органические соединения

Формула изобретения

1. Фармацевтическая комбинация, содержащая

а) первый агент, выбранный из 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диода (FTY720) в свободном виде, в форме фармацевтически приемлемой соли и фосфата FTY720, и

б) сопутствующий агент, выбранный из группы, содержащей интерфероны и ингибиторы mTOR для применения для лечения демиелинизационных заболеваний за исключением неврита зрительного нерва.

2. Комбинация по п.1, в которой заболевание, поддающееся лечению, представляет собой рассеянный склероз.

3. Комбинация по п.1, в которой заболевание, поддающееся лечению, представляет собой синдром Гийена-Барре.

4. Комбинация по п.1, в которой сопутствующий агент представляет собой -интерферон, рапамицин, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин или другое производное рапамицина.

5. Комбинация по одному из пп.1-3, где 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол вводят совместно по крайней мере с одним сопутствующим агентом, выбранным из группы, содержащей -интерфероны и 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин.

6. Комбинация по одному из пп.1-3, в которой первый агент представляет собой гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола.

8. Комбинация по одному из пп.1-3, предназначенная для приготовления лекарственного средства для лечения, облегчения или задержки прогрессирования демиелинизационного заболевания.

9. Комбинация по одному из пп.1-3, предназначенная для приготовления лекарственного средства для лечения, облегчения или задержки прогрессирования рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре.

10. Способ лечения, облегчения или задержки прогрессирования демиелинизационного заболевания, за исключением неврита зрительного нерва, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту комбинации по одному из пп.1-3.

11. Способ по п.10, в котором комбинация содержит в качестве первого агента гидрохлорид 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диола и в качестве сопутствующего агента -интерфероны и 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим комбинациям, содержащим, по меньшей мере, один агонист рецептора S1P, и их применению для лечения демиелинизационных заболеваний, например рассеянного склероза и ассоциированных с ним болезней.

Рассеянный склероз является иммунно-опосредованной болезнью белого вещества центральной нервной системы (ЦНС) с хронической воспалительной демиелинизацией, приводящей к угасанию двигательных и сенсорных функций и долговременной нетрудоспособности. Обычно клинические проявления заболевания начинаются в раннем периоде зрелости, при этом женщины численно превосходят мужчин в соотношении 2:1. Лечение рассеянного склероза эффективно только от части и в большинстве случаев может предоставить всего лишь задержку прогрессирования заболевания, несмотря на противовоспалительное и иммуносупрессивное лечение. Обычно клиницисты подразделяют пациентов на четыре типа моделей болезни (рассеянного склероза):

- Рецидивирующий-ослабевающий (RR-MS): Отдельные двигательные, сенсорные, мозжечковые или визуальные приступы болезни, которые происходят более 1-2 недель и зачастую затухают через 1-2 месяца при лечении или без лечения. У некоторых пациентов возникает беспомощность при каждом эпизоде, тем не менее, они остаются клинически стабильными между рецидивами. Приблизительно 85% пациентов первоначально переносят форму рецидивирующего-ослабевающего (RR) рассеянного склероза (MS), но в течение 10 лет примерно у половины из них развивается форма вторично прогрессирующего MS.

- Вторично прогрессирующий (SP-MS): Первоначально за формой RR следует постепенно возрастающая беспомощность с рецидивами или без них. Наиболее часто в период вторично прогрессирующего MS возникает значительная и необратимая нетрудоспособность.

- Первично-прогрессирующий (PP-MS): Развитие болезни протекает с самого начала без каких-либо рецидивов или ремиссий, поражает около 15% больных MS.

- Прогрессивный рецидивирующий (PR-MS): Прогрессирующее заболевание, сопровождающееся с самого начала выраженными острыми рецидивами; периоды между рецидивами отличаются постоянным развитием болезни.

В соответствии с этим, существует потребность в веществах, эффективных для лечения демиелинизационных заболеваний, таких как рассеянный склероз или синдром Гийена-Барре, например, включая уменьшение, смягчение, стабилизацию или облегчение симптомов или болезни, которая поражает организм.

В настоящее время обнаружено, что комбинация, содержащая, по меньшей мере один агонист рецептора S1P и сопутствующий агент, например, из тех, что определены ниже, обладает благоприятным воздействием на демиелинизационные заболевания, например рассеянный склероз и ассоциированные с ним болезни.

В соответствии с конкретными открытиями, сделанными в настоящем изобретении, предложены:

1. Фармацевтическая комбинация, содержащая:

а) агонист рецептора S1P и

б) по меньшей мере, один сопутствующий агент, который, как доказано, обладает клинической активностью в отношении, по меньшей мере, одного симптома демиелинизационного заболевания, такого как рассеянный склероз или синдром Гийена-Барре.

2.1. Способ лечения демиелинизационного заболевания, например рассеянного склероза или ассоциированных с ним болезней, или синдрома Гийена-Барре, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно терапевтически эффективного количества агониста рецептора S1P, например, соединения формул от I до VII, как оно определено здесь далее, и, по меньшей мере, одного сопутствующего агента, как определено здесь далее.

2.2. Способ облегчения или замедления прогрессирования симптомов демиелинизационного заболевания, например рассеянного склероза или синдрома Гийена-Барре, включающий совместное введение, например, одновременно или последовательно терапевтически эффективного количества агониста рецептора S1P, например, соединения формул от I до VII, как оно определено здесь далее, и, по меньшей мере, одного сопутствующего агента, как определено здесь далее.

Ранним симптомом рассеянного склероза является неврит зрительного нерва. В связи с этим, в настоящем изобретении предложены также:

2.3. Способ лечения, облегчения или замедления прогрессирования неврита зрительного нерва у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества агониста рецептора S1P, например, соединения формул от I до VII, как оно определено здесь далее, например соединения А или В, или его фармацевтически приемлемой соли.

3. Фармацевтическая комбинация, описанная выше, для использования в любом из способов 2.1-2.3.

4.1. Фармацевтическая композиция для лечения, облегчения или замедления прогрессирования неврита зрительного нерва, содержащая агонист рецептора S1P, например, соединение формул от I до VII, как оно определено здесь далее, например соединение А или В, совместно с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

4.2. Соединение формул от I до VII, как оно определено здесь далее, например соединение А или В, для лечения, облегчения или замедления прогрессирования неврита зрительного нерва.

4.3. Агонист рецептора S1P, например, соединение формул от I до VII, как оно определено здесь далее, например соединение А или В, для использования при лечении, облегчении или замедлении прогрессирования неврита зрительного нерва.

5.1. Применение агониста рецептора S1P, например, соединения формул от I до VII, как оно определено здесь далее, например соединения А или В, для приготовления лекарственного средства для лечения, облегчения или замедления прогрессирования неврита зрительного нерва.

5.2. Применение а) агониста рецептора сфингозин-1-фосфата (S1P) и б) по меньшей мере одного сопутствующего агента, который, как показано, обладает клинической активностью в отношении, по меньшей мере одного симптома демиелинизационного заболевания, для приготовления фармацевтической комбинации для лечения, облегчения или замедления прогрессирования демиелинизационного заболевания, например, для приготовления фармацевтической комбинации для раздельного, одновременного или последовательного использования в таком способе.

