твердые формы, содержащие (-)-о-десметилвенлафаксин, и их применения

Формула изобретения

1. Кристаллическая форма гидрохлоридиой соли стереомерно чистого соединения формулы (I):



которая содержит воду, причем вода присутствует в количестве от примерно 4% до примерно 8% от общей массы образца, и молярное отношение воды к гидрохлоридной соли составляет примерно один к одному, и кристаллическая форма имеет пики порошковой рентгенограммы в положениях примерно 12,7, 14,5, 19,1, 21,4, 23,0, 25,5 и 27,3°2 , и характеризуется следующими соответствующими параметрами элементарной ячейки, измеренной примерно при 150К: а=6,78 Å; b=9,29 Å; с=27,65 Å; =90°; =90°; =90°.

2. Кристаллическая форма по п.1, которая характеризуется потерей массы при термическом гравиметрическом анализе от примерно 4% до примерно 8% от общей массы образца при нагревании от примерно 25°С до примерно 110°С.

3. Кристаллическая форма по п.2, где потеря массы составляет примерно 5,6%.

4. Кристаллическая форма по п.1, которая характеризуется эндотермическим эффектом при дифференциальной сканирующей калориметрии с температурой начала эффекта от примерно 50 до примерно 125°С.

5. Кристаллическая форма по п.4, где температура начала эффекта составляет примерно 93°С.

6. Кристаллическая форма по п.1, которая является негигроскопической при относительной влажности от примерно 5% до примерно 85%.

7. Кристаллическая форма по пп.1-6, которая является чистой формой.

8. Фармацевтическая композиция, пригодная для лечения, предотвращения или менеджмента заболевания, выбранного из депрессии, боли, тревожности, недержании или вазомоторных симптомах, вызванных менопаузой, содержащая кристаллическую форму по любому из пп.1-7 и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель, где количество кристаллической формы гидрохлоридной соли стереомерно чистого соединения формулы (I) в фармацевтической композиции составляет от примерно 10 мг до примерно 1000 мг.

9. Способ лечения, предотвращения или менеджмент заболевания, выбранного из депрессии, боли, тревожности, недержании или вазомоторных симптомах, вызванных менопаузой, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении заболевания, терапевтически или профилактически эффективного количества фармацевтической композиции по п.8.

10. Способ по п.9, в котором заболевание является депрессией.

11. Способ по п.9, в котором заболеванием является боль.

12. Способ по п.11, в котором боль представляет собой хроническую боль.

13. Способ по п.9, в котором заболеванием является тревожность.

14. Способ по п.13, в котором тревожность представляет собой обсессивно-компульсивное расстройство.

15. Способ по п.9, в котором заболевание представляет собой недержание.

16. Способ по п.15, в котором недержание представляет собой недержание кала, недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, пассивное недержание, рефлекторное недержание, стрессовое недержание мочи, неотложное недержание или обусловленное физической нагрузкой недержание мочи.

17. Способ по п.9, в котором заболеванием является вазомоторный симптом, вызванный менопаузой.

18. Способ по п.17, в котором вазомоторный симптом, вызванный менопаузой, представляет собой приливы.

19. Способ по п.9, в котором количество кристаллической формы гидрохлоридной соли стереомерно чистого соединения формулы (I) недостаточно для того, чтобы вызвать неблагоприятные эффекты, связанные с введением рацемического венлафаксина.

20. Способ по п.9, в котором количество кристаллической формы гидрохлоридной соли стереомерно чистого соединения формулы (I) в фармацевтической композиции составляет от примерно 50 мг до примерно 500 мг или от примерно 75 мг до примерно 300 мг.

Описание изобретения к патенту

Настоящая заявка заявляет приоритет на основании предварительной заявки на выдачу патента США 60/902950, зарегистрированной 21 февраля 2007 года, содержание которой включено в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме.

1. ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к твердым формам, содержащим стереомерно чистый (-)-O-десметилвенлафаксин, включая его соли, к композициям, содержащим твердые формы, способам получения твердых форм и способам их применения для лечения различных заболеваний и/или расстройств.

2. УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Каждое фармацевтическое соединение имеет оптимальную терапевтическую концентрацию в крови и летальную концентрацию. Биодоступность соединения определяет дозовую концентрацию в лекарственном средстве, необходимую для получения идеального уровня в крови. Если лекарственное средство может кристаллизоваться в виде двух или более кристаллических форм, отличающихся по биодоступности, то оптимальная доза будет зависеть от кристаллической формы, присутствующей в препарате. В случае таких лекарственных средств наблюдается большое различие между терапевтическими и летальными концентрациями. Хлорамфеникол-3-пальмитат (CAPP), например, является антибиотиком широкого спектра действия, который, как известно, кристаллизуется, по меньшей мере, в трех полиморфных кристаллических формах и одной аморфной форме. На рынке продается наиболее стабильная форма A. Биоактивность указанного полиморфа и другой формы, В, отличаются в восемь раз, таким образом создавая возможность смертельных передозировок соединения в том случае, если случайно вводят соединение в форме B вследствие изменений, произошедших во время обработки и/или хранения. Поэтому контролирующие органы, такие как Администрация по контролю за продуктами питания и лекарствами США, начали устанавливать жесткий контроль за содержанием полиморфных форм активного компонента в твердых лекарственных формах. В общем, для лекарственных средств, которые существуют в полиморфных формах, в том случае, когда необходимо продавать препарат, отличный от чистого термодинамически предпочтительного полиморфа, контролирующий орган может потребовать проведения контрольных проверок каждой партии. Таким образом, становится важным как по медицинским, так и по коммерческим причинам получать и продавать чистое лекарственное средство в его наиболее термодинамически стабильной полиморфной форме, по существу не содержащей других кинетически предпочтительных полиморфов.

Новые твердые формы фармацевтического средства могут способствовать разработке препаратов для лечения заболеваний. Например, в фармацевтической области известно, что твердые формы солей соединения влияют, например, на растворимость, скорость растворения, биодоступность, химическую и физическую стабильность, текучесть, хрупкость и способность подвергаться прессованию соединения, а также безопасность и эффективность лекарственных продуктов на основе такого соединения (см., например, Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., and Stowell, J.G. (1999) Solid-State Chemistry of Drugs, 2^nd ed., SSCI, Inc.: West Lafayette, IN).

Соответственно, идентификация твердой формы, содержащей соль или свободное основание соединения с оптимальными физическими и химическими свойствами, будет способствовать прогрессу в разработке соединения в виде фармацевтического средства. Полезными физическими и химическими свойствами являются воспроизводимое получение, отсутствие гигроскопичности, растворимость в воде, стабильность при действии видимого и ультрафиолетового излучения, низкая скорость распада в условиях повышенной температуры и влажности, низкая скорость изомеризации между изомерными формами и безопасность в случае длительного введения человеку. Часто требуется кристалличность, хотя в некоторых случаях профили ускоренной диссоциации могут быть достигнуты в результате получения аморфной формы.

O-десметилвенлафаксин, имеющий химическое название 1-[2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанол, является метаболитом соединения венлафаксина, гидрохлоридная соль которого в настоящее время коммерчески доступна под торговой маркой Effexor®. Effexor®, который представляет собой рацемическую смесь (+) и (-)-энантиомеров венлафаксина, показан для лечения депрессии. Рацемический O-десметилвенлафаксин в качестве примера приведен в виде фумаратной соли в патенте США № 4535186, и сукцинатная и формиатные соли описаны в патентах США № 6673838 и 7001920, соответственно. Стереохимически чистый (-)-O-десметилвенлафаксин и его фармацевтически приемлемые соли описаны в патентах США № 6342533 B1, 6441048 B1 и 6911479 B2.

Авторы обнаружили, что не все твердые формы, содержащие (-)-O-десметилвенлафаксин, включая его соли, в равной мере применимы, если их оценивать по приведенному выше списку свойств. Таким образом, настоящее изобретение направлено на удовлетворение потребности в улучшенных твердых формах, содержащих (-)-O-десметилвенлафаксин, например, для производства и приготовления препаратов.

3. СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новым твердым формам, включая аморфные формы и кристаллические формы, содержащим (-)-O-десметилвенлафаксин и его соли, имеющим практическое применение для лечения, предотвращения или оказания помощи при состояниях и расстройствах, включая, без ограничения, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярные и маниакальные расстройства, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревожные расстройства, расстройство панического типа, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, пограничное расстройство личности, фибромиалгию, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство, анорексию и нейрогенную булимию, ожирение, увеличение массы, синдром Жиля де ла Туретта, синдром Шая-Дрейджера, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, нарколепсию, прекращение курения, пристрастие к наркотикам, опосредованную нервной системой половую дисфункцию, боль, включая хроническую и нейропатическую боль, расстройства функции мозга, старческое слабоумие, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром; расстройство сознания, кому, расстройства речи, синдром Леннокса, аутизм, гиперкинетический синдром, шизофрению, мигрень, недержание, синдром хронической усталости, апноэ во сне, менопаузные вазомоторные симптомы, такие как приливы, расстройства, ослабляемые ингибированием захвата моноаминов нейронами, родственные расстройства и психические болезни, описанные в American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition (DSM-IV).

В некоторых вариантах твердые формы являются кристаллическими формами, включая полиморфы, солей согласно изобретению. Изобретение также охватывает водные и безводные кристаллические формы, содержащие (-)-O-десметилвенлафаксин и его соли. Не имея намерения ограничиться какой-либо теорией, предполагают, что такие свойства, как стабильность при хранении, способность подвергаться прессованию, объемная плотность или растворимость твердых форм, являются полезными для производства, приготовления препаратов и биодоступности (-)-O-десметилвенлафаксина и его солей. В некоторых вариантах изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим твердые формы, и способам их применения для лечения, предотвращения и/или оказания помощи при состояниях и расстройствах, включая, без ограничения, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярные и маниакальные расстройства, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревожные расстройства, расстройство панического типа, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, пограничное расстройство личности, фибромиалгия, агорафобия, обсессивно-компульсивное расстройство, анорексию и нейрогенную булимию, ожирение, увеличение массы, синдром Жиля де ла Туретта, синдром Шая-Дрейджера, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, нарколепсию, прекращение курения, пристрастие к наркотикам, опосредованную нервной системой половую дисфункцию, боль, включая хроническую и нейропатическую боль, расстройства функции мозга, старческое слабоумие, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром; расстройство сознания, кому, расстройства речи, синдром Леннокса, аутизм, гиперкинетический синдром, шизофрению, мигрень, недержание, синдром хронической усталости, апноэ во сне, менопаузные вазомоторные симптомы, такие как приливы, расстройства, ослабляемые ингибированием захвата моноаминов нейронами, родственные расстройства и психические болезни, описанные в American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition (DSM-IV).

В некоторых вариантах соединения и композиции согласно изобретению применяют для лечения, профилактики и/или оказания помощи при описанных выше состояниях и расстройствах, при этом уменьшая или устраняя неблагоприятные эффекты, включая, без ограничения, стойкую гипертензию, головную боль, астению, потоотделение, тошноту, запор, сонливость, сухость во рту, головокружение, бессонницу, нервозность, тревогу, расфокусированное или расплывчатое зрение и аномальную эякуляцию/оргазм или импотенцию у мужчин.

Твердые формы получают из (-)-O-десметилвенлафаксина, который описан в патентах США № 6342533 B1, 6441048 B1 и 6911479 B2, которые включены в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме. (-)-O-десметилвенлафаксин имеет следующую структуру (I):

В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к кристаллическим солям (-)-O-десметилвенлафаксина. В других вариантах настоящее изобретение относится к кристаллическим гидрохлоридным солям (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах кристаллические гидрохлоридные соли (-)-O-десметилвенлафаксина обладают неожиданными превосходными свойствами, подробно описанными ниже. В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к полиморфам солей хлористоводородной кислоты и (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к сольватам гидрохлоридных солей (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к полиморфам сольватов гидрохлоридных солей (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к гидратам гидрохлоридных солей (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к полиморфам гидратов гидрохлоридных солей (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к аморфным солям (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к аморфным гидрохлоридным солям (-)-O-десметилвенлафаксина.

В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим кристаллическую форму, кристаллическую солевую форму, полиморф солевой формы, сольват солевой формы, гидрат солевой формы или аморфную солевую форму согласно изобретению и/или фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. В некоторых вариантах настоящее изобретение, кроме того, относится к способам лечения, предотвращения и/или оказания помощи в случае одного или более из следующих состояний или расстройств: аффективных расстройств, таких как депрессия, биполярных и маниакальных расстройств, синдрома дефицита внимания, синдрома дефицита внимания с гиперактивностью, тревожных расстройств, расстройства панического типа, социального тревожного расстройства, посттравматического стрессового расстройства, предменструального дисфорического расстройства, пограничного расстройства личности, фибромиалгии, агорафобии, обсессивно-компульсивного расстройства, анорексии и нейрогенной булимии, ожирения, увеличения массы, синдрома Жиля де ла Туретта, синдрома Шая-Дрейджера, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, эпилепсии, нарколепсии, прекращения курения, пристрастия к наркотикам, опосредованной нервной системой половой дисфункции, боли, включая хроническую и нейропатическую боль, расстройств функции мозга, старческого слабоумия, потери памяти, амнезии/амнестического синдрома; расстройства сознания, комы, расстройств речи, синдрома Леннокса, аутизма, гиперкинетического синдрома, шизофрении, мигрени, ожирения и увеличения массы, недержания, синдрома хронической усталости, апноэ во сне, менопаузных вазомоторных симптомов, таких как приливы, расстройств, ослабляемых ингибированием захвата моноаминов нейронами, родственных расстройств и психических болезней, описанных в American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition (DSM-IV), при этом такие способы включают введение субъекту, например, человеку, нуждающемуся в таком лечении, профилактике и/или помощи, терапевтически и/или профилактически эффективного количества твердой формы согласно изобретению. Настоящее изобретение также относится к способам лечения, предотвращения или оказания помощи в случае состояний и расстройств, включая, без ограничения, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярные и маниакальные расстройства, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревожные расстройства, расстройство панического типа, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, пограничное расстройство личности, фибромиалгию, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство, анорексию и нейрогенную булимию, ожирение, увеличение массы, синдром Жиля де ла Туретта, синдром Шая-Дрейджера, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, нарколепсию, прекращение курения, пристрастие к наркотикам, опосредованную нервной системой половую дисфункцию, боль, включая хроническую и нейропатическую боль, расстройства функции мозга, старческое слабоумие, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром; расстройство сознания, кому, расстройства речи, синдром Леннокса, аутизм, гиперкинетический синдром, шизофрению, мигрень, недержание, синдром хронической усталости, апноэ во сне, менопаузные вазомоторные симптомы, такие как приливы, расстройства, ослабляемые ингибированием захвата моноаминов нейронами, родственные расстройства и психические болезни, описанные в American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition (DSM-IV), включающим введение субъекту, например человеку, нуждающемуся в таком лечении, предотвращении или помощи терапевтически или профилактически эффективного количества твердой формы согласно изобретению.

В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к способам получения, выделения и/или характеристики твердых форм согласно изобретению.

В некоторых вариантах новые твердые формы согласно изобретению применимы в качестве активных фармацевтических ингредиентов для приготовления препаратов, применяемых для животных или человека. В некоторых вариантах настоящее изобретение охватывает применение таких твердых форм в качестве конечных лекарственных продуктов. В некоторых вариантах твердые формы, включая кристаллические формы, аморфные формы и конечные лекарственные продукты согласно изобретению, применимы, например, для лечения, предотвращения или оказания помощи в случае состояний и расстройств, перечисленных выше.

4. КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 представлена термограмма термического гравиметрического анализа образца, содержащего форму A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.2 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии образца, содержащего форму A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.3 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.4 представлен спектр инфракрасного излучения для образца, содержащего форму A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.5 представлен спектр комбинационного рассеяния света для образца, содержащего форму A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.6 представлена изотерма сорбции влаги для образца, содержащего форму A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.7 представлена асимметричная единица кристаллической структуры формы A, полученная посредством дифракции рентгеновских лучей в монокристалле образца, содержащего форму A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.8 представлена порошковая рентгенограмма, смоделированная на основании данных дифракции рентгеновских лучей в монокристалле, полученных для образца, содержащего форму A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.9 представлена термограмма термического гравиметрического анализа образца, содержащего форму B гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.10 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии образца, содержащего форму B гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.11 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму B гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.12 представлен спектр инфракрасного излучения для образца, содержащего форму B гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.13 представлен спектр комбинационного рассеяния света для образца, содержащего форму B гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.14 представлена изотерма сорбции влаги для образца, содержащего форму B гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.15 представлена термограмма термического гравиметрического анализа образца, содержащего форму C гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.16 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии образца, содержащего форму C гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.17 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму C гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.18 представлен спектр инфракрасного излучения для образца, содержащего форму C гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.19 представлен спектр комбинационного рассеяния света для образца, содержащего форму C гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.20 представлена изотерма сорбции влаги для образца, содержащего форму C гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.21 представлена термограмма термического гравиметрического анализа образца, содержащего форму D гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.22 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии образца, содержащего форму D гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.23 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму D гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.24 представлена термограмма термического гравиметрического анализа образца, содержащего форму E гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.25 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии образца, содержащего форму E гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.26 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму E гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.27 представлен спектр инфракрасного излучения для образца, содержащего форму E гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.28 представлен спектр комбинационного рассеяния света для образца, содержащего форму E гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.29 представлена изотерма сорбции влаги для образца, содержащего форму E гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.30 представлена термограмма термического гравиметрического анализа образца, содержащего форму F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.31 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии образца, содержащего форму F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.32 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.33 представлена порошковая рентгенограмма, смоделированная на основании данных дифракции рентгеновских лучей в монокристалле, полученных для образца, содержащего форму F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.34 представлен спектр инфракрасного излучения для образца, содержащего форму F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.35 представлен спектр комбинационного рассеяния света для образца, содержащего форму F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.36 представлена изотерма сорбции влаги для образца, содержащего форму F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.37 представлена асимметричная единица кристаллической структуры формы F, полученная посредством дифракции рентгеновских лучей в монокристалле образца, содержащего форму F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.38 представлена термограмма термического гравиметрического анализа образца, содержащего форму G гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.39 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии образца, содержащего форму G гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.40 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму G гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.41 представлена изотерма сорбции влаги для образца, содержащего форму G гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.42 представлена термограмма термического гравиметрического анализа образца, содержащего форму H гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.43 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии образца, содержащего форму H гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.44 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму H гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.45 представлена термограмма термического гравиметрического анализа образца, содержащего форму I гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.46 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии образца, содержащего форму I гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.47 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму I гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.48 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму J гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.49 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму K гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.50 представлена порошковая рентгенограмма, смоделированная на основании данных дифракции рентгеновских лучей в монокристалле, полученных для образца, содержащего форму K гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.51 представлена термограмма термического гравиметрического анализа образца, содержащего форму L гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.52 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии образца, содержащего форму L гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.53 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего форму L гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.54 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего десольватированный сольват, относящийся к изоструктурному семейству 1 гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.55 представлена термограмма термического гравиметрического анализа образца, содержащего аморфную форму гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.56 представлена термограмма модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии образца, содержащего аморфную форму гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.57 представлена порошковая рентгенограмма образца, содержащего аморфную форму гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

На фиг.58 представлена изотерма сорбции влаги для образца, содержащего аморфную форму гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

5. ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

5.1 ОПРЕДЕЛЕНИЯ

В используемом в настоящем описании смысле термин «(-)-O-десметилвенлафаксин» означает соединение, которое имеет химическое название (-)-1-[2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанол.

В используемом в настоящем описании смысле термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых, относительно нетоксичных кислот, включая неорганические кислоты и органические кислоты. Подходящие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, угольную, лимонную, дигидрофосфорную, этенсульфоновую, фумаровую, галактуроновую, глюконовую, глюкуроновую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, йодистоводородную, изомасляную, изэтиновую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, метансульфоновую, моногидроугольную, моногидрофосфорную, моногидросерную, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, фталевую, пропионовую, субериновую, янтарную, серную, винную, толуолсульфоновую, включая п-толуолсульфоновую, м-толуолсульфоновую и o-толуолсульфоновую кислоты, и тому подобные (см., например, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977); Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts, Wiley VCH, (2002)). Также включены соли других относительно нетоксичных соединений, которые обладают свойствами кислоты, включая аминокислоты, такие как аргинин и тому подобные, и другие соединения, такие как аспирин, ибупрофен, сахарин и тому подобные. Особенно предпочтительными являются хлористоводородная, бромистоводородная, метансульфоновая и серная кислоты, и наиболее предпочтительной является гидрохлоридная соль. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в результате контакта нейтральной формы таких соединений с достаточным количеством требуемой кислоты, либо неразбавленной, либо в подходящем инертном растворителе. В виде твердых веществ соли могут существовать в кристаллических и/или аморфных модификациях.

Конкретные соли, описанные ниже, включают «гидрохлоридные соли», «соли хлористоводородной кислоты» и «HCl-соли» (-)-O-десметилвенлафаксина согласно изобретению. Гидрохлоридная соль, соль хлористоводородной кислоты или HCl-соль представляет собой кислотно-аддитивную соль, образованную с использованием хлористоводородной кислоты.

Термин «твердые формы» и родственные термины, используемые в настоящем описании, если не оговорено особо, относятся к кристаллическим формам и аморфным формам, содержащим (-)-O-десметилвенлафаксин, и, в частности, включает кристаллические формы и аморфные формы, содержащие соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

Термин «кристаллический» и родственные термины, используемые в настоящем описании при использовании для описания вещества, компонента или продукта, означают, что вещество, компонент или продукт является кристаллическим, что определяют на основании дифракции рентгеновских лучей. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA, 173 (1990); The United States Pharmacopeia, 23^rd ed., 1843-1844 (1995).

Термин «кристаллические формы» и родственные термины в настоящем описании относятся к различным кристаллическим модификациям данного вещества, включая, без ограничения, полиморфы, сольваты, гидраты, сокристаллы и другие молекулярные комплексы, а также соли, сольваты солей, гидраты солей, другие молекулярные комплексы солей и их полиморфы. Кристаллические формы вещества могут быть получены несколькими способами, которые известны в данной области. Такие способы включают, без ограничения, перекристаллизацию из расплава, охлаждение расплава, перекристаллизацию из растворителя, перекристаллизацию в замкнутом объеме, например в нанопорах или капиллярах, перекристаллизацию на поверхностях или матрицах, таких как, например, полимеры, перекристаллизацию в присутствии добавок, таких как, например, противомолекулы сокристалла, десольватацию, дегидратацию, быстрое упаривание, быстрое охлаждение, медленное охлаждение, диффузию из паровой фазы, возгонку, измельчение и измельчение с добавлением по каплям растворителя.

Термины «полиморфы», «полиморфные формы» и родственные термины в настоящем описании относятся к двум или более кристаллическим формам, которые состоят из одной и той же молекулы, молекул или ионов. Разные полиморфы могут обладать разными физическими свойствами, такие как, например, температуры плавления, теплота плавления, растворимости, скорости растворения и/или колебательные спектры, в результате расположения или конформации молекул или ионов в кристаллической решетке (см., например Byrn, S.R., Pfeiffer, R.R., and Stowell, J.G. (1999) Solid-State Chemistry of Drugs, 2^nd ed., SSCI, Inc.: West Lafayette, IN). Различия в физических свойствах, проявляемых полиморфами, влияют на фармацевтические параметры, такие как стабильность при хранении, способность подвергаться прессованию и плотность (важные для приготовления композиций и производства продукта), и скорость растворения (важный фактор с точки зрения биодоступности). Различия в стабильности могут быть результатом изменений химической активности (например, разное окисление, так что лекарственная форма обесцвечивается быстрее в том случае, когда содержит один полиморф, по сравнению с формой, содержащей другой полиморф) или механических изменений (например, таблетки крошатся при хранении, так как кинетически предпочтительный полиморф превращается в термодинамически более стабильный полиморф) или одновременно изменений химической активности и механических изменений (например, таблетки одного полиморфа более чувствительны к разрушению при высокой влажности). В результате различий в растворимости/растворении в предельной ситуации некоторые полиморфные переходы могут приводить к утрате эффективности или в другом предельной случае - к токсичности. Кроме того, физические свойства кристалла могут быть важны для обработки, например, один полиморф может с большей вероятностью образовывать сольваты или может с трудом поддаваться фильтрованию и отмыванию от примесей (т.е., форма и распределение частиц по размеру могут быть разными у разных полиморфов).

Термин «сольват» и «сольватированный» в используемом в настоящем описании смысле относится к кристаллической форме вещества, которая содержит растворитель. Термин «гидрат» и «гидратированный» относится к сольвату, в котором растворителем является вода. Термин «полиморфы сольватов» относится к существованию более чем одной кристаллической формы для конкретной сольватной композиции. Подобным образом «полиморфы гидратов» относится к существованию более чем одной кристаллической формы для конкретной гидратной композиции.

Термин «десольватированный сольват» в используемом в настоящем описании смысле относится к кристаллической форме вещества, которая может быть получена удалением растворителя из сольвата.

Термин «изоструктурное семейство» в используемом в настоящем описании смысле относится к серии из двух или более кристаллических форм вещества, которые имеют структурное сходство, включая приблизительно сходные межплоскостные расстояния в кристаллической решетке. (Более подробный расчет кристаллических решеток можно найти в главах 2 и 3 в работе Stout and Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, MacMillan Co., New York (1968)). Благодаря структурному сходству представители изоструктурного семейства кристаллических форм обычно имеют сходные, но необязательно идентичные порошковой рентгенограммы. В основе изоструктурного семейства может быть вещество, которое представлено нейтральной молекулой, солью или молекулярным комплексом. Серия может состоять из сольватов, включая гидраты, и кристаллических форм вещества в виде десольватированных сольватов. Сольватированные представители изоструктурного семейства кристаллических форм обычно содержат один или более растворителей, включая воду, в кристаллической решетке. Растворителем или растворителями в кристаллической решетке могут быть растворитель или растворители для кристаллизации, используемые при получении кристаллической формы. Обычные растворители, используемые для кристаллизации, включают воду и все классы органических и других типов лабораторных растворителей, включая, без ограничения, спирты, такие как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, н-бутанол, втор-бутанол, трет-бутанол, гидроксифенил, глицерин и тому подобные; карбонилсодержащие растворители, такие как ацетон, метилэтилкетон, муравьиная кислота, уксусная кислота, этилацетат, бутилацетат, N,N-диметилформамид и тому подобные; углеводороды, такие как пентан, гексан, циклогексан, бензол, толуол, ксилены и тому подобные; галогенированные растворители, такие как дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод и тому подобные; и лабораторные растворители, содержащие другие гетероатомы и/или функциональные группы, такие как ацетонитрил, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, сероуглерод, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, нитробензол, нитрометан, пиридин и тому подобные.

Термин «аморфный», «аморфная форма» и родственные термины, используемые в настоящем описании, означают, что рассматриваемый материал, вещество, компонент или продукт не является кристаллическим, что определяют на основании рентгенограммы. Аморфные формы вещества могут быть получены несколькими способами, которые известны в данной области. Такие способы включают, без ограничения, нагревание, охлаждение расплава, быстрое охлаждение расплава, выпаривание растворителя, быстрое выпаривание растворителя, десольватацию, возгонку, измельчение, криоизмельчение и сушку вымораживанием.

Способы характеристики кристаллических форм и аморфных форм включают, без ограничения, термический гравиметрический анализ (ТГА), дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), порошковую рентгеновскую дифрактометрию (XRPD), рентгеновскую дифрактометрию монокристаллов, колебательную спектроскопию, например, инфракрасную (ИК) спектроскопию и спектроскопию комбинационного рассеяния, ЯМР твердого тела, оптическую микроскопию, высокотемпературную оптическую микроскопию, сканирующую электронную микроскопию (SEM), электронную кристаллографию и количественный анализ, анализ размера частиц (PSA), анализ площади поверхности, исследования растворимости и исследования растворения.

