способ получения (1,5,3-дитиазепинан-3-ил)(тио)фенолов

Формула изобретения

Способ получения (1,5,3-дитиазепинан-3-ил)(тио)фенолов общей формулы (1):



отличающийся тем, что амино(тио)фенол (о-аминофенол, п-аминофенол, п-аминотиофенол) подвергают взаимодействию с 1,3,6-оксадитиапинаном в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H ₂O в мольном соотношении амино(тио)фенол:1,3,6-оксадитиапинан:Sm(NO ₃)₃·6H₂O=10:10:(0,3-0,7) в растворителях хлороформ-этанол (объемное соотношение 1:1) в атмосфере аргона в течение 2,5-3,5 ч.

Описание изобретения к патенту

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, в частности к способу получения (1,5,3-дитиазепинан-3-ил)(тио)фенолов общей формулы (1):

Азот и серосодержащие гетероциклы известны как антибактериальные, антигрибковые и антивирусные агенты (Stillings M.R., Welbourn А.Р., Walter D.J. Substituted 1,3,4-thiadiazoles with anticonvulsant activity // Med. Chem. 1986. 29. P.2280-2284; Kidwai M., Negi N., Chaudhary S.R. Cyclothiomethylation of arge hydrazines with formaldehyde // Acta Pharma. 1995. 45. P.511; Тюкавкина H.A., Зурабян С.Э., Белобородов В.Л. и др. Органическая химия. - М.: Дрофа, 2008. с.66-67). Они перспективны в качестве катализаторов, биологически активных комплексообразователей, селективных сорбентов и экстрагентов драгоценных металлов [Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler. F.P. 1,341,792/1963 (Chem. Abs., 1964, 60, 5528d)], специальных реагентов для подавления жизнедеятельности бактерий в различных технических средах (от легкой промышленности до нефти) (Джемилев У.М., Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р., Ковтуненко С. В., Калимуллин А.А., Андрианов В.М., Исмагилов Ф.Р., Гафиатуллин P.P. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат.РФ № 2160233, 2000; Джемилев У.М, Алеев Р.С., Дальнова Ю.С., Кунакова Р.В., Хафизова С.Р. Средство для подавления роста сульфатвосстанавливающих бактерий. Пат.РФ № 2206726, 2003).

Известен способ (U.Wellmar. Urea as Leaving Group in the Synthesis of 3-(tert-Butyl)perhydro-l,5,3-dithiazepine. J.Heterocyclic Chem., 1998, 35, p.1531) получения 3-(трет-бутил)пергидро-1,5,3-дитиазепина (2) с выходом 45% взаимодействием 5-(трет-бутил)-2-оксогексагидро-1,3,5-триазина с 1,2-этандитиолом в присутствии BF₃·2HOAc при комнатной температуре за 2 ч по схеме:

Известным способом не могут быть получены (1,5,3-дитиазепинан-3-ил)(тио)фенолы общей формулы (1).

Известен способ (В.Р.Ахметова, Г.Р.Надыргулова, С.Р.Хафизова, Т.В.Тюмкина, А.А.Яковенко, М.Ю.Антипин, Л.М.Халилов, Р.В.Кунакова, У.М.Джемилев. Взаимодействие аминофенолов с формальдегидом и сероводородом. Изв. АН. Сер. хим., 2006, № 3, с.305) получения шестичленных N, S-содержащих гетероциклов, а именно (1,3,5-дитиазинан-5-ил)фенолов (3) взаимодействием, соответственно, o-, n-аминофенолов, водного формальдегида (37%) и сероводорода при температуре 40°C по схеме:

Известный способ не технологичен, так как предполагает применение газообразного и чрезвычайно токсичного сероводорода, который при высокой концентрации не имеет запаха, но даже однократное его вдыхание может вызвать мгновенную смерть. Кроме того, известный способ не позволяет осуществить синтез (1,5,3-дитиазепинан-3-ил)(тио)фенолов общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по получению (1,5,3-дитиазепинан-3-ил)(тио)фенолов общей формулы (1).

Предлагается новый способ получения (1,5,3-дитиазепинан-3-ил)(тио)фенолов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии амино(тио)фенолов (o-аминофенол, n-аминофенол, n-аминотиофенол) с 1,3,6-оксадитиапинаном в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O, взятыми в мольном соотношении амино(тио)фенол: 1,3,6-оксадитиапинан: Sm(NO₃)₃·6H₂O=10:10:(0.3-0.7), предпочтительно 10:10:0.5, при комнатной температуре (~20°C) и атмосферном давлении в растворителе этанол-хлороформ (объемное соотношение 1:1) в течение 2.5-3.5 ч. Выход (1,5,3-дитиазепинан-3-ил)(тио)фенолов (1) составляет 74-98%. Реакция протекает по схеме:

(1,5,3-Дитиазепинан-3-ил)(тио)фенолы общей формулы (1) образуются только лишь с участием амино(тио)фенолов и 1,3,6-оксадитиапинана под действием катализатора Sm(NO ₃)₃·6H₂O. В присутствии других аминов (например, ариламины или фенилендиамины) или без катализатора целевые продукты (1) не образуются.

Проведение реакции в присутствии катализатора Sm(NO₃)₃ ·6H₂O больше 7 мол.% по отношению к амино(тио)фенолу не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Sm(NO₃) ₃·6H₂O менее 3 мол.% снижает выход (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Реакции проводили при комнатной температуре ~20°C. При более высокой температуре (например, 60°C) снижается селективность реакции и увеличиваются энергозатраты, при меньшей температуре (например, 0°C) снижается скорость реакции. Опыты проводили в системе растворителей хлороформ-этанол (1:1), т.к. в них хорошо растворяются исходные и целевые продукты.

