промежуточные соединения и способы получения зеараленоновых макролидных аналогов

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы (V):



где R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_3-6 неконъюгированного алкенила и С_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₅ и R₆ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С_1-3 алкила и NH₂; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивую к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (а):



где R₁₉ и R₂₀ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):



R₁₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

включающий взаимодействие соединения формулы (I):



где R₄ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

с соединением формулы (II):



где X представляет собой галоген;

в подходящих щелочных условиях с получением соединения формулы (V).

2. Способ по п.1, где R₁ и R₂ каждый является водородом; и R₅ представляет собой метил.

3. Способ по п.2, где R₆ представляет собой водород, метил или С_1-6 алкокси.

4. Способ по п.1, где подходящие щелочные условия включают основание, выбранное из группы, состоящей из С_1-6 алкиллития, С_1-6 алкоксида калия, С_4-6 трет-алкоксида калия, гидроксида натрия, гидрида натрия, аммиака, натриевой соли диметилсульфоксида и гексаметилдисилиламида натрия.

5. Способ по п.1, где соединение формулы (V) является кристаллическим.

6. Способ получения соединения формулы (IV):



где R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_3-6 неконъюгированного алкенила и С_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₅ и R₆ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С _2-6 алкинила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С_1-3 алкила и NH₂; или R ₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_a, где R_a представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_g, где R_g представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R ₉ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR _b, С_1-6 алкила, С_3-6 неконъюгированного алкенила, С_3-6 неконъюгированного алкинила, С _1-6 галогеналкила, -SR_d и -NR_eR _f, где R_b представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу, где R_d выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С _2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и С_5-7 арила, и где R_e и R_f каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и С_5-7 арила или устойчивой к щелочи азот-защитной группы; R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_c , C_1-6 алкила, С_3-6 неконъюгированного алкенила, С_3-6 неконъюгированного алкинила, С _1-6 галогеналкила и С_1-6 алкокси, где R _c представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу; и

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂ , взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (а):



где R₁₉ и R₂₀ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):



включающий сочетание соединения формулы (I)



где R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; и

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; с соединением формулы (II):



где X представляет собой галоген; и

R₁₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

и соединением формулы (III):



где Y представляет собой галоген или -O-SO ₂CF₃,

в подходящих условиях с получением промежуточного альфа-соединения и соединения формулы (IV).

7. Способ по п.6, где R₁ R₂, R₈ и R₁₀ каждый представляет собой водород; и R ₅ представляет собой метил; R₇ представляет собой -OR_a, где R_a представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу; и R₉ представляет собой -NR_eR_f, где R_e и R_f каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и С_5-7 арила или устойчивой к щелочи азот-защитной группы.

8. Способ по п.7, где R₆ представляет собой водород, метил или С_1-6 алкокси, где R₉ представляет собой -NR_eR_f, где R_e и R _f каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила и устойчивой к щелочи азот-защитной группы.

9. Способ по п.6, где промежуточное альфа-соединение представляет собой соединение формулы (V):



где R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_3-6 неконъюгированного алкенила и С_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₅ и R₆ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, С_1-3 алкила и NH₂; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₁₁ и R₁₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (а):



где R₁₉ и R₂₀ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С_1-6 алкила, С_1-6 галогеналкила, С_1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):



R₁₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы.

10. Способ по п.1 или 6, где R₁₁ и R₁₂ , взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (а):



где R₁₉ и R₂₀ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из С_1-6 алкила.

Описание изобретения к патенту

Родственные заявки

Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной Заявки США серийный № 61/012411, поданной 7 декабря 2007 года, предварительной Заявки США серийный № 61/012409, поданной 7 декабря 2007 года, предварительной Заявки США серийный № 61/012408, поданной 7 декабря 2007 года, и предварительной Заявки США серийный № 61/080048, поданной 11 июля 2008 года, которые включены в настоящую заявку посредством ссылки во всей полноте.

Предпосылки изобретения

Макроциклические соединения, например зеараленон-подобные макролиды, такие как F152 (LL-Z1640-2), обладают выгодными биологическими свойствами. Например, F152 и некоторые его изомеры

ингибируют фосфорилирующий фермент Map/Erk киназу (MEK). Более того, производные F152 также продемонстрировали активность как ингибиторы тирозиновой киназы, ингибиторы других протеинкиназ, например MEK1, ингибиторы активации NF- B ингибиторы активации AP-1, среди прочего. Однако часто F152 и его производные получают методами ферментации и путем модификаций до нейтрального продукта, и, таким образом, были ограничены количество и тип производных, которые можно было получить и оценить на биологическую активность.

Химический синтез F152 и производных также был раскрыт (см., например, WO 03/076424), однако такие способы синтеза часто являются сложными и включают много стадий хроматографической очистки для удаления примесей.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на открытии новых способов и промежуточных соединений для получения макролидов. Не желая быть связанным конкретной теорией, считается, что такие промежуточные соединения могут быть полезны, например, для обеспечения зон очистки в процессе синтеза, таким образом, уменьшая или даже устраняя потребность в дорогостоящих и занимающих много времени хроматографических стадиях до этой конкретной зоны очистки. Не желая быть связанным конкретной теорией, также считается, что эти новые способы могут быть полезны для обеспечения композиций макролидов, имеющих повышенную чистоту и повышенный выход по сравнению с традиционными способами.

Следовательно, в некоторых вариантах воплощения, настоящее изобретение направлено на способы получения соединения формулы (V):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2, или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂ ; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₁₁ и R ₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

R₁₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

включающие взаимодействие соединения формулы (I):

где R₄ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

с соединением формулы (II):

где X представляет собой галоген;

в подходящих условиях с получением соединения формулы (V).

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (V) представляет собой соединение в соответствии с формулой (Vb):

и где соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулой (Ib):

В некоторых вариантах воплощения подходящие условия представляют собой подходящие щелочные условия, например условия, включающие, но не ограничивающиеся этим, присутствие основания, выбранного из группы, состоящей из C_1-6 алкиллития, C_1-6 алкоксида калия, C_4-6 трет-алкоксида калия, гидроксида натрия, гидрида натрия, аммиака, натриевой соли диметилсульфоксида и гексаметилдисилиламида натрия. В некоторых вариантах воплощения подходящие щелочные условия включают C_1-6 алкиллитиевое основание.

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (V) получают по существу в чистой форме без использования хроматографии при получении соединения формулы (V).

В других вариантах воплощения настоящее изобретение направлено на способы получения альфа-обогащенной композиции, включающей соединение формулы (V):

включающие взаимодействие соединения формулы (I)

с соединением формулы II:

в подходящих щелочных условиях с получением альфа-обогащенной композиции, включающей соединение формулы (V).

В некоторых вариантах воплощения подходящие щелочные условия включают основание, выбранное из группы, состоящей из C_1-6 алкиллития, C_1-6 алкоксида калия, C_4-6 трет-алкоксида калия, гидроксида натрия, гидрида натрия, аммиака, натриевой соли диметилсульфоксида и гексаметилдисилиламида натрия. В некоторых вариантах воплощения подходящие щелочные условия включают C_1-6 алкиллитиевое основание.

В некоторых вариантах воплощения R₁ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₂ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₅ выбран из группы, состоящей из водорода и C _1-6 алкила, например водорода или метила. В некоторых вариантах воплощения R₆ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6 алкила, например водорода или метила. В некоторых вариантах воплощения R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из C_1-6 алкила.

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (V) является кристаллическим.

В других вариантах воплощения настоящее изобретение направлено на способы получения соединения формулы (VI):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_g, где R _g представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу,

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_b, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила, -SR _d и

-NR_eR_f, где R _b представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу, где R_d выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила, и где R_e и R_f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C _2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила или устойчивой к щелочи азот-защитной группы;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_c, C _1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси, где R_c представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу; и

R₁₁ и R₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂ , взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

включающие взаимодействие соединения формулы (I):

с соединением формулы (III):

где Y представляет собой галоген или -О-SO₂CF₃,

в подходящих условиях с получением соединения формулы (VI).

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (VI) представляет собой соединение в соответствии с формулой (VIb):

и соединение формулы (I) представляет собой соединение в соответствии с формулой (Ib):

В некоторых вариантах воплощения подходящие условия представляют собой подходящие щелочные условия. В некоторых вариантах воплощения стадию взаимодействия катализируют палладиевым катализатором.

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (VI) получают по существу в чистой форме без использования хроматографии при получении соединения формулы (VI).

В некоторых вариантах воплощения R₁ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₂ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₈ представляет собой водород или гидроксил. В некоторых вариантах воплощения R₉ представляет собой -NR_eR_f, и где R_e и R_f , каждый независимо, представляют собой водород, C_1-6 алкил или устойчивую к щелочи азот-защитную группу. В некоторых вариантах воплощения R₁₀ представляет собой водород.

В других вариантах воплощения настоящее изобретение направлено на способы получения соединения формулы (IV):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2, или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R ₇ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_a , где R_a представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_g, где

R_g представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_b , C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C _1-6 галогеналкила, -SR_d и

-NR _eR_f, где R_b представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу, где R_d выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила, и где R_e и R_f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила или устойчивой к щелочи азот-защитной группы;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_c, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C _1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси, где R _c представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу; и

R₁₁ и R₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R ₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

включающие сочетание соединения формулы (I):

где

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; и

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

с соединением формулы (II):

где

X представляет собой галоген; и

R₁₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

и соединением формулы (III):

где Y представляет собой галоген или -О-SO₂CF₃,

в подходящих условиях с получением промежуточного альфа-соединения и соединения формулы (IV).

В некоторых вариантах воплощения промежуточное альфа-соединение представляет собой соединение формулы (V):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2, или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂ ; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₁₁ и R ₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

R₁₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы.

В некоторых вариантах воплощения промежуточное альфа-соединение представляет собой соединение формулы (VI):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_g, где

R_g представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу,

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_b, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила, -SR_d и

-NR_e R_f, где R_b представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу, где R_d выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила, и где R_e и R_f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила или устойчивой к щелочи азот-защитной группы;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_c, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C _1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси, где R _c представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу; и

R₁₁ и R₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R ₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (IV) представляет собой соединение в соответствии с формулой (IVa):

и соединение формулы (II) представляет собой соединение в соответствии с формулой (IIa):

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) является кристаллическим.

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (IV) получают по существу в чистой форме без использования хроматографии при получении соединения формулы (IV).

В других вариантах воплощения настоящее изобретение направлено на способы получения соединения формулы (IV):

включающие взаимодействие соединения формулы (I):

с соединением формулы (II):

в подходящих щелочных условиях с получением соединения формулы (V):

и взаимодействие соединения формулы (V) с соединением формулы (III):

в подходящих щелочных условиях с получением соединения формулы (IV).

