных форм, таких как таблетки или капсулы. Другим преимуществом является то, что другие средства против ВИЧ можно комбинировать с ТМС278. Порошки для воссоздания по данному изобретению показывают хорошее всасывание активного ингредиента и дают в результате хорошие уровни в плазме, сравнимые с уровнями, получаемыми с помощью таблеточного препарата ТМС278.

Введение ТМС278 по данному изобретению может удовлетворять требованиям лечения инфекции, вызванной ВИЧ, хотя его можно рекомендовать и для совместного применения с другими ингибиторами ВИЧ. Последние предпочтительно включают ингибиторы ВИЧ других групп, в частности, те, которые выбраны из НИОТ, ИП и ингибиторов слияния. В одном из воплощений для совместного применения используют ингибитор ИП. Ингибиторами ВИЧ, которые предпочтительно можно вводить совместно, являются те, которые используют в комбинациях HAART, включающих NNRTI. Например, совместно могут применяться два дополнительных НИОТ или НИОТ и ИП.

В некоторых примерах лечение инфекции, вызванной ВИЧ, может ограничиваться только применением порошка для воссоздания жидкой лекарственной формы ТМС278 в соответствии с методологией по данному изобретению, т.е. в виде монотерапии без совместного введения дополнительных ингибиторов ВИЧ. Это дополнение может быть рекомендовано, например, когда вирусная нагрузка относительно низка, например, когда вирусная нагрузка (представляемая в виде числа копий вирусной РНК в определенном объеме сыворотки) составляет менее примерно 200 копий/мл, в частности, ниже примерно 100 копий/мл, более конкретно, менее 50 копий/мл, в частности, ниже предела определения вируса. В одном из воплощений, этот вид монотерапии применяется после первоначального лечения комбинацией лекарственных средств против ВИЧ, в частности, любой из комбинаций HAART в течение некоторого периода времени до тех пор, пока вирусная нагрузка в плазме крови не достигнет вышеназванного уровня вируса.

Порошок для воссоздания лекарственной формы ТМС278 предпочтительно применяют один раз в сутки.

В соответствии с описанием термин «лечение ВИЧ инфекции» относится к ситуации лечения пациента, который инфицирован ВИЧ. Термин «пациент» относится, в частности, к человеку.

Доза вводимого ТМС278, которая определяется количеством ТМС278 в препарате для применения по данному изобретению и количества принимаемого препарата, выбирается так, что концентрация ТМС278 в плазме крови поддерживается выше минимального уровня в плазме крови. Термин «минимальный уровень в плазме крови» в этом контексте относится к самому низкому эффективному уровню в плазме крови, причем последний является таким уровнем в плазме крови, который эффективно подавляет ВИЧ, так что вирусная нагрузка находится ниже вышеназванных значений. Уровни ТМС278 в плазме крови должны поддерживаться выше указанного минимального уровня в плазме крови для устранения инфекции, так как при более низких уровнях вирус больше не подавляется, что повышает, таким образом, риск мутаций. Могут быть предпочтительными уровни в плазме крови выше, чем тот, который строго необходим в качестве минимального уровня, которые попадают в границы безопасности. Максимальные уровни в плазме крови, т.е. те уровни, когда побочные эффекты, которые появляются, являются относительно высокими, т.е. примерно 500 нг/мл или даже выше, такие как 1000 нг/мл.

В частности, уровень ТМС278 в плазме крови поддерживают на уровне между указанным минимальным и максимальным уровнями в плазме крови, например, в интервале от примерно 20 нг/мл до 1000 нг/мл, или в интервале от примерно 50 нг/мл до примерно 500 нг/мл, или в интервале от примерно 100 нг/мл до примерно 500 нг/мл, или в интервале от примерно 200 нг/мл до примерно 500 нг/мл, или в интервале от примерно 5 нг/мл до примерно 200 нг/мл, или в интервале от примерно 75 нг/мл до примерно 150 нг/мл, или в интервале от примерно 90 нг/мл до примерно 100 нг/мл. Подходящая суточная доза ТМС278 может находиться в интервале от примерно 0,1 мг до примерно 3 мг, или в интервале от примерно 0,2 мг до примерно 2 мг, или в интервале от примерно 0,2 мг до примерно 1,0 мг, например, примерно 0,36 мг; каждое из предшествующих значений, выраженное в мг, представлено в мг/кг веса тела. Лечащий врач будет способен определить дозу, которую нужно вводить, путем умножения названных дозировок на вес тела пациента.

Порошки для воссоздания лекарственной формы ТМС278 по данному изобретению обеспечивают эффективное лечение ВИЧ инфекции в том, что вирусная нагрузка снижается при обеспечении подавления вирусной репликации. Легкость применения может помочь соблюдению пациентами режима указанной терапии.

Термин «примерно» в соответствии с описанием имеет общепринятое значение. При использовании в связи с числовым значением его можно дополнительно интерпретировать как покрывающий значения, которые варьируют в пределах ±20% или в пределах ±10%, или в пределах ±5%, или в пределах ±2%, или в пределах ±1% от числового значения.