В используемом в настоящем описании смысле и если не оговорено особо, термины «около» и «примерно» при использовании в связи с дозами, количеством или массовым процентом ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или массовый процент, которые, как понятно специалистам в данной области, обеспечивают фармакологическое действие, эквивалентное действию, получаемому при использовании конкретной дозы, количества или массового процента. В частности, термины «около» и «примерно» при использовании в данном контексте означают дозу, количество или массовый процент в пределах 15%, в пределах 10%, в пределах 5%, в пределах 4%, в пределах 3%, в пределах 2%, в пределах 1% или в пределах 0,5% от конкретной дозы, количества или массового процента.

В используемом в настоящем описании смысле и если не оговорено особо, термины «около» и «примерно» при использовании в связи с числовым значением или диапазоном значений, которые указаны при описании конкретной твердой формы, например, конкретной температуры или диапазона температур, таких как, например, температуры, которые описывают плавление, дегидратацию, десольватацию или стеклование; изменения массы, такого как, например, изменение массы как функции температуры и влажности; содержания растворителя или воды, например, в виде указания массы или процента; или положения пиков, таких как, например, в случае анализа ИК-спектроскопией или спектроскопией комбинационного рассеяния или XRPD; указывают, что значение или диапазон значений могут отклоняться в такой степени, которая специалистом в данной области считается разумной, при этом все еще описывая конкретную твердую форму. В частности, термины «около» и «примерно» при использовании в данном контексте указывают, что числовое значение или диапазон значений может варьировать на 20%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,9%, 0,8%, 0,7%, 0,6%, 0,5%, 0,4%, 0,3%, 0,2% или 0,1% от указанного значения или диапазона значений, при этом все еще описывая конкретную твердую форму.

В используемом в настоящем описании смысле и если не оговорено особо, термин «стереомерно чистый» означает композицию, которая содержит один стереоизомер соединения и по существу не содержит других стереоизомеров данного соединения. Например, стереомерно чистая композиция соединения, имеющего один хиральный центр, по существу не будет содержать противоположного энантиомера соединения. Стереомерно чистая композиция соединения, имеющего два хиральных центра по существу не будет содержать других диастереомеров соединения. В некоторых вариантах стереомерно чистое соединение содержит примерно более 80 массовых процентов одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 20 массовых процентов других стереоизомеров соединения, более чем примерно 90 массовых процентов одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 10 массовых процентов других стереоизомеров соединения, более чем примерно 95 массовых процентов одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 5 массовых процентов других стереоизомеров соединения, более чем примерно 97 массовых процентов одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 3 массовых процента других стереоизомеров или более чем примерно 99 массовых процентов одного стереоизомера соединения и менее чем примерно 1 массовый процент других стереоизомеров соединения.

В используемом в настоящем описании смысле и если не оговорено особо, термин «энантиомерно чистый» означает стереомерно чистую композицию соединения, имеющего один хиральный центр.

В используемом в настоящем описании смысле для описания соединения термин «по существу не содержащий своего (+)-стереоизомера» означает, что соединение состоит из значительно большей части (-)-стереоизомера, чем из его оптического антипода (т.е. его (+)-стереоизомера). В некоторых вариантах согласно изобретению термин «по существу не содержит своего (+)-стереоизомера» означает, что соединение состоит, по меньшей мере, примерно на 90% масс. из своего (-)-стереоизомера и примерно на 10% масс. или меньше из своего (+)-стереоизомера. В некоторых вариантах согласно изобретению термин «по существу не содержит своего (+)-стереоизомера» означает, что соединение состоит, по меньшей мере, примерно на 95% масс. из своего (-)-стереоизомера и примерно на 5% масс. или меньше из своего (+)-стереоизомера. В некоторых вариантах термин «по существу не содержит своего (+)-стереоизомера» означает, что соединение состоит, по меньшей мере, примерно на 99% масс. из своего (-)-стереоизомера и примерно на 1% или меньше из своего (+) стереоизомера. В некоторых вариантах термин «по существу не содержит своего (+)-стереоизомера» означает, что соединение состоит примерно на 100% масс. из своего (-)-стереоизомера. Приведенные выше проценты основаны на общем количестве объединенных стереоизомеров соединения. Все термины «по существу оптически чистый (-)-O-десметилвенлафаксин», «оптически чистый (-)-O-десметилвенлафаксин» и «(-)-изомер O-десметилвенлафаксина» относятся к (-)-O-десметилвенлафаксину, который по существу не содержит своего (+)-стереоизомера. Все термины «по существу оптически чистый (-)-O-десметилвенлафаксин», «оптически чистый (-)-O-десметилвенлафаксин» и «(-)-изомер O-десметилвенлафаксина» относятся к (-)-O-десметилвенлафаксину, который по существу не содержит своего (+)-стереоизомера.

В используемом в настоящем описании смысле кристаллическая или аморфная форма, которая является «чистой», т.е. по существу не содержит других кристаллических или аморфных форм, содержит менее чем примерно 10% масс. одной или нескольких других кристаллических или аморфных форм, менее чем примерно 5% масс. одной или нескольких других кристаллических или аморфных форм, менее чем примерно 3% масс. одной или нескольких других кристаллических или аморфных форм, или менее чем примерно 1% масс. одной или нескольких других кристаллических или аморфных форм.

В используемом в настоящем описании смысле и если не оговорено особо, композиция, которая «по существу не содержит» соединения, означает, что композиция содержит менее чем примерно 20% масс., менее чем примерно 10% масс., менее чем примерно 5% масс., менее чем примерно 3% масс. или менее чем примерно 1% масс. соединения.

В используемом в настоящем описании смысле и если не оговорено особо, термины «лечить», «процесс лечения» и «лечение» относятся к искоренению или ослаблению заболевания или расстройства или одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. В некоторых вариантах термины относятся к минимизации распространения или ухудшения заболевания или расстройства в результате введения одного или более профилактических или терапевтических средств пациенту с таким заболеванием или расстройством. В некоторых вариантах термины относятся к введению соединения, предлагаемого в изобретении, вместе или без другого дополнительного активного средства после появления симптомов конкретного заболевания.

В используемом в настоящем описании смысле и если не оговорено особо, термины «предотвратить», «предотвращение» и «профилактика» относятся к предотвращению появления, рецидива или распространения заболевания или расстройства или одного или более их симптомов. В некоторых вариантах термины относятся к лечению с использованием соединения или введение соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, вместе или без другого дополнительного активного соединения до появления симптомов, особенно пациентам, для которых существует риск заболевания или расстройств, указанных в настоящем описании. Термины охватывают подавление или уменьшение симптома конкретного заболевания. В частности, в некоторых вариантах пациенты с заболеванием в семейным анамнезе являются кандидатами для применения профилактических схем. Кроме того, пациенты, которые имеют в анамнезе рецидивирующие симптомы, также являются потенциальными кандидатами для профилактики. В этом смысле термин «предотвращение» может быть использован взаимозаменяемо с термином «профилактическое лечение».

В используемом в настоящем описании смысле и если не оговорено особо, термины «оказать помощь», «оказание помощи» и «ведение больного» относится к предотвращению или замедлению прогрессирования, распространения или ухудшения заболевания или расстройства или одного или более его симптомов. Часто полезные эффекты, которые пациент получает от профилактического и/или терапевтического средства, не приводит к излечению заболевания или расстройства. В этой связи термин «оказание помощи» охватывает лечение пациента, который имел конкретное заболевание, для того чтобы попытаться предотвратить или минимизировать рецидив заболевания.

В используемом в настоящем описании смысле термин «аффективное расстройство» включает депрессию, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, биполярные и маниакальные состояния и тому подобные. Термины «синдром дефицита внимания» (ADD) и «синдром дефицита внимания с гиперактивностью» (ADDH) или расстройство дефицита внимания/гиперактивности (AD/HD) используют в настоящем описании в соответствии с принятыми значениями, которые указаны в Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th ed., American Psychiatric Association (1997) (DSM-IV(TM).

В используемом в настоящем описании смысле термин «способ лечения депрессии» означает ослабление симптомов депрессии, к которым, без ограничения, относятся изменения настроения, чувство глубокой печали, отчаяние, снижение скорости мышления, отсутствие концентрации, пессимистическое настроение, возбуждение и самоуничижение. Также могут быть физические изменения, включая бессонницу, анорексию, потерю массы, снижение энергии и либидо и аномальные гормональные циркадные ритмы.

В используемом в настоящем описании смысле термин «способ лечения, предотвращения или оказания помощи при ожирении или увеличении массы» означает снижение массы или предотвращение или избавление от избыточной массы, прибавления массы или ожирения; все указанные симптомы обычно являются следствием избыточного потребления пищи.

В используемом в настоящем описании смысле термин «способ лечения, предотвращения или оказания помощи в случае расстройств, ослабляемых ингибированием обратного захвата моноаминов нейронами» означает предотвращение или избавление от симптомов патологических состояний, связанных с аномальными уровнями моноаминов в нейронах; такие симптомы снижаются с помощью ингибирования обратного захвата моноаминов нейронами. Моноамины, обратный захват которых ингибируется соединениями или композициями согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, норадреналин (или норэпинефрин), серотонин и допамин. Расстройства, которые лечат посредством ингибирования обратного захвата моноаминов нейронами, включают, без ограничения, болезнь Паркинсона и эпилепсию.

В используемом в настоящем описании смысле термин «способ лечения, предотвращения или оказания помощи при болезни Паркинсона» означает предотвращение или избавление от симптомов болезни Паркинсона, которые включают, без ограничения, медленное прогрессирующее нарушение способности к целенаправленному движению, тремор, брадикинезию, ригидность и нарушение осанки у людей.

В используемом в настоящем описании смысле термин «способ лечения, предотвращения или оказания помощи при расстройствах функции мозга» означает предотвращение или избавление от патологических состояний, связанных с расстройствами функции мозга, в которые вовлечены дефициты интеллекта, которые включают, без ограничения, старческое слабоумие, деменцию типа Альцгеймера, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром, расстройство сознания, кому, снижение внимания, расстройства речи, болезнь Паркинсона, синдром Леннокса, аутизм, гиперкинетический синдром и шизофрению. Также в понятие расстройств функции мозга включены расстройства, вызываемые цереброваскулярными болезнями, включая, без ограничения, ишемический инсульт, церебральное кровотечение, церебральный артериосклероз, тромбоз вен головного мозга, травмы головы и тому подобные, и при этом симптомы включают расстройство сознания, старческое слабоумие, кому, снижение внимания, расстройства речи и тому подобные.

Термины «обсессивно-импульсивное расстройство», «злоупотребление психоактивными веществами», «предменструальный синдром», «тревожность», «расстройства пищевого поведения» и «мигрень» используют в настоящем описании в соответствии с их принятыми в данной области значениями. См., например DSM-IV^TM . Термины «способ лечения, предотвращения или оказания помощи», «способ лечения», «способ предотвращения» и «способ оказания помощи» при использовании в связи с такими расстройствами означает ослабление, предотвращение или избавление от симптомов и/или эффектов, связанных с такими расстройствами. Не имея намерения быть ограниченными какой-либо теорией, полагают, что лечение, предотвращение или оказание помощи при некоторых таких расстройствах может быть связано с активностью активного ингредиента(ов) в качестве ингибиторов захвата серотонина.

В используемом в настоящем описании смысле термин «способ лечения, предотвращения или оказания помощи при недержании» означает предотвращение или избавление от симптомов недержания, включая непроизвольное отхождение фекалий или мочи, и капельное выделение или подтекание либо фекалий, либо мочи, которые могут быть следствием одного или более случаев, включая, без ограничения, патологию, изменяющую контроль сфинктера, утрату когнитивной функции, перерастяжение мочевого пузыря, гиперрефлексию и/или непроизвольное расслабление уретры, слабость мышц, ассоциированных с мочевым пузырем, или неврологические нарушения.

В используемом в настоящем описании смысле и если не оговорено особо, «терапевтически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для обеспечения терапевтической пользы при лечении или оказании помощи при заболевании или расстройстве, или для замедления или минимизации одного или более симптомов, связанных с заболеванием или расстройством. Терапевтически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в сочетании с другими терапевтическими средствами, которое обеспечивает терапевтическую пользу при лечении или оказании помощи в случае заболевания или расстройства. Термин «терапевтически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общую терапию, снижает или устраняет симптомы или причины заболевания или расстройства или усиливает терапевтическую эффективность другого терапевтического средства.

В используемом в настоящем описании смысле и если не оговорено особо, «профилактически эффективное количество» соединения представляет собой количество, достаточное для предотвращения заболевания или расстройства или предотвращение его рецидива. Профилактически эффективное количество соединения означает количество терапевтического средства, отдельно или в сочетании с другими средствами, которое обеспечивает профилактическую пользу в случае предотвращения заболевания. Термин «профилактически эффективное количество» может охватывать количество, которое улучшает общую профилактику или усиливает профилактическую эффективность другого профилактического средства.

Подразумевается, что термин «композиция» в используемом в настоящем описании смысле охватывает продукт, содержащий конкретные ингредиенты (и в конкретных количествах, если указано), а также продукт, который прямо или опосредованно является результатом сочетания конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Под «фармацевтически приемлемым» подразумевают, что разбавитель, эксципиент или носитель должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не быть опасным для его реципиента.

Термин «терапевтически и/или профилактически эффективное количество» относится к количеству данной твердой формы, которое будет вызывать биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, которого добивается исследователь, ветеринар, врач или другой медицинский работник, или которое достаточно для предотвращения развития или ослабления в некоторой степени одного или более симптомов заболевания, подвергаемого лечению.

Термин «субъект», в настоящем описании определяют как термин, включающий животных, таких как млекопитающие, включая, без ограничения, приматов (например, человека), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и тому подобных. В конкретных вариантах субъектом является человек.

В некоторых вариантах изобретение относится к соединениям, которые содержат (-)-O-десметилвенлафаксин в форме пролекарства. Пролекарства соединений, описанных в настоящей публикации, представляют собой структурно модифицированные формы соединения, которые легко подвергаются химическим изменениям в физиологических условиях, давая соединение. Кроме того, пролекарства могут быть превращены в соединение химическими или биохимическими способами в среде ex vivo. Например, пролекарства могут медленно превращаться в соединение при помещении его в трансдермальный пластырь с подходящим ферментом или химическим реагентом. Пролекарства применяют часто, поскольку в некоторых ситуациях их можно ввести легче, чем соединение или исходное лекарственное средство. Например, они могут быть биодоступными при пероральном введении, тогда как исходное лекарственное средство не является биодоступным при таком введении. Пролекарство также может обладать улучшенной растворимостью в фармацевтических композициях по сравнению с исходным лекарственным средством. В данной области известно широкое множество производных пролекарства, таких как пролекарства, которые основаны на гидролитическом расщеплении или окислительной активации пролекарства. Примером пролекарства, без ограничения, может быть соединение, которое вводят в виде карбамата («пролекарство»), но которое затем метаболически гидролизуется до фенола, активного вещества. Дополнительные примеры включают пептидильные производные соединения.

В некоторых вариантах соединения согласно настоящему изобретению также могут содержать изотопные атомы в не встречающиеся в природе соотношениях одного или более атомов. Например, соединение можно метить радиоактивными и/или нерадиоактивными изотопами, такими как, например, дейтерий (²H), тритий (³ H), йод-125 (¹²⁵I), сера-35 (³⁵S), углерод-13 (¹³C) или углерод-14 (¹⁴C). Радиоактивно меченные соединения применимы в качестве терапевтических средств, например, противоопухолевых терапевтических средств, реактивов для исследований, например, реагентов для анализа связывания, и диагностических средств, например, средств для визуализации in vivo. Подразумевается, что все изотопные варианты соединения согласно настоящему изобретению, либо радиоактивные, либо нерадиоактивные, включены в объем настоящего изобретения.

5.2 ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к твердым формам, содержащим стереомерно чистый (-)-O-десметилвенлафаксин и его соли, включая их сольватированные и гидратированные формы, и аморфные формы, и к композициям, содержащим твердые формы отдельно или в сочетании с другими активными ингредиентами, к способам их применения для лечения, предотвращения и/или оказания помощи при состояниях и расстройствах, включая, без ограничения, аффективные расстройства такие как депрессия, биполярные и маниакальные расстройства, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревожные расстройства, расстройство панического типа, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, пограничное расстройство личности, фибромиалгию, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство, анорексию и нейрогенную булимию, ожирение, увеличение массы, синдром Жиля де ла Туретта, синдром Шая-Дрейджера, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, нарколепсию, прекращение курения, пристрастие к наркотикам, опосредованную нервной системой половую дисфункцию, боль, включая хроническую и нейропатическую боль, расстройства функции мозга, старческое слабоумие, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром; расстройство сознания, кому, расстройства речи, синдром Леннокса, аутизм, гиперкинетический синдром, шизофрению, мигрень, недержание, синдром хронической усталости, апноэ во сне, менопаузные вазомоторные симптомы, такие как приливы, расстройства, ослабляемые ингибированием захвата моноаминов нейронами, родственные расстройства и психические болезни, описанные в American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition (DSM-IV). Не имея намерения быть связанными с какой-либо конкретной теорией, предполагают, что стабильность при хранении, способность поддаваться прессованию, плотность или свойства растворимости твердых форм полезны для производства, приготовления композиций и биодоступности согласно настоящему изобретению.

В одном варианте состояние или расстройство является аффективным расстройством. В другом варианте состояние или расстройство представляет собой депрессию. В другом варианте состояние или расстройство представляет собой тревожное расстройство. В другом варианте состояние или расстройство представляет собой расстройство функции головного мозга. В другом варианте состояние или расстройство представляет собой фибромиалгию. В другом варианте состояние или расстройство представляет собой боль. В другом варианте состояние или расстройство представляет собой нейропатическую боль.

В некоторых вариантах твердые формы согласно изобретению представляют собой формы, которые характеризуются физическими свойствами, например, стабильностью, растворимостью и скоростью растворения, подходящими для клинических и терапевтических лекарственных форм. Некоторые твердые формы согласно изобретению характеризуются физическими свойствами, например, морфологией кристаллов, способностью подвергаться прессованию и твердостью, подходящими для производства твердых лекарственных форм. Такие свойства могут быть определены с использованием таких способов, как дифракция рентгеновских лучей, микроскопия, ИК-спектроскопия и термический анализ, которые описаны в настоящей публикации и известны в данной области.

5.2.1 Соли стереомерно чистого (-)-O-десметилвенлафаксина

В одном варианте настоящее изобретение относится к конкретным фармацевтически приемлемым солям (-)-O-десметилвенлафаксина, применимым для лечения, предотвращения или оказания помощи при состояниях и расстройствах, включая, без ограничения, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярные и маниакальные расстройства, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревожные расстройства, расстройство панического типа, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, пограничное расстройство личности, фибромиалгию, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство, анорексию и нейрогенную булимию, ожирение, увеличение массы, синдром Жиль де ла Туретта, синдром Шая-Дрейджера, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, нарколепсию, прекращение курения, пристрастие к наркотикам, опосредованную нервной системой половую дисфункцию, боль, включая хроническую и нейропатическую боль, расстройства функции мозга, старческое слабоумие, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром; расстройство сознания, кому, расстройства речи, синдром Леннокса, аутизм, гиперкинетический синдром, шизофрению, мигрень, недержание, синдром хронической усталости, апноэ во сне, менопаузные вазомоторные симптомы, такие как приливы, расстройства, ослабляемые ингибированием захвата моноаминов нейронами, родственные расстройства, и психические болезни, описанные в the American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 ^th edition (DSM- IV).

В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к гидрохлоридным солям стереомерно чистого (-)-O-десметилвенлафаксина. Как показано выше, (-)-O-десметилвенлафаксин имеет общую формулу (I):

В гидрохлоридных солях (-)-O-десметилвенлафаксина кислотой является кислота формулы HCl.

Предпочтительной солью хлористоводородной кислоты и (-)-O-десметилвенлафаксина является моногидрохлоридная соль, представленная формулой (II):

Каждая соль согласно изобретению может быть получена из препарата стереомерно чистого (-)-O-десметилвенлафаксина или из аддитивной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. (-)-O-десметилвенлафаксин может быть синтезирован или получен любым способом, известным специалистам в данной области. В предпочтительных вариантах (-)-O-десметилвенлафаксин получают согласно способам, подробно описанным в примерах ниже, в патентах США № 6342533 B1, 6441048 B1 и 6911479 B2, которые включены в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме.

В некоторых вариантах (-)-O-десметилвенлафаксин, полученный любым способом, может быть подвергнут контакту с подходящей кислотой, либо неразбавленной, либо в подходящем растворителе, чтобы получить соли согласно изобретению. Например, (-)-O-десметилвенлафаксин может быть подвергнут контакту с хлористоводородной кислотой, чтобы получить гидрохлоридные соли согласно изобретению.

В некоторых вариантах аддитивную соль (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную любым способом, известным в данной области, может быть подвергнута контакту с подходящей кислотой, либо неразбавленной, либо в подходящем растворителе, чтобы получить соли согласно изобретению. Например, соль циклогексилфенилгликолевой кислоты и (-)-O-десметилвенлафаксина может быть подвергнута контакту с хлористоводородной кислотой, чтобы получить гидрохлоридные соли согласно изобретению.

Как показано ниже, некоторые формы, содержащие гидрохлоридную соль (-)-O-десметилвенлафаксина проявляют прекрасные свойства стабильности, растворимости и гигроскопичности по сравнению с другими формами, содержащими (-)-O-десметилвенлафаксин.

5.2.2 Твердые формы, содержащие стереомерно чистый (-)-O-десметилвенлафаксин и его соли

Настоящее изобретение также относится к кристаллическим формам, содержащим стереомерно чистый (-)-O-десметилвенлафаксин и его соли, особенно применимым для лечения, предотвращения или оказания помощи при состояниях и расстройствах, включая, без ограничения, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярные и маниакальные расстройства, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревожные расстройства, расстройство панического типа, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, пограничное расстройство личности, фибромиалгию, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство, анорексию и нейрогенную булимию, ожирение, увеличение массы, синдром Жиль де ла Туретта, синдром Шая-Дрейджера, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, нарколепсию, прекращение курения, пристрастие к наркотикам, опосредованную нервной системой половую дисфункцию, боль, включая хроническую и нейропатическую боль, расстройства функции мозга, старческое слабоумие, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром; расстройство сознания, кому, расстройства речи, синдром Леннокса, аутизм, гиперкинетический синдром, шизофрению, мигрень, недержание, синдром хронической усталости, апноэ во сне, менопаузные вазомоторные симптомы, такие как приливы, расстройства, ослабляемые ингибированием захвата моноаминов нейронами, родственные расстройства и психические болезни, описанные в the American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4 ^th edition (DSM-IV). В некоторых вариантах твердые формы согласно изобретению представляют собой кристаллические формы, содержащие гидрохлоридную соль (-)-O-десметилвенлафаксина, описанную выше.

В некоторых вариантах кристаллические формы согласно изобретению могут быть получены из препарата (-)-O-десметилвенлафаксина. Например, соль (-)-O-десметилвенлафаксина может быть растворена и затем подвергнута кристаллизации для получения кристаллических форм согласно изобретению. В конкретных вариантах осуществления изобретения гидрохлоридная соль (-)-O-десметилвенлафаксина может быть подвергнута кристаллизации из конкретных смесей растворителей, таких как смеси, описанные ниже, чтобы получить кристаллические формы согласно изобретению.

В одном варианте настоящее изобретение относится к форме A, кристаллической форме гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина (гидрохлоридная соль (-)-1-[2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола). В конкретных вариантах форма A представляет собой кристаллическую форму моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах образец кристаллической формы A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет содержание воды в диапазоне примерно от 4% до примерно 8% от общей массы образца. В некоторых вариантах форма A имеет содержание воды примерно 6% от общей массы образца, что равно примерно одному молярному эквиваленту воды на моль (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах при исследовании с использованием титрования по методике Карла Фишера согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма A имеет содержание воды примерно 5,7% масс. В следующих вариантах форма A имеет термограмму термического гравиметрического анализа, сходную с термограммой, показанной на фиг.1. В некоторых вариантах при проведении исследования с помощью термического гравиметрического анализа согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма А характеризуется потерей массы, соответствующей примерно 5,6% от общей массы образца, которая происходит примерно между 25 и 110°C. В некоторых вариантах форма А имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, подобную термограмме, показанной на фиг.2. В некоторых вариантах в случае проведения исследования с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии согласно способам, описанным в настоящей публикации форма А характеризуется эндотермическим эффектом с температурой начала эффекта примерно при 93°C. В некоторых вариантах форма А в виде кристаллической формы гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, подобную показанной на фиг.3, полученную с использованием Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма А гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, подобную показанной на фиг.8, которая была рассчитана для Cu K -излучения с использованием данных рентгеноструктурного анализа монокристалла, полученных для формы А. В некоторых вариантах конкретные кристаллические формы A согласно изобретению имеют основные пики на порошковой рентгенограмме примерно при 12,7, 14,5, 19,1, 21,4, 23,0, 25,5, 27,3 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма А согласно изобретению имеет основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом или седьмом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,7, 14,5, 19,1, 21,4, 23,0, 25,5, 27,3 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма А согласно изобретению характеризуется содержанием воды примерно 5,7% от общей массы образца и имеет основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом или седьмом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,7, 14,5, 19,1, 21,4, 23,0, 25,5, 27,3 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма А имеет спектр инфракрасного излучения, подобный спектру, показанному на фиг.4. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма А имеет спектр комбинационного рассеяния света, подобный спектру, показанному на фиг.5. В некоторых вариантах в случае проведения исследования примерно при 150 K согласно способу, позволяющему определять параметры элементарной ячейки, например, рентгеновской дифракции на монокристаллах, форма А имеет следующие примерные параметры элементарной решетки: a=6,78 Å; b=9,29 Å; c=27,65 Å; =90°; =90°; =90°; V=1741,39 ų. В некоторых вариантах форма А кристаллизуется в пространственной группе P2₁ 2₁2₁.

Не ограничиваясь конкретной теорией, обнаружили, что кристаллическая форма гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина обладает превосходными свойствами гигроскопичности. Например, не ограничиваясь конкретной теорией, при исследовании динамической сорбции из паровой фазы согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма A имеет прирост массы менее чем на <1% при увеличении относительной влажности образца от 5% до 90%. Кроме того, прирост массы формы A как функции относительной влажности обратим, так что, например, образец теряет примерно 1% массы при снижении относительной влажности от 90% до 5%. В некоторых вариантах кристаллическая форма A, описанная в настоящей публикации, имеет изотерму сорбции влаги, подобную изотерме, показанной на фиг.6.

Кроме того, не ограничиваясь конкретной теорией, обнаружено, что кристаллическая форма A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина также обладает превосходными свойствами стабильности.

Форма A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы A, известным специалистам в данной области, на основании приведенных в данном описании инструкций. В некоторых вариантах форма A может быть получена кристаллизацией гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина из системы растворителей, содержащей один или более растворителей, таких как, без ограничения, вода, ацетон, ацетонитрил, этанол, изопропанол, метанол, метилэтилкетон, метил-трет-бутиловый эфир, гептан, гексаны, толуол и их смеси. В некоторых вариантах форма A может быть получена в результате процесса перехода между кристаллическими формами из другой кристаллической или аморфной формы гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина, например, в результате опосредованного растворителем и/или опосредованного водой процесса перехода между формами.