В других вариантах воплощения настоящее изобретение направлено на способы получения соединения формулы (IV):

включающие взаимодействие соединения формулы (I):

с соединением формулы (III):

в подходящих щелочных условиях с получением соединения формулы (VI):

и взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (II):

в подходящих щелочных условиях с получением соединения формулы (IV).

R₁-R ₁₃, X и Y имеют указанные значения. В некоторых вариантах воплощения R₁ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₂ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₅ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6 алкила, например водорода или метила. В некоторых вариантах воплощения R₆ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6 алкила, например водорода или метила. В некоторых вариантах воплощения R₇ представляет собой водород или гидроксил. В некоторых вариантах воплощения R₈ представляет собой водород или гидроксил. В некоторых вариантах воплощения R₉ представляет собой -NR_eR_f, и R_e и R_f , каждый независимо, представляют собой водород, C_1-6 алкил или устойчивую к щелочи азот-защитную группу. В некоторых вариантах воплощения R_e представляет собой C_1-6 алкил, например метил или этил, и R_f представляет собой водород или устойчивую к щелочи азот-защитную группу. В некоторых вариантах воплощения R₁₀ представляет собой водород.

В следующих вариантах воплощения настоящее изобретение направлено на способы получения композиции, включающей соединение формулы (IV):

включающие сочетание соединения формулы (I):

с соединением формулы II:

и соединением формулы III:

в подходящих щелочных условиях с получением композиции, включающей соединение формулы (IV), где композиция имеет повышенную чистоту, повышенный выход и/или по существу не содержит органических примесей. R₁-R₁₃ , X и Y имеют указанные значения.

В некоторых вариантах воплощения R₁ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₂ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₅ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6 алкила, например водорода или метила. В некоторых вариантах воплощения R₆ выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-6 алкила, например водорода или метила. В некоторых вариантах воплощения R₇ представляет собой водород или гидроксил. В некоторых вариантах воплощения R₈ представляет собой водород или гидроксил. В некоторых вариантах воплощения R₉ представляет собой -NR_eR_f, и R_e и R_f, каждый независимо, представляют собой водород, C_1-6 алкил или устойчивую к щелочи азот-защитную группу. В некоторых вариантах воплощения R_e представляет собой C_1-6 алкил, например метил или этил, и R_f представляет собой водород или устойчивую к щелочи азот-защитную группу. В некоторых вариантах воплощения R₁₀ представляет собой водород.

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) является кристаллическим.

В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение направлено на одно или несколько промежуточных соединений, описанных более подробно ниже.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет картину дифракции рентгеновских лучей на кристалле промежуточного соединения 011.

Фиг. 2 представляет картину дифракции рентгеновских лучей на кристалле промежуточных соединений 002 и 011a.

Фиг. 3-12 представляют спектры 100 МГц ¹³C ЯМР (A) и 400 МГц ¹H ЯМР (B) для иллюстративных промежуточных соединений и иллюстративного конечного продукта по настоящему изобретению в CDCl₃.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает способы и промежуточные соединения для получения макролидов, например соединений формулы (IV)

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2, или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R ₇ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_a , где R_a представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_g, где R_g представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_b, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила, -SR_d и - NR_eR_f , где R_b представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу, где

R _d выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила, и где R _e и R_f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила или устойчивой к щелочи азот-защитной группы; и

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_c, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси, где R_c представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу; и

R₁₁ и R₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂ , взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

и композиции, включающие такие соединения.

Определения

Для более ясного и точного описания заявленных объектов изобретения, представленные ниже определения предназначены для ориентации в том, что касается значений специфических терминов, используемых в настоящем описании.

Следует отметить, что, например, указание "фармакологически приемлемый носитель" включает смеси двух или более носителей, так же как и отдельный носитель, и т.п.

Различные значения и пределы указаны в связи с различными вариантами воплощения настоящего изобретения, например, количеством соединения по настоящему изобретению, присутствующего в композиции. Должно быть понятно, что все значения и пределы, которые попадают в объем и пределы указанных значений, предусматриваются как охватываемые настоящим изобретением, если определенным образом не указано иное. Кроме того, также должно быть понятно, что все цифровые значения, указанные в настоящем описании, косвенным образом модифицированы термином около , если определенно не указано иное. Термин около , как использован в настоящем описании, в связи с параметрами, пределами и количествами означает, что параметр или количество находится в пределах ±1,0% от указанного параметра или количества.

Как это используется в настоящем описании, алкильные группы включают насыщенные углеводороды, содержащие один или несколько атомов углерода, включая линейные алкильные группы (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил и т.д.), циклические алкильные группы (или циклоалкильные или алициклические или карбоциклические группы) (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил и т.д.), разветвленные алкильные группы (изопропил, трет-бутил, втор-бутил, изобутил и т.д.) и алкил-замещенные алкильные группы (например, алкил-замещенные циклоалкильные группы и циклоалкил-замещенные алкильные группы). В некоторых вариантах воплощения линейная или разветвленная алкильная группа может содержать 8 или меньше атомов углерода в своей основной цепи, например C₁ -C₈ для линейной или C₃-C₈ для разветвленной группы. В некоторых вариантах воплощения линейная или разветвленная алкильная группа может содержать 6 или меньше атомов углерода в своей основной цепи, например, C_1-6 для линейной или C₃-C₆ для разветвленной группы. В следующих вариантах воплощения алкильная группа включает около 1-4 атомов углерода. В других вариантах воплощения алкильная группа включает около 1-3 атомов углерода. В других вариантах воплощения алкильная группа включает около 1 или 2 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения предпочтительные алкильные группы включают C_1-6 алкильные группы. Термины C₁-C₆ и C_1-6 , как в C₁-C₆ алкиле и C_1-6 алкиле , используются взаимозаменяемо для обозначения алкильных групп, содержащих от 1 до 6 атомов углерода. Термин галогеналкил означает алкильные группы, где один или несколько, например, от 1 до 3, атомов водорода были замещены галогеном. Термины "алкенил" и "алкинил" относятся к ненасыщенным алифатическим группам, аналогичным алкилам, но которые содержат, по меньшей мере, одну двойную или тройную углерод-углеродную связь, соответственно. В комплексных структурах углеродные цепи могут быть разветвленными, связанными мостиковой связью или перекрестно связанными. Термины "неконъюгированный алкенил" и "неконъюгированный алкинил" соответственно относятся к алкенильным и алкинильным группам, которые не являются конъюгированными с частью молекулы, составляющей ядро.

Термин гетероалкильная группа включает линейные или разветвленные структуры, аналогичные алкильным группам, в которых один или несколько атомов углерода в цепи представляет собой элемент, отличный от углерода, например азот, серу или кислород. Термин гетероалкенильная группа включает линейные или разветвленные структуры, аналогичные алкенильным группам, в которых один или несколько атомов углерода в цепи представляет собой элемент, отличный от углерода, например азот, серу или кислород. Термин гетероалкинильная группа включает линейные или разветвленные структуры, аналогичные алкинильным группам, в которых один или несколько атомов углерода в цепи представляет собой элемент, отличный от углерода, например азот, серу или кислород. Термины C_1-6 гетероалкил и C₁-С₆ гетероалкил используются взаимозаменяемо и относятся к группе, которая содержит от 1 до 6 атомов углерода и один или несколько гетероатомов.

Термин алкокси , как это используется в настоящем описании, означает алкильную группу, содержащую атом кислорода, присоединенный к ней. В некоторых вариантах воплощения, алкоксигруппы включают группы, содержащие от 1 до около 8 атомов углерода. В других вариантах воплощения алкоксигруппы включают группы, содержащие от 1 до около 6 атомов углерода. В следующих вариантах воплощения алкоксигруппы включают группы, содержащие меньше чем около 4 атомов углерода. В некоторых вариантах воплощения предпочтительные алкоксигруппы включают C₁-C₆ алкоксигруппы. Примеры алкоксигрупп включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, изопропилокси, пропокси, бутокси и пентокси группы. Алкоксигруппы могут быть линейными или разветвленными.

Термин ароматическая группа или арильная группа включает ненасыщенные и ароматические циклические углеводороды, а также ненасыщенные и ароматические гетероциклы, содержащие одно или несколько колец. Арильные группы включают, например, C_5-8 арильные группы. Арильные группы также могут быть конденсированными или связанными мостиковой связью с алициклическими или гетероциклическими кольцами, которые не являются ароматическими, с образованием полицикла (например, тетралина).

Термин гетероциклическая группа включает структуры с замкнутым кольцом, аналогичные карбоциклическим группам, в которых один или несколько, например, 1, 2 или 3, атомов углерода в кольце представляет собой элемент, отличный от углерода, например азот, серу или кислород. Гетероциклические группы могут быть насыщенными или ненасыщенными. Кроме того, гетероциклические группы (такие как пирролил, пиридил, изохинолил, хинолил, пуринил и фурил) могут иметь или не иметь ароматический характер, в этом случае они могут быть указаны как гетероарильные или "гетероароматические" группы. Термин гетероциклическая группа включает кольца, которые присоединены к структуре либо через связь с одним из гетероатомов в кольце, либо через связь с одним из атомов углерода в кольце. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничиваются этим, имидазолил,

Термин амин или амино , как это используется в настоящем описании, относится к незамещенной или замещенной группе формулы -NR_xR _y, в которой R_x и R_y, каждый независимо, представляют собой водород, алкил, арил или гетероциклил, или R_x и R_y, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют циклическую группу, содержащую от 3 до 8 атомов в кольце. Таким образом, термин амино включает циклические аминогруппы, такие как пиперидинильные или пирролидинильные группы, если не указано иное.

Химические группы соединений по настоящему изобретению, включая группы, обсуждаемые выше, могут быть замещенными или незамещенными . В некоторых вариантах воплощения термин замещенный означает, что группа содержит заместители, присутствующие в группе, отличные от водорода (т.е., в большинстве случаев, замещающие водород), которые позволяют молекуле осуществлять ее предполагаемую функцию. Должно быть понятно, что замещение или замещенный включает определенное условие, что такое замещение имеет место в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и заместителя, и что замещение дает стабильное соединение, например, которое не претерпевает спонтанную трансформацию, такую как в результате перегруппировки, циклизации, элиминации и т.д. Как это используется в настоящем описании, термин замещенный означает включение всех возможных заместителей органических соединений. В широком аспекте, возможные заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и незарветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Соединения по настоящему изобретению могут содержать одно или несколько замещений, как описано в настоящей заявке.

Когда в настоящем описании используют сложные химические названия, например алкиларил , арилокси и т.п., их следует понимать как имеющие специфическую связь с ядром химической структуры. Группа, указанная последней справа (например, арил в алкилариле ), представляет собой группу, которая непосредственно связана с ядром. Таким образом, "арилалкильная" группа, например, представляет собой алкильную группу, замещенную арильной группой (например, фенилметил (т.е. бензил)). Алкиларильная группа представляет собой арильную группу, замещенную алкильной группой (например, п-метилфенил (т.е. п-толил)).