5.3. Фармацевтическая композиция, описанная выше, для раздельного, одновременного или последовательного использования в медицине, например, в способе, раскрытом в 2.1-2.3.

Термин "фармацевтическая комбинация", используемый в данном контексте, означает продукт, полученный в результате смешивания или объединения более чем одного активного компонента, и включает в себя как фиксированные, так и нефиксированные комбинации активных компонентов.

Термин "фиксированная комбинация", как этот термин используется в данном контексте, означает, что активные компоненты, например, агонист рецептора S1P и сопутствующий агент оба вводятся пациенту одновременно в виде единого объекта или дозированной формы. Для примера, фиксированная комбинация может быть одной капсулой, содержащей два активных компонента.

Термин "нефиксированная комбинация", как этот термин используется в данном контексте, означает, что активный компонент, например, агонист рецептора S1P и сопутствующий агент оба вводятся пациенту в виде раздельных объектов либо вместе, одновременно, либо последовательно, но без специальных временных ограничений, причем такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме, предпочтительно в одно и то же время. Для примера, нефиксированная комбинация может быть в виде двух капсул, каждая из которых содержит по одному активному компоненту, и цель такого введения заключается в том, чтобы пациент получал лечение с помощью обоих активных компонентов, находящихся в организме вместе.

Агонист рецептора S1P представляет собой иммуномодулирующее соединение, которое вызывает лимфопению, возникающую в результате перераспределения, предпочтительно необратимого, лимфоцитов из кровотока во вторичные лимфатические ткани, не вызывая общей иммуносупрессии. Клетки Naive изолируются; стимулируется миграция CD4 и CD8 Т-клеток и В-клеток крови в лимфатические узлы (ЛУ) и пейеровы бляшки (ПБ), и таким образом подавляется, например, инфильтрация клеток в трансплантированные органы.

В качестве примеров соответствующих агонистов рецептора S1P можно назвать, например,

- Соединения, раскрытые в европейской заявке ЕР 627406 А1, например соединение формулы I

где R₁ обозначает прямую или разветвленную (С_12-22)углеродную цепь,

- которая может содержать в цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, NR₆, где R ₆ обозначает Н, алкил, аралкил, ацил или алкоксикарбонил и карбонил, и/или

- которая может содержать в качестве заместителя алкокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламино-, алкилтио-, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино-, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, амино-, гидроксиимино-, гидрокси- или карбоксигруппу; или

R₁ обозначает

- фенилалкил, где алкил обозначает прямую или разветвленную (С _6-20)-углеродную цепь; или

- фенилалкил, где алкил обозначает прямую или разветвленную (С_1-30 )-углеродную цепь, в которой указанный фенилалкил замещен

- прямой или разветвленной (С_6-20)углеродной цепью, необязательно замещенной галогеном,

- прямой или разветвленной (С_6-20)алкокси цепью, необязательно замещенной галогеном,

- прямой или разветвленной (С_6-20)алкенилоксигруппой,

- фенилалкокси-, галогенфенилалкоксигруппой, фенилалкоксиалкилом, феноксиалкоксигруппой или феноксиалкилом,

- циклоалкилалкилом, замещенным (С_6-20)алкилом,

- гетероарилалкилом, замещенным (С_6-20)алкилом,

- гетероциклическим (С_6-20)алкилом или

- гетероциклическим алкилом, замещенным (С_2-20)алкилом, и при этом

алкильный остаток может иметь

- в углеродной цепи связь или гетероатом, выбранные из двойной связи, тройной связи, О, S, сульфинила, сульфонила или NR₆ , где R₆ определен, как указано выше, а

- в качестве заместителя - алкокси-, алкенилокси-, алкинилокси-, аралкилоксигруппу, ацил, алкиламино-, алкилтио-, ациламиногруппу, алкоксикарбонил, алкоксикарбониламино-, ацилоксигруппу, алкилкарбамоил, нитрогруппу, галоген, амино-, гидрокси- или карбоксигруппу, и

каждый из радикалов R₂, R₃, R₄ и R₅ независимо обозначает Н, С _1-4алкил или ацил,

или его фармацевтически приемлемую соль;

- Соединения, раскрытые в европейской заявке ЕР 1002792 А1, например соединение формулы II

в которой m обозначает 1-9 и каждый из радикалов R^' ₂, R^' ₃, R^' ₄ и R^' ₅, независимо обозначает Н, алкил или ацил,

или его фармацевтически приемлемую соль;

- Соединения, раскрытые в европейской заявке ЕР 0778263 А1, например соединение формулы III

в которой W обозначает Н; С_1-6 алкил, С_2-6алкенил или С_2-6алкинил; незамещенный фенил или фенил, замещенный ОН; R"₄O(СН₂ )_n; или C_1-6алкил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, С_3-8циклоалкил, фенил и фенил, замещенный ОН;

Х обозначает Н или незамещенный или замещенный алкил с прямой цепью, имеющей число атомов углерода р, или незамещенную или замещенную алкоксигруппу с прямой цепью, имеющую число атомов углерода (р-1), например, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей С_1-6алкил, ОН, С_1-6алкокси-, ацилокси-, амино-, С_1-6алкиламино-, ациламино-, оксогруппу, галоген(С _1-6)алкил, галоген, незамещенный фенил или фенил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из группы, содержащей C_1-6 алкил, ОН, С_1-6алкокси-, ацил, ацилокси-, амино-, С_1-6алкиламино-, ациламиногруппу, галоген(С_1-6 )алкил и галоген; Y обозначает Н, С_1-6алкил, ОН, C _1-6алкоксигруппу, ацил, ацилокси-, амино-, С_1-6 алкиламино-, ациламиногруппу, галоген(С_1-6)алкил или галоген, Z₂ обозначает простую связь или прямую алкиленовую цепь, имеющую число атомов углерода q,

каждое из р и q независимо обозначает целое число от 1 до 20, при условии, что 6<p+q<23, m^' означает 1, 2 или 3, n означает 2 или 3,

каждый из радикалов R^'' ₁, R^'' ₂, R^'' ₃ и R^'' ₄ независимо обозначает Н, С_1-4алкил или ацил,

или их фармацевтически приемлемую соль;

- Соединения, раскрытые в публикации международной заявки WO 02/18395, например, соединение формулы IVa или IVb

или

где Х_а обозначает О, S, NR _1s или группу -(CH₂)_na-; незамещенную или замещенную 1-4 атомами галогена; n_a обозначает 1 или 2, R_1s обозначает Н или (С_1-4)алкил, причем алкил незамещен или замещен галогеном; R_1a обозначает Н, ОН, (С_1-4)алкил или O(С_1-4 )алкил, причем алкил незамещен или замещен 1-3 атомами галогена; R_1b обозначает Н, ОН или (С_1-4)алкил, причем алкил незамещен или замещен галогеном; каждый R_2a независимо выбран из Н или (С_1-4)алкила, причем алкил незамещен или замещен галогеном; R_3a обозначает Н, ОН, галоген или O(С_1-4)алкил, причем алкил незамещен или замещен галогеном; и R_3b обозначает Н, ОН, галоген, (С_1-4)алкил, причем алкил незамещен или замещен гидроксигруппой, или O(С_1-4)алкил, причем алкил незамещен или замещен галогеном; Y_a обозначает -СН₂-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -C(=NOH)-, О или S, и R_4a обозначает (С _4-14)алкил или (С_4-14)алкенил;