В другом варианте настоящее изобретение относится к форме B, кристаллической форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина, которая содержит растворитель тетрагидрофуран (ТГФ) в кристаллической решетке. В некоторых вариантах ТГФ присутствует в примерном соотношении 0,25 молярных эквивалентов ТГФ на моль гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В единицах массы это равно содержанию ТГФ, составляющему примерно 6% от общей массы образца формы B. В некоторых вариантах содержание ТГФ в форме B находится в диапазоне примерно от 4% до примерно 8% от общей массы образца формы B. В некоторых вариантах форма B имеет термограмму термического гравиметрического анализа, подобную термограмме, показанной на фиг.9. В некоторых вариантах при исследовании с помощью термического гравиметрического анализа согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма B характеризуется потерей массы, соответствующей примерно 5,7% от общей массы образца, которая происходит примерно от 25 до 180°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма B имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, подобную термограмме, показанной на фиг.10. В некоторых вариантах при исследовании дифференциальной сканирующей калориметрией согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма B характеризуется эндотермическим эффектом с температурой начала эффекта примерно 176°C и другим эндотермическим эффектом с температурой начала эффекта примерно 199°C. В некоторых вариантах форма B характеризуется дополнительным эндотермическим эффектом с температурой пика примерно 160°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма B гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, подобную показанной на фиг.11, при использовании Cu-K -излучения. В некоторых вариантах кристаллические формы B согласно изобретению имеют основные пики порошковой рентгенограммы примерно при 13,1, 14,7, 18,8, 21,1, 24,2, 26,3, 29,4 °2 при использовании Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма B согласно изобретению имеет основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом или седьмом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 13,1, 14,7, 18,8, 21,1, 24,2, 26,3, 29,4 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма B согласно изобретению имеет содержание ТГФ, составляющее примерно 6% от общей массы образца, и основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом или седьмом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 13,1, 14,7, 18,8, 21,1, 24,2, 26,3, 29,4 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах форма B имеет спектр инфракрасного излучения, подобный спектру, показанному на фиг.12. В некоторых вариантах кристаллическая форма B согласно изобретению имеет спектр комбинационного рассеяния света, подобный спектру, показанному на фиг.13. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма B имеет изотерму динамической сорбции из паровой фазы, подобную изотерме, показанной на фиг.14. В некоторых вариантах при исследовании динамической сорбции из паровой фазы согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма B имеет прирост массы, составляющий примерно 25%, при увеличении относительной влажности от 5% до 95% с последующей потерей массы примерно на 26% при снижении относительной влажности от 95% до 5%.

Форма B гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы B, известным специалистам в данной области, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В некоторых вариантах форма B может быть получена кристаллизацией из растворов гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина в ТГФ.

В другом варианте настоящее изобретение относится к форме C, кристаллической форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина, которая содержит один или более растворителей - этилацетат, этиловый эфир и воду в кристаллической решетке. В конкретном варианте этилацетат присутствует в примерном соотношении 0,2 молярных эквивалента этилацетата на моль гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В единицах массы это равно содержанию этилацетата примерно 6% от общей массы образца формы C. В конкретном варианте этиловый эфир присутствует в примерном соотношении 0,2 молярных эквивалента этилового эфира на моль гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В единицах массы это равно содержанию этилового эфира примерно 5% от общей массы образца формы C. В конкретном варианте суммарное содержание этилацетата, этилового эфира и воды находится в диапазоне от примерно 3% до примерно 8% от общей массы образца формы C. В некоторых вариантах форма C имеет термограмму термического гравиметрического анализа, сходную с термограммой, показанной на фиг.15. В некоторых вариантах при исследовании с помощью термического гравиметрического анализа согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма C характеризуется потерей массы, соответствующей примерно 5,1% от общей массы образца, которая происходит от примерно 25 до примерно 110°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма C имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, сходную с термограммой, показанной на фиг.16. В некоторых вариантах при исследовании дифференциальной сканирующей калориметрией согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма C характеризуется эндотермическим эффектом с температурой начала эффекта примерно 84°C, другим эндотермическим эффектом с температурой пика примерно 136°C, и другим эндотермическим эффектом с температурой начала эффекта примерно 167°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма C гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.17, полученной с использованием Cu K -излучения. Конкретные кристаллические формы C согласно изобретению имеют основные пики на порошковой рентгенограмме примерно при 5,8, 11,7, 14,7, 18,8, 21,0, 21,2 °2 в случае использования -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма C согласно изобретению имеет основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 5,8, 11,7, 14,7, 18,8, 21,0, 21,2 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма C согласно изобретению имеет общее содержание этилацетата, этилового эфира и воды, составляющее от примерно 3% до примерно 8% от общей массы образца, и основные пики порошковой рентгенограммы в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 5,8, 11,7, 14,7, 18,8, 21,0, 21,2 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма C имеет спектр инфракрасного излучения, сходный со спектром, показанным на фиг.18. В некоторых вариантах кристаллическая форма C согласно изобретению имеет спектр комбинационного рассеяния света, сходный со спектром, показанным на фиг.19. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма C имеет изотерму динамической сорбции из паровой фазы, сходную с изотермой, показанной на фиг.20. В некоторых вариантах при исследовании динамической сорбции из паровой фазы согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма C имеет прирост массы примерно на 27% при повышении относительной влажности с 5% до 95%, с последующей потерей массы примерно на 27% при снижении относительной влажности с 95% до 5%.

Форма C гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы C, известным специалистам в данной области, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В некоторых вариантах форма C может быть получена кристаллизацией из растворов гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина в этилацетате, этиловом эфире, воде, смеси двух или более указанных растворителей или тому подобном.

В другом варианте настоящее изобретение относится к форме D, кристаллической форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина, которая содержит изопропиловый спирт (IPA) и/или воду в кристаллической решетке. В одном варианте осуществления изобретения образец кристаллической формы D гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет общее содержание IPA и воды в диапазоне примерно от 2% до примерно 8% от общей массы образца. В некоторых вариантах кристаллическая форма D имеет термограмму термического гравиметрического анализа, сходную с термограммой, показанной на фиг.21. В некоторых вариантах при исследовании с помощью термического гравиметрического анализа согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма D характеризуется потерей массы, соответствующей примерно 5,6% от общей массы образца, которая происходит в диапазоне примерно от 25 до примерно 150°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма D имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, сходную с термограммой, показанной на фиг.22. В некоторых вариантах при исследовании дифференциальной сканирующей калориметрией согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма D характеризуется эндотермическим эффектом с температурой начала эффекта примерно 85°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма D гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.23, полученную с использованием Cu K -излучения. Конкретные кристаллические формы D согласно изобретению имеют основные пики на порошковой рентгенограмме примерно при 2,4, 5,7, 6,0, 15,9, 19,1, 19,8, 20,3 °2 , полученные с использованием Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма D согласно изобретению имеет основные пики порошковой рентгенограммы в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом или седьмом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 2,4, 5,7, 6,0, 15,9, 19,1, 19,8, 20,3 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма D согласно изобретению имеет общее содержание IPA и воды в диапазоне от примерно 2% до примерно 8% от общей массы образца и основные пики порошковой рентгенограммы в первом, втором, третьем, четвертом, пятом, шестом или седьмом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 2,4, 5,7, 6,0, 15,9, 19,1, 19,8, 20,3 °2 в случае использования Cu K -излучения.

Форма D гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы D, известным специалистам в данной области, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В некоторых вариантах форма D может быть получена кристаллизацией из растворов гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина в IPA.

В одном варианте настоящее изобретение относится к форме E, кристаллической форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина, которая содержит метил-трет-бутиловый эфир (MTBE) и/или воду в кристаллической решетке. В одном варианте осуществления изобретения образец кристаллической формы E гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет общее содержание MTBE и воды в диапазоне от примерно 4% до примерно 10% от общей массы образца. В некоторых вариантах кристаллическая форма E имеет содержание MTBE примерно 6% от общей массы образца, что равно примерно 0,2 молярным эквивалентам MTBE на моль (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах форма E имеет термограмму термического гравиметрического анализа, сходную с термограммой, показанной на фиг.24. В некоторых вариантах при исследовании с помощью термического гравиметрического анализа согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма E характеризуется потерей массы, соответствующей примерно 5,9% от общей массы образца, которая происходит в диапазоне от примерно 25 до примерно 180°C. В некоторых вариантах форма E имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, сходную с термограммой, показанной на фиг.25. В некоторых вариантах при исследовании дифференциальной сканирующей калориметрией согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма E характеризуется эндотермическим эффектом с температурой начала эффекта примерно при 93°C с последующим эндотермическим эффектом с температурой начала эффекта примерно при 167°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма E гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.26, полученной с использованием Cu K -излучения. Конкретные кристаллические формы E согласно изобретению имеют основные пики на порошковой рентгенограмме примерно при 5,8, 11,9, 13,0, 14,4, 18,5, 20,9 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма E согласно изобретению имеет основные пики порошковой рентгенограммы в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 5,8, 11,9, 13,0, 14,4, 18,5, 20,9 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма E согласно изобретению имеет содержание растворителя в диапазоне от примерно 4% до примерно 10% от общей массы образца и основные пики порошковой рентгенограммы в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 5,8, 11,9, 13,0, 14,4, 18,5, 20,9 °2 с использованием Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма E согласно изобретению имеет спектр инфракрасного излучения, сходный со спектром, показанным на фиг.27. В некоторых вариантах кристаллическая форма E согласно изобретению имеет спектр комбинационного рассеяния света, сходный со спектром, показанным на фиг.28. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма E имеет изотерму динамической сорбции из паровой фазы, сходную с изотермой, показанной на фиг.29. В некоторых вариантах при исследовании динамической сорбции из паровой фазы согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма E имеет чистый прирост массы примерно 4,7% при повышении относительной влажности с 5% до 95% с последующей потерей массы примерно на 5,8% при снижении относительной влажности с 95% до 5%.

Форма E гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы E, известным специалистам в данной области, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В некоторых вариантах форма E может быть получена растворением твердой формы, содержащей гидрохлоридную соль (-)-O-десметилвенлафаксина, в растворителе или в смеси растворителей, содержащей, например, метанол и воду, с последующей кристаллизацией, проводимой с добавлением антирастворителя, такого как метил-трет-бутиловый эфир.

В одном варианте настоящее изобретение относится к форме F, гидратной кристаллической форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В одном варианте согласно изобретению образец кристаллической формы F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет содержание воды в диапазоне от примерно 4% до примерно 8% от общей массы образца. В некоторых вариантах кристаллическая форма F имеет содержание воды примерно 6% от общей массы образца, которое равно примерно одному молярному эквиваленту воды на моль (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма F имеет термограмму термического гравиметрического анализа, сходную с термограммой, показанной на фиг.30. В некоторых вариантах при исследовании с помощью термического гравиметрического анализа согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма F характеризуется потерей массы, соответствующей примерно 5,8% от общей массы образца, которая происходит в диапазоне от примерно 25 до примерно 125°C. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма F имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, сходную с термограммой, показанной на фиг.31. В некоторых вариантах при исследовании дифференциальной сканирующей калориметрией согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма F характеризуется эндотермическим эффектом с температурой начала эффекта примерно при 89°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.32. В некоторых вариантах кристаллическая форма F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.33, которая рассчитана для Cu K -излучения с использованием данных рентгеноструктурного анализа монокристалла, полученных в случае формы F. Конкретные кристаллический формы F согласно изобретению имеют основные пики на порошковой рентгенограмме примерно при 14,4, 16,0, 17,4, 19,0, 25,5, 26,8 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма F согласно изобретению имеет основные пики порошковой рентгенограммы в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 14,4, 16,0, 17,4, 19,0, 25,5, 26,8 °2 при использовании Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма F согласно изобретению имеет содержание воды примерно 6% от общей массы образца и основные пики порошковой рентгенограммы в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 14,4, 16,0, 17,4, 19,0, 25,5, 26,8 °2 при использовании Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма F согласно изобретению имеет спектр инфракрасного излучения, сходный со спектром, показанным на фиг.34. В некоторых вариантах кристаллическая форма F согласно изобретению имеет спектр комбинационного рассеяния света, сходный со спектром, показанным на фиг.35. В некоторых вариантах осуществления изобретения форма F имеет изотерму динамической сорбции из паровой фазы, сходную с изотермой, показанной на фиг.36. В некоторых вариантах при исследовании динамической сорбции из паровой фазы согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма F характеризуется приростом массы примерно на 32% при повышении относительной влажности с 5% до 95%, с последующей потерей массы примерно на 33% при снижении относительной влажности с 95% до 5%. В некоторых вариантах в случае анализа примерно при 173 K согласно способу, позволяющему определять параметры элементарной ячейки, например дифракцией рентгеновских лучей в монокристалле, форма F имеет следующие параметры элементарной ячейки: a=9,29 Å; b=6,82 Å; c=13,91 Å; =90°; =92,58°; =90°; V=879,95 ų. В некоторых вариантах форма F кристаллизуется в пространственной группе P2₁ .

Форма F гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы F, известным специалистам в данной области, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В некоторых вариантах форма F может быть получена растворением твердой формы, содержащей гидрохлоридную соль (-)-O-десметилвенлафаксина, в смеси растворителей, содержащей, например, метанол и воду, с последующей кристаллизацией, проводимой при добавлении антирастворителя, такого как метил-трет-бутиловый эфир.

В одном варианте настоящее изобретение относится к форме G, кристаллической форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В одном варианте осуществления изобретения образец кристаллической формы G гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет содержание воды в диапазоне от 0% до 6% от общей массы образца. В некоторых вариантах кристаллическая форма G имеет содержание воды примерно 3% от общей массы образца, которое равно примерно 0,5-молярному эквиваленту воды на моль (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах форма G имеет термограмму термического гравиметрического анализа, сходную с термограммой, показанной на фиг.38. В некоторых вариантах при исследовании с помощью термического гравиметрического анализа согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма G характеризуется потерей массы, соответствующей примерно 3,0% от общей массы образца, которая происходит в диапазоне от примерно 25 до примерно 125°C. В некоторых вариантах форма G имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, сходную с термограммой, показанной на фиг.39. В некоторых вариантах при исследовании с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма G характеризуется эндотермическим эффектом с температурой начала эффекта примерно 91°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма G гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.40, полученную с использованием Cu K -излучения. Конкретные кристаллические формы G согласно изобретению имеют характеристические пики на порошковой рентгенограмме примерно при 12,6, 15,1, 16,7, 18,8, 21,0, 25,3 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма G согласно изобретению имеет основные пики порошковой рентгенограммы в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,6, 15,1, 16,7, 18,8, 21,0, 25,3 °2 с использованием Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма G согласно изобретению имеет содержание воды примерно от 0 до 6% от общей массы образца и основные пики порошковой рентгенограммы в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,6, 15,1, 16,7, 18,8, 21,0, 25,3 °2 с использованием Cu K -излучения. В некоторых вариантах согласно изобретению форма G имеет изотерму динамической сорбции из паровой фазы сходную с изотермой, показанной на фиг.41. В некоторых вариантах при исследовании динамической сорбции из паровой фазы согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма G характеризуется приростом массы примерно на 3% при повышении относительной влажности с 5% до 90%. В некоторых вариантах при исследовании динамической сорбции из паровой фазы согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма G характеризуется приростом массы примерно на 23% при повышении относительной влажности с 5% до 95% и потерей массы примерно на 22% при снижении относительной влажности с 95% до 5%.

Форма G гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы G, известным специалистам в данной области, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В некоторых вариантах форму G получают в результате сушки кристаллической формы A согласно настоящему изобретению, описанной выше и в примерах ниже, над подходящим агентом для сушки, таким как, например, P₂O₅ .

В другом варианте настоящее изобретение относится к форме H, кристаллической форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина, которая содержит растворитель ацетон в кристаллической решетке. В конкретном варианте ацетон присутствует в примерном соотношении 0,2 молярных эквивалента ацетона на моль гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В единицах массы это равно содержанию ацетона примерно 4% от общей массы образца формы H. В некоторых вариантах содержание ацетона формы H составляет от примерно 2% до примерно 6% от общей массы образца формы H. В некоторых вариантах форма H имеет термограмму термического гравиметрического анализа, сходную с термограммой, показанной на фиг.42. В некоторых вариантах при исследовании с помощью термического гравиметрического анализа согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма H характеризуется потерей массы, соответствующей примерно 3,7% от общей массы образца, которая происходит примерно от 25 до примерно 180°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма H имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, сходную с термограммой, показанной на фиг.43. В некоторых вариантах при исследовании с помощью дифференциальной сканирующей калориметрией согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма H характеризуется эндотермическим эффектом с температурой пика примерно при 180°C. В некоторых вариантах форма H характеризуется дополнительным эндотермическим эффектом с температурой пика примерно при 154°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма H гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.44, полученную с использованием Cu K -излучения. Конкретные кристаллические формы H согласно изобретению имеют основные пики на порошковой рентгенограмме примерно при 12,1, 14,6, 18,7, 21,1, 26,3 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма H согласно изобретению имеет основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом или пятом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,1, 14,6, 18,7, 21,1, 26,3 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма H согласно изобретению имеет содержание ацетона примерно 4% от общей массы образца и основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,1, 14,6, 18,7, 21,1, 26,3 °2 при использовании Cu K -излучения.

Форма H гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы H, известным специалистам в данной области, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В некоторых вариантах форма H может быть получена перемешиванием суспензии кристаллической формы A (-)-O-десметилвенлафаксина в ацетоне при повышенной температуре с последующим фильтрованием.

В другом варианте настоящее изобретение относится к форме I, кристаллической форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина, которая содержит растворитель изопропанол в кристаллической решетке. В конкретном варианте изопропанол присутствует в форме I в примерном соотношении 0,2 молярных эквивалента изопропанола на моль гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В единицах массы это равно содержанию изопропанола примерно 4% от общей массы образца формы I. В некоторых вариантах содержание изопропанола в форме I составляет от примерно 2% до примерно 6% от общей массы образца формы I. В некоторых вариантах форма I имеет термограмму термического гравиметрического анализа, сходную с термограммой, показанной на фиг.45. В некоторых вариантах при исследовании с помощью термического гравиметрического анализа согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма I характеризуется потерей массы, соответствующей примерно 4,2% от общей массы образца, которая происходит в диапазоне от примерно 25 до примерно 180°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма I имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, сходную с термограммой, показанной на фиг.46. В некоторых вариантах при исследовании дифференциальной сканирующей калориметрией согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма I характеризуется эндотермическим эффектом с температурой пика примерно 178°C. В некоторых вариантах форма I характеризуется дополнительным эндотермическим эффектом с температурой пика примерно 158°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма I гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.47, которая получена с использованием Cu K -излучения. Конкретные кристаллические формы I согласно изобретению имеют основные пики на порошковой рентгенограмме примерно при 13,0, 14,6, 18,7, 21,0, 23,5, 26,2 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма I согласно изобретению имеет основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 13,0, 14,6, 18,7, 21,0, 23,5, 26,2 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма I согласно изобретению имеет содержание изопропанола примерно 4% от общей массы образца и основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 13,0, 14,6, 18,7, 21,0, 23,5, 26,2 °2 в случае использования Cu K -излучения.

Форма I гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы I, известным специалистам в данной области, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В некоторых вариантах форма I может быть получена осаждением из раствора гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина в изопропаноле с последующей фильтрацией. В некоторых вариантах форма I может быть получена быстрым упариванием раствора гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина в изопропаноле.

В другом варианте настоящее изобретение относится к форме J, кристаллической форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина, которая содержит растворитель ацетонитрил в кристаллической решетке. В конкретном варианте ацетонитрил присутствует в форме J в примерном соотношении 0,2 молярных эквивалента ацетонитрила на моль гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В единицах массы это равно содержанию ацетонитрила примерно 3% от общей массы образца формы J. В некоторых вариантах содержание ацетонитрила в форме J составляет от примерно 1% до примерно 5% от общей массы образца формы J. В некоторых вариантах кристаллическая форма J гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.48, полученную с использованием Cu K -излучения. Конкретные кристаллические формы J согласно изобретению имеют основные пики на порошковой рентгенограмме примерно при 12,2, 14,7, 16,9, 18,8, 21,0, 23,7 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма J согласно изобретению имеет основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,2, 14,7, 16,9, 18,8, 21,0, 23,7 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма J согласно изобретению имеет содержание ацетонитрила примерно 3% от общей массы образца и основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,2, 14,7, 16,9, 18,8, 21,0, 23,7 °2 в случае использования Cu K -излучения.

Форма J гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы J, известным специалистам в данной области, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В некоторых вариантах форма J может быть получена осаждением из раствора гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина в ацетонитриле с последующим фильтрованием. В некоторых вариантах форма J может быть получена суспендированием формы A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина в ацетонитриле с последующим фильтрованием.

В другом варианте настоящее изобретение относится к форме K, кристаллической форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина, которая содержит растворитель этанол в кристаллической решетке. В некоторых вариантах содержание этанола в форме K составляет менее чем примерно 13% от общей массы образца формы K, что меньше, чем примерно один молярный эквивалент этанола на моль гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах кристаллическая форма K гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.49. В некоторых вариантах кристаллическая форма K гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.50, которая рассчитана для Cu K -излучения согласно способам, описанным в настоящей публикации, с использованием данных рентгеноструктурного анализа монокристалла, полученных для формы K. Конкретные кристаллические формы K согласно изобретению имеют основные пики на порошковой рентгенограмме примерно при 12,1, 13,1, 14,6, 18,7, 21,0, 21,2 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма K согласно изобретению имеет основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,1, 13,1, 14,6, 18,7, 21,0, 21,2 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма K согласно изобретению имеет содержание этанола менее чем примерно 13% от общей массы образца и основные пики на порошковой рентгенограмме в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,1, 13,1, 14,6, 18,7, 21,0, 21,2 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах при анализе примерно при 173 K согласно способу, позволяющему определить параметры элементарной ячейки, например при исследовании дифракции рентгеновских лучей на монокристалле, форма K имеет следующие параметры элементарной ячейки: a=30,06 Å; b=7,74 Å; c=21,21 Å; =90°; =134,50°; =90°; V=3517,7 ų. В некоторых вариантах форма K кристаллизуется в пространственной группе C2.

Форма K гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы K, известным специалистам в данной области, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В некоторых вариантах форма K может быть получена кристаллизацией из раствора гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина в системе растворителей этанол/ацетон.

В другом варианте настоящее изобретение относится к форме L, кристаллической форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина, которая содержит растворитель 2-метилтетрагидрофуран в кристаллической решетке. В конкретном варианте 2-метилтетрагидрофуран присутствует в форме L в примерном соотношении от 0,1 до 0,3 молярных эквивалента 2-метилтетрагидрофурана на моль гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В единицах массы это равно содержанию 2-метилтетрагидрофурана примерно от 3% до 8% от общей массы образца формы L. В некоторых вариантах содержание 2-метилтетрагидрофурана в форме L составляет от примерно 1% до примерно 10% от общей массы образца формы L. В некоторых вариантах форма L имеет термограмму термического гравиметрического анализа, сходную с термограммой, показанной на фиг.51. В некоторых вариантах при исследовании с помощью термического гравиметрического анализа согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма L характеризуется потерей массы, соответствующей примерно 2% от общей массы образца, которая происходит в диапазоне от примерно 25 до примерно 125°C, и потерей массы, соответствующей примерно 7% от общей массы образца, которая происходит в диапазоне примерно от 25 до примерно 180°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма L имеет термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, сходную с термограммой, показанной на фиг.52. В некоторых вариантах при исследовании дифференциальной сканирующей калориметрией согласно способам, описанным в настоящей публикации, форма L характеризуется эндотермическим эффектом с температурой начала эффекта примерно при 166°C. В некоторых вариантах кристаллическая форма L гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.53, полученной с использованием Cu K -излучения. Конкретные кристаллические формы L согласно изобретению имеют основные пики на порошковой рентгенограмме примерно при 12,0, 13,0, 14,5, 18,8, 21,0, 23,4 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма L согласно изобретению имеет основные пики порошковой рентгенограммы в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,0, 13,0, 14,5, 18,8, 21,0, 23,4 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах кристаллическая форма L согласно изобретению имеет содержание 2-метилтетрагидрофурана от примерно 1% до примерно 10% от общей массы образца и основные пики порошковой рентгенограммы в первом, втором, третьем, четвертом, пятом или шестом положении на порошковой рентгенограмме примерно при 12,0, 13,0, 14,5, 18,8, 21,0, 23,4 °2 в случае использования Cu K -излучения.

Форма L гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом получения формы L, известным специалистам в данной области, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В некоторых вариантах форма L может быть получена суспендированием формы A гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина в 2-метилтетрагидрофуране с последующим фильтрованием.

В другом варианте настоящее изобретение относится к кристаллическим формам, содержащим моногидрохлоридную соль (-)-O-десметилвенлафаксина, которые являются представителями изоструктурного семейства кристаллических форм. Представители конкретного изоструктурного семейства кристаллических форм обладают некоторым структурным сходством с другими представителями данного семейства на основании таких признаков, как, например, межплоскостные расстояния в кристаллической решетке. Структурное сходство между представителями конкретного изоструктурного семейства приводит к появлению некоторых общих характеристик таких кристаллических форм, например, представители изоструктурного семейства кристаллических форм, содержащих соль хлористоводородной кислоты и (-)-O-десметилвенлафаксина, имеют сходные порошковой рентгенограммы. Каждый представитель данного изоструктурного семейства кристаллических форм содержит один или более типов органических растворителей и/или воду в кристаллической решетке, или альтернативно может представлять собой десольватированный сольват. Предпочтительными растворителями для включения в кристаллическую решетку представителя данного изоструктурного семейства кристаллических форм, содержащих соль хлористоводородной кислоты и (-)-O-десметилвенлафаксина, являются обычные лабораторные органические растворители и вода. В других вариантах изобретение относится к представителям изоструктурного семейства кристаллических форм, содержащих соль хлористоводородной кислоты и (-)-O-десметилвенлафаксина, представляющим собой десольватированный сольват. Десольватированный сольват образуется при удалении из кристаллической решетки одного или более типов растворителей и/или воды; в результате кристаллические формы в виде десольватированных сольватов не имеют значительного количества растворителя или воды в кристаллической решетке. Удаление растворителей может включать сушку, нагревание и/или способы, основанные на применении вакуума, а также другие способы, известные специалистам в данной области.

В одном варианте изобретение относится к кристаллическим формам, содержащим гидрохлоридную соль (-)-O-десметилвенлафаксина, относящимся к изоструктурному семейству 1. В некоторых вариантах согласно изобретению представители изоструктурного семейства 1 выбраны из группы, состоящей из формы B, формы C, формы H, формы I, формы J, формы K и формы L. В некоторых вариантах согласно изобретению представитель изоструктурного семейства 1 кристаллических форм имеет характеристические пики на порошковой рентгенограмме примерно при 5,8, 13,0, 14,6, 18,7, 21,1, 26,3 °2 в случае использования Cu K -излучения. В некоторых вариантах согласно изобретению представитель изоструктурного семейства 1 кристаллических форм, содержащих соль хлористоводородной кислоты и (-)-O-десметилвенлафаксина, имеет один, два, три, четыре, пять или шесть характеристических пиков на порошковой рентгенограмме в положениях примерно 5,8, 13,0, 14,6, 18,7, 21,1 и 26,3 °2 в случае использования Cu K -излучения. Растворители для включения в кристаллическую решетку представителя изоструктурного семейства 1 кристаллических форм, содержащих соль хлористоводородной кислоты и (-)-O-десметилвенлафаксина, включают, без ограничения, тетрагидрофуран, этилацетат, этиловый эфир, ацетон, изопропанол, ацетонитрил, этанол, воду и их сочетания. Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к представителю изоструктурного семейства 1 кристаллических форм, содержащих соль хлористоводородной кислоты и (-)-O-десметилвенлафаксина, который представляет собой кристаллическую форму в виде десольватированного сольвата. В некоторых вариантах десольватированный сольват, относящийся к изоструктурному семейству 1, может быть получен удалением какого-либо из указанных выше растворителей из кристаллической решетки любого сольватированного и/или гидратированного представителя кристаллических форм изоструктурного семейства 1. В некоторых вариантах растворители этилацетат, диэтиловый эфир и/или воду удаляют из кристаллической решетки формы C (кристаллическая форма HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, описанная в настоящей публикации) с помощью нагревания, чтобы получить десольватированный сольват, являющийся представителем изоструктурного семейства 1. В некоторых вариантах десольватированный сольват, который является представителем изоструктурного семейства 1, имеет картину XRPD, сходную с показанной на фиг.54, полученную с использованием Cu K -излучения.