Символы

используются взаимозаменяемо для указания двойной связи, содержащей два заместителя, где заместители могут быть либо цис, либо транс.

Как это используется в настоящем описании, термин соединение означает вещество, состоящее из молекул, которые, в свою очередь, состоят из атомов. Соединение , как правило, относится к химической структуре в твердой, жидкой или газообразной фазе, и либо присутствующей в неочищенной смеси, либо в очищенном и выделенном состоянии. Соединения охватывают химическое соединение как таковое, а также, когда это является подходящим: аморфные и кристаллические формы соединения, включая полиморфные формы, при этом указанные формы могут находиться в смеси или в выделенном состоянии; соединение в форме свободной кислоты и свободного основания; изомеры соединения, включая геометрические изомеры, оптические изомеры и таутомернные изомеры, где указанные оптические изомеры включают энантиомеры и диастереомеры, хиральные изомеры и нехиральные изомеры, при этом указанные оптические изомеры включают выделенные оптические изомеры или смеси оптических изомеров, включая рацемические и нерацемические смеси; указанные геометрические изомеры включают транс- и цис-формы, где изомер может быть в выделенной форме или в смеси с одним или несколькими другими изомерами; изотопы соединения, включая дейтерий- и тритий-содержащие соединения, и включая соединения, содержащие радиоизотопы, включая терапевтически- и диагностически-эффективные радиоизотопы; мультимерные формы соединения, включая димерные, тримерные и т.д. формы; соли соединения, включая кислотно-аддитивные соли и основно-аддитивные соли, включая органические противоионы и неорганические противоионы, и включая цвитерионные формы, где, если соединение связано с двумя или более противоионами, эти два или более противоионов могут быть одинаковыми или отличными друг от друга; и сольваты соединения, включая гемисольваты, моносольваты, дисольваты и т.д., включая органические сольваты и неорганические сольваты, при этом указанные неорганические сольваты включают гидраты; где, если соединение связано с двумя или более молекулами растворителя, эти две или более молекул растворителя могут быть одинаковыми или отличными друг от друга.

Термин защитная группа , как это используется в настоящем описании, относится к конкретной функциональной группе, например O, S или N, временно блокированной таким образом, чтобы реакцию можно было осуществить селективно на другом реактивном участке в многофункциональном соединении. В различных вариантах воплощения защитная группа взаимодействует селективно с хорошим выходом с получением защищенного субстрата, который является стойким к развивающимся реакциям; ее селективно удаляют с хорошим выходом с использованием легко доступных, предпочтительно нетоксичных реагентов, которые не воздействуют на другие функциональные группы; образует легко разделяемые производные (более предпочтительно, без образования новых стереогенных центров); и содержит минимум дополнительной функциональности, чтобы избежать дополнительных участков реакции. Совместимость защитных групп обычно определяют с учетом реакционных условий на последующих стадиях. Таким образом, если используют щелочные условия, защитная группа, которая легко отщепляется осн вными группами, не может быть предпочтительной. Подобным образом, если используют кислотные условия, защитная группа, которая легко отщепляется кислотными группами, не может быть предпочтительной. Защитные группы, используемые в различных вариантах воплощения настоящего изобретения, описаны более подробно далее. Способы удаления защитных групп хорошо известны из уровня техники. Например, что касается типичных кислород-защитных групп; ацетильные группы могут быть удалены в кислотных условиях или щелочных условиях; группы метоксиэтоксиметилового эфира могут быть удалены в кислотных условиях; группы метоксиметилового эфира могут быть удалены в кислотных условиях; группы метоксибензилового эфира могут быть удалены в кислотных условиях путем гидрогенолиза или путем окисления; группы метилтиометилового эфира могут быть удалены в кислотных условиях; пивалоильные группы могут быть удалены в кислотных условиях, щелочных условиях или при помощи восстановителей; тетрагидропирановые группы могут быть удалены в кислотных условиях; группы силилового эфира (включая триметилсилиловый (TMS), трет-бутилдиметилсилиловый (TBDMS) и триизопропилсилиловый (TIPS) эфиры) могут быть удалены в кислотных условиях или при помощи фторидного иона, такого как NaF или TBAF; и метиловые эфиры могут быть удалены при помощи TMSI в дихлорметане или MeCN или хлороформе, или BBr₃ в дихлорметане. В другом примере, что касается типичных азот-защитных групп, карбобензилоксигруппы могут быть удалены путем гидролиза; трет-бутилоксикарбонильные группы могут быть удалены при помощи концентрированной сильной кислоты, такой как HCl или CF₃ COOH; 9-флуоренилметилоксикарбонильные группы могут быть удалены при помощи основания, такого как пиперидин; бензильные группы могут быть удалены путем гидрогенолиза; и п-метоксифенильная (PMP) группа может быть удалена при помощи нитрата аммония-церия (IV). Как это используется в настоящем описании, термин устойчивая к щелочи защитная группа относится к защитной группе, которая является стабильной в щелочных условиях любой реакции соединения, которая происходит после введения и до удаления такой защитной группы. Подобным образом, как это используется в настоящем описании, термин "кислотостойкая" защитная группа относится к защитной группе, которая является стабильной в кислотных условиях любой реакции соединения, которая происходит после введения и до удаления такой защитной группы. Специалисту в данной области должно быть понятно, что устойчивая к щелочи защитная группа необязательно является устойчивой к каждому основанию, (например, может не быть устойчивой к концентрированному гидроксиду натрия), но она является устойчивой к любым основаниям, используемым в любой реакции соединения, которая происходит после введения и до удаления такой защитной группы. Примеры устойчивых к щелочи защитных групп включают, но не ограничиваются этим, ацетильные группы, группы метоксиэтоксиметилового эфира, группы метоксиметилового эфира, группы метоксибензилового эфира, группы метилтиометилового эфира, пивалоильные группы, тетрагидропирановые группы, группы силилового эфира (включая триметилсилиловый (TMS), трет-бутилдиметилсилиловый (TBDMS) и триизопропилсилиловый (TIPS) эфиры) и метиловые эфиры, карбобензилоксигруппы, трет-бутилоксикарбонильные группы, бензильные группы и п-метоксифенильные (PMP) группы. Подобным образом, специалисту в данной области должно быть понятно, что кислотостойкая защитная группа необязательно является устойчивой к каждой кислоте (например, может не быть устойчивой к концентрированной хлористоводородной кислоте), но она является устойчивой к любым кислотам, используемым в любой реакции соединения, которая происходит после введения и до удаления такой защитной группы.

Термин взаимодействие , как это используется в настоящем описании, относится к химическому процессу или процессам, в которых двум или более участвующим в реакции веществам дают контактировать друг с другом для осуществления химического изменения или преобразования. Например, когда веществу A и веществу B дают проконтактировать друг с другом для получения одного или нескольких новых химических соединений C (C, C" и т.д.), в этом случае указывается, что A взаимодействует с B с получением C.

Выражение крупномасштабный , как это используется в выражении крупномасштабное получение , включает реакции, которые дают продукт в количестве, например, больше чем 26 г, например, больше чем 30 г, например, больше чем 35 г, например, больше чем 40 г, например, больше чем 45 г, например, больше чем 50 г, например, больше чем 60 г, например, больше чем 70 г, например, больше чем 80 г, например, больше чем 90 г, например, больше чем 100 г, например, больше чем 200 г, например, больше чем 500 г, например, больше чем 1 кг, например, больше чем 2 кг, например, больше чем 5 кг, например, больше чем 10 кг, например, больше чем 20 кг, например, больше чем 40 кг, например, больше чем 60 кг, например, больше чем 100 кг, например, больше чем 300 кг, например, больше чем 500 кг.

Выражение альфа-обогащенный используется в связи с композицией, состоящей из промежуточных соединений, например, соединения формулы (V) и/или (VI), которые включают более высокое отношение изомера к изомеру, чем в ранее полученных композициях. и изомеры формулы (V) и (VI) представлены ниже.

Формула (V):

Формула (VI):

Ранее полученные композиции (см., например, публикацию Патентной Заявки США № 20060247448, опубликованную 2 ноября 2006 года; абзацы [1242]-[1248]) типично имеют отношение изомера к изомеру около 1:2. В некоторых вариантах воплощения термин "альфа-обогащенный" относится к композициям, которые включают соединения формулы (V) и/или (VI) при : отношении, по меньшей мере, около 1:1,5. В некоторых вариантах воплощения термин альфа-обогащенный относится к композициям, которые включают соединения формулы (V) и/или (VI) при : отношении, по меньшей мере, около 1:1, например, по меньшей мере, около 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 10:1, 25:1, 50:1, 100:1, 500:1 или 1000:1. В некоторых вариантах воплощения термин "альфа-обогащенный" относится к композициям, которые включают соединения формулы (V) и/или (VI), содержащие только изомер. Следует отметить, что альфа-обогащенные композиции по настоящему изобретению не должны ограничиваться масштабом реакции, которая дает соединения. Подобным образом, выражение промежуточное альфа-соединение используется в отношении промежуточных соединений, например соединений формулы (V) и/или (VI), которые представляют изомер, как более подробно описано ниже.

Выражение повышенный выход используется в отношении композиции, включающей соединения формулы (IV), синтезированные с использованием композиций альфа-обогащенного промежуточного соединения (см., например, Публикацию Патентной Заявки США № 20060247448). Эти композиции имеют больший выход целевого соединения (например, соединений формулы (IV)) по сравнению с продуктами, синтезированными с использованием композиций не являющихся альфа-обогащенными промежуточных соединений. В некоторых вариантах воплощения термин повышенный выход относится к дополнительному выходу, по меньшей мере, 5% по сравнению с композицией, не являющейся альфа-обогащенной. В некоторых вариантах воплощения термин повышенный выход относится к дополнительному выходу, по меньшей мере, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% или 200% по сравнению с композицией, не являющейся альфа-обогащенной. Следует отметить, что процентные значения, используемые в контексте процента выхода, указывают проценты относительно выхода конечного продукта (т.е. масса по отношению к массе, масс/масс). Следует также отметить, что композиции с повышенным выходом по настоящему изобретению не должны ограничиваться масштабом реакции, которая дает соединения.

Выражение с повышенной чистотой используется в отношении композиции, включающей конечный продукт, например, композиции, включающей соединение формулы (IV) в качестве терапевтического средства, которая по существу не содержит примесей, например примесей, которые представляют собой побочные продукты реакции или остаточное исходное вещество, которые считаются неподходящими для введения субъекту, например человеку, или преимущественно исключаются специалистом в данной области из фармацевтической композиции, которую получают для введения субъекту. В некоторых вариантах воплощения термин с повышенной чистотой относится к чистоте продуктов, синтезированных с использованием композиций альфа-обогащенного промежуточного соединения, по сравнению с продуктами, синтезированными с использованием композиций промежуточных соединений, которые не являются альфа-обогащенными (см., например, Публикацию Патентной Заявки США № 20060247448). Следует отметить, что имеющие повышенную чистоту композиции по настоящему изобретению не должны ограничиваться масштабом реакции, которая дает эти соединения.

