фармацевтическая композиция, содержащая опиоидный антагонист, для лечения задержки мочи

Формула изобретения

1. Пероральная фармацевтическая композиция для лечения задержки мочи, вызванной опиоидами, включающая, по меньшей мере, один опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный опиоидный антагонист представляет собой налоксон или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой опиоидный антагонист представляет собой налоксона гидрохлорид.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, представляющая собой лекарственную форму с немедленным высвобождением.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, представляющая собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением.

5. Фармацевтическая композиция по п.4, включающая матрицу с контролируемым высвобождением или покрытие с контролируемым высвобождением.

6. Фармацевтическая композиция по п.4, причем лекарственная форма высвобождает налоксон или его фармацевтически приемлемую соль при измерении согласно Европейской Фармакопее методом с вращающейся лопастью при скорости:

10-30% по массе налоксона или его соли через 15 мин,

30-50% по массе налоксона или его соли через 1 ч,

45-65% по массе налоксона или его соли через 2 ч,

60-85% по массе налоксона или его соли через 4 ч,

70-95%о по массе налоксона или его соли через 7 ч и

80% по массе налоксона или его соли через 10 ч.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая, по меньшей мере, один дополнительный фармацевтически активный агент.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой дополнительный фармацевтически активный агент является опиоидным агонистом.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой опиоидный агонист выбирают из группы, включающей оксикодон, морфин, гидроморфон, оксиморфон или их фармацевтически приемлемые соли.

10. Фармацевтическая композиция по п.7, в которой дополнительный фармацевтически активный агент представляет собой оксикодона гидрохлорид.

11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-10, включающая налоксона гидрохлорид и оксикодона гидрохлорид в качестве единственных фармацевтически активных агентов в массовом соотношении 1:2.

12. Пероральная фармацевтическая композиция, включающая, по меньшей мере, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль для лечения боли у пациентов, которые вынуждены прервать опиоидную терапию боли из-за развития задержки мочи, причем указанная композиция представляет собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, включающая оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, включающая оксикодон и налоксон или их хлористоводородные соли в массовом соотношении 2:1.

15. Фармацевтическая композиция по любому из пп.12-14, включающая оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 5 до 160 мг на единичную дозу и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 2,5 до 80 мг на единичную дозу.

16. Фармацевтическая композиция по п.12, включающая матрицу с контролируемым высвобождением или покрытие с контролируемым высвобождением.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, включающая оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, причем лекарственная форма высвобождает оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль при измерении согласно Европейской Фармакопее методом с вращающейся лопастью при скорости:

10-30% по массе оксикодона или его соли через 15 мин,

30-50% по массе оксикодона или его соли через 1 ч,

45-65% по массе оксикодона или его соли через 2 ч,

60-85% по массе оксикодона или его соли через 4 ч,

70-95% по массе оксикодона или его соли через 7 ч, и

80% по массе оксикодона или его соли через 10 ч, и

10-30% по массе налоксона или его соли через 15 мин,

30-50% по массе налоксона или его соли через 1 ч,

45-65% по массе налоксона или его соли через 2 ч,

60-85% по массе налоксона или его соли через 4 ч,

70-95% по массе налоксона или его соли через 7 ч и

80% по массе налоксона или его соли через 10 ч.

Описание изобретения к патенту

Область изобретения

Изобретение относится к использованию опиоидных антагонистов для лечения задержки мочи.

Уровень техники

Задержка мочи представляет собой заболевание, которым поражено значительно количество пациентов и которое возникает по разным, часто не связанным между собой первопричинам.

Задержка мочи характеризуется симптомами ослабленного потока мочи с остановками, натуживанием, неотложными позывами к мочеиспусканию и неполным опорожнением. Следует различать острую и хроническую задержку.

Задержка мочи может вызывать неотложное недержание мочи или возникнуть вследствие переполнения мочевого пузыря. Задержка мочи может вызывать вздутие живота и боль. Продолжительная задержка мочи провоцирует инфекцию мочевыводящих путей (UTI) и может увеличивать давление в мочевом пузыре, вызывая обструктивную уропатию. Последствия хронической задержки мочи могут включать образование камней в мочевом пузыре, потерю мышечного тонуса детрузора. гидронефроз, гипотрофию мышц детрузора и дивертикулы на стенке мочевого пузыря. Особо острая задержка мочи может быть очень болезненной.

Основой для развития задержки мочи могут быть разные причины, заболевания, состояния. Это может быть, например, доброкачественная гипертрофия предстательной железы, рак предстательной железы или другой рак почечной лоханки, врожденные аномалии, подобные клапану урерты, диссинергия мышц детрузора, обрезание крайней плоти, повреждение мочевого пузыря, обструкция уретры, боязнь мочеиспускания в присутствии других людей, уплотнение кала, острый и хронический простатит, тромбообразование в мочевом пузыре, загиб беременной матки, спинальная анестезия или постоперационные состояния, повреждение спинного мозга, уретральный разрыв, анальная боль, камни в мочеточнике. Лекарственные препараты, например, антихолинергические средства, антидепрессанты, опиоиды могут также вызывать задержку мочи из-за эффекта неврональной системы и гладких мышц.

Задержка мочи обычно возникает, несмотря на нормальное функционирование почек, когда моча вырабатывается, но не может выделяться. Следовательно, терапевтической целью является не увеличение выработки мочи, но облегчение ее выделения.

Лечение острой и хронической задержки мочи может различаться. При острой задержке мочи первым терапевтическим вмешательством может являться внутрипузырная катетеризация через уретру или надлобковая цистотомия. При хронической задержке мочи, обусловленной, например, доброкачественной гипертрофией простаты, вначале может быть выбрано медикаментозное лечение, например, ингибиторами альфа-редуктазы или хирургическое удаление предстательной железы путем открытой простатэктомии или трансуретральной резекции предстательной железы (TURP).

Несмотря на то, что эти принципы определены как общие режимы лечения, варианты терапии могут различаться и должны быть адаптированы к разным патофизиологическим причинам задержки мочи. Как указано, лекарственными препаратами, применяющимися при задержке мочи, являются, например блокаторы альфа-1-рецепторов (доксазосин, празосин, феноксибензамин, фентоламин, тамсулозин, алфузосин и теразосин) или ингибиторы 5-альфа-редуктазы (финастерид, дутастерид). Специального лечения задержки мочи, вызванной опиоидами, не существует.

Тем не менее, существует постоянная потребность в дополнительных лекарственных формах и режимах терапии.

Сущность изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение новых лекарственных форм, которые позволяют лечить задержку мочи у человека.

Кроме того, целью является обеспечение нового использования известных фармацевтических препаратов для лечения задержки мочи.

Еще другой целью настоящего изобретения является обеспечение методов лечения задержки мочи у человека.

В одном варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, один опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения задержки мочи.

В другом варианте настоящее изобретение относится к использованию, по меньшей мере, одного опиоидного антагониста или его фармацевтически приемлемой соли в производстве фармацевтической композиции для лечения задержки мочи.

В еще другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения человека, страдающего задержкой мочи, с помощью введения фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, один опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль.

Фармацевтические композиции, которые можно использовать и/или приготовить в соответствии с изобретением, предпочтительно включают опиоидный антагонист, который является выбранным из группы, включающей налоксон, метилналтрексон, налтрексон или налбуфин.

Предпочтительно, чтобы опиоидным антагонистом являлся налоксон. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью налоксона является налоксона гидрохлорид.

Особенно предпочтительный вариант относится к фармацевтической композиции, включающей налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, такую как хлористоводородная соль, в качестве единственного опиоидного антагониста или даже в качестве единственного фармацевтически активного агента.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут использоваться для лечения задержки мочи, вызванной неопиоидами.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут высвобождать опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль немедленно или контролируемым образом.

Фармацевтическая композиция с контролируемым высвобождением, включающая, по меньшей мере, один опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать примерно до 30%, по меньшей мере, одного опиоидного антагониста или его фармацевтически приемлемой соли с немедленным высвобождением, и тем не менее может классифицироваться как лекарственная форма с контролируемым высвобождением.

Фармацевтические композиции с контролируемым высвобождением, включающие, по меньшей мере, один опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль, могут содержать матрицу и/или покрытие для обеспечения свойств контролируемого высвобождения.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением, дополнительно, по меньшей мере, к одному опиоидному антагонисту или его фармацевтически приемлемой соли могут включать дополнительные фармацевтически активные агенты. Такие агенты предпочтительно включают опиоидные анальгетики или их фармацевтически приемлемые соли, особенно если задержка мочи, от которой страдает пациент, вызывает боль от умеренной до сильной. Опиоидные анальгетики предпочтительно выбираются из группы, включающей оксикодон, морфин, гидроморфон, оксиморфон, бупренорфин, нороксиморфон, трамадол или подобные.

Предпочтительным дополнительным фармацевтически активным агентом является оксикодон. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью оксикодона является оксикодона гидрохлорид.

Лекарственные формы в соответствии с настоящим изобретением в предпочтительном варианте включают налоксона гидрохлорид и оксикодона гидрохлорид в массовом соотношении 1:2. Предпочтительно, чтобы лекарственные формы включали вышеуказанные активные агенты в качестве единственных фармацевтически активных агентов.

Фармацевтические композиции в соответствии с изобретением могут быть предпочтительно составлены для орального применения. Таким образом, композиции могут быть в форме жидкости, таблетки, драже, капсулы, гранулы, сферы и т.д. Лекарственные формы могут быть лекарственными формами, состоящими из множества частиц.

Другой вариант настоящего изобретения относится к оральной формацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения боли у пациентов, вынужденных прервать опиоидную терапию боли из-за развития задержки мочи, при этом указанная композиция представляет собой лекарственную форму с контролируемым высвобождением.

Предпочтительно, чтобы такие фармацевтические композиции включали оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид.

В одном варианте такие фармацевтические композиции включают оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид в массовом соотношении 2:1.

Композиции могут содержать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль, такую как хлористоводородная соль, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, такую как хлористоводородная соль, в качестве единственных фармацевтически активных агентов.

Подробное описание изобретения

Авторы изобретения обнаружили, что оральное введение налоксона в форме композиции с контролируемым высвобождением, включающей активные агенты оксикодона гидрохлорида и налоксона гидрохлорида, приводит к значительному уменьшению задержки мочи, вызванной опиоидами. На основании этих открытий настоящее изобретение направлено на использование опиоидных антагонистов или их фармацевтически приемлемых солей для лечения задержки мочи, включая задержку мочи, вызванную неопиоидами, у человека.

Перед подробным описанием специфических аспектов и некоторых предпочтительных вариантов, как указано выше, представлены следующие определения, указывающие значение по всему описанию изобретения, если четко не указано иначе соответствующим контекстом.

Настоящее изобретение будет описано в отношении конкретных вариантов, но не ограничивается ими, а только формулой изобретения.

Использующийся в настоящем описании и формуле термин «включающий» не исключает других элементов. В целях настоящего изобретения термин «состоящий из» является предпочтительным вариантом термина «включающий». Если в дальнейшем здесь определено, что группа включает, по меньшей мере, определенное число вариантов, это также следует понимать как раскрытие группы, которая предпочтительно состоит только из этих вариантов.

При использовании определенных или неопределенных артиклей в отношении единственной формы, т.е. «а», «an» или «the», это означает множественную форму данного существительного, если специально не указано иное. Термины «примерно» или «приблизительно» в контексте настоящего изобретения обозначают интервал точности, который опытный в данной области специалист будет понимать для еще большего обеспечения технического эффекта рассматриваемого признака. Термин обычно указывает отклонение от указанного числового значения, составляющее ±10%, и предпочтительно ±5%.

Как уже упоминалось выше, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим, по меньшей мере, один опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения задержки мочи.

Согласно настоящему изобретению «опиоидный антагонист» включает такие соединения, которые нейтрализуют действие опиоидных агонистов, которые также называются опиоидными анальгетиками. Такие соединения также можно обнаружить в Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТС) Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Опиоидные антагонисты в соответствии с настоящим изобретением могут быть выбраны из группы, включающей налоксон, налтрексон, налмемефен, налорфен, налбуфен. налоксоназин, метилналтрексон. кетилциклазоцин, норбеналторфимин, налтрендол, 6- -налоксол и 6- -налтроксон. Предпочтительным опиоидным антагонистом является налоксон.