или его фармацевтически приемлемую соль или гидрат;

- Соединения, раскрытые в публикации международной заявки WO 02/076995, например соединение формулы V

в которой

m_c обозначает 1, 2 или 3;

Х_с обозначает О или непосредственную связь;

R_1c обозначает Н; С_1-6алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, С_3-10циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; С_2-6алкенил;

С_2-6алкинил; или фенил необязательно замещенный ОН;

R_2c обозначает

где R_5c обозначает Н или С _1-4алкил, необязательно замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена, и R_6c обозначает Н или С_1-4алкил, необязательно замещенный галогеном;

каждый из радикалов R _3c и R_4c необязательно обозначает Н, С_1-4 алкил, необязательно замещенный галогеном, или ацил, а

R_c обозначает С_13-20алкил, который необязательно может иметь в цепи атом кислорода и который может быть необязательно замещенным нитрогруппой, галогеном, амино-, гидрокси- или карбоксигруппой; или остаток формулы (а)

где R_7c обозначает Н, С _1-4алкил или С_1-4алкокси и R_8c обозначает замещенный С_1-20алканоил,

фенилС _1-14алкил, в котором С_1-14алкил необязательно замещен галогеном или ОН, циклоалкилС_1-14алкокси- или фенилС_1-14алкоксигруппой, где - циклоалкильное или фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, С _1-14алкилом и/или С_1-14алкоксигруппой, фенилС _1-14алкоксиС_1-14алкилом, феноксиС_1-14 алкоксигруппой или феноксиС_1-14алкилом,

R_c также представляет собой остаток формулы (а), в котором R_8c обозначает С_1-14алкоксигруппу, если R_1c обозначает С_1-4алкил, С_2-6 алкенил или С_2-6алкинил,

или соединение формулы VI

в которой

n_x обозначает 2, 3 или 4

R_1x обозначает Н; С_1-6алкил, необязательно замещенный ОН, ацилом, галогеном, циклоалкилом, фенилом или гидроксифениленом; С _2-6алкенил;

С_2-6алкинил; или фенил, необязательно замещенный ОН;

R_2x обозначает Н, С_1-4алкил или ацил,

каждый из радикалов R_3x и R_4x независимо обозначает Н, С_1-4алкил, необязательно замещенный галогеном или ацилом,

R_5x обозначает Н, С_1-4алкил или С_1-4алкоксигруппу-, и

R_6x обозначает С_1-20алканоил, замещенный циклоалкилом; циклоалкил-С_1-14алкоксигруппу, в которой циклоалкильное кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-14алкилом и/или С_1-4алкоксигруппой; фенилС_1-14алкоксигруппу, в которой фенильное кольцо необязательно замещено галогеном, С_1-4алкилом и/или С_1-4алкоксигруппой,

R_6x также представляет собой С_4-14алкоксигруппу, если R_1x обозначает С_2-4алкил, замещенный ОН, или пентилокси-, либо гексилоксигруппу, если R_1x обозначает С_1-4алкил,

при условии, что R_6x отличен от фенилбутиленоксигруппы, когда либо R_5x обозначает Н, или R_1x обозначает метил,

или его фармацевтически приемлемую соль;

- Соединения, раскрытые в публикации международной заявки WO 02/06268 AI, например соединение формулы VII

в которой каждый из радикалов R _1d и R_2d независимо обозначают Н или аминозащитную группу;

R_3d обозначает водород или защитную группу гидроксила;

R_4d обозначает низш.алкил;

n_d обозначает целое число от 1 до 6;

X_d обозначает этилен, винилен, этинилен, группу формулы - D-CH₂- (где D обозначает карбонил, - СН(ОН)-, О, S или N), арил или арил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а, определенной ниже;

Y_d обозначает простую связь, C_1-10 алкилен, С_1-10алкилен, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б, С_1-10алкилен, содержащий О или S в середине или на конце углеродной цепи, или С_1-10 алкилен, содержащий О или S в середине или на конце углеродной цепи, имеющей вплоть до трех заместителей, выбранных из групп а и б;

R_5d обозначает водород, циклоалкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а и б, арил, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а и б, или гетероцикл, имеющий вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а и б;

и

каждый из радикалов R_6d и R _7d независимо обозначает Н или заместитель, выбранный из группы а;

<группа а> обозначает галоген, низш.алкил, галоген-низш.алкил, низш.алкокси-, низш.алкилтиогруппу, карбоксил, низш.алкоксикарбонил, гидроксигруппу, низш. алифатический ацил, амино-, моно-низш.алкиламино-, ди-низш.алкиламино-, низш. алифатическую ациламиногруппу, циано или нитро;

<группа б> обозначает циклоалкил, арил, гетероцикл, каждый из которых необязательно имеет вплоть до трех заместителей, выбранных из группы а;

при условии, что когда R_5d обозначает водород, Y_d представляет собой либо простую связь, либо линейный С_1-10алкилен, или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

- Соединения, раскрытые в JP-14316985 (JP 2002316985), например соединение формулы VIII:

в которой R_1e, R_2e , R_3e, R_4e, R_5e, R_6e , R_7e, n_e, Х_е и Y_e имеют такие значения, как описано в JP-14316985,

или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир.

- Соединения, раскрытые в публикациях международных заявок WO 03/29184 и WO 03/29205, например соединение формулы IX

в которой X_f обозначает О или S, a R_1f, R_2f, R_3f и n _f имеют такие значения, как описано в WO 03/29184 и 03/29205, например, 2-амино-2-[4-(3-бензилокси-фенокси)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол или 2-амино-2-[4-(бензилокси-фенилтио)-2-хлорфенил]пропил-1,3-пропандиол.

В каждом случае, когда приводятся ссылки на патентные заявки, сущность изобретений, относящихся к соединениям, включается в настоящую заявку посредством ссылки.

Ацил может представлять собой остаток R_y-CO-, в котором R _y обозначает С_1-6алкил, С_3-6циклоалкил, фенил или фенилС_1-4алкил. Если не установлено иначе, алкил, алкоксигруппа, алкенил или алкинил могут быть прямыми или разветвленными.

Когда в соединениях формулы I углеводородная цепь радикала R₁ является замещенной, она предпочтительно замещена галогеном, нитро-, амино-, гидрокси- или карбоксигруппой. Если углеводородная цепь прерывается необязательно замещенным фениленом, углеводородная цепь предпочтительно является незамещенной. Если фениленовый фрагмент является замещенным, то он предпочтительно замещен галогеном, нитро-, амино-, метокси-, гидрокси- или карбоксигруппой.