Примеры

Пример 1

4 г основания ТМС278 и 36 г ПВП-ВА 64 растворяют в 800 мл смеси метанола/дихлорметана 50:50 (о/о). Смесь сушат в распылительной сушилке при 80°С (температура на входе) с использованием мини-распылительной сушилки В-191 (Mini Spray Drier B191 (Büchi, Швейцария)). Регуляция потока была установлена на 800 Н л/час сжатого воздуха, аспиратор на 100% и насос на 50%. Затем после сушки полученные порошки сушили в вакуумной сушилке (Christ Alpha, Medizinischer Apparatebau, Osterode/Harz, Германия) в течение 44 часов.

Пример 2

4 г основания ТМС278 и 36 г ПВП-ВА 64 и 2 г Cremophor EL растворяют в 800 мл смеси метанола/дихлорметана 50:50 (о/о). Смесь сушат в распылительной сушилке при 80°С (температура на входе) с использованием мини-распылительной сушилки В-191 (Mini Spray Drier B191 (Büchi, Швейцария)). Регуляция потока была установлена на 800 Н л/час сжатого воздуха, аспиратор на 100% и насос на 50%. Затем после сушки полученные порошки сушили в вакуумной сушилке (Christ Alpha, как и выше) в течение 44 часов.

Растворение

Порошки для воссоздания из примера 1 и 2 испытывали на растворение. Во время испытания на растворение порошки для воссоздания ТМС278 суспендировали в 50 мл воды и полученную суспензию добавляли к 500 мл 0,01 М водного раствора HCl, служащего в качестве среды для растворения, что давало конечный объем суспензии, равный 550 мл. В каждый срок отбирали 5,0 мл конечной суспензии и объем компенсировали добавлением 5,0 мл свежей среды для растворения. Поэтому, чтобы рассчитать % вещества в каждый срок, количество, которое удалено до этого срока, вычитали из указанного на этикетке количества, а оставшееся количество считали как 100% концентрацию на этот срок. В обоих случаях достигалось состояние устойчивого плато ТМС278 через 5 минут.

Исследование на животных

В данном исследовании использовали шесть самцов собак биглей в возрасте примерно 1-3 года и весящих от 8 до 14 кг в начале эксперимента. Собакам позволяли свободный и непрерывный доступ к воде. Каждый день получения дозы собак лишали пищи на 18 часов перед введением дозы препарата и кормили сразу после введения дозы при свободном доступе к пище в течение 6 часов, начиная отсчет после введения дозы. Пероральное введение дозы при первой фазе исследования производили введением через желудочный зонд 40 мл свежеприготовленных водных суспензий ТМС278. Две суспензии, каждую вводили 3 собакам. После периода отмывания, равного 14 суткам, всем 6 собакам дозу давали путем введения таблетки ТМС278·HCl, обеспечивающей дозу 50 мг-экв на животное. Схема введения доз препарата представлена в таблице 1.

На собаку использовали два флакона, каждый из которых содержал 25 мг ТМС278 в составе ТМС278/ПВП-ВА 64 10/90% (вес/вес или в/в) порошка для воссоздания (собаки 1,2,3) или два флакона, каждый из которых содержит 25 мг ТМС278 в составе ТМС278/ПВП-ВА 64/Cremophor EL 10/85/5% (м/м/м) порошка для воссоздания (собаки 4,5,6). Каждой собаке давали таблетку для клинического использования, содержащую 50 мг-экв гидрохлорида ТМС278 (HCl соль ТМС278).

Образцы крови (1 мл на ЭДТК) отбирали из яремной вены собак через 0 (= до введения дозы), 0,5 (30 минут), 1, 2, 4, 8, 24, 32 и 48 час после введения дозы. После отбора образцы крови сразу защищали от света. Образцы центрифугировали в пределах двух часов от момента отбора крови и при примерно 1900 × g в течение примерно 10 минут при комнатной температуре, чтобы обеспечить возможность отделения плазмы. Сразу за этим плазму отделяли, переносили во вторую пробирку и хранили в морозильнике в пределах двух часов после начала центрифугирования. Во все время образцы крови и плазмы защищали от света. Образцы крови хранили в морозильнике при <-18° до анализа. Образцы плазмы анализировали, используя ЖХ-МС/МС.

Графики зависимости индивидуальной концентрации в плазме в зависимости от времени подвергали фармакокинетическому анализу без компартментализации с использованием утвержденного программного обеспечения WinNonlin v4.0.1a. Для ТМС278 определяли значения пиковых концентраций (С_мах), соответствующие сроки пиков (Т_мах), полупериоды выведения (t_1/2 ) и ППК (площадь под кривой концентраций; AUC). Средние (n=3 или 6, где n равен числу собак, ±CO) или срединные концентрации в плазме ТМС278 рассчитывали на рецептуру и на срок отбора образца. Рассчитывали средние (n=3 или 6, ±СО) фармакокинетические параметры для препарата. Кроме того, отдельно оценивали относительную биодоступность (F_отн) ТМС278, дозу которого вводили с помощью порошков для воссоздания по сравнению с таблеткой для клинического применения.