Опиоидный антагонист или любой другой фармацевтически активный агент, указанный далее, может присутствовать в лекарственных формах настоящего изобретения как свободное основание. Однако, опиоидный антагонист или любой другой фармацевтически активный агент, указанный далее, может также присутствовать в форме его фармацевтически приемлемых солей. Такие соли включают, например, хлористоводородную соль, соль серной кислоты, кислую соль серной кислоты, соль винной кислоты, соль азотной кислоты, соль лимонной кислоты, кислая соль винной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль яблочной кислоты, соль малеиновой кислоты, бромистоводородную соль, йодистоводородную соль, соль фумаровой кислоты, соль янтарной кислоты и подобные. Фармацевтически активный агент, как указано далее, может также присутствовать в виде солей присоединения основания, таких как соль щелочных металлов, включающих литий, натрий и калий. Фармацевтически активные агенты, как известно, могут также присутствовать в форме производных свободного основания. Такие производные включают, например, эфиры.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение использует налоксона гидрохлорид в качестве опиоидного антагониста. В другом предпочтительном варианте изобретения лекарственные формы используют опиоидный антагонист и предпочтительно налоксон, и даже более предпочтительно налоксона гидрохлорид в качестве единственного фармацевтически активного агента.

Лекарственные формы могут включать дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные средства. Эти фармацевтические вспомогательные средства, а также способы приготовления могут быть выбраны таким образом, чтобы придать определенные свойства высвобождения лекарственным формам в соответствии с изобретением. В зависимости от характеристик высвобождения лекарственные формы в соответствии с изобретением могут классифицироваться как лекарственные формы с немедленным высвобождением или лекарственные формы с контролируемым высвобождением.

Термин «лекарственная форма с немедленным высвобождением» обычно используется для описания лекарственной формы, которая высвобождает примерно 70% по массе фармацевтически активного агента, такого как опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемую соль в течение 30 минут после введения. Высвобождение обычно измеряют согласно Европейской фармакопее методом вращающейся лопасти «Paddle Test» при 50 об/мин в 900 мл 0.1N HCl при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм.

Термин «лекарственная форма с контролируемым высвобождением» обычно используется для выделения того, что лекарственная форма не является лекарственной формой с немедленным высвобождением (IR), а высвобождает активный(е) агент(ы) из лекарственной формы в течение более длинных периодов времени, чем указанные выше таким образом, что достигается пролонгированная терапевтическая активность. В этом случае лекарственные формы с контролируемым высвобождением также обозначены как «лекарственные формы с замедленным высвобождением».

Термины «контролируемое высвобождение» и «замедленное высвобождение» относятся, таким образом, к высвобождению фармацевтически активного соединения из лекарственной формы в течение продолжительного периода времени. В целом, лекарственные формы с контролируемым высвобождением в контексте настоящего изобретения означают, что опиоидный антагонист или его фармацевтически приемлемая соль и/или дополнительные фармацевтически активные агенты или их фармацевтически приемлемые соли, как указано выше, высвобождаются из лекарственной формы в течение, по меньшей мере, 4 часов. Предпочтительно, чтобы высвобождение фармацевтически активных агентов из лекарственной формы происходило в течение по меньшей мере 6 часов, по меньшей мере 8 часов, по меньшей мере 10 часов, по меньшей мере 12 часов или по меньшей мере 14 часов.

Метод с вращающейся лопастью «Paddle Test» согласно Европейской фармакопее, как указано выше, может использоваться для определения высвобождения активного(ых) агента(ов). Обращение к методу с вращающейся лопастью «Paddle Test» согласно Европейской фармакопее в контексте in vitro данных высвобождения относится только к способу измерения, но никоим образом не к оценке измеренных данных, даже если такие методы оценки указаны в фармакопее. Таким образом, величины высвобождения не относятся к средним значениям таких измерений, если не указано иначе.

Фармацевтические лекарственные формы с контролируемым высвобождением в соответствии с изобретением могут высвобождать фармацевтически активный агент в течение продолжительных периодов времени таким образом, чтобы лекарственные формы можно было вводить с уменьшенной частотой по сравнению с лекарственными формами с немедленным высвобождением. В зависимости от частоты введения фармацевтические составы с контролируемым высвобождением в соответствии с изобретением можно классифицировать как лекарственные формы, которые вводятся три раза в день, два раза в день или один раз в день. Предпочтительными являются лекарственные формы, которые вводятся два раза в день или один раз в день.

Следует понимать, что термин «лекарственная форма с контролируемым высвобождением» относится к лекарственной форме как таковой. Таким образом, классификация лекарственной формы как обеспечивающей контролируемое высвобождение должна определяться на основании in vitro данных высвобождения всей лекарственной формы. Следовательно, если лекарственная форма высвобождает активный(е) компонент(ы) в течение продолжительного периода времени, как указано выше и описано более подробно далее, такая лекарственная форма считается лекарственной формой с контролируемым высвобождением, даже если она включает дополнительно часть фармацевтически активного(ых) агента(ов), который был составлен для обеспечения характеристик немедленного высвобождения. Обычно количество фармацевтически активного агента в лекарственной форме, которая может быть составлена для немедленного высвобождения, может составлять до 30% всей лекарственной формы, и такая лекарственная форма все еще классифицируется как лекарственная форма с контролируемым высвобождением. Такие фазы с немедленным высвобождением обеспечивают быстрое достижение терапевтического эффекта, в то время как часть с контролируемым высвобождением будет обеспечивать высвобождение активных агентов в течение продолжительного периода времени таким образом, чтобы сохранить терапевтический эффект в течение более длительного времени по сравнению с лекарственной формой с немедленным высвобождением.

Характеристики контролируемого высвобождения могут быть достигнуты с помощью разных подходов к составлению рецептур.

Например, лекарственная форма может включать матрицу с контролируемым высвобождением, в которую внедрен фармацевтически активный агент для достижения свойств замедленного высвобождения лекарственной формы.

В другом варианте методом обеспечения характеристик контролируемого высвобождения лекарственной формы может являться покрытие.

Эти подходы к достижению контролируемого высвобождения активного агента, т.е. использование матрицы или использование покрытия могут также быть объединены. Опытный в данной области специалист знаком с другими техническими подходами к достижению замедленного высвобождения лекарственной формы, которые включают, например, лекарственную форму на основе осмотического насоса.

В предпочтительном варианте настоящее изобретение включает лекарственные формы, которые содержат матрицу для достижения контролируемого высвобождения, например, антагониста и/или его фармацевтически приемлемой соли. С этой целью матрица с контролируемым высвобождением может включать значительное количество опиоидного антагониста, который присутствует в лекарственной форме. Обычно при использовании системы матрицы с контролируемым высвобождением фармацевтически активные агенты, такие как опиоидный агонист, будут диспергированы в образующем матрицу материале.

Образующие матрицу материалы могут быть выбраны для достижения эрозионной матрицы, диффузионной матрицы или системы матрицы, которая объединяет характеристики эрозионной и диффузионной матрицы. Пригодными материалами для включения в матрицу с контролируемым высвобождением являются:

(а) Гидрофильные или гидрофобные полимеры, такие как смолы, эфиры целлюлозы, акриловые смолы и производные белка. Среди этих полимеров предпочтительными являются эфиры целлюлозы, особенно алкилцеллюлозы. Состав обычно содержит от 1% до 80% (по массе) одного или более гидрофильных или гидрофобных полимеров.

(b) Легкоусвояемые, с длинной цепью (С₈ -С₅₀, особенно С₁₂-С₄₀), замещенные или незамещенные углеводороды, такие как жирные кислоты, жирные спирты, глицериновые эфиры жирных кислот, минеральные и растительные масла и парафины. Предпочтительными являются углеводороды, имеющие точку плавления между 25 и 90°С. Среди этих углеводородных материалов с длинной цепью предпочтительными являются жирные (алифатические) спирты. Состав может условно содержать до 60% (по массе), по меньшей мере, одного легкоусвояемого углеводорода с длинной цепью.

(с) Полиалкиленовые гликоли. Составы могут условно содержать до 60% (по массе) один или более полиалкиленовых гликолей.

В предпочтительном варианте в лекарственных формах, как описано в настоящем изобретении, будет использована диффузионная матрица для достижения замедленного высвобождения опиоидного антагониста или его фармацевтически приемлемой соли из лекарственной формы.

С этой целью диффузионная матрица может быть изготовлена из гидрофобного полимера и/или С₁₂-С₃₆ жирного спирта.

В отношении гидрофобного полимера, предпочтительно использовать гидрофобный эфир целлюлозы и особенно этилцеллюлозу.

В отношении жирного спирта, предпочтительно рассматривать использование лаурилового, миристилового, стеарилового, цетилстеарилового, церилового и/или цетилового спирта. Особенно предпочтительным является использование стеарилового спирта.

Особенно предпочтительный вариант относится к лекарственным формам, в которых свойства контролируемого высвобождения опиоидного антагониста его фармацевтически приемлемой соли обеспечены диффузионной матрицей, изготовленной из гидрофобного полимера, такого как этилцеллюлоза и жирный спирт. Матрицы некоторых предпочтительных вариантов изобретения, которые могут быть, например, изготовлены из вышеуказанной комбинации этилцеллюлозы и стеарилового спирта, будут в основном неразбухающими диффузионными матрицами.

Термин «в основном неразбухающая диффузионная матрица» означает, что матрица будет в основном неэрозионной, т.е. размер матрицы не будет значительно увеличиваться при контакте с жидкостями. Обычно объем в основном неразбухающей диффузионной матрицы будет увеличиваться максимально до 100%, предпочтительно максимально до 75%, более предпочтительно максимально до 50%, даже более предпочтительно максимально до 25% и наиболее предпочтительно максимально до 10% или максимально до 5% по объему при контакте в водным раствором.

В лекарственных формах, включающих гидрофобный полимер с гидрофобными эфирами целлюлозы, такими как этилцеллюлоза, предпочтительно выбранном в качестве единственного или одного из компонентов для обеспечения (не разбухающей) диффузионной матрицы с контролируемым высвобождением, такой полимер будет использоваться в количестве от 5 до 20%, предпочтительно от 5 до 15% по массе и более предпочтительно от 7 до 10% по массе. Процентное содержание указывает на количество образующего матрицу материала по отношению к общей массе лекарственной формы.

В лекарственных формах, которые содержат жирный спирт в качестве единственного или одного из компонентов для обеспечения диффузионной матрицы с контролируемым высвобождением, жирный спирт будет использоваться в матрице в количестве от 10 до 40%, предпочтительно от 15 до 35% и более предпочтительно от 17 до 25% по массе. Это процентное содержание также указывает на количество жирного спирта на основе общей массы лекарственной формы.

Опытный в данной области специалист знает, что такая матрица с контролируемым высвобождением может также содержать другие фармацевтически приемлемые компоненты и вспомогательные средства, которые обычно применяются в фармацевтической области, такие как разбавители, лубриканты, наполнители, связующие, антислеживающие агенты, красители, вкусовые добавки, поверхностно-активные вещества, регуляторы рН, антисшивающие агенты. Эти вспомогательные средства не будут оказывать значительного воздействия на общий характер высвобождения лекарственной формы.

Характерными примерами наполнителей является лактоза, глюкоза, сахароза, крахмал и их гидролизаты, микрокристаллическая целлюлоза, соли кальция, такие как дикальцийфосфат и т.п. Гранулирующие добавки включают помимо прочего повидон. Антислеживающие агенты и лубриканты включают помимо прочего высокодисперсный кремнезем, тальк, оксид магния и стеарат магния. Лекарственная форма на основе матрицы может, например, включать косметическое покрытие.

Как указано выше, характеристики контролируемого высвобождения лекарственной формы также можно получить с помощью пленочного покрытия, которое регулирует высвобождение активных агентов из лекарственной формы. С этой целью лекарственная форма может включать носитель, который связан с опиоидным антагонистом или его фармацевтически приемлемыми солями. Например, можно использовать нонпарель, сахарные шарики и др., на которых и/или в которых распределяются фармацевтически активные агенты.

На такие активно-связанные носители можно затем наносить покрытие, которое обеспечивает характеристики контролируемого высвобождения. Пригодные покрывающие материалы с контролируемым высвобождением включают гидрофобные полимеры, такие как эфиры целлюлозы и/или акриловые полимерные смолы. Предпочтительной может являться этилцеллюлоза.

Покрытия с контролируемым высвобождением могут включать другие компоненты, такие как гидрофильные вещества, включающие гидрофильные полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), полиэтиленгликоли и др. Эти компоненты могут применяться для регулирования характеристик контролируемого высвобождения покрытий. Например, в случае НРМС вещества могут действовать как порообразователи. Покрытие может также включать дополнительные фармацевтически приемлемые вспомогательные средства.

Лекарственная форма с контролируемым высвобождением, которая использует покрытие для обеспечения пролонгированного высвобождения, может включать фазу немедленного высвобождения активного компонента над покрытием и все еще классифицируется как лекарственная форма с контролируемым высвобождением.

Кроме того, опытному специалисту в данной области будет понятно, что не только матрицы и покрытия с контролируемым высвобождением, как указано выше, но также фармацевтические лекарственные формы в целом могут включать дополнительно указанные выше фармацевтически приемлемые вспомогательные средства.

Как указано выше, лекарственные формы в соответствии с изобретением можно использовать для лечения задержки мочи. Задержка мочи может возникать по разным, иногда не связанным первопричинам. В одном варианте лекарственные формы в соответствии с изобретением используют для лечения задержки мочи, вызванной неопиоидами.