Выражение не содержащий , используемое в настоящем описании в связи с композицией по настоящему изобретению, в которой существенным образом, по существу или полностью отсутствует указанное вещество, например примесь (такая как п-анисальдегид), которая была введена в реакцию в процессе синтеза. Например, в некоторых вариантах воплощения выражение не содержащий не предназначено для охвата примеси, например остаточного натрия, введение которого опосредовано факторами окружающей среды, а не процессом синтеза.

Выражение по существу свободный , как оно используется в выражении по существу свободный от примесей , означает присутствие примесей, например димеров, продуктов удаления ацетонида, соединений, где удален аллильный метил, и т.д., в конечном продукте, например композиции, включающей соединения формулы (IV) в качестве терапевтического средства, в количестве меньше чем или равном 10%, например, меньше чем или равном 9%, например, меньше чем или равном 8%, например, меньше чем или равном 7%, например, меньше чем или равном 6%, например, меньше чем или равном 5%, например, меньше чем или равном 4%, например, меньше чем или равном 3%, например, меньше чем или равном 2%, например, меньше чем или равном 1,5%, например, меньше чем или равном 1%, например, меньше чем или равном 0,5%, например, меньше чем или равном 0,4%, например, меньше чем или равном 0,3%, например, меньше чем или равном 0,2%, например, меньше чем или равном 0,175%, например, меньше чем или равном 0,15%, например, меньше чем или равном 0,125%, например, меньше чем или равном 0,1%, например, меньше чем или равном 0,75%, например, меньше чем или равном 0,5%, например, меньше чем или равном 0,25% и, например, 0%. В конкретных вариантах воплощения, имеющие повышенную чистоту композиции по настоящему изобретению, не содержат существенного количества органических примесей, например, примесей, состоящих, по меньшей мере частично, из атомов углерода, например, п-анисальдегид (или любое другое из возможных промежуточных соединений или продуктов элиминирования, показанных в настоящем описании). Выражение по существу свободный от , как это используется в выражении по существу свободный от примесей означает присутствие примесей, например димеров, продуктов удаления ацетонида, соединений, где удален аллильный метил и т.д., в конечном продукте, например композиции, включающей соединение формулы (IV) в качестве терапевтического средства, в количестве меньше чем или равном 5%, например, меньше чем или равном 4%, например, меньше чем или равном 3%, например, меньше чем или равном 2%, например, меньше чем или равном 1,5%, например, меньше чем или равном 1%, например, меньше чем или равном 0,5%, например, меньше чем или равном 0,4%, например, меньше чем или равном 0,3%, например, меньше чем или равном 0,2%, например, меньше чем или равном 0,175%, например, меньше чем или равном 0,15%, например, меньше чем или равном 0,125%, например, меньше чем или равном 0,1%, например, меньше чем или равном 0,75%, например, меньше чем или равном 0,5%, например, меньше чем или равном 0,25% и, например, 0%. Выражение "по существу чистый", как это используется в настоящем описании, также относится к присутствию примесей в количестве меньше чем или равном 5%, например, меньше чем или равном 4%, например, меньше чем или равном 3%, например, меньше чем или равном 2%, например, меньше чем или равном 1,5%, например, меньше чем или равном 1%, например, меньше чем или равном 0,5%, например, меньше чем или равном 0,4%, например, меньше чем или равном 0,3%, например, меньше чем или равном 0,2%, например, меньше чем или равном 0,175%, например, меньше чем или равном 0,15%, например, меньше чем или равном 0,125%, например, меньше чем или равном 0,1%, например, меньше чем или равном 0,75%, например, меньше чем или равном 0,5%, например, меньше чем или равном 0,25% и, например, 0%. Следует отметить, что процентные количества, используемые в контексте процентного количества примесей, указывают процент относительно массы конечного продукта, например фармацевтической композиции (т.е. масса по отношению к массе, масс/масс). В некоторых вариантах воплощения процент примесей измеряют в виде % площади примесей (например, методом ВЭЖХ).

Способы по настоящему изобретению

Настоящее изобретение направлено, по меньшей мере частично, на новые способы синтеза макролидов. В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение направлено на крупномасштабное получение макролидов. Схемы 1 и 2 представляют примеры способов синтеза макролидов по настоящему изобретению. Схема 1 схематически представляет защиту и раскрытие кольца молекулы рибозы, с последующим сочетанием с трифенилфосфониевой солью, сочетанием с бициклическим трифлатом и замыканием цикла с получением макролида.

Схема 1: Синтез соединения формулы (IV) из рибозы - путь 1

Кроме того, можно использовать такие же структурные блоки, как на Схеме 2, которая схематически представляет защиту и раскрытие кольца молекулы рибозы, с последующим сочетанием с бициклическим трифлатом, сочетанием с трифенилфосфониевой солью и замыканием цикла с получением макролида.

Схема 2: Синтез соединения формулы (IV) из рибозы - путь 2

Следовательно, в некоторых аспектах настоящее изобретение направлено на способы получения соединения формулы (V):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂ ; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₁₁ и R ₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

R₁₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы.

Соединения формулы (V) синтезируют путем взаимодействия соединения формулы I:

где R₄ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

с соединением формулы (II):

где X представляет собой галоген; в подходящих условиях с получением соединения формулы (V).

В некоторых вариантах воплощения подходящие условия для образования соединения формулы (V) представляют собой подходящие щелочные условия. В некоторых вариантах воплощения подходящие условия для образования соединения формулы (V) включают использование основания, например, C_1-6 алкиллития, C_1-6 трет-алкоксида калия, гидроксида натрия, гидрида натрия, аммиака, натриевой соли диметилсульфоксида и гексаметилдисилиламида натрия. В некоторых вариантах воплощения подходящие условия для образования соединения формулы (V) включают использование C_1-6 алкиллитиевого основания, такого как бутиллитий.

Соединения формулы (I) и формулы (II) могут иметь различную стереохимию по каждому хиральному углероду. В предпочтительных вариантах воплощения соединения формулы (I) и формулы (II) имеют специфическую стереохимию по каждому хиральному углероду. Следовательно, полученное соединение формулы (V) может иметь различную стереохимию по каждому хиральному углероду. Например, в некоторых вариантах воплощения соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (Va):

То есть соединение формулы (II) может представлять собой соединение формулы (IIa):

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (Vb):

То есть соединение формулы (I) может представлять собой соединение формулы (Ib):

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (V) представляет собой соединение формулы (Vc):

Подходящие защитные группы могут быть разными в зависимости от природы реакций, которые имеют место, например, подходящих условий для получения соединения формулы (V). В некоторых вариантах воплощения подходящие кислород-защитные группы для R₃ включают ацетатные группы, сложноэфирные группы, бензильные группы и бензоатные группы. В некоторых вариантах воплощения подходящие кислород-защитные группы для R₄ включают силильные группы. В некоторых вариантах воплощения подходящие кислород-защитные группы для R₁₃ включают силильные группы. В некоторых вариантах воплощения защита кислорода при помощи R₁₃ в результате дает преимущественно цис-олефиновый продукт, тогда как, если R₁₃ представляют собой водород, образуется преимущественно транс-олефин. В некоторых вариантах воплощения цис-олефин является предпочтительным.

В некоторых вариантах воплощения двойная связь, представленная как

,

представляет собой двойную связь, где заместители расположены в цис-положении относительно друг друга.

В некоторых аспектах настоящее изобретение направлено на способы получения соединения формулы (VI):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_g, где R _g представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу,

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_b, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила, -SR _d и -NR_eR_f, где R_b представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу, где R_d выбран из группы, состоящей из водорода, C _1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила, и где R _e и R_f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила или устойчивой к щелочи азот-защитной группы; и

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_c, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси, где R_c представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу; и

R₁₁ и R₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂ , взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

В некоторых вариантах воплощения подходящие условия для образования соединения формулы (VI) представляют собой подходящие щелочные условия. В некоторых вариантах воплощения подходящие условия для образования соединения формулы (V) включают использование палладиевого катализатора. Палладиевые катализаторы можно использовать в органической химии для облегчения образования углерод-углеродной связи, например, путем координации к двойной связи одного фрагмента с получением пи-координированного комплекса. Примеры палладиевых катализаторов включают, но не ограничиваются этим, тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), хлорид палладия и ацетат палладия (II). В некоторых вариантах воплощения подходящие условия для образования соединения формулы (V) включают условия сочетания по методу Хека. В некоторых вариантах воплощения подходящие условия сочетания по методу Хека включают, но не ограничиваются этим, взаимодействие ненасыщенного галогенида или трифлата с алкеном и сильным основанием и палладиевым катализатором с получением замещенного алкена.

Соединения формулы (VI) синтезируют путем взаимодействия соединения формулы (I):

с соединением формулы (III):

где Y представляет собой галоген или трифлат (-O-SO₂CF₃), в подходящих условиях с получением соединения формулы (VI).

Соединения формулы (I) и формулы (III) могут иметь различную стереохимию по каждому хиральному углероду. В предпочтительных вариантах воплощения соединения формулы (I) и формулы (III) имеют специфическую стереохимию по каждому хиральному углероду. Следовательно, полученное соединение формулы (VI) может иметь разную стереохимию по каждому хиральному углероду. Например, в некоторых вариантах воплощения соединение формулы (VI) представляет собой соединение формулы (VIb):

То есть соединение формулы (I) может представлять собой соединение формулы (Ib):

Подходящие защитные группы могут быть разными в зависимости от природы реакций, которые имеют место, например, подходящих условий для получения соединения формулы (VI). В некоторых вариантах воплощения подходящие кислород-защитные группы для R₃ включают ацетатные группы, сложноэфирные группы, бензильные группы и бензоатные группы. В некоторых вариантах воплощения подходящие кислород-защитные группы для R₄ включают силильные группы. Подходящие защитные группы (кислорода и/или азота) для заместителей R₈, R₉ и R₁₀ (т.е. R_b-R_g) будут зависеть от используемых заместителей. Например, в подходящих щелочных условиях реакции для получения соединения формулы (VI), где R ₉ представляет собой -NR_eR_f, R _e и R_f, каждый независимо, может представлять собой подходящую устойчивую к щелочи азот-защитную группу, например BOC. Подобным образом, в подходящих щелочных условиях реакции для получения соединения формулы (VI), где R₉ представляет собой -OR_b, R_b может представлять собой подходящую устойчивую к щелочи кислород-защитную группу. В некоторых вариантах воплощения, подходящие кислород-защитные группы для R₁₃ включают силильные группы.