Предпочтительными являются такие соединения формулы I, в которых R₁ обозначает С_13-20алкил, необязательно замещенный нитро, галогеном, амино-, гидрокси- или карбоксигруппой, и более предпочтительно те соединения, в которых R₁ обозначает фенилалкил, замещенный С_6-14алкильной цепью, необязательно замещенной галогеном, а алкильный фрагмент представлен С_1-6алкилом, необязательно замещенным гидроксигруппой. Более предпочтительно, R₁ обозначает фенилС_1-6алкил, замещенный в фенильной части прямой или разветвленной, предпочтительно прямой С_6-14алкильной цепью. Цепь С_6-14алкила может находиться в орто-, мета- или параположении, предпочтительно в параположении.

Предпочтительно каждый из радикалов R₂-R₅ обозначает Н.

Предпочтительное соединение формулы I обозначает 2-амино-2-тетрадецил-1,3-пропандиол. Особенно предпочтительным агонистом рецептора S1P формулы I является FTY720, т.е. 2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли (далее представлено в виде ссылки на Соединение А), например, как показанный гидрохлорид

Предпочтительное соединение формулы II представлено таким, где каждый из радикалов от R^' ₂ до R^' ₅ обозначает Н, a m равно 4, т.е. 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли (далее представлено в виде ссылки на Соединение Б), например, гидрохлорид.

Предпочтительное соединение формулы III представлено таким, в котором W обозначает СН₃ , каждый из радикалов от R^'' ₁ до R^'' ₃ обозначает Н, Z₂ обозначает этилен, Х обозначает гептилоксигруппу и Y обозначает Н, т.е. 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол, в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли (далее представлено в виде ссылки на Соединение В), например, гидрохлорид. Особенно предпочтительным является R-энантиомер.

Предпочтительное соединение формулы IVa представлено FTY720-фосфатом (R_2a обозначает Н, R_3a обозначает ОН, Х_а обозначает О, R_1a и R _1b обозначают ОН). Предпочтительное соединение формулы IVb представлено фосфатом Соединения В (R_2a обозначает Н, R_3b обозначает ОН, Х_а обозначает О, R_1a и R_1b обозначают ОН, Y_a обозначает О и R_4a обозначает гептил). Предпочтительное соединение формулы V обозначает фосфат Соединения Б.

Предпочтительное соединение формулы V представлено моно-[(R)-2-амино-2-метил-4-(4-пентилоксифенил)бутил]-эфиром фосфорной кислоты.

Предпочтительное соединение формулы VIII представлено (2R)-2-амино-4-[3-(4-циклогексилоксибутил)бензо[b]тиен-6-ил]-2-метилбутан-1-олом.

Когда соединения формул от I до IX имеют в молекуле один или несколько асимметричных центров, настоящее изобретение следует понимать как охватывающее различные оптические изомеры, а также рацематы, диастереомеры и их смеси. Соединения формулы III или IVb, если атом углерода, несущий аминогруппу, является асимметричным, предпочтительно имеют две R-конфигурации при этом атоме углерода.

Примеры фармацевтически приемлемых солей соединений формул от I до IX включают неорганические соли, такие как гидрохлорид, гидробромид и сульфат, соли с органическими кислотами, такие как ацетат, фумарат, малеат, бензоат, цитрат, малат, метансульфонат и бензолсульфонат, или, когда это целесообразно, соли с металлами, такими как натрий, калий, кальций и алюминий, соли с аминами, такими как триэтиламин, и соли с диосновными аминокислотами, такими как лизин. Соединения и соли, упоминаемые в способах по настоящему изобретению, охватывают формы гидратов и сольватов.

Сопутствующий агент б) может быть выбран из следующих групп соединений:

i) Интерфероны, например, пегилированные (с присоединенным ПЭГ) или непегилированные -интерфероны, или -интерфероны, или - интерфероны, например, вводимые подкожно, внутримышечно или перорально, предпочтительно - интерфероны;

ii) Измененные пептидные лиганды, такие как глатирамер, например, в форме ацетата;

iii) Иммуносупрессанты, необязательно обладающие антипролиферативной/противоопухолевой активностью, например митоксантрон, метотрексат, азатиоприн, циклофосфамид, или стероиды, например метилпреднизолон, преднизон или дексаметазон, или участвующие в секретировании стероидов вещества, например АСТН (адренокортикотропный гормон);

iv) Ингибиторы аденозиндеаминазы, например кладрибин;

v) IV иммуноглобулин G (например, как описано в Neurology, 1998, май т.50(5), сс.1273-81);

vi) Моноклональные антитела к различным поверхностным маркерам Т-клеток, например натализумаб (ANTEGREN®) или алемтузумаб;

vii) цитокины, промотирующие ТН2, например, IL-4, IL-10, или соединения, которые ингибируют экспрессию цитокинов, промотирующих ТН1, например ингибиторы фосфодиэстеразы, например пентоксифиллин;

viii) Антиспастические агенты, включая баклофен, диазепам, пирацетам, дантролен, ламотригин, рифлузол, тизанидин, клонидин, бета-блокаторы, ципрогептадин, орфенадрин или каннабиноиды;

ix) Антагонисты глутаматного рецептора АМРА, например, 2, 3-дигидрокси-6-нитро-7-сульфамоилбензо(f)хиноксалин, [1, 2, 3, 4,-тетрагидро-7-морфолин-ил-2,3-диоксо-6-(трифторметил)хиноксалин-1-ил]метилфосфонат, 1-(4-аминофенил)-4-метил-7, 8-метилендиокси-5Н-2,3-бензодиазепин, или (-)1-(4-аминофенил)-4-метил-7,8-метилендиокси-4,5-дигидро-3-метилкарбамоил-2,3-бензодиазепин;

х) Ингибиторы экспрессии VCAM-1 или антагонисты их лигандов, например антагонисты 4 1 интегрин VLA-4 и/или альфа-4-бета-7 интегрины, например натализумаб (ANTEGREN®);

xi) Ингибиторный фактор миграции анти-макрофага (анти-MIF);

xii) Ингибиторы катепсина S;

xiii) Ингибиторы mTor.

Ингибиторы катепсина S включают, например:

а) соединение, раскрытое в публикации международной заявки WO 03/20721, например соединение формулы

в которой

R обозначает Н, -R2, -OR2 или NR1R2, где R1 обозначает Н, низш.алкил или С ₃-С₁₀циклоалкил, и R2 обозначает низш.алкил или С₃-С₁₀циклоалкил, и при этом каждый из радикалов R1 и R2 независимо может быть необязательно замещен галогеном, гидроксигруппой, низш.алкоксигруппой, CN, NO₂ , или аминогруппой, необязательно замещенной моно- или ди- низш.алкилом;

Х обозначает=N- или =C(Z)-,

причем Z обозначает Н, -C(O)-NR3R4, -NH-C(O)-R3, -CH₂-NH-C(O)-R3, -C(O)-R3, -S(O)-R3, -S(O)₂-R3, -CH₂-C(O)-R3, -CH₂-NR3R4, -R4, -C C-CH₂-R5,