Задержка мочи может возникать вследствие дисфункции мочевого пузыря и других первопричин, таких как указанные в разделе предпосылок создания изобретения.

Как указано выше, предпочтительным опиоидным антагонистом может быть налоксон. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью опиоидного антагониста, используемой в составах в соответствии с изобретением, может являться налоксона гидрохлорид.

Обычно натоксон или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться в лекарственных формах в количествах, эквивалентных примерно от 1 до 80 мг, примерно от 1 до 40 мг, предпочтительно примерно 2 мг, примерно 4 мг, примерно 6 мг, примерно 8 мг, примерно 10 мг, примерно 15 мг, примерно 20 мг, примерно 25 мг или примерно 30 мг налоксона гидрохлорида. Эти количества относятся к количеству налоксона или его фармацевтически приемлемой соли, такой как налоксона гидрохлорид, в лекарственной форме. Так как лекарственные формы могут вводиться многократно, введенное количество налоксона или его солей может быть выше.

Предпочтительно, чтобы лекарственные формы в соответствии с изобретением являлись лекарственными формами с контролируемым высвобождением и были составлены для орального введения.

Особенно предпочтительный вариант относится к фармацевтическим составам с контролируемым высвобождением для лечения задержки мочи, которые содержат от 1 до 40 мг налоксона гидрохлорида на единичную дозу, и которые составлены для орального введения.

В одном из самых предпочтительных вариантов настоящее изобретение относится к оральной лекарственной форме с контролируемым высвобождением для лечения задержки мочи, при этом лекарственная форма включает налоксон или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, эквивалентном 2.50-20 мг налоксона гидрохлорида на единичную дозу, и при этом лекарственная форма с контролируемым высвобождением высвобождает налоксон или его фармацевтически приемлемую соль с использованием следующих скоростей растворения in vitro, измеренных методом с вращающейся лопастью «paddle test» согласно Европейской фармакопее при 50 об/мин в 900 мл 0.1 N HCl при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм:

10-30% по массе налоксона или его указанной соли через 15 мин,

30-50% по массе налоксона или его указанной соли через 1 ч,

45-65% по массе налоксона или его указанной соли через 2 ч,

60-85% по массе налоксона или его указанной соли через 4 ч,

70-95% по массе налоксона или его указанной соли через 7 ч, и

80% по массе налоксона или его указанной соли через 10 ч.

В другом варианте лекарственные формы могут показать следующие скорости растворения in vitro при измерении на приборе с корзинкой «Basket Method» согласно Фармакопее США при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм:

от 15 до 30% по массе налоксона или его указанной соли через 15 мин,

от 45 до 70% по массе налоксона или его указанной соли через 2 ч,

80% по массе налоксона или его указанной соли через 7 ч,

90% по массе налоксона или его указанной соли через 12 ч.

Принимая во внимание, что задержка мочи представляет собой болезненное состояние для пациента, может рассматриваться включение опиоидных анальгетиков в качестве дополнительных фармацевтически активных агентов. Безусловно, в качестве дополнительных фармацевтически активных агентов также можно использовать их фармацевтически приемлемые соли.

Используемый термин «опиоидный агонист» известен в данной области. В целях настоящего изобретения данный термин рассматривается как эквивалентный термину «опиоидный анальгетик». Обычно фармацевтически активный агент считается опиоидным анальгетиком или опиоидным агонистом, если он принадлежит Классу N02A опиоидных анальгетиков согласно Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТС классификации) Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ). Предпочтительно, чтобы опиоидный агонист был выбран из группы, включающей морфин, оксикодон, гидроморфон, пропоксифен, никоморфин, дигидрокодеин, диаморфин, папаверетум, кодеин, этилморфин, фенилпиперидин и их производные, метадон, декстропропоксифен, бупренорфин, пентазоцин, тилидин, трамадол, гидрокодон. Другими примерами применяемых анальгетиков согласно изобретению являются меперидин, оксиморфон, альфапродин, анилеридин, декстроморамид, метопон, леворфанол, феназоцин, этогептазин, пропирам, профадол, фенампромид, тиамбутен, фолкодеин, кодеин, дигидрокодеин, фентанил, 3-транс-диметиламино-4-фенил-4-транс-карбетокси-А'-циклогексен, 3-диметиламино-0-(4-метоксифенил-карбамоил)-пропиофенон оксим, (-) -2'-гидрокси-2,9-диметил-5-фенил-6,7-бензоморфан, (-)2'-гидрокси-2-(3-метил-2-бутенил)-9-метил-5-фенил-6,7-бензоморфан, пиринитрамид, (-) -5,9-диэтил-2' гидрокси-2-метил-6,7-бензоморфан, этил 1-(2-диметиламиноэтил)-4,5,6,7-тетрагидро-3-метил-4-оксо-6-фенил-индол-2-карбоксилат, 1-бензоилметил-2,3-диметил-3-(m-гидроксифенил)-пиперидин, N-аллил-7 (1-R-гидрокси-1-метилбутил)-6,14-эндо-этанотетрагидро-норорипавин, (-)2'-гидрокси-2-метил-6,7-бензоморфан, норацилметадол, феноперидин, -d1-метадол, -1-метадол, -d1-ацетилметадол, -1-ацетилметадол и -1-ацетилметадол. Предпочтительными опиоидными агонистами согласно настоящему изобретению являются оксикодон, гидрокодон, гидроморфон, морфин, кодеин, дигидрокодеин, оксиморфон и фентанил. Опиоидный агонист оксикодон может быть особенно предпочтительным.

Особенно предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является оксикодона гидрохлорид.

Опытный в данной области специалист сможет определить количество опиоидного агониста и выбрать соотношение опиоидного агониста и антагониста таким образом, чтобы опиоидный агонист был способен лечить боль в результате задержки мочи при условии, что задержка мочи возникла в качестве побочного эффекта в результате лечения опиоидами.

Обычно, если оксикодон используется в качестве опиоидного анальгетика как вспомогательный фармацевтически активный агент, оксикодон будет включен в количестве, эквивалентном 5, 10, 20, 40, 60, 80, 100, 120 или 160 мг оксикодона гидрохлорида на единичную дозу.

Если опиоидный антагонист представляет собой налоксона гидрохлорид и опиоидный агонист представляет собой оксикодона гидрохлорид, то эти фармацевтически активные агенты могут быть объединены в массовом соотношении 1:2 налоксона гидрохлорида к оксикодона гидрохлориду. В таких случаях лекарственные формы в соответствии с изобретением могут содержать оксикодон в количестве, эквивалентном 5, 10, 20, 40, 80, 100, 120 или 160 мг оксикодона гидрохлорида на единичную дозу, и налоксон в количестве, эквивалентном 2.5, 5, 10, 20, 40, 50 или 80 мг налоксона гидрохлорида на единичную дозу. Предпочтительно, чтобы эти лекарственные формы являлись лекарственными формами с контролируемым высвобождением и были составлены для орального введения.

Настоящее изобретение в одном из его самых предпочтительных вариантов относится к оральной лекарственной форме с контролируемым высвобождением для лечения задержки мочи и боли, вызванной задержкой мочи, при этом лекарственная форма включает оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид в массовом соотношении 2:1 с оксикодона гидрохлоридом, присутствующим в количестве от 10 до 40 мг на единичную дозу и налоксона гидрохлоридом, присутствующим в количестве от 5 до 20 мг на единичную дозу.

Предпочтительно, чтобы такие лекарственные формы с контролируемым высвобождением высвобождали оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид с помощью последующих скоростей растворения in vitro при измерении методом с вращающейся лопастью «paddle test» согласно Европейской фармакопее при 50 об/мин в 900 мл 0.1N HCl при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм:

10-30% по массе оксикодона гидрохлорида через 15 мин,

30-50% по массе оксикодона гидрохлорида через 1 ч,

40-65% по массе оксикодона гидрохлорида через 2 ч,

60-85% по массе оксикодона гидрохлорида через 4 ч,

70-95% по массе оксикодона гидрохлорида через 7 ч,

80% по массе оксикодона гидрохлорида через 10 ч,

10-30% по массе налоксона гидрохлорида через 15 мин,

30-50% по массе налоксона гидрохлорида через 1 ч,

45-65% по массе налоксона гидрохлорида через 2 ч,

60-85% по массе налоксона гидрохлорида через 4 ч,

70-95% по массе налоксона гидрохлорида через 7 ч, и

80% по массе налоксона гидрохлорида через 10 ч.

В другом варианте лекарственные формы могут проявлять следующие скорости растворения in vitro при измерении на приборе с корзинкой «Basket Method)) согласно Фармакопее США при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм:

15-30% по массе оксикодона гидрохлорида через 15 мин,

45-70% по массе оксикодона гидрохлорида через 2 ч,

80% по массе оксикодона гидрохлорида через 7 ч,

90% по массе оксикодона гидрохлорида через 12 ч,

от 15 до 30% по массе налоксона гидрохлорида через 15 мин,

от 45 до 70% по массе налоксона гидрохлорида через 2 ч,

80% по массе налоксона гидрохлорида через 7 ч,

90% по массе налоксона гидрохлорида через 12 ч.

Другой вариант настоящего изобретения относится к оральной фармацевтической композиции, включающей, по меньшей мере, оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения боли у пациентов, которые вынуждены были прервать опиоидную терапию вследствие развития задержки мочи, при этом указанная композиция является оральной лекарственной формой с контролируемым высвобождением.

Наблюдалось, что опиоидная терапия умеренной или сильной боли может вызывать задержку мочи в качестве побочного эффекта. У некоторых пациентов действие побочного эффекта может достигать такой степени, при которой опиоидную терапию следует приостановить.

Тем не менее, путем объединения опиоидного агониста оксикодона и опиоидного антагониста налоксона или их фармацевтически приемлемых солей возможно лечить пациентов, страдающих от боли, которые вынуждены прервать лечение боли на основе опиоидного агониста как единственного фармацевтически активного агента. Следовательно, такие лекарственные формы могут в частности использоваться для лечения пациентов, например пожилых людей, страдающих нарушением активности мочевыводящей системы.

Предпочтительно, чтобы такие фармацевтические композиции включали оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид.

В одном варианте такие фармацевтические композиции включают оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид в массовом соотношении 2:1.

Такие составы предпочтительно используются для лечения умеренной или сильной боли.

Композиции могут включать оксикодон или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлорид, и налоксон или его фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлорид, в качестве единственных фармацевтически активных агентов.

Составы являются составами с контролируемым высвобождением и могут быть основаны на матрице с контролируемым высвобождением, покрытием с контролируемым высвобождением и другими функциями контролируемого высвобождения. В отношении структуры, композиции, вспомогательных средств, in vitro данных по высвобождению, количества активных агентов и др. таких составов с контролируемым высвобождением, включающих оксикодон и налоксон, делается обращение на описание, указанное выше.

Обычно, если оксикодон используется в качестве опиоидного анальгетика как дополнительного фармацевтически активного агента, оксикодон будет включен в количестве, эквивалентном 5, 10, 20, 40, 60, 80, 100, 120 или 160 мг оксикодона гидрохлорида на единичную дозу.

Если опиоидный антагонист представляет собой налоксона гидрохлорид и опиоидный агонист представляет собой оксикодона гидрохлорид, то эти фармацевтически активные агенты могут быть объединены в массовом соотношении 1:2 налоксона гидрохлорида к оксикодона гидрохлориду. В таких случаях лекарственные формы в соответствии с изобретением могут включать оксикодон в количестве, эквивалентном 5, 10, 20, 40, 80, 100, 120 или 160 мг оксикодона гидрохлорида на единичную дозу, и налоксон в количестве, эквивалентном 1, 2, 4, 6, 8, 10, 20, 40, 50, 60 или 80 мг налоксона гидрохлорида на единичную дозу. Предпочтительно, чтобы эти лекарственные формы являлись лекарственными формами с контролируемым высвобождением и были составлены для орального введения.

Настоящее изобретение в одном из его самых предпочтительных вариантов относится к оральной лекарственной форме с контролируемым высвобождением для лечения задержки мочи и вызванной им боли, при этом лекарственная форма включает оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид в массовом соотношении 2:1 с оксикодона гидрохлоридом, присутствующим в количестве от 10 до 40 мг на единичную дозу, и налоксона гидрохлоридом, присутствующим в количестве от 5 до 20 мг на единичную дозу. Предпочтительно, чтобы лекарственные формы с контролируемым высвобождением высвобождали оксикодона гидрохлорид и налоксона гидрохлорид с помощью скоростей растворения in vitro при измерении методом с вращающейся лопастью «paddle test» согласно Европейской фармакопее при 50 об/мин в 900 мл 0.1 N HCl при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм;

10-30% по массе оксикодона гидрохлорида через 15 мин,

30-50% по массе оксикодона гидрохлорида через 1 ч,

40-65% по массе оксикодона гидрохлорида через 2 ч.