В некоторых вариантах воплощения двойная связь, представленная как

,

представляет собой двойную связь, где заместители расположены в цис-положении, относительно друг друга.

В некоторых аспектах настоящее изобретение направлено на способы получения соединения формулы (IV):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R ₇ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_a , где R_a представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_g, где R_g представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_b, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила, -SR_d и -NR_eR_f , где R_b представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу, где

R _d выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила, и где R _e и R_f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила или устойчивой к щелочи азот-защитной группы; и

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_c, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси, где R_c представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу; и

R₁₁ и R₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂ , взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

Соединения формулы (IV) синтезируют путем сочетания соединения формулы (I) с соединением формулы (II) или соединением формулы (III) в подходящих условиях с получением соединения формулы (IV). Соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) представляют собой соединения, указанные выше в связи с синтезом соединений формулы (V) и формулы (VI). В некоторых вариантах воплощения соединения формулы (IV) синтезируют путем сочетания соединения формулы (I) с соединением формулы (II) или соединением формулы (III) в подходящих условиях с получением промежуточного альфа-соединения и соединения формулы (IV). В некоторых вариантах воплощения промежуточное альфа-соединение представляет собой соединение формулы (V). В других вариантах воплощения промежуточное альфа-соединение представляет собой соединение формулы (VI).

В некоторых вариантах воплощения синтез соединений формулы (IV) не ограничивается включением всех трех специфических исходных соединений (т.е. соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III)). То есть, когда соединение (I) взаимодействует либо с соединением (II) либо с соединением (III), остальная часть синтеза может проходить через путь, который не включает специально третье соединение. Следовательно, в некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с соединением формулы (II) с получением соединения формулы (V), которое затем используют в синтезе соединения формулы (IV). В других вариантах воплощения соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (VI), которое затем используют в синтезе соединения формулы (IV).

В некоторых вариантах воплощения синтез соединений формулы (IV) ограничивается включением всех трех специфических исходных соединений (т.е. соединений формулы (I), формулы (II) и формулы (III)). То есть в некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение включает способ получения соединения формулы (IV), включающий сочетание соединения формулы (I) с соединением формулы (II) и соединением формулы (III), в подходящих условиях с получением соединения формулы (IV). Следовательно, в некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с соединением формулы (II) с получением соединения формулы (V), которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (III). В других вариантах воплощения соединение формулы (I) подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (VI), которое затем подвергают взаимодействию с соединением формулы (II).

Подходящие защитные группы могут быть разными, в зависимости от природы реакций, которые имеют место, например подходящих условий для получения соединения формулы (IV). В некоторых вариантах воплощения подходящие кислород-защитные группы для R₃ включают ацетатные группы, сложноэфирные группы, бензильные группы и бензоатные группы. В некоторых вариантах воплощения подходящие кислород-защитные группы для R₄ включают силильные группы. Опять же, подходящие защитные группы (кислорода и/или азота) для заместителей R₈, R ₉ и R₁₀ (т.е. R_b-R_g) будут зависеть от используемых заместителей. Например, в подходящих щелочных условиях реакции для получения соединения формулы (VI), где R₉ представляет собой -NR_eR_f , R_e и Rf, каждый независимо, может представлять собой подходящую устойчивую к щелочи азот-защитную группу, например BOC. Подобным образом, в подходящих щелочных условиях реакции для получения соединения формулы (VI), где R₉ представляет собой -OR_b, R_b может представлять собой подходящую устойчивую к щелочи кислород-защитную группу. В некоторых вариантах воплощения подходящие кислород-защитные группы для R₁₃ включают силильные группы, и/или сложноэфирные группы, или аллильные группы.

Также как в случае синтеза соединений формулы (V) и формулы (VI), соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) могут иметь различную стереохимию по каждому хиральному углероду. В предпочтительных вариантах воплощения соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) имеют специфическую стереохимию по каждому хиральному углероду. Следовательно, полученное соединение формулы (IV) может иметь разную стереохимию по каждому хиральному углероду. Например, в некоторых вариантах воплощения соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (IVa):

То есть соединение формулы (II) может представлять собой соединение формулы (IIa), как описано выше.

Различные заместители в каждой из формул (I)-(VI) могут присутствовать в любом сочетании. В некоторых вариантах воплощения R₁ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₂ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₁ и R₂ оба представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₅ представляет собой водород или C_1-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения R₆ представляет собой водород или C_1-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения R₅ и R₆, каждый независимо, представляют собой водород или метил. В некоторых вариантах воплощения R₅ и R₆, взятые вместе, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо, например циклопентил, неконъюгированный циклопентенил, циклогексил или неконъюгированный циклогексенил. В некоторых вариантах воплощения R₇ представляет собой водород или гидроксил. В некоторых вариантах воплощения R₈ представляет собой водород или гидроксил. В некоторых вариантах воплощения R₉ представляет собой -OR_b или -NR_eR_f. В некоторых вариантах воплощения R_b представляет собой водород или C_1-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения R ₉ представляет собой -NR_eR_f. В некоторых вариантах воплощения R_e представляет собой водород или C_1-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения R _f представляет собой водород, C_1-6 алкил или устойчивую к щелочи азот-защитную группу. В некоторых вариантах воплощения R_e представляет собой C_1-6 алкил, например метил или этил, и R_f представляет собой водород или устойчивую к щелочи азот-защитную группу. В некоторых вариантах воплощения R₁₀ представляет собой водород.

Настоящее изобретение основано, по меньшей мере частично, на контроле стереохимии по углероду, указанному ниже в формуле (V):

и/или углероду, указанному ниже в формуле (VI):

В предшествующих способах получения соединений формулы (IV) получение этого фрагмента давало 1:2 смесь и изомеров формулы (V). Кроме того, авторами настоящего изобретения было обнаружено, что и изомеры давали сильно различающиеся выходы при их использовании в последующем синтезе конечного макролидного продукта. Например, при получении соединения 010, где и изомеры соединений формулы (V) представляли собой:

выходы, полученные из последующих реакций, показаны ниже в Таблице 1.

Таблица 1 Выходы реакционных стадий при получении соединения 010
Стадия	Выходы изомера	Выходы изомера
Сочетание по методу Хека	75%	60-65%
Этилирование	82%	ND*
Отщепление TBS	75%	42%**
Макролактонизация	76%	20%***
Защита фенола	99%	ND
Удаление МРМ	98%	86%
РСС окисление	81%	82%
* Реакция этилирования давала ~1:1 смесь желаемого продукта и удаляемого продукта. 2 вещества были неразделимыми. ** Выход реакции отщепления TBS основан на 1:1 смеси, указанной выше. *** Выход реакции макролактонизации может быть улучшен до 63% путем замены бис(триметилсилил)амидом лития.

Как можно видеть из Таблицы 1, изомер соединения формулы (V) давал значительно меньший выход в ряде последующих стадий реакций. Более того, удаление побочного продукта, который образовывался при этилировании изомера, является показателем не только существенной потери выхода, но также присутствия примесей, которые являются трудно отделяемыми. Следовательно, и не желая быть связанным конкретной теорией, считается, что элиминирование изомера соединения формулы (V) даст не только более высокий выход в последующих реакциях, но также более чистый конечный продукт.

В некоторых вариантах воплощения соединения и композиции по существу не содержат продуктов элиминирования, например, соединения формулы (XI):

В некоторых вариантах воплощения соединения и композиции по существу не содержат продукта элиминирования, представленного следующей структурой:

Следовательно, в некоторых аспектах настоящее изобретение направлено на способ получения альфа-обогащенной композиции, состоящей из соединения формулы (V). Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что альфа-обогащенную композицию можно получить с использованием исходных веществ, имеющих подходящую стереохимию. Следовательно, альфа-обогащенную композицию, включающую соединение формулы (V), можно получить взаимодействием соединения формулы (I) с соединением формулы (II) в подходящих условиях с получением альфа-обогащенной композиции, включающей соединение формулы (V). Подобным образом, в некоторых аспектах, настоящее изобретение направлено на способ получения альфа-обогащенной композиции, включающей соединение формулы (VI). Такую альфа-обогащенную композицию можно получить взаимодействием соединения формулы (I) с соединением формулы (III) в подходящих условиях с получением альфа-обогащенной композиции, включающей соединение формулы (VI). В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (Ib):

Настоящее изобретение также основано, по меньшей мере частично, на том факте, что кристаллические промежуточные соединения могут быть выделены, так чтобы минимальная хроматографическая очистка могла потребоваться в синтезе макролидного продукта. В предыдущих способах получения соединений формулы (IV) необходимы были различные хроматографические очистки для удаления примесей (см., например, WO 03/076424, абзацы [1099]-[1119]). Следовательно, и не желая быть связанным конкретной теорией, считается, что исключение хроматографических стадий при поддержании подходящей чистоты и стереохимии даст улучшенный выход конечного макролидного продукта.

Следовательно, в некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) является кристаллическим. В других вариантах воплощения соединение формулы (II) является кристаллическим. В следующих вариантах воплощения соединение формулы (III) является кристаллическим. В других вариантах воплощения соединение формулы (IV) получают по существу в чистой форме без использования хроматографии. В других вариантах воплощения соединение формулы (V) получают по существу в чистой форме без использования хроматографии. В других вариантах воплощения соединение формулы (VI) получают по существу, в чистой форме без использования хроматографии.

В следующих вариантах воплощения соединение формулы (V) и/или соединение формулы (VI) является кристаллическим. Специалистам в данной области должно быть понятно, что кристаллизация промежуточных соединений необязательно протекает легко или эффективно. Следовательно, в некоторых вариантах воплощения кристаллизуемый аналог соединения формул (V) и/или соединения формулы (VI) получают как промежуточное соединение. Как это используется в настоящем описании, термин "кристаллизуемые аналоги" относится к соединениям формулы (V) и/или формулы (VI), которые были модифицированы таким образом, что они способны кристаллизоваться, сохраняя при этом реакционную способность на последующих реакционных стадиях. Например, соединения формулы (V) и/или формулы (VI) могут быть модифицированы по одному из атомов кислорода боковой цепи при помощи защитной группы таким образом, чтобы эта защитная группа способствовала кристаллизации. Когда кристаллизуемый аналог используют на последующих стадиях, защитную группу можно затем удалить.