N-гетероциклил, N-гетероциклилкарбонил, или -C(P)=C(Q)-R4

где

каждый из Р и Q независимо обозначает Н, низш.алкил или арил,

R3 обозначает арил, арил-низш.алкил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкил-низш.алкил, гетероциклил или гетероциклил-низш.алкил,

R4 обозначает Н, арил, арил-низш.алкил, арил-низш.алкенил, С ₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀ цикло алкил-низш.алкил, гетероциклил или гетероциклил-низш.алкил, или

где R3 и R4 совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют N-гетероциклическую группу,

при этом

N-гетероциклил обозначает насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический азотсодержащий гетероциклический остаток, присоединенный посредством своего атома азота, содержащий от 3 до 8 атомов в кольце, необязательно включающих дополнительно 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, NR6, О, S, S(O) или S(O) ₂, причем R6 представляет собой Н или необязательно замещен (низш.алкилом, карбоксигруппой, ацилом (включая как низш.алкил-ацил, например формил, ацетил или пропионил, так и арилацил, например бензоил), амидогруппой, арилом, S(O) или S(O)₂), и при этом N-гетероциклил необязательно сконденсирован в виде бициклической структуры, например, с бензольным или пиридиновым кольцом, и при этом N-гетероциклил необязательно связан со спиро-структурой из 3-8-членного циклоалкильного или гетероциклического кольца, причем гетероциклическое кольцо имеет от 3 до 10 атомов в цикле и содержит от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, NR6, О, S, S(O) или S(O)₂, где R6 имеет значения, определенные выше, и

причем гетероциклил обозначает кольцо, имеющее от 3 до 10 атомов в цикле и содержащее от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из N, NR6, О, S, S(O) или S(O)₂, где R6 имеет значения, определенные выше, и

причем каждый из радикалов R3 и R4 независимо при необходимости замещен одной или несколькими группами, например 1-3 группами, выбранными из галогена, гидрокси, оксогруппы, низш.алкоксигруппы, CN или NO ₂, или при необходимости замещен (необязательно моно- или ди-низш.алкилом, замещенным аминогруппой, арилом, арил-низш.алкилом, N-гетероциклилом или N-гетероциклил-низш.алкилом (причем необязательное замещение включает от 1 до 3 заместителей, выбранных из галогена, гидрокси-, низш.алкоксигруппы, CN, NO₂, или аминогруппу, необязательно моно- или ди-замещенную низш.алкилом)), и

где

R5 обозначает арил, арил-низш.алкил, арилоксигруппу, ароил или N-гетероциклил, определенные выше, и

при этом R5 необязательно замещен посредством R7, который представляет собой от 1 до 5 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, CN, NO₂ или оксогруппы, или необязательно замещен (низш.алкоксигруппой, низш.алкилом, арилом, арилоксигруппой, ароилом, низш.алкилсульфонилом, арилсульфонилом, аминогруппой, необязательно замещенной моно- или ди-низш.алкилом, или N-гетероциклилом, или N-гетероциклил-низш.алкилом (причем N-гетероциклил имеет значения, определенные выше), и

где R7 необязательно замещен от 1 до 3 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, аминогруппы, необязательно замещенной моно- или ди-низш.алкилом, низш.алкилкарбонила, низш.алкоксигруппы или низш.алкиламидогруппы;

R13 обозначает низш.алкил, С₃-С₁₀ циклоалкил или С₃-С₁₀циклоалкил-низш.алкил, которые все независимо необязательно замещены галогеном, гидроксигруппой, CN, NO₂ или аминогруппой, необязательно замещенной моно-или ди-низш.алкилом; и

R14 представляет собой Н или необязательно замещен (арилом, арил-W-, арил-низш.алкил-W-, С₃-С₁₀циклоалкилом, С₃-С ₁₀циклоалкил-W-, N-гетероциклил или N-гетероциклил-W- (где N-гетероциклил имеет значения, определенные выше), фталимидом, гидантоином, оксазолидиноном, или 2,6-диоксопиперазином),

причем -W- обозначает -O-, -С(O)-, -NH(R6)-, -NH(R6)-C(O)-, -NH(R6)-С(O)-O- (где R6 определен выше) -S(O)-, -S(O)₂ - или -S-,

причем R14 необязательно замещен посредством R18, который представляет собой от 1 до 10 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, CN, NO₂, оксогруппы, амидогруппы, карбонила, сульфонамидогруппы, низш.алкилдиоксиметилена, или необязательно замещен (низш.алкоксигруппой, низш.алкилом, низш.алкенилом, низш.алкинилом, низш.алкоксикарбонилом, аминогруппой, необязательно замещенной моно- или ди-низш.алкилом, арилом, арил-низш.алкилом, арил-низш.алкенилом, арилоксигруппой, ароилом, низш.алкилсульфонилом, арилсульфонилом, N-гетероциклилом, N-гетероциклил-низш.алкилом (где N-гетероциклил определен выше), гетероциклил или R14 содержащий арил содержит арил, сконденсированный с кольцом, содержащим гетероатом, и

причем R18 необязательно замещен посредством R19, который представляет собой от 1 до 4 заместителей, выбранных из галогена, гидроксигруппы, CN, NO₂ или оксогруппы, или необязательно замещен (низш.алкоксигруппой, низш.алкилом, низш.алкокси-низш.алкилом, С₃-С₁₀циклоалкилом, низш.алкокси-карбонилом, галоид-низш.алкилом, аминогруппой, необязательно замещенной моно- или ди-низш.алкилом, арилом, арилоксигруппой, ароилом (например, бензоилом), ацилом (например, низш.алкилкарбонилом), низш.алкилсульфонилом, арилсульфонилом или N-гетероциклилом, или N-гетероциклил-низш.алкилом (где N-гетероциклил определен выше)),

причем R19 необязательно замещен от 1 до 4 заместителями, выбранными из галогена, гидроксигруппы, CN, NO₂, оксогруппы, аминогруппы, необязательно замещенной моно- или ди-низш.алкилом, низш.алкила, или низш.алкоксигруппы;

б) соединение, описанное в международной публикации WO 00/69855, например N2-(3-фуранилкарбонил)-L-норлейцин-2(S)-метил-4-оксотетрагидрофуран-3(R)-иламид;

в) соединение, описанное в международных публикациях WO 01/19796, WO 01/19808, WO 02/51983, WO 03/24923, WO 03/24924, WO 03/41649 или WO 03/42197, например N-(2-(1-цианоциклопропиламино)-1(R)-(2-бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)морфолин-4-карбоксамид, N-(2-(цианометиламино)-1-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)пиридин-4-карбоксамид, N-(2-(цианометиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)-3,4-дифторбензамид, N-(2-(цианометиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)-3-метилбензамид, N-(2-(цианометиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)-1Н-индол-5-карбоксамид, N-(2-(цианометиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)-5-метилтиофен-2-карбоксамид, N-(2-(4-циано-1-метилпиперидин-4-иламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)морфолин-4-карбоксамид, N-(2-(цианометиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)-4-фторбензамид, N-(2-(цианометиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)тиофен-3-карбоксамид, N-(2-(цианометиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)тиофен-2-карбоксамид или N-(2-(цианометиламино)-1(R)-(2-(дифторметокси)бензилсульфонилметил)-2-оксоэтил)морфолин-4-карбоксамид;