60-85% по массе оксикодона гидрохлорида через 4 ч,

70-95% по массе оксикодона гидрохлорида через 7 ч,

80% по массе оксикодона гидрохлорида через 10 ч,

10-30% по массе налоксона гидрохлорида через 15 мин,

30-50% по массе налоксона гидрохлорида через 1 ч,

45-65% по массе налоксона гидрохлорида через 2 ч,

60-85% по массе налоксона гидрохлорида через 4 ч,

70-95% по массе налоксона гидрохлорида через 7 ч, и

80% по массе налоксона гидрохлорида через 10 ч.

В другом варианте лекарственные формы могут проявлять следующие скорости растворения in vitro при измерении согласно Фармакопее США на приборе с корзинкой «Basket Method» при рН 1.2 с использованием УФ-детектирования при 270 нм:

от 15 до 30% по массе оксикодона гидрохлорида через 15 мин,

от 45 до 70% по массе оксикодона гидрохлорида через 2 ч,

80% по массе оксикодона гидрохлорида через 7 ч,

90% по массе оксикодона гидрохлорида через 12 ч,

от 15 до 30% по массе налоксона гидрохлорида через 15 мин,

от 45 до 70% по массе налоксона гидрохлорида через 2 ч,

80% по массе налоксона гидрохлорида через 7 ч,

90% по массе налоксона гидрохлорида через 12 ч.

В особенно предпочтительном варианте лекарственная форма может включать 10 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и 5 мг налоксона или его фармацевтически приемлемой соли, 20 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и 10 мг налоксона или его фармацевтически приемлемой соли, или 40 мг оксикодона или его фармацевтически приемлемой соли и 20 мг налоксона или его фармацевтически приемлемой соли.

Такие оральные лекарственные формы с контролируемым высвобождением в соответствии с изобретением, которые включают оксикодон и налоксон или их фармацевтически приемлемые соли в массовом соотношении 2:1, обеспечивают среднее значение t_max для оксикодона примерно от 1 до 17 часов, примерно от 2 до 15 часов, примерно от 3 до 8 часов или примерно от 4 до 5 часов после введения единичной дозы здоровому пациенту.

Такие лекарственные формы также могут обеспечивать среднее значение AUCt для оксикодона примерно от 100 нг*ч/мл до 600 нг*ч/мл, примерно от 400 нг*ч/мл до 550 нг*ч/мл или примерно от 450 нг*ч/мл до 510 нг*ч/мл после введения единичной дозы здоровым пациентам.

В еще другом варианте такие лекарственные формы обеспечивают среднее значение C_max для оксикодона примерно от 5 нг/мл до 50 нг/мл, примерно от 30 нг/мл до 40 нг/мл или примерно 35 нг/мл после введения единичной дозы здоровым пациентам.

Значение C_max указывает максимальную концентрацию в плазме крови активных агентов, т.е. оксикодона и/или налоксона (или их солей).

Значение t_max указывает момент времени, при котором достигается значение C_max . Другими словами, t_max является моментом времени, при котором наблюдается максимальная концентрация в плазме.

Значение AUC (площадь под кривой) соответствует площади под кривой концентрации. Значение AUC пропорционально общему количеству активных агентов, т.е. оксикодона и налоксона, поступивших в системный кровоток, и тем самым является критерием биодоступности.

Значение AUCt представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, рассчитанную от момента введения до последней измеряемой концентрации. Значения AUCt обычно рассчитывают с помощью линейного метода трапеций. По возможности Lambda Z, которая является константой скорости элиминации, оценивают с помощью точек, находящихся в терминальной log-линейной фазе. Значение t1/2Z, которое является кажущимся периодом полуэлиминации, обычно определяется из соотношения ln2 к Lambda Z. Площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени между последней измеренной точкой и бесконечностью могут быть рассчитаны из соотношения конечной наблюдаемой концентрации в плазме (C_last) к Lambda Z. Полученное значение затем прибавляют к AUCt для получения AUCinf, которое является площадью под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от момента введения до бесконечности.

Термин «биодоступность» определяется в целях настоящего изобретения как степень, до которой активные агенты, такие как оксикодон и налоксон или их фармацевтически приемлемые соли абсорбируются из единичных лекарственных форм.

Термин Т_1/2 определяется в целях настоящего изобретения как количество времени, необходимое для переноса в плазму половины абсорбируемой дозы опиоидного агониста, предпочтительно оксикодона, и опиоидного антагониста, предпочтительно налоксона. Это значение можно рассчитать как «истинное» значение (которое будет учитывать эффект процесса элиминации) в большей степени, чем «кажущийся» период полуабсорбции.

Параметры, описывающие кривую плазмы крови, могут быть получены во время клинических исследований, в первую очередь с помощью однократного введения активного агента, такого как оксикодон и налоксон, некоторому количеству участников. Значения плазмы крови отдельных участников затем усредняются, например, получают среднее значение AUC, C_max и t_max. В контексте настоящего изобретения фармакокинетические параметры, такие как AUC, C_max и t_max относятся к средним значениям. Кроме того, в контексте настоящего изобретения, in vivo параметры, такие как значения AUC, C_max, t_max или анальгетической эффективности, относятся к параметрам или значениям, полученным после введения в состоянии равновесия или единичной дозы пациентам и/или здоровым участникам.

Если фармакокинетические параметры, такие как средние значения t _max, c_max и AUC измеряют для здоровых участников, их обычно получают путем измерения изменения значений плазмы крови в течение времени в тестируемой популяции, состоящей приблизительно из 16-24 здоровых участников. Регулирующие органы, такие как Европейское агентство по оценке лекарственных средств (ЕМЕА) или Управление по контролю качества продовольствия и медикаментов США (FDA), обычно принимают данные, полученные, например, от 20 или 24 испытуемых. Тем не менее, начальные испытания, включающие меньшее количество участников, также могут допускаться.

Термин «здоровый» участник в контексте относится обычно к мужчине или женщине обычно кавказского происхождения со средними показателями по росту, массе и физиологическим параметрам, таким как кровяное давление и т.д. Здоровые участники в целях настоящего изобретения выбираются согласно критериям включения и исключения, которые основаны и соответствуют рекомендациям Международной конференции по гармонизации клинических испытаний (ICH). В целях настоящего изобретения здоровые субъекты могут быть идентифицированы согласно критерию включения и исключения, как показано в Примере 7.

Таким образом, критериями включения служат, например, возраст от 18 до 45 годами; индекс массы тела BMI в пределах 19-29 кг/м ², и массовый диапазон 60-100 кг для мужчин и 55-90 кг для женщин; такие женщины не должны быть кормящими, беременными и показывать отрицательный результат теста на беременность на -hCG в течение 24 часов перед получением исследуемого препарата; в целом хорошее здоровье, подтверждающееся отсутствием значительных обнаруженных отклонений в истории болезни, физическом обследовании, клинических лабораторных тестах, видимых признаках и ЭКГ и т.д.

Критериями исключения служат, например, воздействие любых экспериментальных препаратов или плацебо в течение 3 месяцев до введения первой дозы исследуемых препаратов, любое выраженное заболевание в течение 30 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, любые клинически значимые нарушения, выявленные при предварительном скрининге анамнеза заболевания, физическом обследовании или на основании лабораторных анализов, использование любых рецептурных препаратов (за исключением HRT для женщин в постменопаузе и контрацептивное лечение) в течение 21 дня или чрезмерное лечение препаратами, включающими регуляторы кислотности, витамины, лекарственные средства из растительного сырья и/или минеральные добавки за 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата, сопутствующее заболевание, препятствующее абсорбции лекарственного препарата в желудочно-кишечном тракте (например, замедление эвакуации содержимого желудка, синдром мальабсорбции), распределение (например, ожирение), метаболизм или экскреция (например, гепатит, гломерулонфрит), история или сопутствующее заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает риску возможность для субъекта безопасно завершить исследование, история эпилепсии субъектов, для которых требуется фармакологическое лечение, текущая история курения более 5 сигарет в день, субъекты с признаками активной или прошлой истории отравления веществами или алкоголем согласно DSM-IV критерию, субъекты, которые сообщали о регулярном употреблении 2 или более доз алкоголя в день или имеют уровень алкоголя в крови 0.5% при скрининге, донорство более 500 мл крови или продуктов крови, или другая важная потеря крови за 3 месяца до введения первой дозы исследуемого препарата, любые положительные результаты предварительного скринингового анализа мочи на этанол, опиаты, барбитураты, амфетамины, кокаиновые метаболиты, метадон, пропоксифен, фенциклидин, бензодиазепины и каннабиноиды, известная чувствительность к оксикодону, налоксону или родственным соединениям и т.д.

Если фармакокинетические параметры, такие как средние значения t_max, c_max и AUC были получены у пациентов, группа пациентов включает обычно от 10 до 200 пациентов. Корректное число пациентов будет составлять, например, 10, 20, 30, 40, 50, 75, 100, 125 или 150 пациентов. Пациентов выбирают согласно симптомам заболевания, требуемого лечения. В целях настоящего изобретения пациенты могут быть выбраны согласно критериям включения и исключения из Примера 7. Таким образом, возраст пациентов будет составлять примерно 18 лет, пациенты будут страдать от серьезной хронической боли опухолевого и неопухолевого происхождения, будут показывать недостаточную эффективность и/или переносимость стадии II или III аналгезии по системе ВОЗ и т.д. Пациент не будет рассматриваться на определение фармакокинетических параметров при наличии признаков текущего злоупотребления алкоголем или лекарственными препаратами, текущих серьезных кардиоваскулярных и респираторных заболеваний, печеночной и ренальной недостаточности и т.д.

Следует понимать, что значения фармакокинетических параметров, как указано выше и далее, были выведены на основании данных, полученных в Примере 7, все из которых относятся к исследованиям единичной дозы у здоровых участников. Однако обычно считается, что сопоставимые результаты будут получены после установления у здорового участника равновесной концентрации или введения единичной дозы и установления равновесной концентрации у пациентов.

Расчеты фармакокинетических параметров можно выполнить с помощью WinNonlin Enterprise Edition, Version 4.1.

Термин «равновесное состояние» означает, что содержание определенного лекарственного препарата в плазме достигается и поддерживается последовательными дозами лекарственного препарата на уровне, который находится на минимальном эффективном терапевтическом уровне или выше, и находится ниже минимального токсического уровня оксикодона в плазме. Для опиоидных анальгетиков, таких как оксикодон, минимальный эффективный терапевтический уровень частично определяется степенью ослабления боли, достигнутой у данного пациента. Опытным специалистам в области медицины будет понятно, что измерение боли является крайне субъективным и между пациентами может возникнуть большое число отклонений. Ясно, что после введения каждой дозы концентрация проходит через максимум и затем снова падает до минимума.

Равновесное состояние можно описать следующим образом. При времени t=0, времени введения первой дозы, концентрация С также равна 0. Концентрация затем проходит через первый максимум и затем падает до первого минимума. Перед тем, как концентрация упадет до 0, вводится другая доза таким образом, чтобы второе увеличение концентрации не начиналось при 0. Построенная на этом минимуме первой концентрации кривая проходит через второй максимум после введения второй дозы, которая выше первого максимума, и падает до второго минимума, который выше первого минимума. Таким образом, кривая плазмы крови наращивается благодаря повторяемым дозам и связанному пошаговому аккумулированию активного агента до тех пор, пока не достигнет точки, при которой абсорбция и элиминация находятся в равновесии. Это состояние, при котором абсорбция и элиминация находятся в равновесии и концентрация изменяется постоянно между определенным минимумом и определенным максимумом, называется равновесным состоянием.

Термины «поддерживающая терапия» и «хроническая терапия» определены в целях настоящего изобретения как лекарственная терапия, вводимая пациенту после титрования пациенту доз опиоидных анальгетиков до равновесного состояния, как определено выше.

Описание настоящего изобретения представлено выше в отношении некоторых его предпочтительных вариантов. Тем не менее, это никоим образом не направлено на ограничение изобретения.

Примеры

Пример 1. Изготовление таблеток с разным количеством оксикодона/налоксона в неразбухающей диффузионной матрице с помощью грануляции распылением

Следующие количества перечисленных компонентов использовали для изготовления таблеток оксикодона/налоксона согласно изобретению.

Таблица 1
Состав (обозначение)	OXN_1	OXN_2	OXN_3
Оксикодон HCl	20.0 мг	20.0 мг	20.0 мг
Налоксон HCl	-	5.0 мг	10.0 мг
Лактоза Flow Lac 100	59.25 мг	54.25 мг	49.25 мг
Повидон 30	5.0 мг	5.0 мг	5.0 мг
Surelease®	10.0 мг твердого материала	10.0 мг твердого материала	10.0 мг твердого материала
Стеариловый спирт	25.0 мг	25.0 мг	25.0 мг
Тальк	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг
Mg-Стеарат	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг

Использующаяся Surelease® Е-7-7050 полимерная смесь имеет следующий состав.