Например, не желая быть связанным конкретной теорией, считается, что введение двух конъюгированных колец в одну или несколько молекул по настоящему изобретению может способствовать кристаллизации, например, путем создания благоприятного взаимодействия между этими двумя кольцами. Такое взаимодействие, например, может представлять собой упаковку кольца в результате взаимодействия пи-орбиталей. Это явление может быть указано как "пи-упаковка". Таким образом, в некоторых вариантах воплощения, молекулы по настоящему изобретению включают два конъюгированных кольца, которые способны к пи-упаковке. В некоторых вариантах воплощения кольца включают один или несколько заместителей, которые способствуют пи-упаковке. Например, пи-упаковка может быть усилена путем обеспечения колец с различными электронными характеристиками (например, одного электрон-обогащенного кольца и одного электрон-обедненного кольца). Такие кольца можно выбрать, например, на основании присутствия некоторых электронодонорных групп и/или электроноакцепторных групп. А именно присутствие электронодонорных групп типично делает кольцо более электрон-обогащенным, тогда как присутствие электроноакцепторных групп типично делает кольцо более электрон-обедненным. Примеры электронодонорных групп включают, но не ограничиваются этим, -O^-, -OH, -OR, -NH₂, -NR₂, амиды, -OCOR, алкилы (например, разветвленные алкилы), фенильные группы и конъюгированные алкенилы. Примеры электроноакцепторных групп включают, но не ограничиваются этим, -NO₂, -NH₃ ⁺, -NR₃ ⁺, -SO₃H, нитрил, -CF₃ , карбонильные группы (например, -COH, -COR, -COOH и -COOR) и галогены.

В некоторых вариантах воплощения кристаллизуемый аналог соединения формулы (V) представляет собой соединение формулы (VII):

например, формулы (VII'):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂ ; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₁₁ и R ₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

R₁₃ представляет собой группу формулы (VIII):

R₁₄, R₁₅, R ₁₆, R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, NO₂, -NH₃ ⁺, -COH, -CO(C_1-4 алкил), -COCl, -COOH, -COO(C_1-4 алкил), -NR₃ ⁺, -SO₃H, нитрила, -CF₃ и галогена.

В некоторых вариантах воплощения R₃ представляет собой содержащую первое ароматическое кольцо кислород-защитную группу, например бензил или бензоил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OH, -О(C_1-4 алкил), -NH₂, -NH(C _1-4 алкил), -N(C_1-4 алкил)₂, амидов, -OCO(C_1-4 алкил) и (C_1-4 алкил).

В некоторых вариантах воплощения кристаллизуемый аналог соединения формулы (V) представляет собой соединение формулы (VII):

например, формулы (VII'):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ представляет собой содержащую первое ароматическое кольцо кислород-защитную группу;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂ ; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₁₁ и R ₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

R₁₃ представляют собой содержащую второе ароматическое кольцо кислород-защитную группу.

В некоторых вариантах воплощения R₁₃ представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, где каждый заместитель независимо выбран из -NO₂, -NH₃ ⁺, - NH₂(C_1-4 алкил) ⁺, -NH(C_1-4 алкил)₂ ⁺, -N(C_1-4 алкил)₃ ⁺, -SO₃H, нитрил, -CF₃ , -COH, -CO(C_1-4 алкил), -COOH и -COO(C_1-4 алкил).

В некоторых вариантах воплощения R ₁₃ представляет собой группу формулы (VIII):

Как это используется в настоящем описании, термин "содержащая ароматическое кольцо кислород-защитная группа" относится к кислород-защитной группе, описанной более подробно выше, которая имеет в своей структуре, по меньшей мере, одно ароматическое кольцо. Ароматическое кольцо относится к кольцевой системе (например, бензолу), содержащей сопряженные двойные связи. Такая структура типично в результате дает делокализацию электронов вокруг кольцевой системы. В некоторых вариантах воплощения содержащая ароматическое кольцо кислород-защитная группа представляет собой замещенный или незамещенный бензоил. В некоторых вариантах воплощения содержащая ароматическое кольцо кислород-защитная группа представляет собой замещенный или незамещенный бензил.

В некоторых вариантах воплощения содержащая первое ароматическое кольцо кислород-защитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой, и содержащая второе ароматическое кольцо кислород-защитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по меньшей мере, одной электронодонорной группой. В других вариантах воплощения содержащая первое ароматическое кольцо кислород-защитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по меньшей мере, одной электронодонорной группой, и содержащая второе ароматическое кольцо кислород-защитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по меньшей мере, одной электроноакцепторной группой. Электронодонорные и электроноакцепторные группы могут представлять собой любую из описанных выше. В некоторых вариантах воплощения содержащая первое ароматическое кольцо кислород-защитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, где каждый заместитель независимо выбран из -OH, -О(C_1-4 алкил), -NH₂, -NH(C _1-4 алкил), -N(C_1-4 алкил)₂, амидов, -OCO(C_1-4 алкил) и (C_1-4 алкил). В некоторых вариантах воплощения содержащая второе ароматическое кольцо кислород-защитная группа представляет собой бензоил или бензил, замещенный, по меньшей мере, одним заместителем, где каждый заместитель независимо выбран из -NO₂, -NH₃ ⁺, -NH₂(C_1-4 алкил), NH(C _1-4 алкил)₂ ⁺, -N(C_1-4 алкил)₃ ⁺, -SO₃H, нитрила, -CF₃ , -COH, -CO(C_1-4 алкил), -COOH и -COO(C_1-4 алкил).

Что касается соединения формулы (VII), в некоторых вариантах воплощения R₁ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₂ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₁ и R₂ оба представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₃ представляет собой бензил, замещенный 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из -OH, -О(C_1-4 алкил), -NH₂, -NH(C _1-4 алкил), -N(C_1-4 алкил)₂, амидов, -OCO(C_1-4 алкил) и (C_1-4 алкил). В некоторых вариантах воплощения R₃ представляет собой 4-метоксибензил. В некоторых вариантах воплощения, R₅ представляет собой водород или C_1-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения R₆ представляет собой водород или C _1-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения R₅ и R₆, каждый независимо, представляют собой водород или метил.

В некоторых вариантах воплощения один из R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ и R₁₈ выбран из группы, состоящей из NO₂ ,

-NH₃ ⁺, -COH, -CO(C_1-4 алкил), -COCl, -COOH, -COO(C_1-4 алкил), -NR₃ ⁺, -SO₃H, нитрила, -CF₃ и галогена, а другие четыре из R₁₄, R₁₅ , R₁₆, R₁₇ и R₁₈ представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения, по меньшей мере, один из R₁₄, R₁₅, R₁₆, R ₁₇ и R₁₈ выбран из группы, состоящей из NO ₂, -NH₃ ⁺, -COH, -CO(C_1-4 алкил), -COCl, -COOH, -COO(C_1-4 алкил), -NR₃ ⁺, -SO₃H, нитрила, -CF₃ и галогена, а другие из R₁₄, R₁₅, R ₁₆, R₁₇ и R₁₈ представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₁₆ представляет собой NO₂, и каждый из R₁₄, R₁₅ , R₁₇ и R₁₈ независимо представляют собой водород.

В некоторых вариантах воплощения двойная связь, представленная как

,

представляет собой двойную связь, где заместители расположены в цис-положении относительно друг друга.

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIa)

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIb):

Настоящее изобретение также основано, по меньшей мере частично, на том факте, что высокорастворимые промежуточные соединения можно отделить от нерастворимых или плохо растворимых примесей, так чтобы меньше хроматографической очистки было необходимо в синтезе макролидного продукта. Как указано выше, в предыдущих способах получения соединения формулы (IV) полагались на различные хроматографические очистки для удаления примесей. Опять же, не желая быть связанным конкретной теорией, считается, что исключение одной или нескольких таких хроматографических стадий при сохранении соответствующей чистоты и стереохимии не только улучшит выход конечного макролидного продукта, но также уменьшит время и стоимость получения и уменьшит количество реагентов, например органических растворителей, используемых в синтезе соединений формулы (IV).

Следовательно, в некоторых вариантах воплощения промежуточные соединения по настоящему изобретению могут быть получены как высокорастворимые путем присоединения промотирующей растворимость группы. В некоторых вариантах воплощения присоединение промотирующей растворимость группы является обратимым. Например, в некоторых вариантах воплощения присоединение промотирующей растворимость группы можно сравнить с присоединением азот- или кислород-защитной группы. Не желая быть связанным конкретной теорией, считается, что присоединение промотирующей растворимость группы позволяет целевому соединению контактировать с водой, оставляя, таким образом, любую группу, которая не была дериватизирована промотирующей растворимость группой, в органической среде. Следовательно, в некоторых вариантах воплощения растворимый аналог соединения формулы (I) получают как промежуточное соединение. Как это используется в настоящем описании, термин растворимые аналоги относится к соединениям формулы (I), которые были модифицированы (например, путем присоединения промотирующей растворимость группы) так, чтобы они были растворимыми в водных растворах. Например, соединения формулы (I) и/или формулы (VI) могут быть модифицированы по одному из атомов кислорода боковой цепи при помощи промотирующей растворимость группы, так чтобы промотирующая растворимость группа способствовала растворению соединения в водной среде. Специалист в данной области может затем использовать разницу в растворимости представляющего интерес соединения и примеси для выделения представляющего интерес соединения без использования хроматографии. Промотирующую растворимость группу можно удалить после выделения представляющего интерес соединения.

В некоторых вариантах воплощения растворимый аналог соединения формулы (I) представляет собой соединение формулы (XIII):

например, формулы (XIII'):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированноого алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₁₁ и R₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

один, два или три из R₂₁ , R₂₂, R₂₃, R₂₄ и R₂₅ представляют собой содержащие кислотный водород группы или их соли, а остальные из R₂₁, R₂₂, R₂₃ , R₂₄ и R₂₅, каждый независимо, представляют собой водород, метил, гидроксил или амино.

Как это используется в настоящем описании, термин содержащая кислотный водород группа относится к группе заместителя, которая включает, по меньшей мере, один кислотный водород. Содержащие кислотный водород группы включают, например, -COOH, -SO₃H, -SO₄H, -PO₃H₂ и -PO₄H₂. Должно быть понятно, что содержащая кислотный водород группа может быть в положении орто-, мета- или пара- относительно ядра соединения формулы (XII), т.е. группа

В некоторых вариантах воплощения содержащая кислотный водород группа находится в положении орто- относительно ядра соединения формулы (XII).

В некоторых вариантах воплощения R₂₁ представляет собой -COOH или его соль. В некоторых вариантах воплощения R₂₁ представляет собой -SO₃H или его соль. В некоторых вариантах воплощения R₂₂, R₂₃, R₂₄ и R₂₅ , каждый независимо, представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₂₂ представляет собой -COOH или его соль. В некоторых вариантах воплощения R₂₂ представляет собой -SO₃H или его соль. В некоторых вариантах воплощения R₂₁, R₂₃, R₂₄ и R₂₅, каждый независимо, представляют собой водород.

В некоторых вариантах воплощения R₁, R₂, R₃, R₁₁, R₁₂, R₁₉ и R₂₀ выбраны из заместителей, представленных в связи с соединением (I). Например, в некоторых вариантах воплощения R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, представляют собой C_1-6 алкил.