В другом варианте изобретение относится к кристаллическим формам, содержащим моногидрохлоридную соль (-)-O-десметилвенлафаксина, относящимся к изоструктурному семейству 2. В некоторых вариантах согласно изобретению представители изоструктурного семейства 2 выбраны из группы, состоящей из формы E и формы L. В некоторых вариантах согласно изобретению кристаллическая форма, которая является представителем изоструктурного семейства 2, имеет характеристические пики на порошковой рентгенограмме примерно при 11,9, 13,0, 14,4, 18,5 и 20,9 °2 в случае использования Cu K -излучения. В других вариантах осуществления изобретения кристаллическая форма гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина, которая является представителем изоструктурного семейства 2 имеет один, два, три, четыре или пять характеристических пиков на порошковой рентгенограмме в положениях примерно 11,9, 13,0, 14,4, 18,5, и 20,9 °2 в случае использования Cu K -излучения. Растворители для включения в кристаллическую решетку представителя изоструктурного семейства 2 кристаллических форм, содержащих соль хлористоводородной кислоты и (-)-O-десметилвенлафаксина, включают, без ограничения, метил-трет-бутиловый эфир, 2-метилтетрагидрофуран, воду и их сочетания. Некоторые варианты осуществления изобретения включают кристаллические формы десольватированных сольватов, которые являются представителями изоструктурного семейства 2. В некоторых вариантах кристаллические формы в виде десольватированных сольватов, которые являются представителями изоструктурного семейства 2, образуются при десольватации и/или дегидратации кристаллической формы, которая является представителем изоструктурного семейства 2.

В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к аморфным формам, содержащим (-)-O-десметилвенлафаксин и его соли, особенно применимым для лечения, предотвращения или оказания помощи при состояниях и расстройствах, включая, без ограничения, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярные и маниакальные расстройства, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревожные расстройства, расстройство панического типа, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, пограничное расстройство личности, фибромиалгию, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство, анорексию и нейрогенную булимию, ожирение, увеличение массы, синдром Жиль де ла Туретта, синдром Шая-Дрейджера, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, нарколепсию, прекращение курения, пристрастие к наркотикам, опосредованную нервной системой половую дисфункцию, боль, включая хроническую и нейропатическую боль, расстройства функции мозга, старческое слабоумие, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром; расстройство сознания, кому, расстройства речи, синдром Леннокса, аутизм, гиперкинетический синдром, шизофрению, мигрень, недержание, синдром хронической усталости, апноэ во сне, менопаузные вазомоторные симптомы, такие как приливы, расстройства, ослабляемые ингибированием захвата моноаминов нейронами, родственные расстройства и психические болезни, описанные в American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition (DSM-IV). Аморфные формы согласно изобретению могут быть получены согласно способу получения (-)-O-десметилвенлафаксина, который описан в настоящей публикации. Конкретные варианты включают аморфную форму, содержащую либо свободное основание, либо соль (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах аморфные формы согласно изобретению представляют собой аморфные формы, содержащие фармацевтически приемлемые соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

В одном варианте настоящее изобретение относится к аморфной форме моногидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина (моногидрохлоридная соль (-)-1-[2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил]циклогексанола). В некоторых вариантах осуществления изобретения аморфная форма гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет термограмму термического гравиметрического анализа, сходную с термограммой, оказанной на фиг.55. В некоторых вариантах осуществления изобретения аморфная форма гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет термограмму модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии, сходную с термограммой, показанной на фиг.56. В некоторых вариантах при исследовании с помощью модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии согласно способам, описанным в настоящей публикации, аморфная форма гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет температуру стеклования примерно 24°C. В некоторых вариантах аморфная форма гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет порошковую рентгенограмму, сходную с показанной на фиг.57, полученную с использованием Cu K -излучения. Конкретные варианты аморфной формы согласно изобретению имеют порошковую рентгенограмму, которая не содержит острых пиков дифракции в диапазоне от примерно 2,5 до 40,0 °2 , измеренной с использованием Cu K -излучения. В некоторых вариантах аморфная форма гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина имеет изотерму динамической сорбции из паровой фазы, сходную с изотермой, показанной на фиг.58. В некоторых вариантах при исследовании динамической сорбции из паровой фазы согласно способам, описанным в настоящей публикации, аморфная форма гидрохлоридной соли согласно настоящему изобретению характеризуется приростом массы примерно на 36% при повышении относительной влажности с 5% до 95% с последующей потерей массы примерно на 32% при снижении относительной влажности с 95% до 5%.

Аморфная форма гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина может быть получена любым способом, известным специалистам в данной области для получения аморфной формы, на основании инструкций, приведенных в настоящем описании. В конкретных вариантах осуществления изобретения кристаллическую форму гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина растворяют в растворителе или смеси растворителей, включая такие растворители как ацетонитрил, изопропанол, этилацетат, этанол, метанол или тому подобные, которые затем выпаривают, получая аморфные формы согласно изобретению. В некоторых вариантах твердую форму, содержащую HCl-соль (-)-O-десметилвенлафаксина, растворяют в подходящем растворителе или растворителях, например в воде, затем подвергают сушке вымораживанием, получая аморфные формы согласно изобретению. В некоторых вариантах гидрат, сольват или безводную кристаллическую форму HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, такую как, например, форма A, нагревают до температуры выше температуры ее дегидратации, десольватации или плавления, получая аморфные формы согласно изобретению.

В некоторых вариантах осуществления изобретения предлагаются смеси, включая физические смеси и/или твердые растворы твердых форм, содержащих (-)-O-десметилвенлафаксин или его соли. В некоторых вариантах предлагаются смеси твердых форм, содержащих гидрохлоридную соль (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах предлагаются смеси, содержащие аморфную форму HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина с одной или более кристаллическими формами HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах предлагаются смеси, содержащие две или более, три или более, четыре или более, пять или более или шесть или более твердых форм HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, содержащие примерно 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% или 99,9% аморфной формы HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах предлагаются смеси, содержащие две или более, три или более, четыре или более, пять или более или шесть или более кристаллических форм HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, например, смесь, содержащая форму A и форму F HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах предлагаются смеси, содержащие две или более, три или более, четыре или более, пять или более или шесть или более кристаллических форм HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, содержащие примерно 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5% или 99,9% одной формы, например, формы A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. В некоторых вариантах предлагается твердый раствор кристаллических форм HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, при этом при анализе смеси выявляют характерные структурные признаки (например, параметры решетки, положения пиков XRPD и/или один или более растворителей для кристаллизации) двух или более, трех или более, четырех или более, пять или более или шесть или более кристаллических форм, которые являются представителями конкретного изоструктурного семейства кристаллических форм, например, изоструктурного семейства 1.

5.2.3. Композиции

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для лечения, предотвращения или оказания помощи при состояниях и расстройствах, включая, без ограничения, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярные и маниакальные расстройства, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревожные расстройства, расстройство панического типа, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, пограничное расстройство личности, фибромиалгию, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство, анорексию и нейрогенную булимию, ожирение, увеличение массы, синдром Жиль де ла Туретта, синдром Шая-Дрейджера, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, нарколепсию, прекращение курения, пристрастие к наркотикам, опосредованную нервной системой половую дисфункцию, боль, включая хроническую и нейропатическую боль, расстройства функции мозга, старческое слабоумие, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром; расстройство сознания, кому, расстройства речи, синдром Леннокса, аутизм, гиперкинетический синдром, шизофрению, мигрень, недержание, синдром хронической усталости, апноэ во сне, менопаузные вазомоторные симптомы, такие как приливы, расстройства, ослабляемые ингибированием захвата моноаминов нейронами, родственные расстройства, и психические болезни, описанные в American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition (DSM-IV). Композиции содержат одну или более кристаллических форм и/или аморфных форм согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый разбавитель, эксципиент или носитель. В некоторых вариантах фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит чистую кристаллическую или аморфную форму соли (-)-O-десметилвенлафаксина. Например, фармацевтическая композиция согласно изобретению может содержать чистую форму A, моногидрат соли хлористоводородной кислоты и (-)-O-десметилвенлафаксина.

Фармацевтические композиции для введения кристаллических или аморфных форм согласно настоящему изобретению для удобства могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любым способом, известным в области фармации. Все способы включают стадию получения ассоциации активного ингредиента с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В общем, фармацевтические композиции получают в результате создания равномерной и однородной смеси активного ингредиента с жидким носителем или тонкодисперсным твердым носителем или обоими указанными носителями, и затем при необходимости в результате формования продукта с получением требуемого препарата. В фармацевтическую композицию кристаллическая или аморфная форма включена в количестве, достаточном для получения требуемого эффекта в случае процесса, состояния или заболевания, подвергаемого лечению, профилактике или контролю.

Можно использовать любой подходящий путь введения для того, чтобы пациент получил терапевтически и/или профилактически эффективную дозу активного ингредиента согласно настоящему изобретению. Например, настоящее изобретение включает стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, введения через слизистую оболочку (например, назального, подъязычного, вагинального, буккального или ректального), парентерального (например, подкожного, внутривенного введения, болюсной инъекции, внутримышечного или внутриартериального) или трансдермального введения пациенту. Примеры лекарственных форм включают, без ограничения, таблетки; таблетки в виде капсул; капсулы, такие как твердые желатиновые или мягкие эластичные желатиновые капсулы; облатки; пастилки; лепешки; дисперсии; суппозитории; мази; припарки (примочки); пасты; порошки; повязки; кремы; пластыри; растворы; наклейки; аэрозоли (например, назальные спреи или ингаляторы); гели; жидкие дозированные формы, подходящие для перорального введения или введения через слизистую оболочку пациента, включая суспензии (например, водные или неводные жидкие суспензии, эмульсии типа «масло-в-воде» или жидкие эмульсии типа «вода-в-масле»), растворы и эликсиры; жидкие стандартные лекарственные формы, подходящие для парентерального введения пациенту; и стерильные твердые вещества (например, кристаллические или аморфные твердые вещества), которые могут быть подвергнуты перерастворению для получения жидких лекарственных форм, подходящих для парентерального введения пациенту.

При практическом применении активный ингредиент можно объединять в виде равномерной смеси с фармацевтическим носителем согласно обычным методикам приготовления фармацевтических смесей. Носитель может иметь широкое множество форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. В случае приготовления композиций для пероральной стандартной лекарственной формы можно использовать любую обычную фармацевтическую среду в качестве носителей, например, воду, гликоли, масла, спирты, корригенты, консерванты, красители и тому подобное в случае пероральных жидких препаратов (таких как суспензии, растворы и эликсиры) или аэрозоли; или можно использовать такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие средства, скользящие вещества, связывающие вещества и дезинтегрирующие агенты, в случае пероральных твердых препаратов, предпочтительно без применения лактозы. Например, подходящие носители включают порошки, капсулы и таблетки, при этом твердые пероральные препараты предпочтительны по сравнению с жидкими препаратами.

Композиция, форма и тип дозированных форм согласно изобретению обычно могут варьировать в зависимости от их применения. Например, дозированная форма, используемая для неотложного лечения заболевания, может содержать большие количества одного или более активных ингредиентов, которые она содержит, чем дозированная форма, используемая для хронического лечение такого же заболевания. Подобным образом, парентеральная дозированная форма может содержать меньшие количества одного или более активных ингредиентов, которые она содержит, чем пероральная дозированная форма, используемая для лечения такого же заболевания. Указанные и другие пути, в зависимости от которых конкретные дозированные формы, предлагаемые в настоящем изобретении, будут варьировать, легко могут определить специалисты в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

5.2.3.1. Пероральные дозированные формы

Фармацевтические композиции согласно изобретению, которые подходят для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных дозированных форм, таких как, без ограничения, таблетки, жевательные таблетки, таблетки в виде капсул, капсулы и жидкости (например, ароматизированные сиропы). Такие дозированные формы содержат предварительно определяемые количества активных ингредиентов и могут быть получены способами фармации, хорошо известными специалистам в данной области. В общем см. Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Обычно пероральные дозированные формы согласно изобретению получают, объединяя активные ингредиенты в однородной смеси, по меньшей мере, с одним эксципиентом согласно обычным методикам приготовления фармацевтических препаратов. Эксципиенты могут иметь широкое множество форм в зависимости от формы препарата, которая требуется для введения.

Вследствие простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительные пероральные стандартные лекарственные формы, и в таком случае используют твердые эксципиенты. При необходимости таблетки могут быть покрыты с использованием стандартных водных и неводных методик. Такие дозированные формы могут быть получены любым фармацевтическим способом. В общем, фармацевтические композиции и дозированные формы получали в результате получения равномерной и однородной смеси активных ингредиентов с жидкими носителями, тонкодисперсными твердыми носителями или обоими указанными типами носителей и затем, при необходимости, в результате формования продукта в виде требуемого препарата.

В фармацевтических композициях и дозированных формах согласно изобретению могут быть использованы дезинтегрирующие средства или скользящие вещества. Для получения фармацевтических композиций или дозированных форм согласно настоящему изобретению, кроме терапевтических лекарственных ингредиентов, могут требоваться эксципиенты или добавки, включая, без ограничения, разбавители, связывающие средства, скользящие вещества, дезинтегрирующие средства, красители, корригенты, подсластители и тому подобные или их смеси. В результате включения в состав указанных и других добавок могут быть получены различные дозированные формы (например, таблетки, капсулы, таблетки в виде капсул, пастилки и тому подобные). К таким формам относятся, например, твердые желатиновые капсулы, таблетки в виде капсул, покрытые сахаром таблетки, таблетки с кишечнорастворимым покрытием для замедления действия, многократно прессованные таблетки, таблетки пролонгированного действия, таблетки для получения раствора, шипучие таблетки, буккальные и подъязычные таблетки, пастилки и тому подобные.

Следовательно, стандартные лекарственные формы или дозированный препарат фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению, такие как пастилка, таблетка или капсула, могут быть образованы в результате объединения требуемого количества каждого из активных ингредиентов с одним или несколькими фармацевтически совместимыми или приемлемыми эксципиентами, которые описаны ниже, в фармацевтически совместимых количествах, чтобы получить стандартный лекарственный препарат с требуемым количеством каждого активного ингредиента. Дозированная форма или дозированный препарат может быть получен способами, хорошо известными в данной области.

Таблетки часто являются предпочтительной дозированной формой вследствие преимуществ, которые получают как пациент (например, точность дозирования, компактность, портативность, мягкость вкуса, а также простота введения), так и производитель (например, простота и экономичность получения, стабильность, а также удобство упаковки, перевозки и распространения). Таблетки представляют собой твердые фармацевтические дозированные формы, содержащие терапевтические лекарственные вещества с подходящими добавками или без добавок.

Таблетки обычно получают отливкой, прессованием или общепринятыми способами формования таблеток. Соответственно, прессованные таблетки обычно получают способами крупномасштабного производства, тогда как литые таблетки часто получают, используя операции в небольшом масштабе. Например, существует три общих способа получения таблеток: (1) способ влажного гранулирования; (2) способ сухого гранулирования и (3) прямое прессование. Указанные способы хорошо известны специалистам в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th eds., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1980 и 1990). Также см. U.S. Pharmacopeia XXI, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md. (1985).

Различные препараты в виде таблеток могут быть получены согласно настоящему изобретению. Такие препараты включают таблетированные дозированные формы, такие как покрытые сахаром таблетки, покрытые пленкой таблетки, таблетки с кишечнорастворимым покрытием, многократно прессованные таблетки, таблетки пролонгированного действия и тому подобные. Покрытые сахаром таблетки (SCT) представляют собой прессованные таблетки, имеющие покрытие из сахара. Такие покрытия могут быть окрашены и полезны для создания покрытий лекарственных веществ, обладающих неприятным вкусом или запахом и для защиты веществ, чувствительных к окислению. Покрытые пленкой таблетки (FCT) представляют собой прессованные таблетки, которые покрыты тонким слоем или пленкой из водорастворимого материала. Можно использовать множество полимерных веществ с пленкообразующими свойствами. Пленочное покрытие придает такие же общие свойства, как и сахарное покрытие, обеспечивая при этом дополнительное преимущество, которое заключается в значительном снижении периода времени, необходимого для осуществления покрытия. Таблетки с кишечнорастворимым покрытием также подходят для применения в настоящем изобретении. Таблетки с кишечнорастворимым покрытием (ECT) представляют собой прессованные таблетки, покрытые веществами, которые устойчивы к растворению в желудочном соке, но разрушаются в кишечнике. Кишечнорастворимое покрытие может быть использовано для таблеток, содержащих лекарственные вещества, которые инактивируются или разрушаются в желудке, для таблеток, которые раздражают слизистую оболочку, или как средство, обеспечивающее длительное высвобождение лекарственного средства.

Многократно прессованные таблетки (MCT) представляют собой прессованные таблетки, полученные с использованием более чем одного цикла прессования, такие как слоистые таблетки или таблетки с покрытием, полученным прессованием. Слоистые таблетки получают прессованием дополнительной гранулированной массы для таблеток на ранее уже прессованную гранулированную массу. Операция может повторяться для получения многослойных таблеток, состоящих из двух, трех или более слоев. Обычно для получения слоистых таблеток требуются специальные прессы для таблеток. См., например, патент США № 5213738, включенный в данное описание в виде ссылки в полном объеме.

Покрытые прессованием таблетки являются другой формой многократно прессованных таблеток. Такие таблетки, также называемые таблетками, покрытыми сухим способом, получают, загружая ранее прессованные таблетки в таблетировочную машину и подвергая прессованию другой слой гранулированного материала вокруг предварительно сформованных таблеток. Такие таблетки обладают всеми преимуществами прессованных таблеток, т.е. возможность нанесения насечек, монограмм, скорость распада и т.д., при этом сохраняя признаки покрытых сахаром таблеток в отношении маскировки вкуса лекарственного вещества в сердцевине таблетки. Покрытые прессованием таблетки также могут быть использованы для разделения несовместимых лекарственных веществ. Кроме того, они могут быть использованы для получения кишечнорастворимого покрытия сердцевины таблетки. Оба типа таблеток (т.е. слоистые таблетки и таблетки, покрытые прессованием) могут быть использованы, например, при создании дозированных форм длительного действия согласно настоящему изобретению.

Фармацевтические композиции или стандартные лекарственные формы согласно настоящему изобретению в форме таблеток пролонгированного действия могут представлять собой прессованные таблетки, приготовленные для высвобождения лекарственного вещества таким образом, чтобы обеспечить наличие лекарственного средства в течение определенного периода времени. Существует несколько типов таблеток, которые включают таблетки замедленного действия, в которых высвобождение лекарственного вещества предотвращается в течение определенного интервала времени после введения или до тех пор, пока существуют определенные физиологические условия. Могут быть получены таблетки повторяющегося действия, которые периодически высвобождают полную дозу лекарственного вещества в жидкости желудочно-кишечного тракта. Также могут быть получены таблетки отсроченного высвобождения, которые непрерывно высвобождают дополнительные порции находящегося в них лекарственного вещества в жидкости желудочно-кишечного тракта.

Чтобы получить лекарственные вещества или терапевтические ингредиенты согласно настоящему изобретению с эксципиентами или без эксципиентов в виде твердых дозированных форм (например, таблеток) с использованием давления, применяя имеющееся оборудование, необходимо, чтобы вещество, либо в кристаллической, либо в аморфной форме, обладало рядом физических свойств. Такие свойства могут включать, например, способность к свободной текучести, в виде порошка способность слипаться при прессовании и способность легко высвобождаться из оборудования. Так как многие вещества не обладают такими свойствами или обладают только некоторыми свойствами, были разработаны способы приготовления и получения таблеток для того, чтобы придать указанные требуемые свойства веществу, которое необходимо подвергнуть прессованию в таблетки или сходные дозированные формы.

Как указано, кроме лекарственных средств или терапевтических ингредиентов таблетки и подобные дозированные формы могут содержать ряд веществ, называемых эксципиентами или добавками. Такие добавки классифицируют в соответствии с той ролью, которую они играют в препарате дозированной формы, такой как таблетка, таблетка в форме капсулы, капсула, пастилка или тому подобное. Одна группа добавок включает, без ограничения, связывающие средства, разбавители (наполнители), дезинтегрирующие средства, скользящие вещества и поверхностно-активные вещества. В одном варианте разбавитель, связывающее средство, дезинтегрирующее средство и скользящее средство не являются одним и тем же веществом.

Связывающее средство используют для получения сыпучего порошка из смеси ингредиентов таблетки для того, чтобы вещество было текучим при использовании в таблетирующем устройстве. Связывающее вещество также обеспечивает связанность таблетки. Слишком малое количество связывающего агента будет приводить к проблемам текучести и к получению таблеток, которые не будут сохранять свою целостность, тогда как слишком большое количество может неблагоприятно влиять на высвобождение (скорость растворения) лекарственных средств или активных ингредиентов из таблетки. Таким образом, в таблетку должно быть включено достаточное количество связывающего средства, чтобы обеспечить свободную текучесть смеси ингредиентов таблетки без неблагоприятного влияния на скорость растворения ингредиентов лекарственного средства из таблетки. В случае таблеток с более низкой дозой необходимость в хорошей способности подвергаться прессованию может быть в некоторой степени снижена благодаря использованию подходящих разбавляющих эксципиентов, называемых вспомогательными средствами для прессования. Количество используемого связывающего средства варьирует в зависимости от типа препарата и способа введения и легко может быть определено специалистами в данной области.

Связывающие средства, походящие для применения в дозированных препаратах, полученных согласно настоящему изобретению, включают, без ограничения, кукурузный крахмал, картофельный крахмал или другие крахмалы, желатин, природные и синтетические камеди, такие как аравийская камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, другие альгинаты, порошкообразную трагакантовую камедь, гуаровую камедь, целлюлозу и ее производные (например, этилцеллюлозу, ацетат целлюлозы, кальций-карбосиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу), поливинилпирролидон (повидон), метилцеллюлозу, пептизированный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу (например, № 2208, 2906, 2910), микрокристаллическую целлюлозу или их смеси. Подходящие формы микрокристаллической целлюлозы могут включать, например, вещества, продаваемые как AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 и AVICEL-PH-105 (доступные FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, Pa., U.S.A.).

Наполнители или разбавители используют для получения порошковой массы (например, в таблетке или капсуле) для того, чтобы получить приемлемый размер таблетки, капсулы или другой требуемой дозированной формы. Обычно терапевтические ингредиенты представлены в удобной дозированной форме подходящего размера благодаря включению в нее разбавителя. Как и в случае связывающего средства, может происходить связывание лекарственного средства (средств) с наполнителем и влиять на биодоступность. Поэтому необходимо использовать достаточное количество наполнителя, чтобы достичь требуемого разбавления без неблагоприятного воздействия на высвобождение лекарственных ингредиентов из дозированной формы, содержащей наполнитель. Кроме того, следует использовать наполнитель, который физически и химически совместим с терапевтическим ингредиентом(ами) дозированной формы. Количество используемого наполнителя варьирует в зависимости от типа препарата и способа введения и легко может быть определено специалистами в данной области. Примеры наполнителей включают, без ограничения, лактозу, глюкозу, сахарозу, фруктозу, тальк, карбонат кальция (например, гранулы или порошок), микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, декстраты, каолин, маннит, кремневую кислоту, сорбит, крахмал, пептизированный крахмал или из смеси.

Дезинтегрирующие средства используют для того, чтобы вызвать дезинтеграцию дозированной формы (например, таблетки) при воздействии водной среды. Слишком большое количество дезинтегрирующего средства приведет к получению таблеток, которые могут разрушаться во флаконе вследствие воздействия атмосферной влаги. Слишком малое количество может быть недостаточным для того, чтобы происходила дезинтеграция и, следовательно, может изменять скорость и степень высвобождения лекарственного средства (средств) или активного ингредиента(ов) из дозированной формы. Таким образом, для получения дозированных форм согласно настоящему изобретению следует использовать достаточное количество дезинтегрирующего средства, которое не слишком велико, чтобы неблагоприятно изменять высвобождение ингредиентов лекарственного средства. Количество используемого дезинтегрирующего средства варьирует в зависимости от типа препарата и способа введения и легко может быть определено специалистом в данной области. Примеры дезинтегрирующих средства включают, без ограничения, агар-агар, альгиновую кислоту, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, натрий-кроскармелозу, кросповидон, полакрилин натрия, гликолят крахмала натрия, картофельный крахмал или крахмал тапиока, другие крахмалы, пептизированный крахмал, глины, другие альгины, другие целлюлозы, камеди или их смеси.

В том случае, когда требуется дозированная форма, которая довольно быстро растворяется при введении субъекту, например, в желудке субъекта, можно использовать супердезинтегрирующее средство, такое как, без ограничения, натрий-кроскармелоза или натрий-крахмалгликолят. Термин «супердезинтегрирующее средство» в используемом в настоящем описании смысле означает дезинтегрирующее средство, которое приводит к быстрой дезинтеграции лекарственного средства или активного ингредиента в желудке после перорального введения. Использование супердезинтегрирующего средства может способствовать быстрому всасыванию лекарственного средства или активного ингредиента(ов), что может приводить в более быстрому наступлению действия.

Что касается дозированных форм в виде таблеток, то необходимо избегать адгезии ингредиентов дозированной формы с прессами производственных машин (например, таблетировочной машины). Например, когда лекарственное средство накапливается на поверхностях прессов, то поверхности таблетки могут становиться неровными и поэтому неприемлемыми. Также, налипание лекарственного средства или эксципиентов таким образом требует слишком больших сил для выталкивания при удалении таблетки с пресс-формы. Чрезмерные силы выталкивания могут приводить к высокой степени разрушения и увеличивать себестоимость продукции, не говоря уже о чрезмерном износе пресс-форм. На практике можно снизить налипание, используя влажную массу или используя высокие уровни скользящих веществ, например, стеарата магния. Кроме того, отбор солей лекарственного средства и/или эксципиентов с хорошими антиадгезионными свойствами также может минимизировать указанные проблемы.

Как указано, скользящее вещество используют для того, чтобы усилить поток порошковой смеси для таблетирования в таблетировочную машину и предотвратить прилипание таблетки к пресс-форме после прессования таблетки. Слишком маленькое количество скользящего вещества не позволит получить удовлетворительные таблетки, а слишком большое количество может привести к получению таблетки с водонепроницаемым гидрофобным покрытием, которое может образоваться потому, что скользящие вещества обычно являются гидрофобными веществами, например, стеариновая кислота, стеарата магния, стеарат кальция и тому подобные. Кроме того, водонепроницаемое гидрофобное покрытие может ингибировать диспергирование таблетки и растворение ингредиента(ов) лекарственного средства. Таким образом, следует использовать достаточное количество скользящего вещества, которое обеспечит свободное высвобождение спрессованной таблетки из пресс-формы без образования водонепроницаемого гидрофобного покрытия, которое оказывает нежелательно влияние, мешая требуемому диспергированию и/или растворению ингредиента(ов) лекарственного средства.

Примеры подходящих скользящих веществ для применения в настоящем изобретении включают, без ограничения, стеарат кальция, стеарата магния, минеральное масло, легкое минеральное масло, глицерин, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, другие гликоли, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, гидрогенизированное растительное масло (например, арахисовое масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло), стеарат цинка, этилолеат, этиллаурат, агар или их смеси. Дополнительные скользящие вещества включают, например, силикагель силоид (AEROSIL 200, производства W.R. Grace Co. of Baltimore Md.), коагулированный аэрозоль синтетического диоксида кремния (продаваемого Deaussa Co. of Piano, Tex.), CAB-O-SIL (пирогенный продукт диоксида кремния, продаваемый Cabot Co. of Boston, Mass.) или их смеси.