Таблица 2
Surelease®
Этилцеллюлоза 20 cps
Дибутилсебакат
Гидроксид аммония
Олеиновая кислота
Диоксид кремния
Вода

Для изготовления таблеток оксикодон HCl, налоксон HCl, Повидон 30 и Лактозу Flow Lac 100 смешивали в барабанном смесителе (Bohle) и последовательно гранулировали распыливанием Surelease® Е-7-7050 в аппарате для гранулирования с псевдоожиженным слоем (GPCG3). Материал просеивали через сито Comill 1.4 мм. Дополнительную стадию грануляции проводили с расплавленным жирным спиртом в мешалке с большими сдвиговыми усилиями (Collette). Все сердцевины таблеток, изготовленные этим способом, имели массу 123 мг по сухому веществу.

Пример 2. Изготовление таблеток с оксикодоном и налоксоном в неразбухающей диффузионной матрице методом экструзии

Для изготовления таблеток оксикодона/налоксона согласно изобретению использовали следующие количества перечисленных компонентов.

Таблица 3
Состав (обозначение)	OXN_4
Оксикодон HCl	20 мг
Налоксон HCl	10 мг
Коллидон 30	6 мг
Лактоза Flow Lac 100	49.25 мг
Этилцеллюлоза 45 cpi	10 мг
Стеариловый спирт	24 мг
Тальк	2.5 мг
Mg-Стеарат	1,25 мг

Перечисленные количества оксикодона HCl. налоксона HCl, этилцеллюлозы 45 cpi, Повидона 30, стеарилового спирта и Лактозы Flow Lac 100 перемешивали в барабанном смесителе (Bohle). Смесь последовательно экструдировали с помощью двухшнекового экструдера со встречным вращением типа Micro 18 GGL (Leistritz AG, Nurnberg, Germany). Температура зоны нагрева 1 составляла 25°С, зоны нагрева 2 50°С, зон нагрева 3-5 60°С, зон нагрева 6-8 55°С, зоны нагрева 9 60°С и зоны нагрева 10 65°С. Частота вращения шнеков составляла 150 оборотов в минуту (об/мин), конечная температура расплава составила rpm, скорость подачи сырья составила 1.5 кг/ч и диаметр отверстия был равен 3 мм. Экструдированный материал просеивали с помощью сита Frewitt 0.68×1.00 мм. Перемолотый экструдат затем перемешивали с тальком и магния стеаратом, которые добавляли через ручное сито с отверстиями 1 мм, и последовательно прессовали в таблетки.

По сравнению с таблетками оксикодона/налоксона, которые также имеют неразбухаемую диффузионную матрицу на основе Surelease®, полученную с помощью гранулирования распылением (см. Пример 1), экструдированные составы включают меньшее количество компонентов.

Пример 3. Профиль высвобождения таблеток оксикодона/налоксона из Примера 1.

Высвобождение активных компонентов измеряли в течение 12 часов на приборе с корзинкой «Basket Method» согласно USP при рН 1.2 с использованием ВЭЖХ. Тестировали таблетки OXN_1, OXN_2 и OXN_3.

Скорости высвобождения разных количеств оксикодона, независимо от количества налоксона, оставались равным (инвариантным). Соответственно, инвариантные профили высвобождения наблюдали для налоксона при разных количествах оксикодона.

Таблица 4
Время	OXN_1	OXN_2	OXN_2	OXN_3	OXN_3
(мин)	Оксик.	Оксик.	Нал.	Оксик.	Нал.
0	0	0	0	0	0
15	26.1	24.9	23.5	22.8	24.1
120	62.1	63	61	57.5	60.2
420	91.7	94.5	91.9	89.4	93.5
720	98.1	99.6	96.6	95.7	100.6

Величины высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (линия 2) и представлены в процентах. Оксик. и Нал. относятся к оксикодону и налоксону, а также указывают на измеряемое соединение.

Пример 4. Профиль высвобождения таблеток оксикодона/налоксона из Примера 2 при разных значениях рН.

Высвобождение активных соединений из таблеток измеряли в течение 12 часов при рН 1.2 или в течение 1 часа при рН 1.2 и последовательно в течение 11 часов при рН 6.5. Скорости высвобождения определяли на приборе с корзинкой согласно USP с использованием ВЭЖХ.

Следующие скорости высвобождения были измерены в течение 12 часов при рН 1.2:

Таблица 5
Время (мин)	OXN_4	OXN 4
	Оксик.	Нал.
0	0	0
15	24.1	24.0
120	62.9	63.5
420	92.9	93.9
720	96.9	98.1

Следующие скорости высвобождения были измерены в течение 1 часа при рН 1.2 и в течение 11 часов при рН 6.5:

Таблица 6
Время (мин)	OXN_4	OXN_4
	Оксик.	Нал.
0	0	0
60	48.1	49.2
120	65.0	64.7
240	83.3	81.8
420	94.1	92.3

Скорости высвобождения относятся к оксикодону и налоксону (линия 2), и представлены в процентах. Оксик. и Нал. обозначают оксикодон и налоксон, а также указывают измеряемое соединение.

Пример 5. Изготовление таблеток с разными количествами оксикодона/налоксона в неразбухаемой диффузионной матрице методом экструзии

Следующие количества перечисленных компонентов использовали для изготовления таблеток оксикодона/налоксона согласно изобретению

Таблица 7
Состав (обозначение)	OXN_5	OXN_6	OXN_7	OXN_8
Оксикодон HCl	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг
Налоксон HCl	1 мг	1 мг	1 мг	10 мг
Лактоза Flow Lac 100	58.25 мг	58.25 мг	58.25 мг	49.25 мг
Kollidon® 30	6 мг	6 мг	6 мг	6 мг
Этилцеллюлоза	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг
Стеариловый спирт	24 мг	24 мг	24 мг	24 мг
Тальк	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг
Mg-Стеарат	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг

Экструзию выполняли, как описано выше (Пример 2) со следующими параметрами:

OXN_5:	температура:	55-63°С
частота вращения (шнек):	150 об/мин
скорость подачи:	1.5 кг/ч
OXN_6:	температура:	55-63°С
частота вращения (шнек):	155 об/мин
скорость подачи:	1.5 кг/ч
OXN_7:	температура:	55-63°С
частота вращения (шнек):	155 об/мин
скорость подачи:	1.5 кг/ч
OXN_8:	температура:	55-63°С
частота вращения (шнек):	160 об/мин
скорость подачи:	1.75 кг/ч

Таблетки изготавливали с помощью обыкновенной таблеточной машины, имеющей следующие параметры:

OXN_5:	частота вращения:	40 об/мин
сила давления:	9 кН
OXN_6:	частота вращения:	42 об/мин
	сила давления:	8.9 кН
OXN_7:	частота вращения:	36 об/мин
сила давления:	9 кН
OXN_8:	частота вращения:	36 об/мин
сила давления:	7.5 кН

Высвобождение активных соединений измеряли в течение 12 часов на приборе с корзинкой согласно USP при рН 1.2 с использованием ВЭЖХ. Тестировали таблетки OXN_5, OXN_6, OXN_7 и OXN_8.

Таблица 8
Время (мин)	OXN_5	OXN_6	OXN_7	OXN_8
	Оксик.	Нал.	Оксик.	Нал.	Оксик.	Нал.	Оксик.	Нал.
0	0	0	0	0	0	0	0	0
15	21.2	25.8	21.7	21.1	19.7	19.3	23.3	24.3
120	56.6	53.8	58.8	57.3	57.7	56.2	64.5	66.9
420	87.2	84.5	94.2	92.6	93.7	91.5	92.7	96.3
720	99.7	96.8	100.1	98	100.6	97.5	93.6	97.4

Значения высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (линия 2) и представлены в процентах. Оксик. и Нал. обозначают оксикодон и налоксон, а также указывают измеряемое активное соединение.

Пример 6. Изготовление таблеток оксикодон/налоксон в неразбухающей диффузионной матрицей методом экструзии.

В следующем примере предполагается, что с помощью составов в соответствии с настоящим изобретением можно получить композиции, включающие оксикодон и налоксон с частичным характером высвобождения.

Следующие количества перечисленных компонентов использовали для изготовления таблеток оксикодона/налоксона согласно изобретению.

Таблица 9
Состав (обозначение)	OXN_9	OXN_10	OXN_11	OXN_12	OXN_13	OXN_14
Оксикодон HCl	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг	20 мг
Налоксон HCl	1 мн	1 мг	10 мг	10 мг	10 мг	10 мг
Лактоза Flow Lac 100	56.25 мг	56.25 мг	54.25 мг	65.25 мг	60.25 мг	55.25 мг
Kollidon® 30	7 мг	6 мг	6 мг	7.25 мг	7.25 мг	7.25 мг
Этилцеллюлоза	11 мг	12 мг	10 мг	12 мг	12 мг	12 мг
Стеариловый спирт	24 мг	24 мг	24 мг	28.75 мг	28.75 мг	28.75 мг
Тальк	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг	1.25 мг
Mg-Стеарат	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг	2.5 мг

Экструзию выполняли, как описано выше, со следующими параметрами:

OXN_9:	температура:	55-63°С
частота вращения (шнек):	150 об/мин
скорость подачи:	1.5 кг/ч
OXN_10:	температура:	55-63°С
частота вращения (шнек):	150 об/мин
скорость подачи:	1.5 кг/ч
OXN_11:	температура:	55-63°С
частота вращения (шнек):	160 об/мин
скорость подачи:	1.75 кг/ч
OXN_12:	температура:	55-63°С
частота вращения (шнек):	160 об/мин
скорость подачи:	1.75 кг/ч
OXN_13:	температура:	55-63°С
частота вращения (шнек):	150 об/мин
скорость подачи:	1.5 кг/ч
OXN_14:	температура:	55-63°С
частота вращения (шнек):	150 об/мин
скорость подачи:	1.5 кг/ч

Таблетки изготавливали с помощью обыкновенной таблеточной машины со следующими параметрами:

OXN_9:	частота вращения:	39 об/мин
сила давления:	11 кН
OXN_10:	частота вращения:	39 об/мин
сила давления:	10.5 кН
OXN_11:	частота вращения:	36 об/мин
сила давления:	9.5 кН
OXN_12:	частота вращения:	36 об/мин
сила давления:	7.8 кН
OXN_13:	частота вращения:	39 об/мин
сила давления:	9 кН
OXN_14:	частота вращения:	39 об/мин
сила давления:	7.5 кН

Высвобождение активных соединений измеряли в течение 12 часов на приборе с корзинкой «Basket Method» согласно USP при рН 1.2 с использованием ВЭЖХ. Тестировали таблетки OXN_9, OXN_10, OXN_11, OXN_12, OXN_13 и OXN_14.

Таблица 10
Время (мин)	OXN_9	OXN_10	OXN_11	OXN_12	OXN_13	OXN_14
Оксик	Нал.	Оксик	Нал.	Оксик	Нал.	Оксик	Нал.	Оксик	Нал.	Оксик	Нал.
0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0	0
15	16.6	16.2	17.4	17.2	26.1	26.8	21.8	21.9	18.5	18.2	18.4	18.2
120	47.6	46.9	49.6	49.7	71.1	73.0	61.2	61.8	52.8	52.8	53.3	53.3
420	82.7	84.5	84.6	85.7	94.3	96.6	93.2	94.7	86.3	86.3	87.2	88.2
720	95	97	95.2	95.8	94.9	97.9	96.4	97.9	94.8	94.8	95.7	96.5

Показатели высвобождения относятся к оксикодону или налоксону (линия 2) и представлены в процентах. Оксик. и Нал. обозначают оксикодон и налоксон, а также указывают измеряемое активное соединение.

Пример 7. Параметры фармакокинетики и биодоступности фиксированных комбинаций оксикодона и налоксона с разной силой действия, а также комбинации Oxygesic® плюс Naloxone CR

1. Цель изучения

Цели исследования заключались в (i) оценке фармакокинетических параметров и параметров биодоступности оксикодона и налоксона, и их основных метаболитов при введении в виде таблетки состава с фиксированной комбинацией с контрольным высвобождением; (ii) оценке взаимозаменяемости 3 разных сил действия фиксированной комбинации, OXN 10/5, OXN 20/10 и OXN 40/20; и (iii) сравнении фармакокинетики и биодоступности состава с фиксированной комбинацией с присутствующим на рынке Oxygesic®, который вводили вместе с таблетками Naloxone CR;

2. Тестируемая популяция

Всего 28 здоровых взрослых участников мужского и женского пола рандомизировали для приема исследуемых препаратов с целью завершения исследования 24 субъектами и обеспечения достоверных фармакокинетических данных.