Существенные отличия предлагаемого способа:

В известном способе реакция идет с участием в качестве исходных реагентов газообразного сероводорода и водного раствора формальдегида при температуре 40°C с образованием (1,3,5-дитиазинан-5-ил)фенолов (3). Известный способ не позволяет получать индивидуальные (1,5,3-дитиазепинан-3-ил)(тио)фенолы общей формулы (1).

В предлагаемом способе в качестве исходных реагентов применяются амино(тио)фенолы и 1,3,6-оксадитиапинан, реакция идет при температуре 20°C под действием катализатора Sm(NO₃)₃·6H₂O.

Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:

Способ позволяет получать с высокой селективностью индивидуальные (1,5,3-дитиазепинан-3-ил)(тио)фенолы общей формулы (1), синтез которых в литературе не описан.

Способ поясняется следующими примерами:

ПРИМЕР 1. В сосуд Шленка, установленный на магнитной мешалке, в атмосфере аргона помещают 10 ммолей о-аминофенола в 5 мл этанола, 0.5 ммолей Sm(NO ₃)₃·6H₂O, затем прикапывают 10 ммолей 1,3,6-оксадитиапинана в 5 мл хлороформа. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (~20°C) в течение 3 ч. Затем добавляют 2 мл дистиллированной воды и экстрагируют хлороформом (20 мл). Хлороформную фракцию хроматографируют на колонке с SiO₂ и выделяют o-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенол с выходом 89%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл.1.

Таблица 1
№ № п/п	Исходный амино(тио)фенол	Соотношение амино(тио)фенол:1,3,6-оксадитиапинан:Sm(NO3 )3·6H2O, ммоль	Время реакции, час	Выход (1), %
1	о-аминофенол	10:10:0.5	3	89
4	-«-	10:10:0.7	3	93
5	-«-	10:10:0.3	3	74
6	-«-	10:10:0.5	3.5	92
7	-«-	10:10:0.5	2.5	80
8	n-аминофенол	10:10:0.5	3	94
9	n-аминотиофенол	10:10:0.5	3	78

Все опыты проводили в растворителях этанол-хлороформ (1:1), т.к. в них хорошо растворяются исходные и целевые продукты при комнатной температуре (~20°C).

Спектральные характеристики 2-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-фенола ¹:

¹Контроль реакции осуществляли методом ТСХ на пластинах Silufol W-254, проявляли парами I ₂. Для колоночной хроматографии использовали силикагель КСК (100-200 мкм). Температуры плавления определены на приборе РНМК 80/2617. Спектры ЯМР 1D (¹H, ¹³C) и 2D (COSY, NOESY, HSQC, HMBC) сняты на спектрометре Bruker Avance 400 (100.62 МГц для ¹³С и 400.13 МГц для ¹ H) по стандартным методикам фирмы Bruker, внутренний стандарт Me₄Si, растворитель - CDCl₃. Масс-спектры высокого разрешения получены на приборе MALDI TOF/TOF AUTOFLEX III фирмы Bruker.

Т.пл. 82-84°C. Элюент толуол:этилацетат:ацетон (8:1:1), R_f 0.9. Спектр ЯМР ¹H, , м.д.: 3.08 (уш.с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.55 (уш.с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.76 (уш.с, 1Н, OH (14)); 6.88 (т, J=7.6 Hz, 1H, СН (10)); 6.96-6.98 (д, 1H, J=7.6 Hz, СН (9)); 7.14 (т, J=7.6 Hz, 1H, СН (11)); 7.51-7.53 (д, J=6.8 Hz, 1H, СН (12)). Спектр ЯМР ¹³С, , м.д.: 38.02 (т, C-6, C-7), 59.38 (т, C-2, C-4), 114.66 (д, C-9), 120.36 (д, C-10), 124.60 (д, C-12), 127.71 (д, C-11), 136.85 (с, C-8), 151.66 (с, C-13).

Спектральные характеристики 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)фенола:

Т.пл. 91-93°C. Элюент толуол:этилацетат:ацетон (4:1:1), R_f 0.8. Спектр ЯМР ¹Н, , м.д.: 3.08 (уш.с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.73 (уш.с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.80-6.82 (д, J=8 Hz, 2Н, СН (9,13)); 6.88-6.90 (д, J=8 Hz, 2Н, СН (10,12)). Спектр ЯМР ¹³ С, , м.д.: 36.05 (т, C-6, C-7), 56.43 (т, C-2, C-4), 116.11 (д, C-9, C-13), 118.71 (д, C-10, C-12), 140.50 (с, C-8), 149.82 (с, C-11). MALDI TOF, m/z: 227.913 [M+H]⁺. C₁₀ H₁₃NOS₂. M 227.348.

Спектральные характеристики 4-(1,5,3-дитиазепинан-3-ил)-тиофенола:

Элюент толуол:этилацетат:ацетон (8:1:1), R_f 0.8. Спектр ЯМР ¹H, , м.д.: 3.06 (уш.с, 4Н, СН₂ (6,7)); 4.76 (уш.с, 4Н, СН₂ (2,4)); 6.83-6.85 (д, J=8.8 Hz, 2Н, СН (9,13)); 7.42-7.45 (д, J=8.4 Hz, 2Н, СН (10,12)). Спектр ЯМР ¹³ С, , м.д.: 37.70 (т, C-6, C-7), 54.48 (т, C-2, C-4), 116.24 (д, C-9, C-13), 128.25 (с, C-8), 132.05 (д, C-10, C-12), 145.81 (с, C-11). MALDI TOF, m/z: 242.332 [M-H]⁺. C₁₀ H₁₃NS₃. M 243.415.