Поверхностно-активные вещества используют в дозированных формах для улучшения характеристик смачивания и/или усиления растворения, и такие вещества особенно полезны в случае фармацевтических композиций или дозированных форм, содержащих плохо растворимое или нерастворимое лекарственное средство(а) или активные ингредиенты. Примеры поверхностно-активных веществ включают, без ограничения, сложные эфиры полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, такие как эфиры, коммерчески доступные под названием твины (например, Твин 20 и Твин 80), полиэтиленгликоли, стеараты полиоксиэтилена, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, блок-сополимеры поли(оксиэтилен)/поли(оксипропилен), такие как полоксамеры (например, коммерчески доступные как PLURONIC), и тетрафункциональные блок-сополимеры, полученные в результате последовательного добавления пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину, такие как поликсамины (например, коммерчески доступные как TETRONIC (BASF)), декстран, лецитин, натриевые соли сложных диалкиловых эфиров сульфоянтарной кислоты, такие как аэрозоль OT, лаурилсульфат натрия, сульфонаты алкилариловых полиэфиров или спирты, такие как тритон X-200 или тилоксапол, п-изононилфеноксиполи(глицидол) (например, Olin-10G или поверхностно-активное вещество 10-G (Olin Chemicals) или их смеси. Другие фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества хорошо известны в данной области и подробно описаны в Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4^th ed., Pharmaceutical Press, London, UK and American Pharmaceutical Association, Washington, DC (2003).

Другие классы добавок для применения в фармацевтических композициях или дозированных формах согласно настоящему изобретению включают, без ограничения, средства, предотвращающие слеживание или предотвращающие слипание, противомикробные консерванты, средства для покрытия, красители, десиканты, корригенты и отдушки, пластификаторы, средства, повышающие вязкость, подсластители, буферные средства, гигроскопичные вещества и тому подобные.

Примеры средств, предотвращающих слеживание, включают, без ограничения, силикат кальция, силикат магния, диоксид кремния, коллоидный диоксид кремния, тальк или их смеси.

Примеры противомикробных консервантов включают, без ограничения, раствор хлорида бензалкония, хлорид бензэтония, бензойную кислоту, бензиловый спирт, бутилпарабен, хлорид цетилпиридиния, хлорбутанол, крезол, дегидроуксусную кислоту, этилпарабен, метилпарабен, гидроксифенил, фенилэтиловый спирт, фенилртутьацетат, фенилртутьнитрат, сорбат калия, пропилапарбен, бензоат натрия, дегидроацетат натрия, пропионат натрия, сорбиновую кислоту, тимерсол, тимол или их смеси.

Примеры красителей для применения в настоящем изобретении включают, без ограничения, фармацевтически приемлемые красители и лаки, карамель, красный оксид железа, желтый оксид железа или их смеси. Примеры десикантов включают, без ограничения, хлорид кальция, сульфат кальция, силикагель или их смеси.

Корригенты, которые могут быть использованы, включают, без ограничения, аравийскую камедь, трагакантовую камедь, миндальное масло, анетол, анисовое масло, бензальдегид, тмин, тминное масло, кардамонное масло, семена кардамона, сложный настой кардамона, вишневый сок, корицу, коричное масло, гвоздичное масло, какое, кориандровое масло, эриодиктион, жидкий экстракт эриодиктиона, этилацетат, этилванилин, эвкалиптовое масло, фенхелевое масло, солодку, чистый экстракт солодки, жидкий экстракт солодки, лавандовое масло, лимонное масло, ментол, метилсалицилат, глютамат мононатрия, мускатное масло, масло цветков апельсина, апельсиновую воду, апельсиновое масло, сладкий настой апельсиновых корок, сложную настойку апельсина, мяту перечную, масло мяты перечной, спиртовой настой мяты, хвойное масло, розовое масло, концентрированную розовую воду, мяту курчавую, масло мяты курчавой, тимол, настой толуанского бальзама, ваниль, настой ванили и ванилин или их смесь.

Примеры подсластителей включают, без ограничения, аспартам, декстраты, маннит, сахарин, сахарин кальция, сахарин натрия, ацесульфам калия, сукралозу (торговая марка Splenda®), сорбит, раствор сорбита или их смеси.

Примеры пластификаторов для применения в настоящем изобретении включают, без ограничения, касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, диэтилфталат, глицерин, моно- и диацетилированные моноглицериды, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и триацетин или их смеси. Подходящие средства, увеличивающие вязкость, включают, без ограничения, аравийскую камедь, агар, аламовую кислоту, моностеарат алюминия, бентонит, бентонитовую суспензию, карбомер 934, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу 12, каррагинан, целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, желатин, гуаровую камедь, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу ( № 2208; 2906; 2910), алюмосиликат магния, метилцеллюлозу, пектин, поливиниловый спирт, повидон, силикагель, коллоидный диоксид кремния, альгинат натрия, трагакантовую и ксантановую камедь или их смеси.

Средства для буфера, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают, без ограничения, гидроксид магния, гидроксид алюминия и тому подобные или их смеси. Примеры гигроскопических средств включают, без ограничения, глицерин, другие гигроскопические вещества или их смеси.

Дозированные формы согласно настоящему изобретению дополнительно могут включать одно или более из следующих средств: (1) средства, замедляющие растворение, такие как парафин; (2) ускорители всасывания, такие как четвертичные соединения аммония; (3) увлажнители, такие как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; (4) абсорбенты, такие как каолин и бентонитовая глина; (5) антиоксиданты, такие как водорастворимые антиоксиданты (например, аскорбиновая кислота, гидрохлорид цистеина, бисульфат натрия, метабисульфат натрия, сульфит натрия и тому подобные), растворимые в маслах антиоксиданты (например, аскорбилпальмитат, гидроксианизол (BHA), бутилированный гидрокситолуол (BHT), лецитин, пропилгаллат, альфа-токоферол и тому подобные); и (6) средства, хелатирующие металлы, такие как лимонная кислота, этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), сорбит, винная кислота, фосфорная кислота и тому подобные.

Дозированные формы согласно настоящему изобретению, такие как таблетка или таблетка в виде капсулы, необязательно могут иметь покрытие. Инертные средства для покрытия обычно содержат инертное пленкообразующее средство, диспергированное в подходящем растворителе, и дополнительно могут содержать другие фармацевтически приемлемые адъюванты, такие как красители и пластификаторы. Подходящие инертные средства для покрытия и способы покрытия хорошо известны в данной области, включая, без ограничения, водные и неводные методики покрывания пленками или микроинкапсулирование. Примеры пленкообразующих или покрывающих средств включают, без ограничения, желатин, фармацевтическую глазурь, шеллак, сахарозу, диоксид титана, карнаубский воск, микрокристаллический воск, целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, фталат-ацетат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлоза (например, № 2208, 2906, 2910), гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (например, № 200731, 220824), гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, которая необязательно может быть поперечно сшита, и натрий-карбоксиметилцеллюлоза; винилы, такие как поливинилпирролидон, поливинилацетатфталат; гликоли, такие как полиэтиленгликоли; акрилы, такие как сополимер диметиламиноэтилметакрилат-сложный эфир метакриловой кислоты, и сополимер этилакрилат-метилметакрилат; и другие углеводные полимеры, такие как мальтодекстрины и полидекстроза, или их смеси. Количество используемого покрывающего средства и носителя (водного или неводного) варьирует в зависимости от типа препарата и способа введения и легко может быть определено специалистами в данной области.

Покрытие из пленкообразующего полимера необязательно может быть нанесено на таблетку или каплету (например, таблетку, имеющую форму капсулы) согласно настоящему изобретению с использованием одного из нескольких типов оборудования, такого как обычный дражировочный котел, пневматически подвешенную колонку Accelacota, High-Cola или Worster. Такое оборудование обычно содержит вытяжную систему, чтобы удалять пыль и пары растворителя или воды для того, чтобы обеспечить быструю сушку. Пистолеты-распылители или другое подходящее распыляющее оборудование может быть введено в дражировочный котел, чтобы обеспечить тип распыления, подходящий для быстрого и однородного покрывания слоя таблеток. Обычно нагретый или холодный воздух для сушки подают над слоем таблеток непрерывно или попеременно с циклом распыления, чтобы ускорить сушку раствора, наносимого в виде пленочного покрытия.

Раствор для покрытия можно напылять, используя системы позитивной пневматической подачи или перистальтические насосы в непрерывном или прерывистом цикле напыление - сушка. Конкретный тип распыления выбирают в зависимости от эффективности сушки в дражировочном котле. В большинстве случаев вещество покрытия распыляют вплоть до того, пока таблетки не покроются однородно до требуемой толщины покрытия и пока не будет достигнут требуемый вид таблетки. Можно наносить различные типы покрытий, такие как кишечнорастворимые покрытия, покрытия, обеспечивающие медленное высвобождение, или покрытия быстро растворяющегося типа для быстрого действия таблеток. Предпочтительно покрытия быстро растворяющегося типа используют для того, чтобы обеспечить более быстрое высвобождение активных ингредиентов, что приводит к более быстрому началу действия. Толщина покрытия из пленкообразующего полимера, наносимого, например, на таблетку, может варьировать. Однако предпочтительно толщина имитирует внешний вид, вызываемые ощущения (тактильные ощущения и ощущения во рту) и функцию желатиновой капсулы. В том случае, когда требуется более быстрое или замедленное высвобождение терапевтического средства (средств), специалист в данной области может легко определить тип пленки и толщину, если таковую необходимо использовать, на основании таких характеристик, как требуемые уровни активного ингредиента в крови, скорость высвобождения, растворимость активного ингредиента и требуемая эффективность дозированной формы.

Ряд подходящих пленкообразующих средств для применения в качестве покрытия конечной дозированной формы, такой как таблетки, включает, например, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу (PHARMACOAT 606 6 cps), поливинилпирролидон (повидон), этилцеллюлозу (ETHOCEL 10 cps), различные производные метакриловых кислот и сложных эфиров метакриловой кислоты, фталат-ацетат целлюлозы или их смеси.

Способ получения и эксципиенты или добавки, включаемые в дозированную форму (такую как таблетка или таблетка в виде капсулы), выбирают так, чтобы придать препарату в виде таблеток требуемые физические свойства, обеспечивая при этом простое производство (например, быстрое прессование таблеток). После производства дозированная форма предпочтительно должна обладать рядом дополнительных признаков, например, в случае таблеток такие признаки включают внешний вид, прочность, способность к дезинтеграции и однородность, на которые влияет как способ получения, так и добавки, присутствующие в препарате в виде таблетки.

Кроме того, следует отметить, что таблетки или другие дозированные формы фармацевтических композиций согласно изобретению должны сохранять свой исходный размер, форму, массу и окраску в нормальных условиях обработки и хранения на протяжении их срока годности. Таким образом, например, большое количество порошка или твердых частиц на дне емкости, трещины или сколы на наружной поверхности таблетки или появление кристаллов на поверхности таблеток или на стенках сосуда являются показателем физической нестабильности таблеток без покрытия. Следовательно, необходимо осуществить воздействие умеренного, равномерного и повторяемого встряхивания и вращения таблеток, чтобы гарантировать, что таблетки обладают достаточной физической стабильностью. Прочность таблеток можно определить коммерчески доступными тестерами прочности. Кроме того, доступность активных ингредиентов in vitro не должна существенно изменяться с течением времени.

Таблетки и другие дозированные формы фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы необязательно могут иметь насечки или могут быть получены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов.

В одном варианте требуется использование скользящих веществ в фармацевтической композиции и дозированных формах согласно изобретению, которые включают ARB, который плохо растворим или нерастворим в воде.

5.2.3.2. Парентеральные дозированные формы

Парентеральные дозированные формы могут быть введены пациентам различными путями, включая, без ограничения, подкожное, внутривенное (включая болюсную инъекцию), внутримышечное и внутриартериальное введение. Поскольку их введение обычно осуществляется в обход природных механизмов защиты пациентов от загрязнений, парентеральные дозированные формы предпочтительно являются стерильными или могут быть стерилизованы перед введением пациенту. Примеры парентеральных дозированных форм включают, без ограничения, готовые растворы для инъекции, сухие продукты, готовые для растворения или суспендирования в фармацевтически приемлемом наполнителе для инъекции, суспензии, готовые для инъекции, и эмульсии.

Подходящие наполнители, которые можно использовать для получения парентеральных дозированных форм согласно изобретению, хорошо известны специалистам в данной области. Примеры включают, без ограничения, воду для инъекций USP; водные наполнители, такие как, без ограничения, хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, декстрозу для инъекций, декстрозу и хлорид натрия для инъекций и лактированный раствор Рингера для инъекций; смешиваемые с водой наполнители, такие как, без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные наполнители, такие как, без ограничения, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

Соединения, которые повышают растворимость одного или более активных ингредиентов, описанных в настоящей публикации (т.е. соединений согласно настоящему изобретению), также могут быть включены в парентеральные дозированные формы согласно изобретению.

5.2.3.3. Трансдермальные, местные и мукозальные дозированные формы

Трансдермальные, местные и мукозальные дозированные формы согласно изобретению включают, без ограничения, глазные растворы, спреи, аэрозоли, кремы, примочки, мази, гели, растворы, эмульсии, суспензии или другие формы, известные специалисту в данной области. См., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16^th and 18^th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); и Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4^th ed., Lea and Febiger, Philadelphia (1985). Трансдермальные дозированные формы включают пластыри «резервуарного типа» или «матричного типа», которые можно нанести на кожу и носить в течение конкретного периода времени, чтобы обеспечить проникновение требуемого количества активных ингредиентов.

Подходящие эксципиенты (например, носители и разбавители) и другие вещества, которые могут быть использованы для получения трансдермальных, местных и мукозальных дозированных форм, которые включены в настоящее изобретение, хорошо известны специалистам в области фармации и зависят от конкретной ткани, на которой данная фармацевтическая композиция или дозированная форма будет применена.

В зависимости от конкретной ткани, которую необходимо лечить, могут быть использованы дополнительные компоненты до, одновременно или после лечения активными ингредиентами согласно изобретению. Например, могут быть использованы усилители проникновения, способствующие доставке активных ингредиентов в ткань.

pH фармацевтической композиции, или дозированной формы, или ткани, к которой применяют фармацевтическую композицию или дозированную форму, также можно корректировать, чтобы улучшить доставку одного или более активных ингредиентов. Подобным образом можно корректировать полярность растворителя-носителя, его ионную силу или тоничность, чтобы улучшить доставку. Соединения, такие как стеараты, также можно добавлять к фармацевтическим композициям или дозированным формам, чтобы предпочтительно изменить гидрофильность или липофильность одного или более активных ингредиентов для того, чтобы улучшить доставку. В этом отношении стеараты могут служить в качестве липидного носителя для препарата, в качестве эмульгатора или поверхностно-активного вещества и в качестве средства, усиливающего доставку или усиливающего проникновение. Можно использовать различные кристаллические или аморфные формы активных ингредиентов, чтобы дополнительно скорректировать свойства полученной в результате композиции.

5.2.3.4. Композиции с повышенной стабильностью

Применимость конкретного эксципиента также может зависеть от конкретных активных ингредиентов в дозированной форме. Например, разложение некоторых активных ингредиентов может быть ускорено некоторыми эксципиентами, такими как лактоза, или при воздействии воды. Активные ингредиенты, которые содержат первичные или вторичные амины, особенно чувствительны к такому ускоренному разложению. Настоящее изобретение охватывает фармацевтические композиции и дозированные формы, которые если и содержат, то мало, лактозы и других моно- или дисахаридов. В используемом в настоящем описании смысле термин «не содержит лактозы» означает, что количество, если оно и присутствует, недостаточно для того, чтобы существенно увеличить скорость распада активного ингредиента.

Не содержащие лактозы композиции согласно изобретению могут содержать эксципиенты, которые хорошо известны в данной области и перечислены, например, в Фармакопее США (USP) 25-NF20 (2002). В общем, не содержащие лактозы композиции содержат активные ингредиенты, связывающее средство/наполнитель и скользящее вещество в фармацевтически совместимых и фармацевтически приемлемых количествах. Предпочтительные не содержащие лактозы дозированные формы содержат активные ингредиенты, микрокристаллическую целлюлозу, прежелатинизированный крахмал и стеарат магния.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает безводные фармацевтические композиции и дозированные формы, содержащие активные ингредиенты, так как вода может способствовать разложению некоторых соединений. Например, добавление воды (например, 5%) широко распространено в области фармации в качестве способа моделирования долговременного хранения, чтобы определить такие характеристики, как срок годности или стабильность препаратов с течением времени. См., например, Carstensen, Drug Stability: Principles and Practice, 2^nd ed., Marcel Dekker, New York, NY, pp. 379-80 (1995). В действительности, вода и нагревание ускоряют разложение некоторых соединений. Таким образом, влияние воды на препарат может иметь важное значение, так как с проблемой влаги и/или влажности обычно сталкиваются во время производства, обработки, упаковки, хранения, перевозки и применения препаратов.

Безводные фармацевтические композиции и дозированные формы согласно изобретению могут быть получены с использованием безводных или содержащих мало влаги ингредиентов и условий с низким содержанием влаги или низкой влажности. Фармацевтические композиции и дозированные формы, которые содержат лактозу и, по меньшей мере, один активный ингредиент, который содержит первичный или вторичный амин, предпочтительно являются безводными, если предполагается значительный контакт с влагой и/или влажными условиями во время производства, упаковки и/или хранения.

Безводную фармацевтическую композицию следует получать и хранить так, чтобы сохранить ее безводную природу. Соответственно, безводные композиции предпочтительно упаковывают с использованием материалов, которые, как известно, предотвращают воздействие воды, так что они могут быть включены в подходящие соответствующие определенным нормам наборы. Примеры подходящих упаковок включают, без ограничения, герметично закрываемую фольгу, пластики, стандартные емкости (например, флаконы), блистерные упаковки и контурные упаковки.

Изобретение, кроме того, относится к фармацевтическим композициям и дозированным формам, которые содержат одно или более соединений, которые уменьшают скорость разложения активного ингредиента. Такие соединения, которые в настоящем описании называют «стабилизаторами», включают, без ограничения, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота, pH-буферы или солевые буферы.

Подобно количеству и типам эксципиентов, количество и конкретные типы активных ингредиентов в дозированной форме могут отличаться в зависимости от таких факторов, как, без ограничения, путь, посредством которого их вводят пациентам.

5.2.3.5. Дозированные формы замедленного высвобождения

Активные ингредиенты согласно изобретению могут быть введены способами, обеспечивающими контролируемое высвобождение, или с помощью устройств для доставки, которые хорошо известны специалистам в данной области. Примеры включают, без ограничения, способы и устройства, описанные в патентах США № 3845770, 3916899, 3536809, 3598123 и 4008719, 5674533, 5059595, 5591767, 5120548, 5073543, 5639476, 5354556 и 5733566, каждый из которых включен в настоящее описание в виде ссылки. Такие дозированные формы могут быть использованы для обеспечения медленного или контролируемого высвобождения одного или более активных ингредиентов с использованием, например, гидропропилметилцеллюлозы, эудрагита L-100, карнаубского воска, стеарата магния, метилцеллюлозы K4M CR, Surelease, Kollidon SR, других полимерных матриц, гелей, проницаемых мембран, осмотических систем, многослойных покрытий, микрочастиц, липосом, микросфер или их сочетания, чтобы обеспечить требуемый профиль высвобождения в различных соотношениях. Подходящие препараты контролируемого высвобождения, известные специалистам в данной области, включая препараты, описанные в настоящей публикации, могут быть легко выбраны для применения в случае соединений согласно настоящему изобретению. Таким образом, изобретение охватывает стандартные лекарственные формы, подходящие для перорального введения, такие как, без ограничения, таблетки, капсулы, гелевые капсулы и таблетки в форме капсул, которые приспособлены для контролируемого высвобождения.

Общей целью создания всех фармацевтических продуктов с контролируемым высвобождением является улучшение терапии лекарственными средствами по сравнению с лечением, достигаемым с использованием неконтролируемых аналогов. В идеале применение оптимально созданного препарата с контролируемым высвобождением для лечения характеризуется использованием минимального количества лекарственного средства для лечения или контроля состояния в течение минимального периода времени. Преимущества препаратов с контролируемым высвобождением включают длительную активность лекарственного средства, снижение частоты дозирования и лучшее соблюдение схемы приема пациентами. Кроме того, препараты с контролируемым высвобождением можно использовать для того, чтобы влиять на время начала действия или другие характеристики, такие как уровни лекарственного средства в крови, и таким образом можно влиять на появление побочных эффектов (например, неблагоприятных).

Большинство препаратов контролируемого высвобождения создают так, чтобы сначала высвобождать такое количество лекарственного средства (активного ингредиента), которое быстро дает требуемый терапевтический эффект, и постепенно и непрерывно высвобождать другие количества лекарственного средства, чтобы поддерживать такой уровень терапевтического или профилактического действия в течение длительного периода времени. Чтобы поддерживать такой постоянный уровень лекарственного средства в организме, лекарственное средство должно высвобождаться из дозированной формы со скоростью, которая будет заменять то количество лекарственного средства, которое метаболизируется и выводится из организма. Контролируемое высвобождение активного ингредиента может быть стимулировано различными условиями, включая, без ограничения, pH, температуру, ферменты, воду или другие физиологические условия или соединения. Некоторые варианты осуществления изобретения относятся к препаратам замедленного высвобождения, содержащим (-)-O-десметилвенлафаксин, включая его соли. В некоторых вариантах препарат замедленного высвобождения, содержащий (-)-O-десметилвенлафаксин, включая его соли, имеет преимущество, например, замедленный профиль растворения (-)-O-десметилвенлафаксина, включая его соли и производные. В некоторых вариантах препарат содержит ингредиенты, которые описаны в параграфах «Приготовление премикса» и «конечный препарат», которые приведены в разделе «Примеры», ниже.

5.2.3.6. Наборы

В некоторых случаях активные ингредиенты согласно изобретению предпочтительно не вводят пациенту одновременно или одним и тем же путем введения. Поэтому настоящее изобретение охватывает наборы, которые при использовании лечащим врачом могут упростить введение соответствующих количеств активных ингредиентов пациенту.

Типичный набор согласно изобретению содержит стандартную лекарственную форму соединений согласно изобретению или фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, сольват, гидрат, клатрат или стереоизомер соединения и стандартную лекарственную форму другого средства, которое может быть использовано в сочетании с соединениями согласно изобретению. Наборы согласно изобретению, кроме того, могут содержать устройства, которые используются для введения активных ингредиентов. Примеры таких устройств включают, без ограничения, шприцы, капельницы, пластыри и ингаляторы.

Наборы согласно изобретению дополнительно могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители, которые могут быть использованы для введения одного или более активных ингредиентов. Например, если активный ингредиент представлен в твердой форме, которую необходимо перерастворить для парентерального введения, набор может содержать герметичную емкость с подходящим наполнителем, в котором активный ингредиент может быть растворен с образованием не содержащего частиц стерильного раствора, который подходит для парентерального введения. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают, без ограничения, воду для инъекций USP; водные наполнители, такие как, без ограничения, хлорид натрия для инъекций, раствор Рингера для инъекций, декстрозу для инъекций, декстрозу и хлорид натрия для инъекций и лактированный раствор Рингера для инъекций; смешиваемые с водой наполнители, такие как, без ограничения, этиловый спирт, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль; и неводные наполнители, такие как, без ограничения, кукурузное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, этилолеат, изопропилмиристат и бензилбензоат.

Изобретение дополнительно описано со ссылкой на следующие неограничивающие примеры. Специалистам в данной области будет понятно, что многие модификации, как в отношении материалов, так и в отношении способов, могут быть осуществлены на практике, не отходя от сути и не выходя за рамки настоящего изобретения.

Фармацевтическая композиция и способ согласно настоящему изобретению дополнительно могут содержать другие терапевтически активные соединения, которые указаны в настоящем описании, которые обычно применяют для лечения, предотвращения или оказания помощи при указанных выше патологических состояниях.

5.2.4. Способы применения

В некоторых вариантах использование оптически чистого или по существу оптически чистого (-)-O-десметилвенлафаксина или его солей для лечения, предотвращения и/или оказания помощи при состояниях, описанных в настоящей публикации, приводит к более точному связанному с дозой определению эффективности, меньшим неблагоприятным эффектам, и соответственно повышенному терапевтическому индексу по сравнению с венлафаксином.

В некоторых вариантах настоящее изобретение относится к способам лечения, предотвращения или оказания помощи при одном или более заболеваниях, расстройствах или состояниях с помощью введения терапевтической и/или профилактической дозы твердой формы, содержащей (-)-O-десметилвенлафаксин, описанный в настоящей публикации, например, кристаллической формы, содержащей гидрохлоридную соль (-)-O-десметилвенлафаксина, субъекту, например человеку, нуждающемуся в таком лечении, предотвращении и/или помощи, при этом указанные заболевания, расстройства или состояния включают, без ограничения, аффективные расстройства, такие как депрессия, биполярные и маниакальные расстройства, синдром дефицита внимания, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, тревожные расстройства, расстройство панического типа, социальное тревожное расстройство, посттравматическое стрессовое расстройство, предменструальное дисфорическое расстройство, пограничное расстройство личности, фибромиалгию, агорафобию, обсессивно-компульсивное расстройство, анорексию и нейрогенную булимию, ожирение, увеличение массы, синдром Жиль де ла Туретта, синдром Шая-Дрейджера, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, эпилепсию, нарколепсию, прекращение курения, пристрастие к наркотикам, опосредованную нервной системой половую дисфункция, боль, включая хроническую и нейропатическую боль, расстройства функции мозга, старческое слабоумие, потерю памяти, амнезию/амнестический синдром, расстройство сознания, кому, расстройства речи, синдром Леннокса, аутизм, гиперкинетический синдром, шизофрению, мигрень, недержание, синдром хронической усталости, апноэ во сне, менопаузные вазомоторные симптомы, такие как приливы, расстройства, ослабляемые ингибированием захвата моноаминов нейронами, родственные расстройства, и психические болезни, описанные в American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition (DSM-IV).

Величина профилактической или терапевтической дозы (-)-O-десметилвенлафаксина (также называемого «активным ингредиентом») при остром или хроническом лечении заболевания будет варьировать в зависимости от тяжести состояния, подвергаемого лечению, и пути введения. Доза и в некоторых вариантах частота введения дозы также будут варьировать в зависимости от возраста, массы тела, чувствительности и истории болезни индивидуального пациента. В некоторых вариантах согласно изобретению рекомендуемый диапазон суточной дозы в случае состояний, описанных в настоящей публикации, находится в пределах от примерно 10 мг до примерно 1000 мг в сутки. В некоторых вариантах рекомендуемую суточную дозу назначают в виде однократной дозы один раз в сутки, например утром. В некоторых вариантах рекомендуемую суточную дозу назначают в виде дробных доз, принимаемых на протяжении суток с пищей. В некоторых вариантах диапазон суточных доз составляет от примерно 50 мг до примерно 500 мг в сутки. В некоторых вариантах диапазон суточных доз составляет от примерно 75 мг до примерно 300 мг в сутки. В некоторых вариантах диапазон суточных доз составляет от примерно 50 мг до примерно 200 мг в сутки. В некоторых вариантах диапазон суточных доз составляет от примерно 25 мг до примерно 250 мг в сутки. При оказании помощи пациенту лечение следует начинать с более низкой дозы, возможно от примерно 50 мг до примерно 75 мг, и при необходимости увеличивать до примерно 250 мг - 325 мг в сутки либо в виде однократной дозы, либо дробных доз, в зависимости от общей чувствительности пациента. Если дозу увеличивают, то предпочтительно это осуществляют с интервалами примерно в 75 мг, разделенными, по меньшей мере, периодом в 4 дня.

Так как элиминация (-)-O-десметилвенлафаксина из кровотока зависит от функционирования почек и печени, рекомендуется снижение общей суточной дозы, по меньшей мере, на 50% для пациентов с умеренным нарушением печени, и снижение на 25% для пациентов в случае от небольшого до умеренного нарушения почек. Для пациентов, которые подвергаются гемодиализу, рекомендуется снижение общей суточной дозы на 5% и прекращение введения дозы вплоть до завершения процедуры диализа. Так как сообщалось о некоторых неблагоприятных реакциях у пациентов, которые принимали венлафаксин одновременно или сразу после приема ингибитора моноаминоксидазы, то рекомендуется не вводить (-)-O-десметилвенлафаксин пациентам, принимающим в настоящий момент такие ингибиторы. В общем, одновременное введение соединений согласно изобретению с другими лекарственными средствами, особенно с другими ингибиторами захвата серотонина, следует проводить с осторожностью. См., например, von Moltke, et al. Biol. Psychiat., 41: 377-380 (1997); и Sinclair, J. et al. Rev. Contemp. Pharmacother., 9: 333-344 (1998).