Критерии включения

В исследование были включены участники, которые отвечали всем следующим критериям:

- мужчины или женщины любой этнической группы;

- возраст между 18 и 45 годами;

- индекс массы тела BMI в диапазоне 19-29 кг/м² и массовый диапазон 60-100 кг для мужчин и 55-90 кг для женщин.

- Женщины не должны быть кормящими, беременными и обеспечивать отрицательный результат теста мочи на беременность на -hCG в течение 24 часов перед получением исследуемого препарата. Участники женского пола с потенциалом деторождения должны использовать надежную форму контрацепции (например, внутриматочную спираль, оральный контрацептив, барьерный метод). Участники женского пола в постменопаузе должны находиться в постменопаузе в течение 1 года и в отсутствие HRT иметь повышенный уровень ФСГ в сыворотке.

- В целом хорошее здоровье, подтвержденное отсутствием значительных обнаруженных отклонений в истории болезни, физическом обследовании, клинических лабораторных анализах, основных показателях состояния организма и ЭКГ. Основные показатели состояния организма (через 3 минуты отдыха в положении лежа на спине) должны находиться в пределах следующих диапазонов: оральная температура тела между 35.0-37.5°С; систолическое артериальное давление 90-140 мм рт.ст.; диастолическое артериальное давление 50-90 мм рт.ст.; и частота пульса 40-100 ударов в минуту. Артериальное давление и пульс измеряли снова через 3 минуты нахождения в положении стоя. Через 3 минуты нахождения в положении стоя после лежачего положения систолическое артериальное давление не должно упасть более чем на 20 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление не должно упасть более чем на 10 мм рт.ст. и частота пульса не должна увеличиться более чем на 20 ударов в минуту; получение письменного информированного согласия; готовность принимать всю пищу, поставляемую во время исследования.

Критерии исключения

Участники, которые были исключены из исследования, являлись такими, которые отвечали любому из следующих критериев:

- Воздействие любого экспериментального препарата или плацебо в течение 3 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата.

- Любые важные заболевания в течение 30 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.

- Любые клинически значимые нарушения, выявленные во время предварительного скрининга медицинской истории, физического осмотра или лабораторных анализов.

- Использование любого рецептурного препарата (за исключением HRT для женщин в постменопаузе и контрацептивных препаратов) за 21 день или чрезмерный прием препаратов, включающих регуляторы кислотности, витамины, лекарственные средства из растительного сырья и/или минеральные добавки за 7 дней до введения первой дозы исследуемого препарата.

- Сопутствующее заболевание, которое препятствует абсорбции препарата в желудочно-кишечном тракте (например, замедление эвакуации содержимого желудка, синдром мальабсорбции), распределение (например, ожирение), метаболизм или экскреция (например, гепатит, гломерулонефрит).

- История или сопутствующее заболевание, которое по мнению исследователя будет препятствовать участнику безопасно завершить исследование.

- История эпилепсии, требующих для участников фармакологического лечения.

- Текущая история курения более 5 сигарет в день.

- Участники с активной или прошлой историей отравления веществами или алкоголем согласно DSM-IV критерию, или участники, которые по мнению исследователя продемонстрировали своим поведением склонность или привязанность к наркотикам.

- Участники, которые сообщали о регулярном употреблении 2 или более доз алкоголя в день или имели уровень алкоголя в крови 0.5% при скрининге.

- Донорство более 500 мл крови или продуктов крови, или иная важная потеря крови за 3 месяца до введения первой дозы исследуемого препарата.

- Наличие риска передачи инфекции через образцы крови, например, получение положительного результата анализа на ВИЧ при скрининге или участие в активности с высокой степенью риска заражения ВИЧ; получение положительного результата теста на поверхностный антиген вируса Гепатита В при скрининге; получение положительного результата теста на антиген вируса Гепатита С при скрининге.

- Любые положительные результаты предварительного скрининга на этанол, опиаты, барбитураты, амфетамины, кокаиновые метаболиты, метадон, пропоксифен, фенциклидин, бензодиазепины и каннабиноиды в пробе мочи, собранной при скрининге.

- Известная чувствительность к оксикодону, налоксону или родственным соединениям.

- Противопоказания и меры предосторожности, как подробно описано в инструкции для Oxygesic@.

- Отказ на информирование участковых терапевтов (в случае наличия).

- Мнение исследователя о непригодности участника по причине, специально не указанной в критериях исключения.

Демографические данные показаны в Таблице 11.

Таблица 11
Демография участников и другие базовые характеристики: выборка для оценки безопасности
	Мужчины	Женщины	Всего
	(N=22)	(N=6)	(N=28)
Характеристики Раса, кол-во (%)
Кавказская	22 (100%)	6 (100%)	28 (100%)
Возраст (лет)
Средний ± SD	32.6±5.28	31.0±6.32	32.3±5.44
Диапазон (мин, макс)	25,41	24,42	24,42
Рост (см)
Средний ± SD	179.1±4.84	168.0±8.72	176.7±7.33
Диапазон (мин, макс)	165,187	159,181	159,187
Вес (кг)
Средний ± SD	77.8±9.04	67.0±3.03	75.5±9.25
Диапазон (мин, макс)	62,97	63,71	62,97
Индекс массы тела (кг/м2)
Средний ± SD	24.2±2.56	23.9±2.50	24.2±2.50
Диапазон (мин, макс)	20,29	20,27	20,29

3. Дизайн исследования, тестируемая лечебная доза и режим введения

Приготовление тестируемых продуктов

Лекарственную форму в виде таблетки оксикодон/налоксон с контролируемым высвобождением получали методом экструзии расплава при соотношении оксикодон:налоксон 2:1. Имеются три дозы с разной силой действия, а именно OXN 10/5, OXN 20/10 и OXN 40/20, где первое число означает количества в мг оксикодона гидрохлорида, и второе число представляет собой количество в мг налоксона гидрохлорида (см. Таблицу 12). Составы OXN 20/10 и OXN 40/20 были изготовлены из одинакового гранулята, в то время как состав OXN 10/5 немного отличался по соотношению активных компонентов к вспомогательным веществам.

Таблетки оксикодон/налоксон, (OXN Таблетки) согласно этому примеру содержат фиксированную комбинацию оксикодона и налоксона в соотношении 2:1. Составы таблеток обобщены ниже (см. Таблицу 12).

Таблетки 20/10 мг и 40/20 мг изготовлены из одинакового гранулята с пропорциональными по составу силами действия этих двух таблеток. Таблетки Оксикодон/Налоксон с пролонгированным высвобождением (OXN) согласно этому примеру являются таблетками с контролируемым высвобождением, использующие матрицу из стеарилового спирта и этилцеллюлозы в качестве замедлителя. Таблетки содержат комбинацию оксикодона гидрохлорида и налоксона гидрохлорида с силами действия 10/5 мг, 20/10 мг и 40/20 мг (все в виде гидрохлорида). Полное заключение о компонентах и количественном составе таблеток Оксикодон/Налоксон с пролонгированным высвобождением представлено ниже в Таблице 12.

Таблица 12
Таблетки Оксикодон/Налоксон с пролонгированным высвобождением.
Компонент	Количество (мг/таблетка)	Функция	Ссылка на Стандарт
	OXN 10/5	OXN 20/10	OXN 40/20
Оксикодона гидрохлорид]1)	10.50	21.00	42.00	Активный	USP*/ H.S.E.
соответствует
Оксикодона гидрохлорид безводный	10.00	20.00	40.00
Основа оксикодона	9.00	18.00	36.00
Налоксона гидрохлорид дигидрат	5.45	10.90	21.80	Активный	Ph. Eur.*
соответствует
Налоксона гидрохлорид безводный	5.00	10.00	20.00
Основа налоксона	4.50	9.00	18.00
Повидон K30	5.00	7.25	14.50	Связующее	Ph. Eur.*
Этилцеллюлоза N 45	10.00	12.00	24.00	Замедлитель	Ph. Eur.*
Стеариловый спирт	25.00	29.50	59.00	Замедлитель	Ph. Eur.*
Лактоза моногидрат	64.25	54.50	109.00	Разбавитель	Ph. Eur.*
Очищенный тальк	2.50	2.50	5.00	Глидант	Ph. Eur.*
Магния стеарат	1.25	1.25	2.50	Лубрикант	Ph. Eur.*
Всего сердцевина	123.95	138.90	277.80
Пленочное покрытие°
Опадрай II HP белый - 85F18422	3.72			Покрытие	Инструкция поставщика
Опадрай II HP розовый - 85F24151		4.17		Покрытие	Инструкция поставщика
Опадрай II HP желтый 85F32109			8.33	Покрытие	Инструкция поставщика
Очищенный тальк	0.12	0.14	0.28	Глянец	Ph. Eur.*
Всего таблетка с пленочной оболочкой	127,79	143.21	286.41		* текущее Издание
1) рассчитано на основе предполагаемого содержания влаги
° качественный состав: см. Таблицу 12

Таблица 13
Качественный состав пленочного покрытия
Опадри II HP	белый 85F18422	розовый 85F24151	желтый 85F32109	Ссылка на Стандарт
Поливиниловые спирты частично гидролизованные	+	+	+	Ph. Eur. *
Диоксид титана (Е 171)	+	+	+	Ph. Eur. *
Макрогол 3350	+	+	+	Ph. Eur. *
Тальк	+	+	+	Ph. Eur. *
Оксид железа красный (Е 172)		+		NF*/EC Директива
Оксид железа желтый (Е 172)			+	NF*/EC Директива
				* текущее Издание

Дизайн исследования

Проводили открытое, с однократным введением, четырехтерапийное, четырехпериодное, рандомизированное, перекрестное исследование здоровых участников. Терапии проводили орально натощак следующим образом:

- Терапия А: 4 × таблетки Oxn 10/5

- Терапия В: 2 × таблетки Oxn 20/10

- Терапия С: 1 × таблетки Oxn 40/20

В качестве препарата сравнения избрали Oxygesic® в таблетках по 20 мг. Налоксон использовали в форме таблеток Налоксона по 10 мг с контролируемым высвобождением (CR), приготовленных гранулированием распылением. Терапия сравнения состояла в следующем:

- Терапия D: 2 таблетки Oxygesic® по 20 мг и две таблетки Налоксон CR по 10 мг.

Продолжительность терапии составляла 21 день скринингового периода и четыре периода исследования с изучением на каждом периоде единичной дозы исследуемого препарата, с последующим 7-дневным отмывочным периодом. Проводили заключительный медицинский осмотр через 7-10 дней после введения дозы на 4 периоде исследования и через 7-10 дней после прерывания исследования. Общая продолжительность составила от 49 до 52 дней.

Схема лечения заключалась во введении единичной дозы исследуемого препарата в каждый из четырех периодов исследования. Каждое введение исследуемого препарата было разделено 7 днями отмывочного периода.

Включенная популяция определялась как популяция участников, которые дали письменное информированное согласие на участие в исследовании. Общая популяция для фармакокинетического анализа определялась как такие участники, которые имели, по меньшей мере, один достоверный фармакокинетический параметр, рассчитанный, по меньшей мере, по одной терапии.

4. Оценка фармакокинетики

Измерения концентрации препарата

Пробы крови для определения концентраций оксикодона, нороксикодона, оксиморфона, нороксиморфона, налоксона, 6 -налоксола и налоксон-3-глукуронида брали у каждого субъекта в каждый из 4 периодов исследования непосредственно перед дозированием; и через 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 28, 32, 36, 48, 72 и 96 часов (22 образца крови на период исследования) после дозирования. Кровь брали также по возможности при первом сообщении о серьезном или тяжелом неожиданном побочном действии и при его разрешении.

Каждый раз для анализа плазмы брали 6 мл венозной крови из локтевой вены в пробирку, содержащую антикоагулянт K2 EDTA. Все образцы обрабатывали согласно общей методике обработки образцов.

Фармакокинетические параметры

Следующие фармакокинетические параметры рассчитывали на основании концентраций в плазме оксикодона, нороксикодона, оксиморфона, нороксиморфона. налоксона, 6 -налоксола и налоксон-3-глукуронида:

- Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени, рассчитанная до момента определения последней поддающейся измерению концентрации (AUCt).

- Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от момента введения до бесконечности (AUCINF).

- Максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (C_max).

- Момент времени максимальной наблюдаемой концентрации в плазме (t_max ).

- Константа скорости элиминации (LambdaZ).

- Кажущийся период полуэлиминации (t¹ /₂Z).

Для оксикодона, нороксикодона, оксиморфона, нороксиморфона и налоксон-3-глукуронида, значения AUC представлены в нг*ч/мл, и значения C_max представлены в нг/мл. Для налоксона и 6 -налоксола значения AUC из-за низких концентраций представлены в пг*ч/мл и значения С_mах представлены в пг/мл.

AUCt, AUCINF и C_max рассматривались как основные параметры.