г) соединение, описанное в международных публикациях WO 00/51998, WO 03/29200 или WO 03/37892, например N-(1(S)-(N(2-(бензилокси)-1(R)-цианоэтил)карбамоил)-2-циклогексилэтил)морфолин-4-карбоксамид;

д) соединение, описанное в международных публикациях WO 02/14314, WO 02/14315 или WO 02/14317, например N1-(3-хлор-2-(4-(2-гидрокси-3-(5-(метилсульфонил)-3-(4-(трифторметил)фенил)-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Н-пиразоло(4,3-пиридин-1-ил)пропил)пиперазин-1-ил)фенил)-N3-метилмочевина, 1-(1-(3-(3-(4-бромфенил)-5-(метилсульфонил)-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Н-пиразоло(4,3-с)пиридин-1-ил)-2-гидроксипропил)пиперидин-4-ил)-6-хлор-1, 2, 3, 4-тетрагидрохинолин-2-он, или 1-(5-(метилсульфонил)-3-(4-(трифторметил)фенил-4, 5, 6, 7-тетрагидро-1Н-пиразоло(4,3-с)пиридин-1-ил)-3-(4-(6-(4-морфолинил)-1Н-пирроло(3,2-с)пиридин-3-ил)пиперидин-1-ил)пропан-2-ол;

е) соединение, описанное в международной публикации WO 01/89451, например ((S)-3-метил-1-((S)-3-оксо-1-(2-(3-пиридин-2-илфенил)ацетил)азепан-4-илкарбамоил)бутиламид 5-(2-морфолин-4-илэтокси)бензофуран-2-карбоновой кислоты;

ж) соединение, описанное в международных публикациях WO 02/32879, WO 01/09169 или WO 00/59881A1, например N-(1-бензотиен-2-илкарбонил)-N-(2-(2-фторфенил)-4-оксо-1, 2, 3, 4-тетрагидропиримидин-5-ил)-L-лейцинамид;

з) соединение, описанное в международных публикациях WO 00/48992, WO 00/49007 или WO 00/49008.

Термин "ингибитор mTOR", используемый в данном контексте, включает в себя, но не ограничивается рапамицином (сиролимус) или его производным. Рапамицин представляет собой известный макролидный антибиотик, продуцируемый Streptomyces hygroscopicus. Подходящие производные рапамицина включают в себя, например, соединения формулы А

в которой

R_1aa обозначает СН₃ или С_3-6алкинил,

R_2aa обозначает Н или -СН₂-СН₂ -ОН, 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноил или тетразолил, и

Х_аа обозначает =O, (Н,Н) или (Н,ОН),

при условии, что R_2aa отлично от Н, когда Х_аа обозначает =O и R_1aa обозначает СН ₃,

или его пролекарство, когда R_2aa обозначает -СН₂-СН₂-ОН, например, его физиологически гидролизуемый простой эфир.

Соединения формулы I раскрыты, например, в международных публикациях WO 94/09010, WO 95/16691, WO 96/41807, US 5362718 или WO 99/15530, которые включены в данное описание в качестве ссылок. Они могут быть получены, как описано или по аналогии с тем как описано в данных ссылках.

Предпочтительные производные рапамицина представляют собой 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин и, более предпочтительно, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин. Дополнительные примеры производных рапамицина включают в себя, например, CCI779 или 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицина или его фармацевтически приемлемую соль, как описано в US 5362718, АВТ578 или 40-(тетразолил)-рапамицин, в особенности, 40-эпи-(тетразолил)рапамицин, например, как описано в международной публикации WO 99/15530, или аналоги, описанные, например, в международных публикациях WO 98/02441 и WO 01/14387, например, АР23573 или TAFA-93.

В каждом случае, когда цитируются патентные заявки или научные публикации, их сущность, относящаяся к соединениям, включается тем самым в контекст данной заявки посредством ссылки. Подобным образом включаются их фармацевтически приемлемые соли, соответствующие рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, а также соответствующие кристаллические модификации описанных выше соединений, если они имеют место, а именно сольваты, гидраты и полиморфные формы, которые в них описаны. Соединения, используемые в качестве активных ингредиентов в комбинациях, соответствующих изобретению, могут быть получены и введены, как это описано, соответственно, в цитируемых документах. Также в объем притязаний настоящего изобретения входит сочетание более чем двух раздельных активных ингредиентов, как указано выше, т.е. фармацевтическая комбинация, находящаяся в пределах объема настоящего изобретения, может включать в себя три или более активных компонента. Далее, как первый агент, так и сопутствующий агент не являются идентичными компонентами.

Полезность соединений формулы I при лечении демиелинизационных заболеваний, например рассеянного склероза или синдрома, как указывалось здесь выше, может быть продемонстрирована в тест-методе на животных, а также в клинике, например, в соответствии с описанными ниже методами. Наиболее широко используемой животной моделью для рассеянного склероза является экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ), на основе гистопатологических и клинических признаков, одинаковых с заболеванием людей.

A.1 In vivo: Мышиная модель SJL/J хронического прогрессирующего ЭАЭ.

Течение болезни у этой мышиной модели имеет ряд общих признаков с SP-MS и PR-MS. Иммунизация: В день 0 самок мышей SJL/J иммунизируют (подкожной инъекцией в бок) с помощью 200 мкл инокулума, содержащего 500 мкг основного протеина бычьего миелина (МВР), эмульсифицированного в полном адъюванте Фрейда (CFA). В день 9 мышей поддерживают второй инъекцией МВР и дополнительной внутривенной инъекцией адъюванта, содержащей 200 нг токсина В. pertussis. Последняя инъекция Pertussis вводится в день 11.

У большинства мышей, иммунизированных МВР, проявился тяжелый приступ ЭАЭ к 21 дню. Затем последовала фаза выздоровления, начавшаяся приблизительно на 25 день, в течение которой у мышей отсутствовали симптомы болезни в течение примерно 20 дней. Впоследствии, на 45-47 сутки, приблизительно у 50% животных проявилась прогрессирующая стадия заболевания. Следовательно, терапевтическое лечение с помощью тест-соединений начинается на 21 день, когда болезнь в полной мере проявила себя, и продолжается до 70 дня, если не показано иначе. Рекомбинированный мышиный -интерферон ( -INF Calbiochem/Biosciences) растворяют в физиологическом растворе и вводят внутрибрюшинной инъекцией три раза в неделю. Соединение (а), например соединение А или В, растворяют в воде и вводят перорально пять раза в неделю через желудочный зонд. Мышей из контрольной группы разбавителя иммунизируют с помощью МВР и обрабатывают ("лечат") водой.

Каждая опытная группа состоит из 10 мышей, которых ежедневно проверяют на наличие клинических симптомов ЭАЭ. Записывают также случаи болезни и день начала ЭАЭ. Клиническую градацию ЭАЭ оценивают с использованием шкалы от 0 до 3 баллов. Любой случай смерти, связанный с болезнью, который имеет место после начала лекарственной терапии, фиксируют как имеющий максимальный балл, равный 3.