В некоторых вариантах воплощения соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) подвергают взаимодействию с получением соединения формулы (IV'):

которое затем преобразуют в соединение формулы (IV), например, путем макролактонизации с использованием трет-бутоксида калия и с последующим удалением защиты/окислением. Также было обнаружено, что удаление защитной группы в положении R₃ формулы (IV') (например, DDQ удаление п-метоксибензилового эфира с получением гидроксигруппы) приводит к образованию п-анисальдегида. Как было обнаружено, п-анисальдегид, в свою очередь, является ответственным за образование димерной примеси:

где заместители такие, как описано выше. Хотя димер повторно подвергали реакционным условиям, он не разлагался обратно на мономер и п-анисальдегид. Это говорит о том, что он является стабильным. Также, некоторые начальные биологические испытания показали, что димер имел более низкую активность и более высокую цитотоксичность по сравнению с мономером, что делает его нежелательной примесью.

Следовательно, в некоторых вариантах воплощения соединения и композиции по настоящему изобретению по существу не содержат димерных продуктов. В некоторых вариантах воплощения к реакционной смеси добавляют гидрохлорид семикарбазида в присутствии ацетата натрия. Не желая быть связанным конкретной теорией, считается, что это может дать иминовое производное, которое может осаждаться из раствора и которое можно удалить фильтрованием.

В некоторых вариантах воплощения соединения формулы (I), формулы (II) и формулы (III) подвергают взаимодействию с получением соединения формулы (IV"):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ представляет собой устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₇ представляет собой -OR _a, где R_a представляет собой устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_g, где R _g представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_b, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила, -SR _d и - NR_eR_f, где R_b представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу, где R_d выбран из группы, состоящей из водорода, C _1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила, и где R _e и R_f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила или устойчивой к щелочи азот-защитной группы; и

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_c, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси, где R_c представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

которое затем преобразуют в соединение формулы (IV), например, путем последующего удаления защиты/окисления. Удаление защиты может иметь место по любому одному или всем из R₃ , R₇ или структуры, представленной гетероциклилдиилом формулы XII:

В некоторых вариантах воплощения удаление защиты имеет место по всем из R₃, R₇ и структуры, представленной гетероциклилдиилом формулы (XII), одновременно. В других вариантах воплощения удаление защиты происходит сначала по R₇, затем следует удаление защиты по R₃ и структуре, представленной гетероциклилдиилом формулы (XII).

В других аспектах настоящее изобретение направлено на способы получения композиции с повышенной чистотой, включающей соединение формулы (IV). Авторами настоящего изобретения было также обнаружено, что композицию с повышенной чистотой можно получить с использованием исходных веществ, имеющих подходящую стереохимию, с получением, таким образом, альфа-обогащенных промежуточных соединений (например, альфа-обогащенных композиций, включающих соединение формулы (V) или формулы (VI)), а также целевых кристаллических промежуточных соединений, которые можно выделить по существу в чистой форме без использования хроматографии. Способы получения композиции с повышенной чистотой, состоящей из соединения формулы (IV), типично включают сочетание соединения формулы (I) с соединением формулы (II) и соединением формулы (III) в подходящих условиях с получением композиции с повышенной чистотой, включающей соединение формулы (IV).

Подобным образом, в других аспектах настоящее изобретение направлено на способы получения композиции, включающей соединение формулы (IV), где композиция по существу не содержит органических примесей. Способы типично включают сочетание соединения формулы (I) с соединением формулы (II) и соединением формулы (III) в подходящих условиях с получением композиции, включающей соединение формулы (IV), по существу не содержащей органических примесей.

В других аспектах настоящее изобретение направлено на способы получения композиции с повышенным выходом, включающей соединение формулы (IV). Способы типично включают сочетание соединения формулы (I) с соединением формулы (II) и соединением формулы (III) в подходящих условиях с получением композиции, включающей соединение формулы (IV).

Специалистам в данной области должно быть понятно, что реакционные условия, используемые в настоящем изобретении, могут варьировать. Например, многие реагенты можно использовать в реакциях сочетания соединений любой из формул (I)-(III) и (V)-(VI) друг с другом. Более того, многие реагенты можно использовать в реакциях введения защиты, удаления защиты, макролактонизации и окисления различных промежуточных соединений. Кроме того, время, необходимое для взаимодействия, может варьировать в зависимости от реагентов и концентраций. Кроме того, реакции в настоящем изобретении могут происходить при различных температурах. Различные растворители также можно использовать в реакциях в соответствии с настоящим изобретением. Подходящие растворители представляют собой жидкости при нормальной комнатной температуре и давлении или остаются в жидком состоянии в условиях температуры и давления, используемых в реакции. Полезные растворители конкретно не ограничены, при условии, что они не мешают самой реакции (то есть они предпочтительно представляют собой инертные растворители), и они растворяют определенное количество участвующих в реакции веществ. В зависимости от обстоятельств, растворители могут быть дистиллированными или дегазированными. Растворители, например, могут представлять собой алифатические углеводороды (например, гексаны, гептаны, лигроин, петролейный эфир, циклогексан или метилциклогексан) и галогенированные углеводороды (например, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид углерода, дихлорэтан, хлорбензол или дихлорбензол); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, тетрагидронафталин, этилбензол или ксилол); простые эфиры (например, диглим, метил-трет-бутиловый эфир, метил-трет-амиловый эфир, этил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран или метилтетрагидрофураны, диоксан, диметоксиэтан или диметиловый эфир диэтиленгликоля); нитрилы (например, ацетонитрил); кетоны (например, ацетон); сложные эфиры (например, метилацетат или этилацетат); спирты (например, метанол) и их смеси. Специалист в данной области сможет определить, без излишнего экспериментирования, подходящие реакционные условия, используя указания настоящего изобретения.

Анализ выгодных реакционных свойств

В одном варианте воплощения способы получения по настоящему изобретению имеют преимущества по сравнению со способами, которые используются в настоящее время для синтеза макролидов по настоящему изобретению. В некоторых вариантах воплощения способ по настоящему изобретению обладает выгодным реакционным свойством (BRP).

Выражение выгодное реакционное свойство или BRP включает свойство одной реакции, которое является выгодным по сравнению с существующим способом осуществления этой реакции. Такое свойство может быть любым свойством, подходящим для сравнения с существующей методологией, так чтобы это свойство было таким же или лучше по своей природе, чем свойство существующей методологии. Примеры таких свойств включают без ограничения безопасность исходных веществ, время реакции, энергетические затраты, безопасность реакций, массовый баланс продукта (восстановление отходов), чистоту реакций, отходы, производительность, обработку, общее время процесса и общую стоимость целевого продукта. Некоторые конкретные примеры выгодных реакционных свойств в применении к получению соединения 010 обсуждаются ниже.

Рентабельность

При получении соединения 010 этилирование ароматического азота (т.е. R₉ в формуле (IV)) является стадией, ограничивающей производительность. В методологии, которую использовали ранее, этилирование происходит на позднем этапе синтеза, где присутствует полностью углеродный скелет. Таким образом, любые ограничения реакции этилирования подвергают риску весь скелет, включая все исходные вещества. При осуществлении этилирования на более раннем этапе, риск для других фрагментов исключается, и синтетическая конвергенция в целом повышается. Следовательно, в некоторых вариантах воплощения заместитель R₉ соединения формулы (III) является таким, чтобы не было никакой необходимости в осуществлении алкилирования на последующих стадиях при образовании соединения формулы (IV).

Отходы/Примеси

Теоретически, для предыдущих способов синтеза соединения 010, по меньшей мере, 33% масс. на стороне продукта представляют собой отходы. Например, около 66% соединения формулы (V), полученного в предыдущих способах, представляет собой изомер, и около 50% продукта, получаемого из изомера, представляет собой неразделимый удаляемый побочный продукт структуры:

Более того, что касается общего количества отходов, способы по настоящему изобретению могут обеспечить дальнейшее уменьшение отходов по сравнению с предыдущими способами путем исключения хроматографических стадий. Уменьшение отходов может привести, например, к еще большим экономиям времени, затрат, обработки опасных отходов и т.д.

Промежуточные соединения по настоящему изобретению

Настоящее изобретение также направлено, по меньшей мере частично, на промежуточные соединения для использования в синтезе соединений и композиций по настоящему изобретению, например соединений формулы (IV). Как обсуждается выше, желательно иметь кристаллические промежуточные соединения в синтезе конечного продукта, по меньшей мере, так, чтобы можно было исключить хроматографические стадии.

Должно быть понятно, что, в дополнение к специфическим промежуточным соединениям, указанным на Схемах 1 и 2 выше, настоящее изобретение также охватывает кристаллизуемые аналоги таких промежуточных соединений. В некоторых вариантах воплощения одно или несколько специфических промежуточных соединений, указанных на Схемах 1 и 2, не может легко или эффективно кристаллизоваться. Как описано более подробно выше, промежуточные соединения могут быть модифицированы таким образом, чтобы они были способны кристаллизоваться. Такие модифицированные промежуточные соединения будут сохранять реакционную способность на последующих реакционных стадиях.

Следовательно, в некоторых аспектах настоящее изобретение направлено на промежуточные соединения формулы (VII):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂ ; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₁₁ и R ₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

R₁₃ представляет собой группу формулы (VIII):

R₁₄, R₁₅, R ₁₆, R₁₇ и R₁₈, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из H, NO₂, -NH₃ ⁺, -COH, -CO(C_1-4 алкила), -COCl, -COOH, -COO(C_1-4 алкила), -NR₃ ⁺, -SO₃H, нитрила, -CF₃ и галогена.

В некоторых аспектах настоящее изобретение направлено на промежуточные соединения формулы (VII):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₃ представляет собой содержащую ароматическое кольцо кислород-защитную группу;

R₅ и R ₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C _2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂; или R ₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R₁₁ и R ₁₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода и устойчивой к щелочи кислород-защитной группы; или R₁₁ и R₁₂, взятые вместе, образуют 5-членный гетероциклилдиил структуры (a):

где R₁₉ и R₂₀ , каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_1-6 галогеналкила, C _1-6 алкокси и фенила, или R₁₉ и R₂₀ вместе представляют флуоренильную группу структуры (b):

R₁₃ представляет собой содержащую ароматическое кольцо кислород-защитную группу.

Примеры значений для R₁, R₂ , R₃, R₅, R₆, R₁₁ , R₁₂ и R₁₃ описаны более подробно выше в связи с кристаллизуемыми аналогами формулы (VII).

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (VII) представляет собой соединение формулы (VIIa)

В некоторых аспектах настоящее изобретение направлено на промежуточное соединение формулы (IX):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила.

В некоторых вариантах воплощения R₁ представляет собой водород.

В некоторых вариантах воплощения R ₂ представляет собой водород.