Индивидуальные и средние (n=3 или 6±СО) или срединные концентрации в плазме у самцов собак биглей натощак и некоторые фармакокинетические параметры ТМС278 после однократного перорального введения дозы суспензии порошков для воссоздания или таблетки ТМС278 представлены в таблицах со 2 по 4. Индивидуальные варианты биодоступности представлены в таблице 5. Средние концентрации в плазме по графикам зависимости концентрации ТМС278 от времени представлены на фигуре 1.

После перорального введения суспензии порошка для воссоздания ТМС278/ПВП-ВА 64 10/90% (в/в) (лечение А) при дозе ТМС278 50 мг (фактический интервал дозировки 4,31-5,75 мг/кг) высокие концентрации в плазме наблюдали уже через ½ часа после введения дозы с максимальными уровнями (С_мах) в интервале от через ½ часа до через 4 часа после введения дозы, достигающими в среднем 544 нг/мл. После этого уровни в плазме снижались очень медленно со средним полупериодом между 32 и 48 часами (t1/2, 32-48 час), равным 34,5 часам. Так как полупериоды выведения были длительными, значения ППК_{0-неопр.} нельзя было адекватно рассчитать. Поэтому экспозицию ТМС278 выражали значениями ППК_0-48час, которые колебались возле среднего значения 11900 нг·час/мл.

После перорального введения дозы суспензии порошка для воссоздания ТМС278/ПВП-ВА 64/Cremophor EL 10/85/5% (м/м/м) (лечение В) при дозе ТМС278 50 мг (фактический интервал дозировки 3,83-6,06 мг/кг) уровни в плазме были высокими уже через ½ часа после введения дозы и пиковые концентрации (С_мах) достигались в интервале от через ½ часа до через 8 часа после введения дозы. Значения С_мах достигали в среднем 443 нг/мл, после чего уровни в плазме снижались очень медленно с полупериодом между 32 и 48 часами (t1/2, 32-48 час), равным в среднем 46,8 часам. Так как полупериоды выведения были длительными, значения ППК_{0-неопр.} нельзя было адекватно рассчитать. Поэтому экспозицию ТМС278 выражали значениями ППК_0-48час. Средняя экспозиция достигала 11200 нг·час/мл.

После перорального введения клинической таблетки ТМС278·HCl (лечение С) в дозе 50 мг-экв ТМС278 (фактический интервал дозировки: 3,88-6,25 мг/кг), всасывание было более медленным, чем в случае суспензий. Пиковые уровни в плазме (С_мах) достигались между 2 час и 24 часами после введения дозы и достигали в среднем 501 нг/мл. После этого снижение концентраций в плазме было очень медленным со средним полупериодом между 32 и 48 часами (t_1/2, _{32-48 час}), равным 45,7 час. Так как полупериоды выведения были длительными, значения ППК_0-неопр. нельзя было адекватно рассчитать. Поэтому экспозицию ТМС278 выражали значениями ППК _0-48час, которые достигали в среднем 12300 нг·час/мл.

Относительная биодоступность (F_отн, на основе индивидуальных значений ППК_0-неопр) препарата, содержащего ТМС278/ПВП-ВА 64 10/90% по сравнению с клинической таблеткой, находилась в интервале между 69 и 89%. Относительная биодоступность (F_отн, на основе индивидуальных значений ППК_0-неопр) препарата, содержащего ТМС278/ПВП-ВА 64/Cremophor EL 10/85/5% по сравнению с клинической таблеткой, установлена в интервале от 85 до 157%.

Таблицы

Таблица 1
День от введения препарата, доза, состав, группа и условия кормления самцов собак-биглей, взятые для данного исследования
День от введения препарата	Общая доза (мг экв.)	Лечение	Группа	Условия
День 0 (24 июля 2006 г.)	50	А1)	1	Натощак, кормление сразу после введения
50	В2)	2	Натощак, кормление сразу после введения
День 14 (07 августа 2006 г.)	50	С3)	1	Натощак, кормление сразу после введения
50	С3)	2	Натощак, кормление сразу после введения
1)Лечение А: 2 х порошок ТМС278/ПВП-ВА 64 10/90% (весовых, м/м) 2)Лечение В: 2 х порошок ТМС278/ПВП-ВА 64/Cremophor EL 10/85/5% (весовых, м/м/м) 3)Лечение С: одна таблетка 50 мг-экв. ТМС278

Таблица 5
Индивидуальная относительная биодоступность ТМС278 у самцов собак биглей натощак после перорального введения в дозе 50 мг-экв
Лечение/Животные	ППК0-48 час (нг·час/мл)
1	2	3	4	5	6
С (таблетка с 50 мг-экв. ТМС278)	11100	17900	15200	9530	14600	5440
А (порошок ТМС278/ПВП-ВА 64 10/90% (в/в))	9910	12300	13600	-	-	-
В (порошок ТМС278/ПВП-ВА 64/Cremophor EL 10/85/5% (м/м/м))	-	-	-	12600	12400	8520
Fотн.	89%	69%	89%	132%	85%	157%