Соединение (а), например соединение А или В, при дозе 0,6 мг/кг перорально в комбинации с -INF (10 000 инд. ед.) предотвращает прогрессирование болезни на один месяц (дни 45-75), по сравнению с контролями, обработанными разбавителем. В противоположность этому, введение одного только -INF (10 000 инд. ед. три раза в неделю) сдерживает прогрессирование болезни только в самой малой степени, примерно на 1 неделю, после чего у мышей в полной мере развивается ЭАЭ, что далее, ко дню 68, не отличается от течения болезни у контролей, обработанных разбавителем.

А.2 In vivo: Неврит зрительного нерва на модели крыс DA хронического затяжного ЭАЭ.

Проявления глазной патологии, такие как неврит зрительного нерва (зрительный нейромиелит), часто встречаются при рассеянном склерозе, чему предшествует или что сопровождает образование бляшек в белом веществе головного мозга. Глазные области, в особенности перекрест зрительных нервов, являются важными мишенями при демиелинизационных формах ЭАЭ. В таких моделях ЭАЭ функциональная неспособность, вызванная демиелинизацией глазного нерва, может быть оценена при помощи электрофизиологических методов, таких как визуально побуждаемые корковые потенциалы и электроретинограмма, в сочетании с морфологическим анализом глазной ткани.

Иммунизация: В день 0, самок крыс DA иммунизируют в основание хвоста единичной внутрикожной инъекцией при помощи 100-200 мкл инокулюма, содержащего рекомбинантный энцефалитогенный пептид, например, миелин олигодендроцитный гликопротеин или гомогенат ткани сингенной ЦНС, эмульсифицированный в одной части трифторуксусной кислоты (ТФУ) (объем: объем). Неврологические симптомы развиваются к 10 дню после иммунизации, и клиническую градацию ЭАЭ оценивают с использованием шкалы от 0 до 4 баллов. Терапевтическое лечение с помощью тест соединений начинается, когда болезнь в полной мере проявила себя, обычно на 12 день, и продолжается в течение 2 недель. Соединение (а), например соединение А или В, при дозе 0,3 мг/кг перорально, вводимой один раз в день в течение 2 недель, предотвращает прогрессирование болезни, по меньшей мере, на 2 месяца, по сравнению с контролями, обработанными разбавителем. Применение комбинационного лечения, субоптимальные дозы соединения А или В (<0.1 мг/кг перорально) и ингибитор mTOR (<1 мг/кг перорально) также сокращает развитие симптомов ЭАЭ и предотвращает связанную с болезнью потерю веса после терапевтического лечения на моделях крыс DA. В режиме профилактического лечения подобное сочетание соединения А или В и ингибитора mTOR предотвращает начало болезни на модели ЭАЭ у крыс Льюиса, индуцированной внутрикожной инъекцией нейроантигена морских свинок.

Б. Клинические опыты

Подходящими клиническими исследованиями являются, например, открыто меченое изучение эскалации доз у пациентов с рассеянным склерозом. Такие исследования подтверждают в особенности синергизм активных компонентов комбинации, соответствующей изобретению. Полезные эффекты на рассеянный склероз могут быть определены непосредственно из результатов данных исследований, что само по себе известно специалисту в данной области. В частности, подобные исследования подходят для сравнивания монотерапии с использованием активных компонентов и комбинации, соответствующей изобретению. Предпочтительно, дозу агента (а) увеличивают до достижения максимальной переносимой дозы, а сопутствующий агент (б) вводят в фиксированной дозе. Альтернативно, агент (а) вводят в фиксированной дозе, а дозу сопутствующего агента (б) увеличивают. Каждый пациент получает дозы агента (а) либо ежедневно, либо периодически, т.е. с прерыванием. Эффективность лечения можно определять при таких исследованиях, например, через 12, 18 или 24 недели посредством оценки баллов симптомов каждые 6 недель.

Альтернативно, с целью подтверждения полезности упомянутой здесь комбинации, соответствующей изобретению, может быть применен сдвоенный слепой метод изучения с контролем плацебо.

Введение фармацевтической комбинации, согласно изобретению, приводит не только к полезному эффекту, например синергетическому терапевтическому эффекту, например, в отношении облегчения и задерживания прогрессирования или подавления симптомов, но также к неожиданным дальнейшим полезным эффектам, например уменьшению побочных эффектов, улучшению качества жизни и снижению смертности, по сравнению с монотерапией с применением только одного из фармацевтически активных компонентов, используемых в комбинации, согласно данному изобретению. Дальнейшим полезным преимуществом является то, что могут быть использованы более низкие дозы активных ингредиентов в комбинации, например, необходимо, чтобы дозировки часто были бы не только меньшими, но также применялись бы реже, что может снижать случаи и тяжесть побочных эффектов. Это соответствует желанию и потребностям пациентов, которых лечат.

Термины "совместное введение" или "комбинированное введение", или тому подобные применяемые здесь термины означают осуществление введения выбранных терапевтических агентов одному пациенту и предназначены для включения терапевтических режимов, согласно которым не является необходимым введение одним и тем же путем или в одно и то же время.

Целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтической композиции, содержащей количество, которое совместно обладает терапевтической эффективностью в отношении рассеянного склероза или связанных с ним нарушений, содержащей комбинацию согласно изобретению. В этой композиции первый агент а) и сопутствующий агент б) могут вводиться вместе, один за другим или раздельно в одной объединенной единичной лекарственной форме или в двух раздельных единичных дозированных формах. Единичная дозированная лекарственная форма может также представлять собой фиксированную комбинацию.

Фармацевтические композиции для раздельного введения первого агента а) и сопутствующего агента б) или для введения в фиксированной комбинации, т.е. единой галеновой композиции, содержащей, по меньшей мере, два контрагента а) и б) в комбинации, соответствующей изобретению, могут быть приготовлены способом, который сам по себе известен, и являются подходящими для внутреннего, такого как через рот и ректального, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая людей, причем они содержат терапевтически эффективное количество, по меньшей мере, одного фармакологически активного контрагента комбинации одного, как, например, указано выше, или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, особенно подходящими для внутреннего или парентерального применения.

Подходящие фармацевтические композиции содержат, например, от приблизительно 0,1% до приблизительно 99,9%, предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 60% активных компонентов. Фармацевтические препараты для комбинационной терапии для внутреннего или парентерального введения представляют собой, например, препараты в единичной лекарственной форме, такие как покрытые сахарной оболочкой таблетки, таблетки, капсулы или суппозитории, или ампулы. Если не указано иначе, их приготавливают способами, которые сами по себе известны, например, при помощи обыкновенного смешивания, гранулирования, покрытия сахаром, растворения или процесса лиофилизации. Специалист оценит, что единичное содержание контрагента комбинации, содержащееся в индивидуальной дозе каждой дозированной лекарственной формы, не обязательно должно само по себе составлять эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто посредством введения множества дозированных лекарственных форм.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого из контрагента комбинации в комбинации, соответствующей изобретению, может быть введено одновременно или последовательно или в любом ином порядке, а компоненты могут быть введены по отдельности или в виде фиксированной комбинации. Например, соответствующий изобретению способ задержки прогрессирования или лечения рассеянного склероза или связанных с ним нарушений может включать в себя (i) введение первого агента а) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли и (ii) введение сопутствующего агента б) в свободной форме или в виде фармацевтически приемлемой соли, одновременно или последовательно, или в любом ином порядке, в объединенном терапевтически эффективном количестве, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например суточными или периодическими дозировками, соответствующими описанным выше количествам. Индивидуальные контрагенты комбинации в комбинации, соответствующей изобретению, могут быть введены по отдельности в различное время в течение курса лечения или одновременно в виде раздельных форм или в виде единой комбинации. Более того, термин "введение" охватывает также применение пролекарственных форм контрагента комбинации, который превращается in vivo в сам этот агент комбинации. Поэтому настоящее изобретение следует понимать, как охватывающее все подобные режимы одновременного или другие виды лечения, а термин "введение" должен быть интерпретирован соответствующим образом.