AUCt рассчитывали с помощью линейного метода трапеции. По возможности LambdaZ определяли с помощью точек, находящихся в терминальной log-линейной фазе. t¹/₂Z определяли из соотношения In 2 к LambdaZ. Площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени между последней измеренной точкой и бесконечностью рассчитывали из отношения конечной наблюдаемой концентрации в плазме (C_last к Lambda Z. Полученное значение затем прибавляли к AUCt для получения AUCINF.

Все фармакокинетические расчеты выполняли с помощью WinNonlin Enterprise Edition, Version 4.1.

Статистические методы

Значения C_max и AUCINF для оксикодона были важными для оценки эквивалентности 4 терапий. AUCt рассчитывали с помощью линейного метода трапеций. По возможности LambdaZ определяли с помощью точек, находящихся в терминальной log-линейной фазе. t¹ /₂Z определяли из соотношения In 2 к Lambda Z. Площади под кривой зависимости концентрация в плазме от времени между последней измеренной точкой и бесконечностью рассчитывали из отношения конечной наблюдаемой концентрации в плазме (C_last ) к LambdaZ. Полученное значение прибавляли к AUCt для получения площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени между моментом введения и бесконечностью (AUCINF).

Скорректированные по дозе относительные системные доступности (Frelt и FrelINF) и С_mах соотношение были получены из соотношения значений AUCt, AUCINF и C_max соответственно, для различий, определенных в следующих целевых сравнениях:

фиксированная комбинация А в сравнении с традиционной комбинацией D

фиксированная комбинация В в сравнении с традиционной комбинацией D

фиксированная комбинация С в сравнении с традиционной комбинацией D

фиксированная комбинация А в сравнении с фиксированной комбинацией В

фиксированная комбинация А в сравнении с фиксированной комбинацией С

фиксированная комбинация В в сравнении с фиксированной комбинацией С

Для этих анализов использовали фармакокинетические параметры общей популяции.

Метаболит: соотношения AUCt исходного препарата и AUCINF оценивали по возможности для каждой терапии.

5. Результаты клинического фармакологического исследования

Средние наблюдаемые кривые зависимости концентрации в плазме от времени для оксикодона, налоксон-3-глукуронида, налоксона, нороксикодона, оксиморфона, нороксиморфона и 6- -налоксола представлены на Фигурах 1-7.

Фармакокинетические параметры для оксикодона, налоксон-3-глукуронида и налоксона представлены в Таблицах 14-19, соответственно.

Таблица 14
Итоговые фармакокинетические параметры для оксикодона, полученные при терапии: фармакокинетический анализ общей популяции
Фармакокинетический параметр		2×Oxygesic 20+
	4×OXN 10/5	2×OXN 20/10	1×OXN 40/20	2×Naloxone 10
AUCt (нг.ч/мл)
N	24	23	23	23
Среднее	473.49	491.22	488.89	502.28
арифметическое (SD)	(72.160)	(82.181)	(91.040)	(84.128)
Среднее геометрическое	468.29	484.58	481.08	495.72
AUCINF (нг.ч/мл)
N	24	22	22	22
Среднее	475.06	497.17	491.22	509.11
арифметическое (SD)	(72.182)	(81.687)	(93.458)	(82.963)
Среднее геометрическое	469.87	490.65	483.04	502.80
Cmax (нг/мл)
N	24	23	23	23
Среднее	34.91	35.73	34.46	40.45
арифметическое (SD)	(4.361)	(4.931)	(5.025)	(4.706)
Среднее геометрическое	34.66	35.41	34.12	40.19
tmax (ч)
N	24	23	23	23
Среднее	3.5	4.0	3.0	2.5
(Мин, Макс)	(1.0, 6.0)	(2.0, 8.0)	(1.0, 6.0)	(0.5, 8.0)
t1/2Z
N	24	22	22	22
Среднее	4.69	4.87	4.83	5.01
арифметическое (SD)	(0.775)	(0.995)	(0.975)	(0.802)

Таблица 15
Итоговые соотношения AUCt, AUCINF, Cmax и различия для tmax и периода полувыведения для оксикодона - фармакокинетический анализ общей популяции
Фармакокинетические параметры	4×OXN	2×OXN	1×OXN	4×OXN	4×OXN	2×OXN
10/5/2×	20/10/2×	40/20/2×	10/5/	10/5/1×	20/10/
Oxygesic	Oxygesic	Oxygesic	2×OXN	OXN 40/20	1×OXN
	20+2×	20+2×	20+2×	20/10		40/20
	Naloxone	Naloxone	Naloxone
	10	10	10
AUCt (нг.ч/мл)
Отношение (%)	94.9	98.2	98.0	96.7	96.8	100.2
90% CI	91.5, 98.5	94.5, 102.0	94.4, 101.7	93.1, 100.4	93.3, 100.5	96.5, 104.0
AuCINF(нг.ч/мл)
Отношение (%)	94.5	98.2	97.8	96.2	96.5	100.4
90% CI	90.9, 98.1	94.5, 102.1	94.1, 101.7	92.6, 99.9	92.9, 100.3	96.5, 104.3
Cmax (нг/мл)
Отношение (%)	86.2	88.4	85.8	97.5	100.5	103.1
90% CI	82.2, 90.4	84.2, 92.8	81.8,90.0	92.9. 102.3	95.8, 105.4	98.2, 108.1
tmax (ч)
Разность	0.49	1.11	0.14	-0.63	0.35	0.97
90% CI	-0.19, 1.16,	0.42, 1.80	-0.54, 0.82	-1.31, 0.05	-0.33, 1.02	0.29,1.66
t1/2Z (ч)
Разность	-0.27	-0.11	-0.11	-0.16	-0.16	0.00
90% CI	-0.60, 0.05	-0.44, 0.23	-0.44, 0.22	-0.49, 0.16	-0.49, 0.16	-0.33,
						0.33

Таблица 16
Итоговые данные фармакокинетических параметров для налоксон-3-глукуронида при терапии: фармакокинетический анализ общей популяции
Фармакокинетический параметр	4×OXN 10/5	2×OXN 20/10	1×OXN 40/20	2×Oxygesic 20+2×Naloxone 10
AUCt (пг.ч/мл)
N	24	23	23	23
Среднее	539.93	522.45	520.10	523.37
арифметическое	(142.241)	(128.569)	(133.175)	(119.752)
(SD)	520.14	506.63	502.26	509.38
Среднее
геометрическое
AUCINF(пг.ч/мл)
N	22	21	22	22
Среднее	562.53	520.97	527.94	537.25
арифметическое	(130.732)	(133.172)	(135.424)	110.829
(SD)	546.73	504.34	509.62	525.91
Среднее
геометрическое
C max (пг/мл)
N	24	23	23	23
Среднее	62.01	63.62	61.95	63.55
арифметическое	(15.961)	(19.511)	(18.369)	(16.748)
(SD)	59.93	60.70	59.34	61.55
Среднее
геометрическое
tmax (ч)
N	24	23	23	23
Среднее	1.0	0.5	1.0	1.0
(Мин, Макс)	(0.5,3.0)	(0.5, 6.0)	(0.5, 3.0)	(0.5, 6.0)
t1/2Z
N	22	21	22	22
Среднее	8.48	7.93	7.81	7.66
арифметическое	(3.066)	(2.402)	(2.742)	(1.717)
(SD)

Таблица 17
Итоговые соотношения для AUCt, AUCINF, Cmax и различия для Tmax и периода полураспада для налоксон-3-глукуронида - фармакокинетический анализ общей популяции
Фармакокинетические параметры	4×OXN 10/5/2× Oxygesic 20+2×	2×OXN 20/10/2×Oxygesic 20+2×	1×OXN 40/20/2×Oxygesic 20+2×	4×OXN 10/5/2×OXN 20/10	4×OXN 10/5/1×OXN 40/20	2×OXN 20/10/1×OXN 40/20
Naloxone	Naloxone	Naloxone
10	10	10
AUCt (пг.ч/мл)
Отношение (%)	101.0	98.8	98.6	102.2	102.4	100.2
90% CI	95.6, 106.8	93.4, 104.5	93.3, 104.3	96.7, 108.1,	97.0, 108.2	94.8, 105.9
AUCINF (пг.ч/мл)
Отношение (%)	102.1	98.2	99.0	104.0	103.1	99.2
90% CI	96.3, 108.3	92.3, 104.2	93.4, 105.0	97.9, 110.5	97.3, 109.3	93.5, 105.2
Cmax (пг/мл)
Отношение (%)	95.4	96.5	95.1	98.8	100.3	101.5
90% CI	88.5, 102.8	89.4, 104.1	88.2, 102.5	91.7, 106.6	93.1, 108.0	94.1, 109.3
tmax (ч)
Разница	-0.34	-0.16	-0.42	-0.18	0.08	0.26
90% CI	-0.84, 0.17	-0.67, 0.35	-0.93, 0.10	-0.69, 0.33	-0.43, 0.59	-0.26, 0.77
t1/2Z (ч)
Разница	0.87	0.37	0.32	0.50	0.56	0.06
90% CI	-0.02, 1.77	-0.53, 1.28	-0.58, 1.21	-0.41, 1.41	-0.33, 1.45	-0.85, 0.96

Таблица 18
Итоговые данные фармакокинетических параметров для налоксона при терапии: фармакокинетический анализ общей популяции
Фармакокинетические параметры				2×Oxygesic 20
4×OXN 10/5	2×OXN 20/10	1×OXN 40/20	+
			2×Naloxone 10
AUCt (пг.ч/мл)
N	24	23	23	23
Среднее	0.84	0.89	0.87	0.97
арифметическое	(0.656)	(0.749)	(0.718)	(0.976)
(SD)	0.67	0.70	0.68	0.72
Среднее
геометрическое
AUCINF (пг.ч/мл)
N	2	6	0	1
Среднее	-	1.64	-
арифметическое	-	(1.043)	-
(SD)	-	1.45	-
Среднее
геометрическое
C max (пг/мл)
N	24	23	23	23
Среднее арифметическое	0.07 (0.065)	0.08 (0.106)	0.08 (0.071)	0.08 (0.101)
(SD)	0.06	0.06	0.06	0.06
Среднее
геометрическое
tmax (ч)
N	24	23	23	23
Среднее	4.0	5.0	2.0	1.0
(Мин, Макс)	(0.5, 12.0)	(0.5, 24.0)	(0.5, 12.0)	(0.5, 24.0)
t1/2Z
N	4	9	4	4
Среднее	9.89	12.85	13.83	11.02
арифметическое	(3.137)	(11.924)	(1.879)	(1.075)
(SD)

Таблица 19
Итоговые соотношение для AUCt, AUCINF, Cmax и различия для Tmax и периода полураспада для налоксона - фармакокинетический анализ общей популяции
Фармакокинетические параметры	4×OXN 10/5/2× Oxygesic 20+2×	2×OXN 20/10/2×Oxygesic 20+2×	1×OXN 40/20/2×Oxygesic 20+2×	4×OXN 10/5/2×OXN 20/10	4×OXN 10/5/1×OXN 40/20	2×OXN 20/10/1×OXN 40/20
	Naloxone 10	Naloxone 10	Naloxone 10
AUCt
(пг.ч/мл)
Отношение	94.2	99.4	94.1	94.7	100.1	105.7
(%)	82.0, 108.2	86.3, 114.5	81.8, 108.1	82.4, 108.9	87.3,	92.0,
90%CI					114.9	121.5
AUCINF
(пг.ч/мл)
Отношение	-	-	-	-	-	-
(%)	--	--	--	--	--	--
90% CI
C max
(пг/мл)
Отношение	102.4	108.8	104.1	94.1	98.4	104.5
(%)	88.0, 119.2	93.1, 127.0	89.3, 121.2	80.8, 109.7	84.6,	89.7,
90% CI					114.4	121.8
tmax (ч)
Разница	-0.71	0.12	-2.03	-0.83	1.32	2.15
90% CI	-2.96, 1.54	-2.17, 2.42	-4.31, 0.24	-3.10, 1.44	-0,93, 3.5'	-0.12,4.4'
t1/2Z (ч)
Разница	-3.55	0.79	2.30	-4.35	-5.85	-1.51
90% CI	-12.92, 5.82	-23.09, 24.67	-22.06, 26.67	-28.49, 19.80	-30.48, 18.77	-8.80, 5.78

6. Анализ данных

а) Результаты для Оксикодона

- AUCt

Значения AUCt, полученные для оксикодона. согласовывались между терапиями. В каждой терапии среднее значение AUCt составляло от 473 нг*ч/мл (4×OXN 10/5) до 502 нг.ч/мл (2×Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10 мг).

В отношении AUCt, каждая из таблеток с фиксированной комбинацией обеспечивала эквивалентную доступность оксикодона терапии сравнения, а также друг к другу. Все расчеты относительной биодоступности имели 90% доверительные интервалы, которые находились в пределах биоэквивалентности 80-125%.

- t1/2Z

Значения t1/2Z, полученные для оксикодона, согласовывались между терапиями. В каждой из терапий среднее значение t1/2Z составляло от 4.69 ч (4 × OXN 10/5) до 5.01 ч (2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10 мг). Статистических различий для терапий между значениями t1/2Z для любого произведенного сравнения не было.