Различные термины «указанное количество, достаточное для облегчения аффективного расстройства», «указанное количество, достаточное для ослабления депрессии», «указанное количество, достаточное для ослабления синдрома дефицита внимания», «указанное количество, достаточное для ослабления обсессивно-компульсивного расстройства», «указанное количество, достаточное для предотвращения или ослабления злоупотребления психоактивными веществами», «указанное количество, достаточное для предотвращения или ослабления предменструального синдрома», «указанное количество, достаточное для предотвращения или ослабления тревожности», «указанное количество, достаточное для предотвращения или ослабления расстройства пищевого поведения», «указанное количество, достаточное для предотвращения или ослабления мигрени», «указанное количество, достаточное для ослабления болезни Паркинсона», «указанное количество, достаточное для ослабления эпилепсии», «указанное количество, достаточное для ослабления ожирения или увеличения массы», «количество, достаточное для достижения потери массы», «указанное количество, достаточное для достижения снижения массы у человека», «указанное количество, достаточное для облегчения боли», «указанное количество, достаточное для ослабления деменции», «указанное количество, достаточное для облегчения указанных расстройств, ослабляемых ингибированием обратного захвата моноаминов нейронами», «указанное количество достаточное для ослабления расстройства функции мозга», «указанное количество, достаточное для облегчения психического заболевания», где указанные расстройства выбраны из группы, состоящей старческого слабоумия, деменции типа Альцгеймера, потери памяти, амнезии/амнестического синдрома, нарушения сознания, комы, снижения внимания, расстройств речи, болезни Паркинсона, синдрома Леннокса, аутизма, гиперкинетического синдрома, шизофрении и заболеваний сосудов мозга, таких как ишемический инсульт, кровотечения головного мозга, артериосклероза головного мозга, тромбоза вен головного мозга, травм головы, психических болезней, включая заболевания, описанные в American Psychiatric Association's Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition (DSM-IV), и тому подобные, «указанное количество, достаточное для лечения, предотвращения или оказания помощи при недержании», где указанное недержание включает, без ограничения, недержание кала, стрессовое недержание, недержание мочи, недержание мочи при физической нагрузке, неотложное, рефлекторное, пассивное недержание и недержание мочи вследствие переполнения мочевого пузыря, входят в диапазон описанных выше дозовых количеств и схемы частоты введения дозы. Подобным образом, количества, достаточные для ослабления каждого из указанных выше расстройств, но недостаточные для того, чтобы вызвать неблагоприятные эффекты, связанные с венлафаксином, также входят в диапазон описанных выше дозовых количеств и схемы частоты введения дозы.

Изобретение дополнительно определено со ссылкой на следующие неограничивающие примеры. Специалистам в данной области будет понятно, что на практике могут быть осуществлены многочисленные модификации, как в отношении материалов, так и в отношении способов, не отходя от цели и представляющих интерес задач настоящего изобретения.

6. ПРИМЕРЫ

6.1 МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ

Реагенты и растворители, используемые ниже, могут быть получены из коммерческих источников, таких как Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA). Стандартные химические анализы проводили с использованием ЯМР, МС и ВЭЖХ. Значимые пики ЯМР сгруппированы по химическому сдвигу и обозначены в соответствии с их сложностью (с, синглет; д, дублет; т, триплет; кв, квартет; м, мультиплет; уш.с, уширенный синглет) и количеством протонов. Данные масс-спектроскопии представлены относительно массы исходного иона, M. Данные ВЭЖХ представлены в виде процента чистоты.

Данные порошковой рентгенограммы (XRPD) получали одним из двух приведенных ниже способов. В некоторых вариантах анализы XRPD осуществляли, используя дифрактометр Inel XRG-3000, оборудованный CPS-детектором (изогнутым позиционно чувствительным) с областью по 2 120°. Данные в режиме реального времени собирали с использованием Cu-K -излучения начиная приблизительно с 2,5 °2 с разрешением 0,03 °2 . Напряжение и силу тока трубки устанавливали при 40 кВ и 30 мА, соответственно. Установка щели соответствовала 130 и 160 мкм на расстоянии 5 мм. Образцы готовили для анализа, упаковывая их в тонкостенные стеклянные капилляры. Каждый капилляр устанавливали на головке гониометра, которая является механизированной, чтобы иметь возможность вращать капилляр во время накопления данных. Образцы анализировали в течение пяти или десяти минут. Калибровку инструмента осуществляли, используя для сравнения кремниевый стандарт.

В других экспериментах XRPD-анализ осуществляли, используя порошковый рентгеновский дифрактометр Shimadzu XRD-6000 с использованием Cu-K -излучения. Прибор оборудован длинной тонкофокусирующей рентгеновской трубкой. Напряжение и силу тока трубки устанавливали при 40 кВ и 40 мА, соответственно. Щель расхождения и щель рассеивания устанавливали на 1° и полученную щель размещали на расстоянии 0,15 мм. Дифрагированное излучение регистрировали с помощью сцинтилляционного NaI-детектора. Использовали непрерывное сканирование -2 со скоростью 3°/мин (0,4 секунды/0,02° шаг) в области от 2,5 до 40 °2 . Кремниевый стандарт применяли для проверки юстировки прибора. Данные собрали и анализировали, используя XRD-6000 v. 4.1. Образцы для анализа готовили, устанавливая их в кремниевом держателе образца.

В конкретных вариантах экспериментальная ошибка, связанная с измерением положения пиков XRPD, составляет примерно ±0,1 °2 .

ДСК осуществляли, используя дифференциальный сканирующий калориметр TA Instruments 2920. Образец помещали в алюминиевый тигель для ДСК и регистрировали его точную массу. Тигель закрывали крышкой и затем завинчивали, если не указано иное. Ячейку с образцом приводили в равновесие при 25°C и нагревали при продувке азотом со скоростью 10°/мин до конечной температуры 350°C. Металлический индий использовали в качестве калибровочного стандарта.

Данные модулированной ДСК (МДСК) получали на дифференциальном сканирующем калориметре TA Instruments 2920, оборудованном системой охлаждения с холодильником (RCS). Образец помещали в алюминиевый тигель для ДСК и регистрировали его точную массу. Тигель закрывали крышкой и затем завинчивали. Данные МДСК получали, используя амплитуду модуляции +/-0,80°C и 60-секундный период с основной скоростью нагревания 2°C/мин от -20 до 120°C. Температуру и теплоемкость калибровали, используя металлический индий и сапфир в качестве калибровочных стандартов, соответственно. Указанную температуру стеклования получали на основании определения половины-высоты/перегиба в области ступенчатого изменения на обратимой кривой зависимости теплового потока от температуры.

Анализы ТГА осуществляли, используя термогравиметрический анализатор TA Instruments 2950. Каждый образец помещали в алюминиевый тигель для образца и помещали в печь для ТГА. Условия проведения обычного термического гравиметрического анализа включали достижение равновесия печи при 25°C с последующим нагреванием в атмосфере азота со скоростью 10°C/мин до конечной температуры 350°C. В указанном способе осуществляли модификации в случаях нестандартного анализа, например, исключали уравновешивание перед нагреванием, использовали нагревание с различными скоростями и нагревание до температур ниже 350°C. Никель и алюмель (Alumel^TM ) использовали в качестве калибровочных стандартов.

Высокотемпературную микроскопию осуществляли, используя нагревательный столик Linkam (модель FTIR 600), установленный на микроскопе Leica LP DM. Образцы исследовали, используя объектив c 20-кратным увеличением и пластинку лямбда со скрещенными поляризаторами. Образцы помещали на покровное стекло и затем другое покровное стекло помещали на образец. Каждый образец наблюдали визуально по мере нагревания столика. Изображения записывали, используя цветную цифровую камеру SPOT Insight^TM, с помощью компьютерной программы SPOT v. 3.5.8. Нагревательный столик калибровали с использованием стандартных точек плавления USP.

Анализы ТГ-ИК осуществляли на ТГА-анализаторе TA Instruments 2050, соединенном с ИК-Фурье-спектрофотометром Magna 560® (Thermo Nicolet), оборудованным источником инфракрасного излучения в средней/дальней области Ever-Glo, светоделителем из бромида калия (KBr) и детектором на основе дейтерированного триглицинсульфата (DTGS). Прибор для ТГА работал при наличии потока гелия со скоростью 90 и 10 см³/мин в случае продувки и уравновешивания, соответственно. Каждый образец помещали в платиновый тигель для образца, помещали в печь для ТГА, тщательно взвешивали с помощью прибора и печь нагревали от 20°C до 200 или 250°C со скоростью 20°C/мин. Прибор для ТГА включали первым, затем сразу же включали ИК-Фурье-прибор. Каждый спектр ИК представлял собой суперпозицию 32 сканирований, собранных со спектральным разрешением 4 см^-1. Фоновое сканирование проводили до начала эксперимента. Калибровку длин волн осуществляли, используя полистирол. В качестве калибровочных стандартов для ТГА использовали никель и алюмель (Alumel^TM). Летучие вещества идентифицировали на основе поиска в библиотеке спектров ТГА высокого разрешения для паровой фазы Nicolet.

Данные по сорбции/десорбции влаги получали на анализаторе сорбции пара VTI SGA-100. Данные по сорбции и десорбции получали при относительной влажности (RH) в диапазоне от 5% до 95% с 10%-ными интервалами RH в условиях продувки азотом. Для некоторых образцов при проведении цикла сорбции добавляли стадию при 90% RH. Образцы перед проведением анализа не сушили. Критерии достижения равновесных условий для анализа заключались в наличии менее чем 0,0100% вес. изменений в течение 5 минут при максимальном времени достижения равновесия 3 часа, если критерий изменения по массе не удовлетворялся. Данные не корректировали с учетом начального влагосодержания образцов. NaCl и PVP использовали в качестве калибровочных стандартов.

ИК-спектры получали на ИК-Фурье-спектрофотометре Magna-IR 860® (Thermo Nicolet), оборудованном источником инфракрасного излучения в средней/дальней области Ever-Glo, светоделителем из бромида калия (KBr) с расширенным диапазоном и детектором на основе дейтерированного триглицинсульфата (DTGS). Вспомогательное устройство для ослабленного полного отражения (ATR) (Thunderdome ^TM, ThermoSpectra-Tech) с кристаллом германия (Ge) использовался для накопления данных. Каждый спектр представлял собой суперпозицию 256 накопленных сканирований со спектральным разрешением 4 см ^-1. Сбор фоновых данных проводили, используя воздух. Log 1/R (R = коэффициент отражения) спектра получали на основе соотношения указанных двух наборов данных. Калибровку длины волны осуществляли, используя полистирол.

В некоторых экспериментах спектры комбинационного рассеяния с Фурье преобразованием измеряли на дополнительном модуле комбинационного рассеяния, соединенном с ИК-Фурье-спектрофотометром Magna 860® (Thermo Nicolet). В указанном модуле использовали длину волны возбуждения 1064 нм и детектор на основе арсенида галлия и индия (InGaAs). Лазер Nd:YVO₄ мощностью приблизительно 0,7 Вт использовали для облучения образца. Образцы готовили для анализа, помещая вещество в стеклянную трубку или капилляр, который затем помещали в держатель трубки или капилляра, покрытый золотом во вспомогательном устройстве. Всего накапливали 256 сканирований образца со спектральным разрешением 4 см^-1, используя аподизацию по Хаппу-Гензелю. Калибровку длины волны осуществляли, используя серу и циклогексан.

В других экспериментах спектры комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием получали на спектрометре комбинационного рассеяния с Фурье-преобразованием 960 (Thermo Nicolet). В указанном модуле использовали длину волны возбуждения 1064 нм и детектор на основе арсенида галлия и индия (InGaAs). Nd:YVO₄ -лазер с мощностью приблизительно 1 Вт использовали для облучения образца. Образцы готовили для анализа, помещая вещество в стеклянную трубку или капилляр, который затем помещали в покрытый золотом держатель для трубки или капилляра во вспомогательном устройстве. Всего собирали 256 сканирований образца со спектральным разрешением 4 см^-1, используя аподизацию по Хаппу-Гензелю. Калибровку длины волны осуществляли, используя серу и циклогексан.

Кулонометрический анализ Карла Фишера (КФ) для определения воды осуществляли, используя титратор Карла Фишера Mettler Toledo DL39. Приблизительно 14-32 мг образца помещали в сосуд для титрования по Карлу Фишеру, содержащий Hydranal - Coulomat AD и перемешивали в течение 60 секунд для обеспечения его полного растворения. Затем образец титровали посредством рабочего электрода, который при электрохимическом окислении образует йод: 2 I^- I₂+2e. Осуществляли три повтора, чтобы гарантировать воспроизводимость данных.

6.2. ПРИМЕР 1: СИНТЕЗ

Использовали три разных способа синтеза для получения соединений согласно настоящему изобретению. Первый способ включает выделение (-)-венлафаксина с последующим селективным деметилированием. Второй способ включает разделение рацемической смеси (±)-O-десметилвенлафаксина на оптически чистые компоненты. Третий способ включает синтез (±)-O-бензил-O-десметилвенлафаксина, разделение полученных оптически чистых компонентов и дебензилирование указанных компонентов.

6.2.1. Синтез и разделение венлафаксина

6.2.1.1. 1-[Циано-(4-метоксифенил)метил]циклогексанол

Раствор 4-метоксибензилнитрила (53,5 г, 0,36 моль) в 400 мл ТГФ охлаждали до -78°C с последующим медленным добавлением 2,0 М раствора диизопропиламида лития (200 мл, 0,40 моль) в ТГФ, поддерживая температуру реакции ниже -65°C. Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут. Циклогексанон (39,5 г, 0,40 моль) добавляли с такой скоростью, чтобы температура реакции не поднималась выше -65°C. После добавления реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов, смесь вливали в 1 л насыщенного водного раствора NH ₄Cl, содержащего лед. Смесь перемешивали в течение 15 минут и экстрагировали этилацетатом (4×200 мл). Объединенный слой этилацетата промывали водой (3×100 мл), насыщенным раствором соли (1×100 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат выпаривали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество, которое растирали в гексане. Осадок отфильтровывали, промывали гексаном и сушили в вакууме, получая бесцветное твердое вещество (72,0 г, выход 80,7%).

¹H (CDCl ₃); 7,30 и 6,90 (кв, 4H), 3,80 (c, 3H), 3,75 (c, 1H), 1,55 (м, 10H); ¹³C (CDCl₃): 159,8, 130,8, 123,8, 120,0, 114,1, 72,9, 55,5, 49,5, 34,9, 25,3, 21,6.

6.2.1.2. 1-[2-Амино-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанол

3-литровую трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой и термопарой, загружали 1-[циано(4-метоксифенил)метил]циклогексанолом (40,0 г, 0,16 моль) и 1 л метанола. К полученному перемешиваемому раствору добавляли хлорид кобальта (42,4 г, 0,32 моль) и реакционную смесь перемешивали до получения прозрачного темно-синего раствора. Небольшими партиями добавляли боргидрид натрия (62,0 г, 1,63 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 35°C. Как только добавляли боргидрид натрия, образовывался темный черный осадок наряду с энергичным выделением газа. После завершения добавления суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Исследование ТСХ показало полное исчезновение исходного вещества. Реакционную смесь охлаждали в смеси лед/вода и медленно добавляли 1 л 3N HCl. Температуру реакционной смеси поддерживали ниже 25°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут после завершения добавления. Еще наблюдалось небольшое количество черного осадка. Метанол удаляли в вакууме с последующей экстракцией водного слоя этилацетатом (3×300 мл). Водный слой охлаждали в смеси лед/вода и подщелачивали (pH-бумага) медленным добавлением концентрированного NH₄OH (около 600 мл). Температуру реакционной смеси поддерживали ниже 25°C. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (4×200 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали водой (3×100 мл), насыщенным раствором соли (1×100 мл) и сушили (Na₂ SO₄). Этилацетат выпаривали в вакууме, получая желтую камедь (34,0 г, выход 83,6%).

¹H (CDCl ₃): 7,20 и 6,85 (кв, 4H), 3,80 (c, 3H), 3,20 (м, 2H), 2,70 (т, 3H), 2,35 (ушир.с, 3H), 1,40 (м, 10H); ¹³C (CDCl ₃): 158,4, 132,6, 130,6, 113,7, 73,7, 56,7, 55,3, 42,4, 37,3, 34,5, 26,0, 21,9.

6.2.1.3. (±)-Венлафаксин

1-[2-Амино-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанол (33,0 г, 0,13 моль) растворяли в 88% муравьиной кислоте (66,0 г, 55 мл, 1,43 моль) и воде (330 мл) с последующим добавлением 37% водного раствора формальдегида (44,4 г, 41 мл, 1,48 моль). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 20 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до 150 мл, доводили до pH 2,0, используя 3N HCl и экстрагировали этилацетатом (примерно 6×50 мл) вплоть до удаления розовой примеси. Водный слой охлаждали в смеси лед/вода и подщелачивали медленным добавлением 50% NaOH. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×75 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали водой (3×25 мл), насыщенным раствором соли (1×25 мл) и сушили (Na₂SO₄). Этилацетат выпаривали в вакууме, получая желтую камедь, которая медленно превращалась в бледно-желтое твердое вещество (34,0 г, выход 92,6%).

¹H (CDCl₃): 7,05 и 6,80 (кв, 4H), 3,80 (c, 3H), 3,30 (т, 1H), 2,95 (дд, 1H), 2,35 (c, 6H), 2,30 (дд, 1H), 1,30 (м, 10H); ¹³C (CDCl₃): 158,4, 132,9, 130,3, 113,5, 74,4, 61,4, 55,3, 51,8, 45,6, 38,2, 31,3, 26,2, 21,8, 21,5. МС (277, M+).

6.2.1.4. Тартратные соли венлафаксина

Гидрохлорид венлафаксина получали из свободного основания венлафаксина добавлением хлористоводородной кислоты в подходящем растворителе или согласно патенту США № 4535186.

Смесь 2,50 кг гидрохлорида 1-(2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил)циклогексанола, 16,8 кг этилацетата и 14,0 кг 1н NaOH (водный) перемешивали в течение 15 минут. Перемешивание останавливали и нижний слой удаляли. Органический слой дважды промывали 3,5 кг воды. Добавляли 2,4 кг метанола и 1,78 кг ди-п-толуоил-D-винной кислоты в 7,9 кг этилацетата. Смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником (~65°C) в течение 15 минут и охлаждали до 55°C. В раствор вносили затравку 43 г соли геми-D-ди-п-толуоилвинной кислоты и (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил)циклогексанола в 0,750 кг этилацетата. Суспензию выдерживали при 55°C в течение 15 минут, охлаждали до 30°C в течение 110 минут. Затем смесь охлаждали до 0°C в течение 1 часа и фильтровали. Осадок на фильтре дважды промывали смесью 0,23 кг метанола и 2,3 кг этилацетата и сушили в вакууме при 40-50°C, получая 1,53 кг соли (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил)циклогексанола и геми-D-ди-п-толуоилвинной кислоты (99,1% ee).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 0,80-1,6 (м, 10H), 2,35 (c, 9H), 2,86 (м, 1H), 2,98 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,72 (c, 3H), 5,62 (c, 2H), 6,81 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,12 (д, 2H, J=8,5 Гц), 7,31 (д, 4H, J=8,3 Гц), 7,85 (д, 4H, J=8,3 Гц).

6.2.1.5. (-)-Венлафаксин

50 мл холодного 2н NaOH добавляли к ди-п-толуоил-D-тартратной соли (R)-(-)-венлафаксина (5,3 г, 8,0 ммоль) и водный слой экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенный этилацетатный слой промывали холодным 2н раствором NaOH (1×25 мл) и водой до тех пор, когда промывные воды становились нейтральными. Этилацетатный слой сушили (Na ₂SO₄), этилацетат выпаривали, получая (-)-венлафаксин в виде бесцветного твердого вещества (2,2 г, количественный выход), e.e. (ВЭЖХ): >99,95. Данные ¹H, ¹³C и МС, как и в случае (±)-венлафаксина.

6.2.2. Синтез и отделение (-)-O-десметилвенлафаксина

6.2.2.1. (±)-O-десметилвенлафаксин

Раствор дифенилфосфина (3,0 г, 16,1 ммоль) в 20 мл ТГФ охлаждали до -10°C с последующим медленным добавлением 1,6M ТГФ-раствора n-BuLi (12,7 мл, 20,2 ммоль) с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не превышала 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Медленно при 0°C добавляли раствор (±)-венлафаксина (1,0 г, 3,6 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и давали возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и медленно вливали в 30 мл холодного 3н раствора HCl, поддерживая температуру ниже 15°C. После перемешивания в течение 10 минут водный слой экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Водный слой доводили до pH 6,8-6,9 медленным добавлением твердого NaHCO₃. Затем его насыщали добавлением NaCl и экстрагировали этилацетатом (6×30 мл). Объединенный этилацетатный слой сушили (Na₂SO₄), этилацетат выпаривали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество. Твердое вещество растирали в холодном этилацетате, фильтровали, промывали холодным этилацетатом, получая бесцветное твердое вещество (0,700 г, выход 73,8%).

¹H (ДМСО-d₆): 9,30 (ушир.с, 1H); 7,10 и 6,80 (кв, 4H), 5,60 (ушир.с, 1H), 3,15 (дд, 1H), 2,88 (т, 1H), 2,50 (дд, 1H), 2,30 (c, 6H), 1,35 (м, 10H); ¹³C (ДМСО-d₆): 155,5, 131,7, 130,1, 114,4, 72,6, 60,4, 51,6, 45,3, 37,2, 32,4, 25,7, 21,2. МС: (264, M+1).

6.2.2.2. (-)-O-десметилвенлафаксин

(-)-O-десметилвенлафаксин получали из (-)-венлафаксина, следуя способу, описанному выше. (-)-O-десметилвенлафаксин: бесцветное твердое вещество, [ ]_D=-35,2 (c=0,25, EtOH), чистота % (ВЭЖХ): >99% e.e. (ВЭЖХ): >99%. Данные ¹H, ¹³C и МС такие же, как в случае (±)-O-десметилвенлафаксина.

6.2.2.3. (-)-O-десметилвенлафаксин непосредственно из венлафаксин-DTTA

(-)-O-десметилвенлафаксин также может быть получен непосредственно из геми-DTTA соли (-)-венлафаксина с использованием способа, описанного ниже.

6.2.2.4. (-)-Венлафаксин

Смесь 1,95 кг соли (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил)циклогексанола и геми-D-ди-п-толуоилвинной кислоты, 12,03 кг MTBE и 5,85 кг 1M раствора NaOH (водного) перемешивали в течение 15 мин. Перемешивание останавливали и нижний слой удаляли. Органический слой дважды промывали 5,46 кг воды. Органический слой концентрировали до 5 л. Добавляли 3,90 кг безводного тетрагидрофурана и смесь перегоняли до объема 4,5 л, получая (-)-венлафаксин в виде раствора в ТГФ.

Раствор дифенилфосфида лития получали добавлением 6,2 кг н-бутиллития, 1,6М (15% масс.), к смеси 22,9 кг тетрагидрофурана и 2,2 кг дифенилфосфина. Раствор (-)-венлафаксина в ТГФ добавляли к дифенилфосфиду лития. Смесь перемешивали при 50°C и выдерживали вплоть до завершения реакции (примерно 24 часа). Смесь охлаждали до 22°C, добавляли 11,95 кг деионизованной воды и 3,94 кг 6н HCl. Смесь перемешивали в течение 15 минут, перемешивание останавливали и верхнюю органическую фазу удаляли и отбрасывали. Водный слой дважды промывали 7,98 кг метиленхлорида. Значение pH водного слоя доводили до 9,5, используя концентрированный гидроксид аммония. Добавляли 19,4 кг 2-метилтетрагидрофурана. Смесь нагревали до 65°C и водную фазу удаляли. Органическую фазу промывали при 65°C 8 кг воды и органическую фазу концентрировали до 4,5 л. Добавляли 14,3 кг этилацетата и смесь перемешивали при 45-55°C в течение 30 минут. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Суспензию фильтровали и осадок на фильтре дважды промывали 2,8 кг этилацетата. Твердое вещество сушили в вакууме (>28 дюймов Hg (9482 кПа)) при 40-50°C, получая 0,903 кг (R)-O-десметил-1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола (99,3% ee).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ ): 0,80-1,8 (м, 10H), 2,15 (c, 6H), 2,37 (дд, 1H, J=12,5, 6,5 Гц), 2,73 (дд, 1H, J=8,5, 6,5 Гц), 2,99 (дд, 1H, J=12,5, 8,5 Гц), 5,42 (ушир.с, 1H), 6,65 (д, 2H, J=8,5 Гц), 6,97 (д, 2H, J=8,5 Гц), 9,16 (ушир.с, 1H).

6.2.2.5. Гидрохлоридная соль (-)-O-десметилвенлафаксина

80,4 г (R)-O-десметил-1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола загружали в круглодонную колбу объемом 1 л, снабженную верхней механической мешалкой. Добавляли 326,0 г метанола и 80,3 г 15% масс./масс. водного раствора хлористоводородной кислоты. Раствор перемешивали при 20°C в течение 15 минут и добавляли к 1,797 г нагретого (40°C) метил-трет-бутилового эфира (MTBE). Смесь перемешивали при 40°C в течение 20 минут и охлаждали до 20°C. Смесь перемешивали при 20°C в течение одного часа и в качестве затравки вносили 1,6 г моногидрата гидрохлорида (R)-O-десметил-1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола в виде суспензии в 21 мл MTBE. Содержимое колбы объемом 5 л перемешивали при 20°C в течение 2 часов до образования суспензии. В 5-литровую колбу добавляли 1,6 л MTBE и перемешивали при 20°C в течение 2 часов. Смесь фильтровали на воронке со средним размером пор, чтобы выделить продукт, и осадок на фильтре дважды промывали MTBE (2×241,0 г). Осадок на фильтре отжимали досуха, используя вакуум, на воронке со средним размером пор в течение 1 часа, получая 86,3 г моногидрата гидрохлорида (R)-O-десметил-1-(2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил)циклогексанола.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 0,80-1,70 (10H, м), 2,60 (3H, с), 2,64 (3H, с), 3,00 (1H, дд, J=9,3, 3,7 Гц), 3,46 (1H, ушир.т), 3,63 (1H, ушир.д), 4,52 (1H, с), 6,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,3 Гц), 9,43 (1H, ушир.с), 9,50 (1H, с).

6.2.3. Отделение (-)-O-десметилвенлафаксина

(-)-O-десметилвенлафаксин получали посредством разделения (±)-O-десметилвенлафаксина.

1,0 г (±)-O-десметилвенлафаксина, 0,89 г (24 ммоль) (R)-1-фенил-1-циклогексил-1-гидроксиуксусной кислоты, 7,9 г этанола и 1,05 г воды загружали в колбу объемом 25 мл. Смесь перемешивали при 75°C в течение 30 минут и охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и промывали этанолом. Твердое вещество сушили, получая 790 мг соли (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола и (R)-1-фенил-1-циклогексил-1-гидроксиуксусной кислоты (99,42% ee). ¹H ЯМР (CDCl₃): 4.

6.2.3.1. Гидрохлоридная соль (-)-O-десметилвенлафаксина

Соль (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола и (R)-1-фенил-1-циклогексил-1-гидроксиуксусной кислоты (2,0 г, 4 ммоль) растворяли в метаноле (5,4 мл) и 15% (масс./масс.) HCl в воде (1,05 г). Смесь метанол/раствор хлористоводородной кислоты добавляли при перемешивании к метил-трет-бутиловому эфиру (MTBE) (32 мл) при 35-40°C. После добавления смеси метанол/раствор хлористоводородной кислоты смесь перемешивали при 35-40°C в течение 60 минут и охлаждали до комнатной температуры. В смесь вносили затравку моногидрата (-)-O-десметилвенлафаксина и перемешивали при 20°C в течение 3 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали MTBE (20 мл). Твердое вещество сушили, получая 730 мг гидрохлорида 1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола. Твердое вещество анализировали (5,49% воды, примеси <0,05%, ДСК 101,38).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆ ): 0,80-1,70 (10H, м), 2,60 (3H, c), 2,64 (3H, c), 3,00 (1H, дд, J=9,3, 3,7 Гц), 3,46 (1H, ушир.т), 3,63 (1H, ушир.д), 4,52 (1H, c), 6,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,3 Гц), 9,43 (1H, ушир.c), 9,50 (1H, c).