Эффективная дозировка каждого контрагента комбинации, применяемого в соответствующей изобретению комбинации, может изменяться в зависимости от конкретного соединения или применяемой фармацевтической композиции, режима введения, состояния, которое лечат, и тяжести этого состояния. Таким образом, режим дозировок комбинации, соответствующей изобретению, выбирают в соответствии с множеством разных факторов, включая путь введения и состояние функционирования почек и печени пациента. Обычный квалифицированный в своей области терапевт, лечащий врач или ветеринар может легко определить и прописать эффективное количество одного активного компонента, требуемого для облегчения, противостояния или приостановления развития состояния. Оптимальная точность при достижении концентрации активных ингредиентов в пределах диапазона, который приводит к эффективности и не является токсичным, требует режима, основанного на кинетике доступности активных ингредиентов в места-мишени, в особенности, когда сопутствующий агент б) представляет собой небольшую молекулу.

Суточные дозировки первого агента а) могут, конечно, меняться в зависимости от множества факторов, например, выбранного соединения, особенностей состояния, которое лечат, и желаемого эффекта. Однако вообще удовлетворительные результаты достигаются при введении агента а) при концентрации суточной дозы порядка приблизительно от 0,03 до 2,5 мг/кг в день, особенно от 0,1 до 2,5 мг/кг в день, например от 0,5 до 2,5 мг/кг в день, в виде одной дозы или раздельными дозами. Агонист рецептора S1P, например, соединение формулы от I до VII, например соединение А или В, может быть введен любым традиционным путем, в частности, внутрь, например, перорально, например, в форме таблеток, капсул, растворов для питья, или парентерально, например, в форме растворов для инъекций или суспензий. Подходящие единичные дозированные лекарственные формы для перорального введения содержат от приблизительно 0,02 до 50 мг активного компонента, обычно от 0,1 до 30 мг, например, соединение А или В совместно, с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми их разбавителями или носителями. Эти дозировки также показаны, когда агонист рецептора S1P используется один при лечении неврита зрительного нерва.

Интерфероны можно вводить человеку в следующем диапазоне дозировок:

интерферон -1б: вплоть до 0,25 мг подкожно; интерферон -1а: вплоть до 30 мкг внутримышечно; интерферон -2а: вплоть до 10 миллионов ME (MIU - миллион международных единиц) подкожно или вплоть до 1 MIU перорально; интерферон -2б: вплоть до 10 MIU подкожно или вплоть до 1 MIU перорально; пегилированный интерферон -2а: вплоть до 270 мкг подкожно; пегилированный интерферон -2б: вплоть до 2,0 мкг/кг подкожно.

Глатирамер можно вводить человеку в диапазоне доз вплоть до 20 мг подкожно или вплоть до 50 мг перорально.

Противоопухолевые/антипролиферативные иммуносупрессанты могут быть введены человеку в следующих диапазонах дозировок: циклофосфамид 500-1500 мг/м² внутривенно; метотрексат вплоть до 20 мг перорально; митоксантрон 12 мг/м ² внутривенно, или азатиоприн 2 мг/кг перорально.

Стероиды могут быть введены человеку в следующих диапазонах дозировок: метилпреднизолон 1-2 мг внутривенно, или 24-48 мг перорально; преднизон 1 мг/кг перорально, или АСТН вплоть до 100 MIU.

Ингибиторы ADA, такие как кладрибин, могут быть введены человеку в диапазоне дозировок вплоть до 0,07 мг/кг/день.

Внутривенный иммуноглобулин G может быть введен человеку в диапазоне дозировок вплоть до 400 мг/кг внутривенно.

Моноклональные антитела к различным Т-клеточным поверхностным маркерам могут быть введены человеку в следующих диапазонах дозировок: натализумаб вплоть до 3 мг/кг внутривенно, алемтузумаб вплоть до 30 мг подкожно или внутривенно.

Цитокины, промотирующие ТН2, могут быть введены человеку в следующих диапазонах дозировок: IL-4 вплоть до 3 мкг/кг подкожно, или IL-10 вплоть до 20 мкг/кг подкожно. Соединения, ингибирующие экспрессию цитокинов, промотирующих ТН1, такие как ингибитор фосфодиэстеразы пентоксифиллин, могут быть введены человеку в диапазоне дозировок вплоть до 4 мг перорально.

Противоспастические агенты могут быть введены человеку в следующих диапазонах дозировок: баклофен вплоть до 100 мг перорально, диазепам вплоть до 20 мг перорально, пирацетам вплоть до 24 мг перорально, дантролен вплоть до 100 мг перорально, ламотригин вплоть до 100 мг/день, рилузол вплоть до 100 мг перорально, тизанидин вплоть до 12 мг перорально, клонидин вплоть до 0,1 мг перорально, -блокаторы (например, пропанолол) вплоть до 160 мг перорально, ципрогептадин вплоть до 8 мг перорально, орфенадрин вплоть до 100 мг перорально и каннабиноиды (например, дронабинол) вплоть до 5 мг перорально.

Ингибиторы катепсина S, например соединение, описанное в международной публикации WO 03/20721, может быть введено человеку в диапазоне дозировок от 0,1 до 100 мг/кг/день.

Ингибиторы mTor, например рапамицин или его ингибиторы, например 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, может быть введен человеку в диапазоне дозировок, изменяющемся от приблизительно 0,1 до 25 мг/кг/день.

В случае применения для лечения, облегчения или задержки прогрессирования неврита зрительного нерва, агонист рецептора S1P, например соединение формулы от I до VII, например соединение А или В, может быть введен системно или местно посредством любого традиционного пути введения, в частности, внутрь, например, перорально, например, в виде таблеток или капсул, местно, например, в виде местной глазной композиции, например, содержащей глазной носитель. Фармацевтические композиции, содержащие агонист рецептора S1P в ассоциации с, по меньшей мере, одним фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, могут быть изготовлены обычным способом, например смешиванием ингредиентов.

Соединения формул от I до VII являются хорошо переносимыми в дозировках, требуемых для применения в соответствии с настоящим изобретением. Например, для соединения А сильная концентрация LD₅₀ составляет >10 мг/кг перорально для крыс и обезьян.