- AUCINF

Значения AUCINF, полученные для оксикодона, согласовывались между терапиями. В каждой из терапий среднее значение AUCINF составляло от 475 нг.ч/мл (4 × OXN 10/5) до 509 нг.ч/мл (2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксона CR 10 мг).

В отношении AUCINF, каждая из таблеток с фиксированной комбинацией обеспечивала эквивалентную доступность оксикодона терапии сравнения, а также друг другу. Все расчеты относительной биодоступности имели 90% доверительные интервалы, которые находились в пределах биоэквивалентности 80-125%.

- C_max

Значения C _max, полученные для оксикодона, согласовывались между терапиями с фиксированными комбинациями и изменялись от 34.46 нг/мл (1 × OXN 40/20) до 35.73 нг/мл (2 × OXN 20/10). Среднее значение C_max для 2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксона CR 10 мг было немного выше при 40.45 нг/мл.

C_max соотношения, сравнивающие таблетки с фиксированной комбинацией друг с другом, изменялись от 97.5% до 103.1% и имели 90% доверительные интервалы в пределах 80-125%. Более высокое среднее значение C_max для 2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10 мг означало, что соотношения C_max, сравнивающие таблетки с фиксированной композицией с продуктом сравнения, были ниже, изменяясь от 85.8% до 88.4%. Однако эти соотношения C_max тем не менее соответствовали 90% доверительным интервалам в пределах 80-125%.

- t_max

Усредненные значения t _max для таблеток с фиксированной комбинацией изменялись от 3 ч (1 × OXN 40/20) до 4 ч (2 × OXN 20/10). Различие между этими двумя терапиями, хотя очевидно небольшое, имело статистическую значимость. Усредненное значение t_max для 2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10 мг составило 2.5 ч и существовало статистически значимое различие между этой терапией сравнения и 2 × OXN 20/10.

b) Результаты для налоксон-3-глукуронида

- AUCt

Значения AUCt, полученные для налоксон-3-глукуронида, согласовывались между терапиями. В каждой из терапий среднее значение AUCt составило от 520 нг*ч/мл (1 × OXN 40/20) до 540 нг.ч/мл (4 × OXN 10/5).

В отношении AUCt, каждая из таблеток с фиксированной комбинацией обеспечивала эквивалентную доступность налоксон-3-глукуронида терапии сравнения, а также друг другу. Все расчеты относительной биодоступности имели 90% доверительные интервалы, которые находились в пределах биоэквивалентности 80-125%.

- t1/2Z

Значения t1/2Z, полученные для налоксон-3-глукуронида, согласовывались между терапиями. В каждой из терапий среднее значение t1/2Z составляло от 7.66 ч (2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10 мг) до 8.48 ч (4 × OXN 10/5). Не было статистического различия между значениями t1/2Z для терапий для любых произведенных сравнений.

- AUCINF

Значения AUCINF, полученные для налоксон-3-глукуронида, согласовывались между терапиями. В каждой из терапий среднее значение AUCTNF составляло от 521 нг.ч/мл (4 × OXN 20/10) до 563 нг.ч/мл (4 × OXN 10/5).

В отношении AUCINF, каждая из таблеток с фиксированной комбинацией обеспечивала эквивалентную биодоступность налоксон-3-глукуронида терапии сравнения, а также друг другу. Все расчеты относительной биодоступности имели 90% доверительные интервалы, которые находились в пределах биоэквивалентности 80-125%.

- C _max

Значения C_max, полученные для налоксон-3-глукуронида, согласовывались между терапиями. В каждой из терапий среднее значение C_max изменялось от 61.95 нг/мл (1 × OXN 40/20) до 63.62 нг/мл (2 × OXN 20/10).

Каждая из таблеток с фиксированной комбинацией обеспечивала эквивалентную C_max налоксон-3-глукуронида терапии сравнения, а также друг другу. Все расчеты соотношений C_max имели 90% доверительные интервалы, которые находились в пределах биоэквивалентности 80-125%.

- t_max

Усредненные значения t_max для всех терапий изменялись от 0.5 ч (1 × OXN 20/10) до 1 ч (4 × OXN 10/5, 1 × OXN 40/20 и 2 х Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10). Не было существенных различий между усредненными значениями t_max для любой из терапий.

- Соотношения AUCt налоксон-3-глукуронид: налоксон

Средние соотношения AUCt налоксон-3-глукуронид: налоксон изменялись от 852.25 (2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10 мг) до 933.46 (4 × OXN 10/5).

- Соотношения AUCINF налоксон-3-глукуронид: налоксон

Отсутствие AUCINF, установленное для налоксона, означает, что средние соотношения AUCFNF налоксон-3-глукуронид: налоксон могут быть рассчитаны только для таблеток 2 × OXN 20/10. Это обеспечивает среднее соотношение AUCINF налоксон-3-глукуронид: налоксон, равное 414.56 на основе данных пяти участников.

с) Результаты для налоксона

Концентрации налоксона, как предполагали, были низкими; таким образом, эти результаты не обеспечивали полную фармакокинетическую оценку.

- AUCt

Значения AUCt, полученные для налоксона. согласовывались между терапиями. В каждой из терапий среднее значение AUCt составляло от 0.84 нг.ч/мл (2 × OXN 20/10) до 0.97 нг.ч/мл (2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10 мг).

В отношении AUCt, каждая из таблеток с фиксированной комбинацией обеспечивала эквивалентную биодоступность налоксона терапии сравнения, а также друг другу. Все расчеты биодоступности имели 90% доверительные интервалы, которые находились в пределах биоэквивалентности 80-125%.

- t1/2Z

Было невозможно достоверно рассчитать значения t1/2Z для налоксона для всех участников, так как концентрации в плазме в терминальной части профиля не всегда соответствовали прямой линии при переносе на полулогарифмическую шкалу. Средние значения были получены исходя из количества участников от 4 до 9.

Средние значения t1/2Z, полученные для налоксона, изменялись от 9.89 ч (4 × OXN 10/5) до 13.83 ч (1 × OXN 40/20). Имелся широкий диапазон значений t1/2Z для расчета средних значений, однако статистических различий между значениями t1/2Z для терапий для любого произведенного сравнения не было.

- AUCTNF

Значения AUCINF рассчитывали для участников с поддающимся оценке значением t1/2Z. Некоторые из значений AUCINF не подлежали оценке, так как экстраполированную часть AUC учитывали для более 20% значения AUCINF. Среднее значение AUCINF, равное 1.64 нг*ч/мл, получали только для таблеток 2 × OXN 20/10. Никакие другие терапии не имели данных, достаточных для получения среднего значения AUCINF. Данных было недостаточно для сравнения между терапиями.

- C_max

В каждой из терапий среднее значение С_тах составило от 0.07 нг/мл (4 × OXN 10/5) до 0.08 нг/мл (2 × OXN 20/10, 1 × OXN 40/20 и 2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10 мг).

Каждая из таблеток с фиксированной комбинацией обеспечивала С_тах налоксона, эквивалентную друг другу. Все соотношения C_max, сравнивающие таблетки с фиксированной комбинации, имели 90% доверительные интервалы, которые находились в пределах биоэквивалентности 80-125%.

При сравнении таблеток с фиксированной комбинацией с продуктом сравнения, таблетки 2 × OXN 20/10 по сравнению с 2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10 мг имели 90% доверительный интервал, который был выше предела биоэквивалентности 80-125%. Оставшиеся таблетки с фиксированной комбинацией обеспечивали C_max налоксона, эквивалентное продукту сравнения.

- t_max

Усредненные значения t _max для терапий изменялись от 1 ч (2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10 мг) до 5 ч (2 × OXN 20/10). Существовал широкий диапазон значений t_max для каждой терапии. Не было значительных различий между усредненными значениями t_max для любой из терапий.

7. Обсуждение клинической фармакологии и выводы

Низкая оральная биодоступность ограничивает полную фармакокинетическую оценку налоксона. Это было доказано, так как низкие концентрации в плазме не позволяют оценить значения AUCINF для налоксона для большинства участников. Налоксон-3-глукуронид присутствовал в плазме в гораздо более высоких концентрациях и значения AUCINF были получены для налоксон-3-глукуронида для большинства участников. Заключения, сделанные для компонента налоксона в таблетках с фиксированной комбинацией были основаны на параметрах налоксон-3-глукуронида.

a) Оксикодон

Кривые зависимости средних концентраций оксикодона в плазме от времени для 2 × Oxygesic 20 мг & 2 × налоксон CR 10 мг и таблетки с фиксированной комбинацией совпадали при наложении.

Оценка биоэквивалентности была сделана для оксикодона. Каждое из сравнений биоэквивалентности имело 90% доверительные интервалы, которые находились в пределах биоэквивалентности для Frelt, FrellNF и C_max соотношения. Результаты, полученные для оксикодона, указывают, что каждая из сил действия таблеток с фиксированной комбинацией была биоэквивалентной друг к другу, а также к Оксигезису, который давали вместе с таблеткой налоксона CR. Не было статистических различий между значениями t_max или t1/2Z для любой из терапий, подтверждая тем самым сходство продуктов.

Концентрации оксикодона в плазме, достигнутые после введения продукта сравнения, были аналогичны скорректированным по дозе концентрациям оксикодона, наблюдаемым после введения OxyContin в предыдущем исследовании. Средние значения С_mах для таблеток с фиксированной комбинацией были немного ниже, но при их сравнении с продуктом сравнения соотношения C_max имели доверительные интервалы в пределах биоэквивалентности.

b) Налоксон

Средние концентрации налоксона в плазме были низкие, менее чем 0.1 нг/мл и оказались бифазными со вторым пиком, возникающим между 8 и 16 часами.

Даже если все участники имели измеримые концентрации налоксона в плазме, концентрации натоксона в плазме у индивидуальных участников были низкими и крайне изменчивыми. Максимальная наблюдаемая концентрация налоксона в плазме составила от 0.07 до 0.08 нг/мл.

Изучали фармакокинетические профили налоксона из проведенных ранее исследований. В среднем, средние значения C _max из этих исследований, с дозой, скорректированной до единичной дозы в 1 мг, изменялись от 4 до 15 пг/мл, подтверждая, что наблюдаемые здесь низкие концентрации налоксона в плазме согласовывались с теми уровнями, которые были измерены в ранее проведенных исследованиях.

Оценка биоэквивалентности была сделана для налоксона. Изменчивость концентраций налоксона в плазме не позволила установить значения AUCINF или, следовательно, FrellNF. Оценка биодоступности была основана на значениях FrellNF. Каждое из сравнений биодоступности имело 90% доверительные интервалы, которые находились в пределах биоэквивалентности. Средние значения C_max для налоксона были сравнимыми, и пять из шести сравнений биодоступности имели 90% доверительные интервалы, которые отвечали критерию биоэквивалентности.

Значения t_max и t1/2Z для терапий были вариабельными, однако не было существенных различий между любой из терапий для этих двух параметров.

Как предполагали, уровни налоксон-3-глукуронида. наблюдаемые в плазме после введения таблеток с фиксированной комбинацией и Oxygesic плюс налоксон, были значительно выше, чем достигнутые уровни налоксона, в результате чего соотношения AUCt налоксон-3-глукуронид:налоксон составили около 900. Также, 6- -налоксол был измерен в более высоких количествах, чем налоксон, в результате чего соотношения AUCt 6- -налоксол: налоксон составили около 22. Эти соотношения метаболит: исходный продукт согласовывались между таблетками с фиксированной комбинацией и терапией сравнения.

с) Налоксон-3-глукуронид

Средние уровни налоксон-3-глукуронида в плазме были выше, чем налоксона и можно было произвести оценку биодоступности на основании значений FrellNF.

Оценку биоэквивалентности проводили для налоксон-3-глукуронида. Каждое из сравнений биоэквивалентности имело 90% доверительные интервалы, которые находились в пределах биоэквивалентности для Frelt, FrellNF и C_max соотношения. Результаты для налоксон-3-глукуронида показали, что каждая из сил действия таблеток с фиксированной комбинацией была биоэквивштентной друг другу, а также Oxygesic плюс налоксон. Не было статистического различия между любыми из значений t_max или t1/2Z для любой из терапий, подтверждая тем самым сходство продуктов.

Такие составы затем тестировали в клинических исследованиях и исследованиях фармаконадзора, сравнивая состав оксикодона гидрохлорида с контролируемым высвобождением с Oxygesic® на анальгетическую эффективность. Эти клинические испытания и исследования фармаконадзора, включающие более 1000 пациентов, показали, что при терапии комбинацией оксикодон/налоксон обычно вызываемые опиоидами побочные эффекты, такие как нарушения мочевыводящих путей, включая задержку мочи, были снижены до редкого повторения. Это свидетельствует о том, что налоксон может лечить задержку мочи.