(R)-1-Фенил-1-циклогексил-1-гидроксиуксусную кислоту получали согласно способу, описанному в публикации Tetrahedron: Asymmetry 14 (2003) 3593, которая включена в настоящее описание в виде ссылки.

6.2.4. Синтез и разделение O-бензил-O-десметилвенлафаксина

(-)-O-десметилвенлафаксин получали, синтезируя и разделяя (±)-O-десметилвенлафаксин.

6.2.4.1. (±)-O-бензил-O-десметилвенлафаксин

В некоторых вариантах использовали описанный ниже способ. 150 г 2-(4-бензилокси)фенил-N,N-диметилацетамида, 945 г (1062 мл) ТГФ загружали в реактор с рубашкой объемом 5 л. Добавляли 550 мл хлорида изопропилмагния (2,0М в тетрагидрофуране) и смесь перемешивали в течение 1 часа. В реактор добавляли 115 г циклогексанона и перемешивали в течение 1 часа. В реактор добавляли 360 г RedAl (бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрид натрия - 65% масс./масс. в толуоле) и перемешивали в течение 16 часов. После завершения реакции смесь добавляли к 2005 г 22% масс./масс. водного раствора лимонной кислоты. 420 г (600 мл) гептана загружали в реактор и перемешивали в течение 15 минут. Перемешивание останавливали и верхний слой удаляли. Добавляли 250 г 50% NaOH, чтобы довести значение pH до 9-10, с последующим перемешиванием. В реактор добавляли 1114 г (1500 мл) MTBE. Смесь нагревали до 45±5°C, чтобы растворить твердые вещества. Перемешивание останавливали и нижний слой удаляли. Органический слой дважды промывали 750 г воды при 45°C. 750 мл MTBE удаляли при дистилляции и добавляли 750 мл метанола. Примерно 750 мл смеси MTBE/метанол удаляли при дистилляции и добавляли 300 г метанола и 300 г воды. Суспензию охлаждали до 0°C и перемешивали в течение 30 минут. Суспензию фильтровали и твердое вещество промывали 375 г смеси (4:1 метанол:вода). Твердое вещество сушили, получая 161 г 1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола.

В некоторых вариантах использовали описанный ниже способ. В реактор объемом 200 галлонов (757 литров) загружали 22,98 кг 2-(4-бензилокси)фенил-N,N-ацетамида и 145,1 кг ТГФ. При перемешивании температуру доводили до 5°C-10°C. В реактор загружали 82,9 кг хлорида изопропилмагния, 2,0М в ТГФ, поддерживая температуру от 5°C до 35°C. Подводящие линии промывали 2,78 кг ТГФ. Содержимое перемешивали в течение 61 минуты при 10°C-20°C. В реактор добавляли 9,31 кг циклогексанона, поддерживая температуру от 5°C до 35°C. Линии промывали 2,77 кг ТГФ. Температуру доводили до 15°C-25°C и содержимое перемешивали в течение 17 минут в указанном диапазоне температур, после этого реакция была завершена. В реактор загружали 55,8 кг бис(2-метоксиэтокси)алюмогидрида натрия (65% масс. в толуоле), поддерживая температуру при 15°C-35°C. Содержимое перемешивали в течение 10 часов (оставалось <3% исходного вещества). Реакционную смесь добавляли к 334,1 кг 22% раствора лимонной кислоты, охлажденного до 0°C-2°C. К реакционной смеси добавляли ТГФ (22,9 кг) и н-гептан (63,3 кг). Смесь перемешивали в течение 15 минут, затем перемешивание останавливали и давали возможность фазам разделиться. Верхний слой удаляли и в реактор загружали 45,4 кг 50% гидроксида натрия. В реактор загружали 169,9 кг MTBE и температуру доводили до 40-50°C. Содержимое перемешивали в течение 14 минут и перемешивание останавливали, позволяя фазам разделиться в течение 15 минут. Водный слой удаляли и добавляли 115 л очищенной воды USP. Температуру доводили до 40°C-50°C. Содержимое перемешивали в течение 15 минут и перемешивание останавливали, давая возможность фазам разделиться в течение 13 минут. Нижний водный слой удаляли. В реактор загружали 115 л очищенной воды USP и температуру доводили до 40°C-50°C. Содержимое перемешивали в течение 15 минут и перемешивание останавливали, давая возможность фазам разделиться. Нижний водный слой удаляли. Раствор подвергали дистилляции в вакууме до конечного объема 188 л. В реактор загружали 115,2 кг метанола и раствор подвергали дистилляции в вакууме до конечного объема 131 л. В реактор загружали 46,0 кг метанола и 57 л очищенной воды USP. Температуру доводили до 0°C. Суспензию перемешивали в течение 41 минуты при температуре от -5°C до 5°C и смесь фильтровали. Осадок на фильтре промывали 46,2 кг метанола и 11,6 кг очищенной воды USP (охлаждали до температуры от -5°C до 5°C). Влажный осадок на фильтре (30,66 кг) сушили при 40-50°C, получая 24,47 кг 1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола.

6.2.4.2. Геми-D-DTTA соль (-)-O-бензил-O-десметилвенлафаксина

В некоторых вариантах использовали описанный ниже способ. 160 г 1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола, 100 г D-ди-п-толуоилвинной кислоты, 1,6 л ацетона, 150 г воды добавляли в 5-литровый реактор и нагревали до 50°C. Смесь перемешивали при 50°C в течение 15 минут и охлаждали до 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 120 минут и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 600 мл ацетона и сушили в вакууме при 40-50°C, получая 114,3 г соли (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола и ди-п-толуоил-D-винной кислоты.

В некоторых вариантах использовали описанный ниже способ. В реактор загружали 60,64 кг 1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола, 42,01 кг D-ди-п-толуоилвинной кислоты, 512,7 кг ацетона и 61 л очищенной воды USP. Температуру доводили до 50°C-55°C и содержимое перемешивали в указанном диапазоне температур в течение 16 минут. Смесь охлаждали до 36°C и перемешивали при 36°C в течение 35 минут. Смесь охлаждали до температуры от -2°C до 2°C в течение 105 минут и перемешивали в течение 122 минут. Смесь фильтровали и осадок на фильтре дважды промывали ацетоном (122,0 кг и 121,8 кг), охлаждали до температуры от -5°C до 5°C. Влажный осадок на фильтре (47,06 кг) сушили при 40-50°C, получая 41,50 кг соли (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола и ди-п-толуоил-D-винной кислоты.

6.2.4.3. (-)-O-Бензил-O-десметилвенлафаксин

В некоторых вариантах использовали описанный ниже способ. В колбу объемом 5 л загружали 190 г соли (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола и D-ди-п-толуоилвинной кислоты, 703 г MTBE и 870 г 1N NaOH. Смесь перемешивали при 45°C, водный слой удаляли и органический слой промывали водой (475 г × 2). Слой MTBE подвергали дистилляции до 450 мл, добавляли 703 г метанола и смесь снова подвергали дистилляции до 450 мл. Суспензию разбавляли 450 г воды и смесь охлаждали до 0°C. Смесь фильтровали и промывали 435 мл смеси метанол/вода, получая после сушки 112 г (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 0,8-1,6 (10H, м), 2,12 (6H, c), 2,41 (1H, дд, J=6,9, 12,3 Гц), 2,77 (1H, т, J=6,9 Гц), 2,94 (1H, дд, J=7,9, 12,3 Гц), 5,05 (2H, c), 5,23 (1H, c), 6,89 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,3-7,5 (5H, м).

В некоторых вариантах использовали описанный ниже способ. В реактор загружали 69,49 кг соли (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола и ди-п-толуоил-D-винной кислоты, 265,7 кг MTBE, и 328,9 кг 1N NaOH. Температуру доводили до 48-52°C и содержимое перемешивали в течение 17 минут. Перемешивание останавливали и фазам давали возможность разделиться в течение 8 минут. Нижнюю водную фазу удаляли, добавляли 180,1 кг очищенной воды USP и температуру доводили до 48°C-52°C. Смесь перемешивали при 48°C-52°C в течение 25 минут, перемешивание останавливали и фазам давали возможность разделиться в течение 7 минут. Нижнюю водную фазу удаляли и добавляли 179,8 кг очищенной воды USP. Смесь перемешивали при 48°C-52°C в течение 17 минут, перемешивание останавливали и фазам давали возможность разделиться в течение 7 минут. Нижний водный слой удаляли и раствор подвергали дистилляции до конечного объема 170 л. Добавляли 265,7 кг метанола и раствор подвергали дистилляции до конечного объема 170 л. Реакционную смесь охлаждали до 23°C-27°C в течение 1 часа и 9 минут. В реактор загружали 170 л очищенной воды USP, поддерживая температуру при 23°C-33°C при перемешивании. Суспензию охлаждали до температуры от -5°C до 5°C в течение 1 часа и 17 минут и перемешивали при температуре от -5°C до 5°C в течение 34 минут. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали 64,7 кг метанола и 82 л очищенной воды USP (охлаждали до температуры от -5°C до 5°C). Влажный осадок на фильтре (46,61 кг) сушили при 40-50°C, получая 42,47 кг (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола.

6.2.4.4. Гидрохлоридная соль (-)-O-десметилвенлафаксина

В некоторых вариантах использовали описанный ниже способ. 19,5 г (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола, 400 мг 10% палладия-на-угле, 58 мл метанола, 4,5 мл 37% масс. водного раствора хлористоводородной кислоты и 6,8 г воды загружали в сосуд для гидрирования. Смесь подвергали взаимодействию с водородом при давлении 50 фунтов на кв. дюйм (0,35 МПа) в течение 3 суток. Полученную смесь фильтровали и катализатор промывали 14 мл метанола. Объединенный фильтрат и маточный раствор добавляли к 434 мл MTBE при 40°C. Смесь охлаждали до 20°C и в качестве затравки вносили моногидрат гидрохлорида (-)-O-десметилвенлафаксина. Смесь перемешивали в течение 1 часа при 20°C и добавляли 290 мл MTBE. Смесь перемешивали в течение 2 часов, фильтровали и промывали MTBE (2×70 мл), получая после сушки 14,4 г моногидрата гидрохлорида 1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): 0,80-1,70 (10H, м), 2,60 (3H, c), 2,64 (3H, c), 3,00 (1H, дд, J=9,3, 3,7 Гц), 3,46 (1H, ушир.т), 3,63 (1H, ушир.д), 4,52 (1H, c), 6,75 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,3 Гц), 9,43 (1H, ушир.c), 9,50 (1H, c).

Анализ твердого тела подтвердил, что полученное вещество представляло собой кристаллическую форму A.

В некоторых вариантах использовали описанный ниже способ. 1,0 кг (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола, 20 г 10% палладия-на-угле, 1,76 кг этанола и 550 г 20% масс. хлористоводородной кислоты загружали в сосуд для гидрирования. Смесь подвергали взаимодействию с водородом до тех пор, пока не было израсходовано все исходное вещество. Полученную смесь фильтровали и катализатор промывали 380 г этанола. Объединенный фильтрат и маточный раствор добавляли к 4,96 кг MTBE при 40°C. Смесь охлаждали до 20°C и в качестве затравки добавляли 20 г моногидрата гидрохлорида 1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола. Смесь перемешивали в течение 2 часов при 40°C и добавляли 6,06 кг MtBE в течение 8 часов. Смесь перемешивали в течение 2 часов и охлаждали до 0°C. Суспензию фильтровали, промывали 1,67 кг смеси MTBE:этанол (5,4:1) и 1,66 кг MTBE, получая после сушки 1,1 кг моногидрата гидрохлорида 1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола. Подтверждали, что полученный продукт представляет собой форму A.

В некоторых вариантах использовали описанный ниже способ. В реактор загружали 31,80 кг (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-бензилоксифенил)этил)циклогексанола. Суспензию 0,636 кг палладия-на-угле в 3,96 кг этанола (5% денатурированный метанолом). Атмосферу из реактора откачивали и заменяли азотом три раза, чтобы удалить воздух. В реактор загружали 56,1 кг этанола, затем 17,4 кг 20% масс. раствора HCl. Температуру доводили до 20-25°C. Твердые вещества полностью растворялись через 35 минут при барботировании азота через раствор для дегазации. Реакционную смесь подвергали воздействию давления водорода 45-55 фунтов на кв. дюйм (0,314-0,384 МПа), газ выпускали и затем снова подвергали воздействию давления водорода 45-55 фунтов на кв. дюйм (0,314-0,384 МПа). Смесь перемешивали при 20-30°C вплоть до завершения реакции. Водород выпускали и в реакторе 3 раза создавали давление азота 50-60 фунтов на кв. дюйм (0,349-0,419 МПа). Реакционную смесь фильтровали через 3 мкм-фильтр и реактор/фильтр промывали 12,0 кг этанола. Объединенные фильтрат/промывные воды добавляли к 157,0 кг MTBE при 40°C-45°C. В качестве затравки добавляли гидрохлоридную соль (-)-O-десметилвенлафаксина (635 г) и смесь перемешивали в течение 2 часов и 4 минут при 35°C-45°C. Добавляли 191,9 кг MTBE в течение 8 часов, поддерживая температуру при 35°C-45°C. Смесь перемешивали при 35°C-45°C в течение 2 часов и 3 минут и затем смесь охлаждали до температуры от -5°C до +5°C в течение 2 часов и 3 минут. Суспензию перемешивали при температуре от -5°C до +5°C в течение 37 минут и фильтровали. Осадок на фильтре промывали смесью MTBE (43,6 кг) и этанола (8,2 кг), затем 100% MTBE (52,3 кг). Влажный осадок на фильтре (26,25 кг) сушили при температуре не выше чем 25°C, получая 25,42 кг моногидрата гидрохлорида (R)-1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола.

В приведенных примерах представлены различные типичные способы синтеза (-)-O-десметилвенлафаксина. Альтернативные способы синтеза (-)-O-десметилвенлафаксина будут известны специалистам в данной области.

6.3. ПРИМЕР 2: ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ И СПЕЦИФИЧНОСТИ

В литературе описано несколько способов, применимых для определения эффективности и специфичности соединений согласно настоящему изобретению. См., например, Haskins, J. T. et al. Euro. J. Pharmacol. 115: 139-146 (1985). В некоторых вариантах способы, которые, как было обнаружено, являются особенно применимыми, описаны в публикациях Muth, E.A. et al. Biochem. Pharmacol. 35: 4493-4497 (1986) и Muth, E.A. et al. Drug Develop. Res. 23: 191-199 (1991), которые включены в настоящее описание в виде ссылки.

6.3.1. Связывание с рецептором

Определение связывания с рецептором соединений согласно настоящему изобретению предпочтительно осуществляют способами, описанными Muth et al., и с использованием протоколов, суммированных в патентах США № 6342533 B1, 6441048 B1 и 6911479 B2.

Используемые гомогенаты ткани предпочтительно получают из целого головного мозга, за исключением мозжечка (связывание гистамина-1 и опиата), коры головного мозга (связывание ₁-адренергического рецептора, захват моноаминов); и полосатого тела (связывание рецептора допамина-2 и мускаринового холинергического рецептора).

6.3.2. Исследования захвата в синаптосомах

Указанные исследования могут быть осуществлены с использованием модифицированной методики Wood, M.D., and Wyllie, M.G.J. Neurochem. 37: 795-797 (1981), которая описана в Muth et al. Biochem. Pharmacol. 35: 4493-4497 (1986). Коротко, осадок P2 получали из свежей ткани головного мозга крыс в результате центрифугирования в градиенте плотности сахарозы с использованием вертикального ротора. Для исследования захвата все компоненты растворяли в следующем буфере: 135 мМ NaCl, 5 мМ KCl, 1,2 мМ MgCl₂, 2,5 мМ CaCl₂ , 10 мМ глюкоза, 1 мМ аскорбиновая кислота, 20 мМ Трис, pH 7,4, газированном O₂ в течение 30 минут перед использованием. Различные концентрации тестируемого лекарственного средства предварительно инкубировали с 0,1 мкМ [³H]допамина или 0,1 мкМ [ ³H]норэпинефрина (130000 распадов в минуту/пробирку) и 0,1 мкМ [¹⁴C]серотонина (7500 распадов в минуту/пробирку) в 0,9 мл буфера в течение 5 минут при 37°C. Одну десятую миллилитра препарата синаптосом добавляли в каждую пробирку и инкубировали еще в течение 4 минут при 37°C. Затем реакцию останавливали добавлением 2,5 мл буфера, затем смесь фильтровали в вакууме, используя фильтры из ацетата целлюлозы (размер пор 0,45 мкМ). Затем фильтры считали в сцинтилляционном счетчике и результаты выражали в виде пмоль захвата/мг белка/мин. Значения IC₅₀ для ингибирования захвата вычисляли на основании линейной регрессии log [процент Na⁺-зависимого захвата] против log [концентрация тестируемого лекарственного средства].

6.3.3. Обратимая индуцированная резерпином гипотермия

Обратимую индуцированную резерпином гипотермию у самцов мышей CF-1 (20-25 г, Charles River) можно получить, используя модификацию способа Askew, B. Life Sci. 1: 725-730 (1963). Тестируемые соединения, суспендированные или растворенные в 0,25% Твин 80® в воде, затем вводили внутрибрюшинно, используя несколько уровней доз, самцам мышей (8/уровень дозы), которых за 18 часов до этого обрабатывали 45,0 мг/кг резерпина подкожно. Контрольную группу, получавшую наполнитель, исследовали одновременно с группами, получавшими лекарственное средство. Тестируемые соединения, наполнитель и резерпин вводили в объеме 0,01 мл/г. Резерпин солюбилизировали, добавляя небольшое количество (примерно 4 капли) концентрированной уксусной кислоты и затем доводили до нужного объема добавлением дистиллированной воды. Ректальные температуры регистрировали датчиком термистора Yellow Springs Instruments на глубине 2 см. Измерения проводили через 18 часов после предварительной обработки резерпином и с одночасовыми интервалами в течение 3 часов после введения либо тестируемого соединения, либо наполнителя.

Данные по ректальным температурам для всех периодов времени подвергали двухфакторному дисперсионному анализу для многократных измерений с последующим сравнением с использованием критерия Даннета с контрольными значениями, чтобы определить минимальную эффективную дозу (MED) для антогонизации индуцированной резерпином гипотермии.

6.3.4. Индукция пониженной пинеальной норадренергической чувствительности у крыс

В качестве подходящих крыс использовали самцов крыс Sprague-Dawley (250-300 г, Charles River), которых необходимо содержать при непрерывном освещении на протяжении всех экспериментов для того, чтобы уменьшить суточные колебания плотности бета-адренергических рецепторов в пинеальной железе и поддерживать стойкий сверхчувствительный ответ на норадренергические агонисты (Moyer, J.A. et al. Soc. Neurosci. Abstract 10: 261 (1984)). После 2 дней непрерывного воздействия света крысам инъецировали дважды в день либо физиологический раствор, либо тестируемое соединение (10 мг/кг, внутрибрюшинно) в течение 5 дней (всего 9 инъекций). Другая группа крыс получала инъекции физиологического раствора дважды в день на протяжении 4 дней с последующей однократной инъекцией тестируемого соединения (10 мг/кг, внутрибрюшинно) на 5-й день. Через час после последней инъекции тестируемого соединения или физиологического раствора животным вводили либо 0,1% аскорбиновую кислоту (контроли), либо изопротеренол (2 мкмоль/кг внутрибрюшинно в 0,1% аскорбиновой кислоте). Крыс обезглавливали через 2,5 минуты, т.е. период времени, после которого, как показали предварительные эксперименты, индуцированное изопротеренолом возрастание уровней циклического АМФ является максимальным (Moyer, J.A. et al. Mol. Pharmacol. 19: 187-193 (1981)). Пинеальные железы удаляли и замораживали, помещая в сухой лед, в течение 30 секунд, чтобы минимизировать какое-либо увеличение концентрации цАМФ после обезглавливания.

Перед радиоиммуноанализом цАМФ пинеальные железы помещали в 1 мл охлажденной на льду 2,5% перхлорной кислоты и обрабатывали ультразвуком примерно в течение 15 секунд. Затем обработанный ультразвуком материал центрифугировали при 49000g в течение 15 минут при 4°C и затем полученную надосадочную жидкость отбирали, нейтрализовали избытком CaCO ₃ и центрифугировали при 12000g в течение 10 минут при 4°C. Содержание цАМФ в нейтрализованном экстракте можно было измерить стандартным радиоиммуноанализом, используя ¹²⁵I-меченный антиген и антисыворотку (New England Nuclear Corp., Boston, Mass.; Steiner, A.L. et al. J. Biol. Chem. 247: 1106-1113 (1972)). Все неизвестные образцы следует анализировать в двух повторах и сравнивать со стандартными растворами цАМФ, приготовленными в 2,5% растворе перхлорной кислоты, который был нейтрализован CaCO₃. Результаты выражали в виде пмоль цАМФ/пинеальную железу и статистические анализы осуществляли, используя дисперсионный анализ с последующей оценкой на основании критериев Стьюдента-Ньюмана-Кеулса.

6.3.5. Электрофизиология отдельных нейронов

Частоту импульсов отдельных нейронов голубого пятна locus coeruleus (LC) или ядра шва (DR) у анестезированной хлоралгидратом крысы измеряли, используя одноканальный стеклянный микроэлектрод, как описано ранее в LC. Haskins, J.T. et al. Eur. J. Pharmacol. 115: 139-146 (1985). Используя стереотаксические координаты, описанные в Konig, J.F.R., and Klippel, R.A. The rat brain: A stereotaxic atlas of the forebrain and lower parts of the brain stem Baltimore: Williams and Wilkins (1963), кончики электродов опускали с помощью гидравлического микропривода из точки на 1,00 мм выше coeruleus (AP на 2,00 мм каудальнее интерауральной линии и на 1,03 мм латеральнее средней линии). Лекарственные средства вводили внутривенно через канюлю в латеральную хвостовую вену. У каждой крысы необходимо исследовать только одну клетку, чтобы избежать остаточных эффектов лекарственного средства.

6.4. ПРИМЕР 3: ПЕРОРАЛЬНЫЙ ПРЕПАРАТ

Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены разными путями, включая пероральный.

6.4.1. Дозированные формы в виде твердых желатиновых капсул

Ингредиенты подходящих форм фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению в виде капсул можно найти в патентах США № 6342533 B1, 6441048 B1 и 6911479 B2.

Активный ингредиент (оптически чистый (-)-O-десметилвенлафаксин или его фармацевтически приемлемую соль) просеивают и смешивают с перечисленными эксципиентами. Смесью заполняют состоящие из двух частей твердые желатиновые капсулы подходящего размера, используя соответствующе оборудование и способы, хорошо известные в данной области. См. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16-е или 18-е издание, которые включены в настоящее описание в виде ссылки в полном объеме. Другие дозы могут быть приготовлены в результате изменения закладываемой массы и при необходимости в результате изменения размера капсулы до подходящего размера. Могут быть созданы любые описанные выше стабильные препараты в виде твердых желатиновых капсул.

6.4.2. Дозированные формы в виде прессованных таблеток

Ингредиенты форм фармацевтических композиций согласно изобретению в виде прессованных таблеток можно найти в патентах США № 6342533 B1, 6441048 B1 и 6911479 B2.

Активный ингредиент просевают через подходящее сито и смешивают с эксципиентами для образования однородной смеси. Сухую смесь просеивают и смешивают со стеаратом магния. Затем полученную порошковую смесь прессуют в таблетки требуемой формы и размера. Таблетки с другой эффективностью могут быть получены в результате изменения соотношения активного ингредиента и эксципиента(ов) или модифицируя массу таблетки.

6.4.3. Пример препарата в виде капсулы

	50 мг	100 мг
	(мг/капсула)	(мг/капсула)
Моногидрат гидрохлорида (-)-O-десметилвенлафаксина	60,34	120,68
Микрокристаллическая целлюлоза (Avicel PH102)	60,00	19,02
Лактоза, безводная	160,16	103,40
Гликолят крахмала натрия (Primojel)	18,00	15,60
Стеарат магния	1,50	1,30
Общая масса	300,0	260,0

6.4.4. Препарат замедленного высвобождения

Исследовали несколько препаратов замедленного высвобождения. Обнаружено, что добавление большего количества Methocel K4M CR уменьшало скорость растворения. Таблетки производили, используя препараты, описанные ниже.

Гранулирование предварительной смеси

Ингредиенты	Состав премикса
SEP-227162-01	605
Avicel pH 102	60,5
Surelease (15% масс./масс.)	21,42

Конечные препараты

Ингредиенты	Состав A (мг)	Состав B (мг)	Состав C (мг)
Премикс	687,00	687,00	687,00
Methocel K4M CR	30,25	60,5	121,00
Стеарат магния	7,00	7,00	8,00
Масса таблеток	724,25	754,50	816,00

6.5. ПРИМЕР 4: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ A ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.5.1. Кристаллизация

(-)-O-десметилвенлафаксин кристаллизовали в виде формы A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. Свободное основание (-)-O-десметилвенлафаксина получали согласно примеру 1. Форму A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина получали из формы B HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, описанной ниже, согласно следующему способу: 3,09 г образца гидрохлоридной соли (-)-O-десметилвенлафаксина (формы B) помещали в чашку для кристаллизации размером 70×50 мм и хранили при 40°C/75%RH в течение 3 дней. Затем образец сушили в вакууме при температуре окружающей среды в течение 2 суток.

Кристаллическую форму A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали аналитическими способами, включая термический гравиметрический анализ, дифференциальную сканирующую калориметрию, порошковую рентгенограмму, сорбцию влаги, инфракрасную спектроскопию и спектроскопию комбинационного рассеяния, согласно параметрам анализа, описанным выше.

6.5.1.1. Данные рентгеновской дифракции монокристалла формы A

Кристаллы формы A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, подходящие для рентгеновской дифракции монокристалла, получали способом на основе системы растворитель/антирастворитель из системы растворителей вода/2-метилтетрагидрофуран. Данные рентгеновской дифракции монокристалла получали с использованием дифрактометра Nonius Kappa CCD с Mo K -излучением ( = 0,71073 Å). Уточненное значение мозаичности получали с использованием DENZO/SCALEPACK (Otwinowski and Minor, Methods Enzymol. 276: 307 (1997)). Пространственную группу определяли с использованием программы XPREP (Bruker AXS Inc., Madison, Wisconsin, USA, (2002)). Интеграцию данных осуществляли с использованием DENZO-SMN (Otwinowski and Minor, Methods Enzymol. 276: 307 (1997)) Использовали эмпирическую поправку на поглощение, полученную с помощью SCALEPACK (Otwinowski and Minor, Methods Enzymol. 276: 307 (1997)). Структура решена прямыми способами с использованием SIR2004 (Burla et al., J. Appl. Cryst., 36: 1103 (2003)) и уточнения проведены на LINUX PC с использованием SHELX97 (Sheldrick, University of Göttingen, Germany, (1997)). Абсолютную конфигурацию молекулы (-)-O-десметилвенлафаксина установили с использованием информации о модели структуры другой кристаллической формы (формы F, описанной ниже), полученной с использованием такого же исходного вещества (-)-O-десметилвенлафаксина. Подробности сбора данных и структурные параметры приведены в таблице I.

ORTEP-изображение асимметричной единицы модели структуры монокристалла кристаллической формы A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина приведено на фиг.7 (ORTEP-3 для Windows, v. 1,05. Farrugia, J. Appl. Cryst, 30: 565 (1997)). Асимметричная единица, показанная на чертеже, содержит один катион (-)-O-десметилвенлафаксина, один анион хлорида и одну молекулу воды.

Таблица I
Данные о структуре кристалла и параметры сбора данных для формы A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина
Формула	C16 H28ClNO3
Формульная масса	317,85
Пространственная группа	P212121 ( № 19)
Размеры элементарной ячейки	a=6,7797(2)Å; =90°, b=9,2896(4)Å; =90°, c=27,6496(15)Å; =90°
Объем	1741,39(13)A 3
Z	4
dвычисл. г·см-3	1,212
Размеры кристалла, мм	0,46×0,13×0,04
Температура, K	150
Излучение (длина волны, Å)	Mo Ka (0,71073)
Монохроматор	Графит
Коэффициент линейного поглощения, мм-1	0,226
Используемая поправка на поглощение	Эмпирическийа
Коэффициенты пропускания: мин, макс.	0,916, 0,992
Дифрактометр	Nonius Kappa CCD
h, k, l - область	-8-7 -11-11 -33-34
Область 2 , градусы	4,38-52,21
Мозаичность, градусы	0,38
Использованные программы	SHELXTL
F000 взвешивание 1/[a2(Fo 2)+(0,0000P)2+1,9052P], где P=(F o 2+2Fc 2)/3	688,0
Количество полученных отражений	11326
Количество независимых отражений	2273
R int	0,155
Количество отражений, использованных при уточнении	2273
Предел отсечения, используемый при расчетах R-факторов	Fo 2>2,0сигма(Fo 2)
Число отражений с I>2,0 сигма(I)	2018
Количество переменных	208
Наибольшие сдвиги/предполагаемое стандартное отклонение в конечном цикле уточнения	0,00
R(Fo )	0,071
Rw(F o 2)	0,105
Точность подгонки	1,225
Определение абсолютной структуры	Параметр Флека (0,1(2))

Рассчитанную порошковую рентгенограмму моделировали для Cu-излучения с использованием PowderCell 2,3 (Kraus and Nolze, Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin, Germany, (1999)) на основании данных о координатах атомов, пространственной группе и параметрах элементарной ячейки, полученных на основании данных о структуре монокристалла формы A; см. фиг.8. Экспериментальная порошковая рентгенограмма формы A согласуется с картиной, смоделированной на основании данных рентгеновской дифракции монокристалла. Небольшие сдвиги в положениях XRPD-пиков возникали в результате небольших изменений в параметрах элементарной ячейки из-за различий по температуре: рассчитанную порошковую рентгенограмму модулировали на основании данных для монокристалла, полученных при 150 K, тогда как экспериментальную картину дифракции порошка получали при температуре окружающей среды. Сбор данных при низкой температуре обычно используют в случае анализа монокристалла для улучшения качества получаемых данных.

6.6. ПРИМЕР 5: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ B ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.6.1.Кристаллизация

(-)-O-десметилвенлафаксин кристаллизовали в виде формы B HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. (-)-O-десметилвенлафаксин получали согласно примеру 1. 5,07 г HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина растворяли в 400 мл тетрагидрофурана при 40°C. Раствор охлаждали до 25°C и добавляли 10,6 мл 2,0М HCl в диэтиловом эфире. Смесь охлаждали до 0°C и фильтровали. Осадок на фильтре промывали 20 мл ТГФ и сушили в вакууме при температуре окружающей среды, получая 6,09 г формы B гидрохлорида 1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола.

6.6.2. Характеристика

Кристаллическую форму B HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали такими способами, как порошковая рентгенограмма, дифференциальная сканирующая калориметрия, термический гравиметрический анализ, сорбция влаги, инфракрасная спектроскопия и спектроскопия комбинационного рассеяния, согласно параметрам анализа, описанным выше.

6.7 ПРИМЕР 6: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ C ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.7.1. Кристаллизация

(-)-O-десметилвенлафаксин кристаллизовали в виде формы C HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. (-)-O-десметилвенлафаксин получали согласно примеру 1. 0,18 г (-)-O-десметилвенлафаксина и 0,35 мл 37% масс. водного раствора хлористоводородной кислоты смешивали при 60°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали до 0°C, фильтровали и промывали этилацетатом. Твердое вещество сушили в вакууме при температуре окружающей среды, получая 0,22 г гидрохлорида 1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола.

6.7.2. Характеристика

Кристаллическую форму C HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали такими способами, как порошковая рентгенограмма, дифференциальная сканирующая калориметрия, термический гравиметрический анализ, сорбция влаги, инфракрасная спектроскопия и спектроскопия комбинационного рассеяния, согласно параметрам анализа, описанным выше.

6.8. ПРИМЕР 7: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ D ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.8.1. Кристаллизация

(-)-O-десметилвенлафаксин кристаллизовали в виде формы D HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. (-)-O-десметилвенлафаксин получали согласно примеру 1. Форму A (42,8 мг) HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную как описано в примере 4, взвешивали и помещали во флакон и добавляли 0,5 мл IPA. Образец обрабатывали ультразвуком, и он становился очень вязким. Твердые вещества выделяли вакуумным фильтрованием и образец сушили на воздухе в вытяжном шкафу. После сушки в течение суток образец хранили в условиях окружающей среды в течение четырех дней, в указанной точке осуществляли XRPD-анализ.

6.8.2. Характеристика

Кристаллическую форму D HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали такими способами, как порошковая рентгенограмма, дифференциальная сканирующая калориметрия и термический гравиметрический анализ, согласно параметрам анализа, описанным выше.

6.9. ПРИМЕР 8: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ E ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.9.1. Кристаллизация

(-)-O-десметилвенлафаксин кристаллизовали в виде формы E HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. (-)-O-десметилвенлафаксин получали согласно примеру 1. 0,35 мл 37% масс. водного раствора хлористоводородной кислоты добавляли к 5,0 г (-)-O-десметилвенлафаксина в 25 мл метанола. Полученный раствор перемешивали при 25°C в течение 20 минут. При перемешивании добавляли раствор метанол/хлористоводородная кислота к 300 мл метил-трет-бутилового эфира при 25°C. После добавления раствора метанол/хлористоводородная кислота смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов и затем твердое вещество собирали фильтрованием и промывали 20 мл MTBE. Твердое вещество сушили на воздухе при температуре окружающей среды, получая 5,4 г формы E гидрохлорида 1-(2-(диметиламино)-1-(4-гидроксифенил)этил)циклогексанола.

6.9.2. Характеристика

Кристаллическую форму E HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали такими способами, как порошковая рентгенограмма, дифференциальная сканирующая калориметрия, термический гравиметрический анализ, сорбция влаги, инфракрасная спектроскопия и спектроскопия комбинационного рассеяния, согласно параметрам анализа, описанным выше.

6.10. ПРИМЕР 9: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ F HCl-СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.10.1. Кристаллизация

Навеску формы A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина (19,47 мг) вносили во флакон и добавляли 3 мл этилацетата. После обработки ультразвуком оставались твердые вещества. Образец помещали на горячую плиту, установленную при 75°C, и перемешивали, используя магнитную мешалку, установленную при 350 об./мин. Примерно после 2,5 часов перемешивания при 75°C образец фильтровали, используя шприц, в нагретый флакон объемом 1 драхма (3,696 мл). (Перед фильтрованием фильтр, шприц и флакон нагревали на горячей плите с образцом). Образец закрывали крышкой, ставили на поверхность стола и давали возможность остыть до температуры окружающей среды. Образец подвергали вакуумному фильтрованию и анализировали как форму F.

6.10.2. Характеристика

Кристаллическую форму F HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали такими способами, как порошковая рентгенограмма, дифференциальная сканирующая калориметрия, термический гравиметрический анализ, сорбция влаги, инфракрасная спектроскопия и спектроскопия комбинационного рассеяния, согласно параметрам анализа, описанным выше.

6.10.2.1. Данные рентгеновской дифракции монокристалла формы F

Кристаллы формы F HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, подходящие для рентгеновской дифракции монокристалла, получали способом, основанным на диффузии пара. Три миллилитра 2-бутанона добавляли к 7,71 мг формы A, полученной как описано выше. Не все твердые вещества растворялись. Образец фильтровали во флакон объемом 1 драхма (3,696 мл). Флакон помещали в 20-миллилитровый флакон для измерения сцинтилляции, содержащий толуол. Затем больший по размеру флакон закрывали крышкой и обеспечивали возможность уравновешивания образца. Выделяли монокристаллы формы F и определяли структуру.

Рентгеноструктурный анализ монокристалла осуществляли с использованием дифрактометра Bruker D8 APEX II CCD с Cu K -излучением ( =1,54178Å) в запаянной трубке. Сбор данных, индексирование и первичные уточнения ячейки осуществляли, используя компьютерную программу APEX II (Bruker AXS, Inc., Madison, WI, USA, (2005)). Интегрирование кадров и окончательные уточнения ячейки осуществляли, используя компьютерную программу SAINT (v. 6,45A, Bruker AXS Inc., Madison, WI, USA (2003)). Пространственную группу определяли, используя программу XPREP (SHELXTL v. 6,12, Bruker AXS, Inc., Madison, WI, USA). Эмпирическую поправку на поглощение применяли, используя SADABS (Blessing, Acta Cryst., A51:33 (1995)). Структура решена прямыми способами с использованием SHELXS-97 (Sheldrick, University of Göttingen, Germany, (1997)). Уточнения осуществляли на ПК, используя SHELXTL (v. 6,12, Bruker AXS, Inc., Madison, WI, USA). Абсолютную конфигурацию молекулы (-)-O-десметилвенлафаксина установили на основе вычисления фактора Флэка (Flack and Bernardinelli, Acta Cryst., A55: 908 (1999), и J. Appl. Cryst, 33: 1143 (2000)). Более подробная информация о сборе данных и параметрах структуры показана в таблице 2.

ORTEP-изображение асимметричной единицы модели структуры монокристалла кристаллической формы F HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина показано на фиг.37 (ORTEP-3 для Windows, v. 1,05. Farrugia, J. Appl. Cryst., 30: 565 (1997)). Асимметричная единица, показанная на чертеже, содержит один катион (-)-O-десметилвенлафаксина, один анион хлорида и одну молекулу воды гидратации.

Таблица 2
Данные о структуре кристалла и параметры сбора данных для формы F HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина
Эмпирическая формула	C16H28ClNO3
Формульная масса	317,85
Температура	173(2)K
Длина волны	1,54178Å
Кристаллическая система	Моноклинная
Пространственная группа	P2(1)
Размеры элементарной ячейки	a=9,2881(2)Å; =90°, b=6,8185(2)Å; =92,580(1)° c=13,9085(3)Å; =90°
Объем	879,95(4)A 3
Z	2
Плотность (рассчитанная)	1,200 мг/м3
Коэффициент поглощения	1,996 мм-1
F(000)	344
Размер кристалла	0,43×0,25×0,18 мм3
Область сбора данных по тета	8,07-65,77°
Области индексирования	-10<=h<=10, -6<=k<=6, -16<=l<=15
Количество полученных отражений	3464
Количество независимых отражений	1722 [R(int)=0,0131]
Полнота до тета = 65,77°	76,1%
Поправка на поглощение	Полуэмпирическая на основании эквивалентов
Максимальный и минимальный коэффициент пропускания	0,7152 и 0,4807
Способ уточнения	Полноматричный наименьших квадратов по F2
Данные/ограничения/параметры	1722/1/194
Точность подгонки по F2	1,034
Конечные R-факторы [I>2 сигма(I)]	R1=0,0265, wR2=0,0714
R-факторы (по всем данным)	R1=0,0268, wR2=0,0716
Параметр абсолютной структуры	0,034(13)
Наибольший дифракционный пик и провал	0,129 и -0,185 e,A-3

Рассчитанную порошковую рентгенограмму моделировали для Cu-излучения с использованием PowderCell 2,3 (Kraus and Nolze, Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin, Germany, (1999)) и данных о координатах атомов, пространственной группе и параметрах элементарной ячейки, полученных на основании данных о структуре монокристалла формы F; см. фиг.33. Экспериментальная порошковая рентгенограмма формы F согласуется с картиной, смоделированной на основании данных рентгеновской дифракции монокристалла. Различия в интенсивностях могут быть связаны с предпочтительной ориентацией. Под предпочтительной ориентацией понимают склонность кристаллов, особенно пластинок или иголок, располагаться не случайным образом. Предпочтительная ориентация влияет на интенсивности пиков на порошковой рентгенограмме. Небольшие сдвиги в положениях пиков могут быть связаны с различными температурами проведения экспериментов: экспериментальную картину порошковой дифракции получали при температуре окружающей среды, в то время как данные для монокристалла получали при 173 K. Некоторые образцы формы F, которые выделяли в виде физических смесей с формой A, обнаруживают пики, характеризующие форму A на картине XRPD, которые отсутствуют в рассчитанной картине XRPD формы F.

6.11. ПРИМЕР 10: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ G ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.11.1. Кристаллизация

(-)-O-десметилвенлафаксин кристаллизовали в виде формы G HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. (-)-O-десметилвенлафаксин получали согласно примеру 1. Кристаллическую форма A (-)-O-десметилвенлафаксина (31,50 мг), полученную согласно примеру 4, помещали во флакон для сцинтилляции объемом 20 мл, который без крышки помещали в камеру с P₂O₅ при температуре окружающей среды. Через три дня камеру, содержащую образец, помещали в печь при 70°C. Анализ, проведенный через десять дней после помещения образца в печь, показал, что образец представляет собой форму G.

6.11.2. Характеристика

Кристаллическую форму G HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали такими способами, как порошковая рентгенограмма, дифференциальная сканирующая калориметрия, термический гравиметрический анализ и сорбция влаги, согласно параметрам анализа, описанным выше.

6.12. ПРИМЕР 11: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ H ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.12.1. Кристаллизация

(-)-O-десметилвенлафаксин кристаллизовали в вид формы H HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. (-)-O-десметилвенлафаксин получали согласно примеру 1. Форму H получали суспендированием формы A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина в ацетоне на горячей плите при 55°C. Образцы перемешивали во флаконах объемом 0,5 драхмы (1,848 мл) на горячей плите, используя магнитную мешалку, установленную на 300 об./мин. В каждом случае использовали 0,5 мл ацетона. Один образец содержал 42,13 мг HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, и его суспендировали в течение трех дней перед выделением формы H. Второй образец фильтровали спустя один день, и он содержал 48,13 мг HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. Третий образец, суспендированный в течение точно не определенного времени, содержал 41,91 мг HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. Твердые вещества, полученные таким образом, характеризовали как кристаллическую форму H HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

6.12.2. Характеристика

Кристаллическую форму H HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали такими способами, как порошковая рентгенограмма, дифференциальная сканирующая калориметрия и термический гравиметрический анализ, согласно параметрам анализа, описанным выше.

6.13. ПРИМЕР 12: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ I ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.13.1. Кристаллизация

(-)-O-десметилвенлафаксин кристаллизовали в виде формы I HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. (-)-O-десметилвенлафаксин получали согласно примеру 1. Форму I осаждали из изопропанола. Один образец получали растворением 46,01 мг формы A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина в 0,5 мл изопропаноле, используя обработку ультразвуком. Образец получали во флаконе объемом 1 драхма (3,696 мл). Осаждение наблюдали примерно через 10-15 минут. Твердые вещества выделяли вакуумным фильтрованием. Второй образец получали, используя способ, описанный для первого образца, за исключением того, что растворяли 25,86 мг формы A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. Преципитацию в случае второго образца наблюдали примерно через десять минут. После синтеза твердые вещества выделяли и характеризовали как кристаллическую форму I HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

6.13.2. Характеристика

Кристаллическую форму I HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали такими способами, как порошковая рентгенограмма, дифференциальная сканирующая калориметрия и термический гравиметрический анализ, согласно параметрам анализа, описанным выше.

6.14. ПРИМЕР 13: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ J ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.14.1. Кристаллизация

(-)-O-десметилвенлафаксин кристаллизовали в виде формы J HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. (-)-O-десметилвенлафаксин получали согласно примеру 1. Форма J HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина получали суспендированием формы A в ацетонитриле в течение примерно одного дня на горячей плите, установленной при 55°C. Форма A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина (43,66 мг) взвешивали и помещали во флакон объемом 1 драхма (3,696 мл) и добавляли 0,5 мл ацетонитрила. После обработки ультразвуком оставались твердые вещества. Образец перемешивали на горячей плите, используя магнитную мешалку, установленную при 300 об/мин. Через день растворитель сливали. Полученные таким образом твердые вещества характеризовали как кристаллическую форму J HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

6.14.2. Характеристика

Кристаллическую форму J HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали такими способами, как порошковая рентгенограмма и ЯМР-спектроскопия, согласно параметрам анализа, описанным выше. Примерно 0,2 моль ацетонитрила на моль HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина присутствовало в образце формы J, как было определено с использованием ЯМР-спектроскопии.

6.15. ПРИМЕР 14: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ K ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.15.1. Кристаллизация

(-)-O-десметилвенлафаксин кристаллизовали в виде формы K HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. (-)-O-десметилвенлафаксин получали согласно примеру 1. Форму K HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина получали в эксперименте, основанном на диффузии из паровой фазы, проводимом с использованием этанола в качестве растворителя и ацетона в качестве антирастворителя. Образец получали добавлением 0,3 мл этанола к 22,20 мг формы A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. Образец растворяли и фильтровали во флакон объемом 1 драхма (3,696 мл). Флакон помещали во флакон для сцинтилляции объемом 20 мл, содержащий ацетон. Затем больший по размеру флакон закрывали крышкой и образцу давали возможность достигнуть равновесия. В таком эксперименте выделяли монокристаллы. Полученные таким образом кристаллы характеризовали как кристаллическую форму K HCl-соли (-)-O- десметилвенлафаксина.

6.15.2. Характеристика

Кристаллическую форму K HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали такими способами, как порошковая рентгенограмма и рентгеновская дифракция монокристаллов, согласно параметрам анализа, описанным выше.

6.15.2.1. Данные рентгеновской дифракции монокристалла формы K

Кристаллы формы K HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, подходящие для рентгеновской дифракции монокристалла, получали способом, описанным выше. Рентгеноструктурный структурный анализ монокристалла осуществляли с использованием дифрактометра Bruker D8 APEX II CCD с Cu K -излучением ( =1,54178 Å) в запаянной трубке. Сбор данных, индексирование и первичные уточнения ячейки осуществляли, используя компьютерную программу APEX II (Bruker AXS, Inc., Madison, WI, USA, (2005)). Интегрирование кадров и окончательные уточнения ячейки осуществляли, используя компьютерную программу SAINT (v. 6,45A, Bruker AXS Inc., Madison, WI, USA (2003)). Пространственную группу определяли, используя программу XPREP (SHELXTL v. 6,12, Bruker AXS, Inc., Madison, WI, USA). Эмпирическую поправку на поглощение применяли, используя SADABS (Blessing, Acta Cryst., A51: 33 (1995)). Структура решена прямыми способами с использованием SHELXS-97 (Sheldrick, University of Göttingen, Germany, (1997)). Уточнения осуществляли на ПК, используя SHELXTL (v. 6,12, Bruker AXS, Inc., Madison, WI, USA). Абсолютную конфигурацию молекулы (-)-O-десметилвенлафаксина установили на основе оценки фактора Флэка (Flack and Bernardinelli, Acta Cryst., A55: 908 (1999), и J. Appl. Cryst., 33: 1143 (2000)). Более подробная информация о сборе данных и параметрах структуры показана в таблице 3.

Полное содержание асимметричной единицы кристаллической структуры формы K включает два катиона (-)-O-десметилвенлафаксина, два аниона хлорида и одну частично занятую высоко разупорядоченную молекулу этанола. Так как молекула этанола не полностью занята, то форму K называют частичным этанольным сольватом.

Таблица 3
Данные о структуре кристалла и параметры сбора данных для формы K HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина
Эмпирическая формула	Cl6H26ClNO2·0,14(C 2H6O)
Формульная масса	306,33
Температура	173(2) K
Длина волны	1,54178Å
Кристаллическая система	Моноклинная
Пространственная группа	C2
Размеры элементарной ячейки	a=30,056(3)Å; =90°, b=7,7375(8)Å; =134,502(4)°, c=21,208(4)Å; =90°,
Объем	3517,7(8)A 3
Z	8
Плотность (рассчитанная)	1,157 мг/м3
Коэффициент поглощения	1,944 мм-1
F(000)	1322
Размер кристалла	0,53×0,08×0,06 мм3
Область сбора данных по тета	7,37-44,67°,
Области индексирования	-27<=h<=25, -7<=k<=7, -19<=l<=19
Количество полученных отражений	2985
Количество независимых отражений	2063 [R(int) = 0,0413]
Полнота до тета = 44,67°	92,1%
Поправка на поглощение	Полуэмпирическая на основании эквивалентов
Максимальный и минимальный коэффициент пропускания	0,8923 и 0,4256
Способ уточнения	Полно-матричный наименьших квадратов по F2
Данные/ограничения/параметры	2063/2/378
Точность подгонки по F2	1,060
Конечные R-факторы [I>2 сигма(I)]	R1=0,0518, wR2=0,1391
R-факторы (по всем данным)	R1=0,0800, wR2=0,1571
Параметр абсолютной структуры	0,01(4)
Наибольший дифракционный пик и провал	0,464 и -0,545 e,A-3

Рассчитанную порошковую рентгенограмму моделировали для Cu-излучения с использованием PowderCell 2,3 (Kraus and Nolze, Federal Institute for Materials Research and Testing, Berlin, Germany, (1999)) и данных о координатах атомов, пространственной группе и параметрах элементарной ячейки, полученных на основании данных о структуре монокристалла формы K; см. фиг.50. Экспериментальная порошковая рентгенограмма формы K согласуется с картиной, смоделированной на основании данных рентгеновской дифракции монокристалла. Различия в интенсивностях могут быть результатом предпочтительной ориентации. Небольшие сдвиги в положениях пиков могут быть связаны с различными температурами проведения экспериментов: экспериментальную картину порошковой дифракции получали при температуре окружающей среды, в то время как данные для монокристалла получали при 173 K.

6.16. ПРИМЕР 15: КРИСТАЛЛИЗАЦИЯ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ L ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.16.1. Кристаллизация

(-)-O-десметилвенлафаксин кристаллизовали в виде формы L HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. (-)-O-десметилвенлафаксин получали согласно примеру 1. Форму L получали из длительно находящейся при температуре окружающей среды суспензии в 2-метилтетрагидрофуране. Образец получали добавлением 20 мл 2-метилтетрагидрофурана к 38,75 мг формы A HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. Для эксперимента использовали флакон для измерения сцинтилляции объемом 20 мл и медленно добавляли 2-метилтетрагидрофуран. После добавления растворителя присутствовали твердые вещества, и образец закрывали крышкой и помещали на вращающуюся подставку при температуре окружающей среды. После 97 дней вращения на подставке образец формы L вынимали, подвергали вакуумному фильтрованию и проводили анализ. Полученные таким образом твердые вещества характеризовали как кристаллическую форму L HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина.

6.16.2. Характеристика

Кристаллическую форму L HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, полученную согласно описанному выше способу, характеризовали такими способами, как порошковая рентгенограмма, дифференциальная сканирующая калориметрия, термический гравиметрический анализ и ЯМР-спектроскопия, согласно параметрам анализа, описанным выше. Примерно от 0,13 до 0,14 моль 2-метилтетрагидрофурана на моль HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина присутствовало в образце формы L, как определено с использованием ЯМР-спектроскопии.

6.17. ПРИМЕР 16: ПОЛУЧЕНИЕ И ХАРАКТЕРИСТИКА ФОРМЫ ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА В ВИДЕ ДЕСОЛЬВАТИРОВАННОГО СОЛЬВАТА

6.17.1. Получение

Форму C HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина получали как описано выше. Форму C нагревали до 100°C в печи для ТГА согласно описанному выше способу и наблюдали потерю массы, составляющую 5,4%. Вещество вынимали из печи; анализ подтвердил, что вещество представляло собой десольватированный сольват.

6.17.2. Характеристика

Десольватированный сольват анализировали с использованием порошковой рентгенограммы. Положения пиков на порошковой рентгенограмме десольватированного сольвата были сходны с положениями пиков XRPD для исходного вещества формы C. Полученные данные вместе с данными о потере массы, полученными с помощью ТГА, показали, что растворитель создает пустоты в кристаллической решетке формы C, сохраняя при этом структурные признаки формы C в форме десольватированного сольвата.

6.18. ПРИМЕР 17: ПОЛУЧЕНИЕ И ХАРАКТЕРИСТИКА АМОРФНОЙ ФОРМЫ ГИДРОХЛОРИДНОЙ СОЛИ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

6.18.1. Получение

(-)-O-десметилвенлафаксин получали в виде аморфной формы HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина. Готовили водный раствор HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина, фильтровали и замораживали. Затем образец помещали в вакуум в лиофилизатор и лиофилизировали вплоть до удаления всего растворителя.

6.18.2. Характеристика

Полученный продукт характеризовали посредством порошковой рентгенограммы и модулированной дифференциальной сканирующей калориметрией. Данные XRPD подтвердили, что вещество было аморфным. На основании данных модулированной дифференциальной сканирующей калориметрии температура стеклования аморфной формы HCl-соли (-)-O-десметилвенлафаксина составляла примерно 24°C.

6.19. ПРИМЕР 18: СОСТАВ ПРЕПАРАТА ДЛИТЕЛЬНОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, СОДЕРЖАЩЕГО ГИДРОХЛОРИДНУЮ СОЛЬ (-)-O-ДЕСМЕТИЛВЕНЛАФАКСИНА

(-)-O-десметилвенлафаксин·HCl и Avicel смешивали внутри вертикального гранулятора. К смеси медленно добавляли Pharmacoat 606. Затем влажную массу сушили на лотковой сушилке при 45°C в течение 2 часов и затем полусухую смесь пропускали через мельницу Fitzmill, используя размер сита 0109 при 2000 об./мин. Частицы снова возвращали в сушилку. Сухие гранулы просевали через сито № 14 и удержанный на сите № 14 материал пропускали через Fitzmill. Размолотые частицы смешивали с более мелкими просеянными частицами. Состав премиксного препарата приведен в таблице 4. Используя такой премикс, получали конечный препарат, суммарно представленный в таблице 5.

Таблица 4
Премиксный препарат
Ингредиент	Количество (мг)
Активный фармацевтический ингредиент: форма A (-)-O-десметилвенлафаксина·HCl	605
Avicel 105	60,5
Pharmacoat 606 (8% раствор)	11,5

Таблица 5
Конечный препарат
Ингредиент	Состав
Премикс	677 мг
Стеарат магния	8 мг
Methocel K4M CR	60,5 мг

В другом варианте активный фармацевтический ингредиент и Avicel добавляли в гранулятор с большим усилием сдвига и смешивали в течение короткого периода времени. По каплям добавляли суспензию Surelease при осуществлении процесса с большим усилием сдвига. Влажный продукт гранулирования извлекали из гранулятора с большим усилием сдвига, сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем, смешивали с Methocel и стеаратом магния и прессовали в подходящей таблетирующей машине.

Таблица 6
Премиксный препарат
Ингредиент	Количество (мг)
Активный фармацевтический ингредиент: форма A (-)-O-десметилвенлафаксина·HCl	484
Avicel pH 102	320
Суспензия Surelase 20% масс./масс. (сухая масса/масса суспензии)	80/400
Всего	884

Таблица 7
Матричные таблетки
Таблетка50 мг
Ингредиент	Количество (мг)
Премикс	110,5
Стеарат магния	1,5
Methocel K15M CR	213,0
Всего	325,0
Таблетка 100 мг
Ингредиент	Количество (мг)
Премикс	221,0
Стеарат магния	3,0
Methocel K15M CR	276,0
Всего	500,0
Таблетка 150 мг
Ингредиент	Количество (мг)
Премикс	331,5
Стеарат магния	4,5
Methocel K15M CR	164,0
Всего	500,0

Все публикации и заявки на выдачу патента, цитированные в настоящем описании, включены в настоящую публикацию в виде ссылки так же, как в случае, если специально и отдельно было бы указано, что каждая отдельная публикация или заявка на выдачу патента включена в виде ссылки. Хотя приведенное выше изобретение было описано подробно с помощью иллюстраций и примеров в целях ясности, специалисты в данной области в свете приведенных в настоящем описании инструкций легко поймут, что могут быть осуществлены некоторые изменения и модификации, не отходя от сути и не выходя за рамки объема прилагаемой формулы изобретения.