В некоторых вариантах воплощения R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой водород.

В других аспектах настоящее изобретение направлено на промежуточное соединение формулы (X):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R ₈ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_g , где R_g представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу,

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_b , C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C _1-6 галогеналкила, -SR_d и -NR_eR _f, где R_b представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу, где R_d выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C _2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила, и где R_e и R_f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила или устойчивой к щелочи азот-защитной группы; и

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_C, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C _1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси, где R _c представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу.

В некоторых вариантах воплощения R ₁ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₂ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₁ и R₂, каждый независимо, представляют собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₅ представляет собой водород или C_1-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения R₆ представляет собой водород или C_1-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения R₅ и R₆, каждый независимо, представляют собой водород или метил. В некоторых вариантах воплощения R₈ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₁₀ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₉ представляет собой -OR _b или -NR_eR_f. В некоторых вариантах воплощения R_b представляет собой водород или C _1-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения R₉ представляет собой -NR_eR_f. В некоторых вариантах воплощения R_e представляет собой водород или C_1-6 алкил. В некоторых вариантах воплощения R _f представляет собой водород, C_1-6 алкил или устойчивую к щелочи азот-защитную группу. В некоторых вариантах воплощения R_e представляет собой C_1-6 алкил, например метил или этил, и R_f представляет собой водород или устойчивую к щелочи азот-защитную группу.

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (X) представляет собой соединение формулы (Xa)

где R_e выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, гетероарила и арила; и

R_f представляет собой устойчивую к щелочи азот-защитную группу.

В других вариантах воплощения настоящее изобретение направлено на композиции, которые включают промежуточные соединения формулы (X), где композиция по существу не содержит соединения формулы (IV):

где R₁ и R₂, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила и C_3-6 неконъюгированного алкинила;

R₅ и R₆, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила, C_1-6 алкокси, фенила и бензила, где фенил или бензил замещены 0, 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, C_1-3 алкила и NH₂; или R₅ и R₆, взятые вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное неконъюгированное карбоциклическое кольцо;

R ₇ представляет собой -OR_a, где R_a представляет собой устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_g, где

R_g представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_b, C_1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила, -SR_d и

-NR_eR_f, где R_b представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу, где R_d выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила, и где R_e и R_f, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, C_1-6 алкила, C _2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила или устойчивой к щелочи азот-защитной группы;

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_c, C _1-6 алкила, C_3-6 неконъюгированного алкенила, C_3-6 неконъюгированного алкинила, C_1-6 галогеналкила и C_1-6 алкокси, где R_c представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу; и R₁₁ и R₁₂, каждый независимо, представляют собой водород.

В других аспектах настоящее изобретение направлено на промежуточное соединение формулы (III):

где Y представляет собой галоген или трифлат (-О-SO₂CF₃);

R ₈ выбран из группы, состоящей из водорода и -OR_g , где R_g представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу,

R₉ представляет собой -NR_eR_f; где R_e выбран из группы, состоящей из C_1-6 алкила, C _2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 гетероалкила, 5-7-членного гетероарила, включающего 1, 2 или 3 гетероатома, и C_5-7 арила, и где R_f представляет собой устойчивую к щелочи азот-защитную группу; и

R₁₀ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, -OR_c, C_1-6 алкила, C_2-6 алкенила, C_2-6 алкинила, C_1-6 галогеналкила и C _1-6 алкокси, где R_c представляет собой водород или устойчивую к щелочи кислород-защитную группу. В некоторых вариантах воплощения R₈ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R₁₀ представляет собой водород. В некоторых вариантах воплощения R_e представляет собой C_1-6 алкил, например метил или этил. В некоторых вариантах воплощения R_f представляет собой -BOC.

В других аспектах настоящее изобретение направлено на промежуточное соединение любой из формул (I)-(III) или (V)-(VII), как описано в настоящей заявке выше в разделе Способы .

В других аспектах настоящее изобретение направлено на использование любого из соединений формул (I)-(III) или (V)-(IX) в качестве промежуточного соединения в синтезе соединения формулы (IV). Например, в некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение направлено на использование любого из соединений формул (I)-(III) или (V)-(IX) в качестве промежуточного соединения в синтезе композиции с повышенной чистотой или повышенным выходом, включающей соединение формулы (IV). В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение направлено на использование альфа-обогащенной композиции, включающей соединение формулы (V) и/или формулы (VI), в синтезе композиции с повышенной чистотой или повышенным выходом, включающей соединение формулы (IV).

Соединения и композиции, полученные с использованием способов по настоящему изобретению

В некоторых аспектах настоящее изобретение направлено на соединения и композиции, полученные с использованием способов по настоящему изобретению, например альфа-обогащенные композиции. В некоторых вариантах воплощения соединения и композиции являются подходящими для использования в терапевтических препаратах. Такие терапевтические препараты могут представлять собой препараты, например, которые описаны более подробно ниже. В других вариантах воплощения соединения и композиции являются подходящими для использования в синтезе других продуктов, например соединения формулы (IV).

Использование композиций по настоящему изобретению

В основном настоящее изобретение обеспечивает соединения, полезные для лечения воспалительных или иммунных расстройств и лечения рака, в частности солидных опухолей. В некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению ингибируют NF- B активность и, следовательно, могут быть эффективными при воспалительных и иммунных расстройствах (см. в основном NF- B in Defense and Disease, J. Clin. Investig 2001, 107, 7). Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению, как также было показано, ингибируют активность тирозиновой киназы, являющейся рецептором, такой как VEGFr и PDGFr, in vitro и являются полезными для лечения рака, включая солидные опухоли (см. Angiogenesis: Potentials for Pharmacologic Intervention in the Treatment of Cancer, Cardiovascular Diseases and Chronic Inflammation, Pharmacological Reviews, 2000, 52, 237).

Следовательно, в некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению показали значения ИК₅₀ для ингибирования NF- B меньше чем 10 мкМ. В некоторых других вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению показали значения ИК ₅₀ меньше чем 7,5 мкМ. В некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению показали значения ИК ₅₀ меньше чем 5 мкМ, меньше чем 2,5 мкМ, меньше чем 1 мкМ. В некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению показали значения ИК₅₀ меньше чем 0,75 мкМ, меньше чем 0,5 мкМ, меньше чем 0,25 мкМ, меньше чем 0,1 мкМ, меньше чем 75 нМ, меньше чем 50 нМ или даже меньше чем 25 нМ.

В следующих вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению показали значения ИК₅₀ для ингибирования роста опухолевой клеточной линии in vitro меньше чем 10 мкМ. В некоторых других вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению показали значения ИК₅₀ меньше чем 7,5 мкМ. В некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению показали значения ИК₅₀ меньше чем 5 мкМ, меньше чем 2,5 мкМ, меньше чем 1 мкМ. В некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению показали значения ИК₅₀ меньше чем 0,75 мкМ, меньше чем 0,5 мкМ, меньше чем 0,25 мкМ, меньше чем 0,1 мкМ, меньше чем 75 нМ, меньше чем 50 нМ или даже меньше чем 25 нМ.

Как обсуждается выше, соединения по настоящему изобретению демонстрируют иммуномодуляторную активность и демонстрируют активность по ингибированию ангиогенеза через ингибирование рецепторов, которыми являются тирозинкиназы. Как таковые, соединения по настоящему изобретению могут быть полезными для лечения различных расстройств, включая, но не ограничиваясь этим, сепсис, гломерулонефропатию, ревматоидный артрит (включая анкилозирующий спондилит), псориатический артрит, остеоартрит, остеопороз, аллергический ринит, воспаление глаз, воспалительное заболевание кишечника, атопический дерматит, псориаз, астму, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание легких, гепатит, аутоиммунные расстройства, диабет, СПИД, солидные раковые опухоли, лейкоз, лимфомы, неходжкинские В-клеточные лимфомы, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), множественную миелому, системную красную волчанку, отторжение аллотрансплантата/болезнь трансплантат против хозяина , экзему, крапивницу, миастению гравис, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, сердечно-сосудистое заболевание (например, инфаркт миокарда, атеросклероз), гепатит, продуктивный нефрит, аденовирус, заболевания/расстройства центральной нервной системы (удар, болезнь Альцгеймера, эпилепсия), и для лечения симптомов малярии, среди прочего. В некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными для лечения ревматоидного артрита, псориаза, рассеянного склероза, астмы и рака. В некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными для лечения псориаза. В некоторых вариантах воплощения, соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными для лечения рака. В некоторых вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению являются особенно полезными для лечения атопического дерматита. Дополнительную информацию и руководство для лечения таких заболеваний можно найти, например, в Публикации патентной Заявки США № 2006/0247448, полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Дозы и способы введения

Должно быть понятно, что соединения и композиции, образованные в соответствии со способами по настоящему изобретению, можно вводить с использованием любого количества и любого пути введения, эффективного для лечения любого из болезненных состояний, указанных в настоящем описании. Таким образом, выражение "эффективное количество", как это используется в настоящем описании для лечения рака, относится к достаточному количеству средства для ингибирования роста опухолевых клеток или относится к достаточному количеству для снижения эффектов рака. Точное количество, которое необходимо, будет разным для разных субъектов, в зависимости от вида, возраста и общего состояния субъекта, тяжести заболеваний, конкретного противоракового средства, способа его введения и т.п. Соединения по настоящему изобретению предпочтительно формулируют в лекарственную форму для простоты введения и равномерного дозирования. Выражение "стандартная лекарственная форма", как это используется в настоящем описании, относится к физически дискретной единице терапевтического средства, подходящей для пациента, подлежащего лечению. Однако должно быть понятно, что общая суточная доза соединений и композиций по настоящему изобретению должна определяться лечащим врачом в соответствии с взвешенной медицинской оценкой. Конкретный терапевтически эффективный уровень доз для любого конкретного пациента или организма будет зависеть от различных факторов, включая расстройство, подлежащее лечению, и тяжесть этого расстройства; активность конкретного используемого соединения; конкретную используемую композицию; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и режим питания пациента; время введения, путь введения и скорость выведения из организма конкретного используемого соединения; продолжительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или одновременно с конкретным используемым соединением; и подобные факторы, хорошо известные в медицинской практике (см., например, Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, который включен в настоящую заявку посредством ссылки во всей его полноте).

Фармацевтические композиции можно вводить системно, например, энтеральными и парентеральными способами введения, такими как внутривенное введение, интраперитонеальное введение, внутримышечное введение, внутрикоронарное введение, внутриартериальное введение (например, в сонную артерию), внутрикожное введение, подкожное введение, чрескожную доставку, внутритрахеальное введение, подкожное введение, внутрисуставное введение, интравентрикулярное введение, введение путем ингаляции (например, аэрозоль), интрацеребральное введение, назальное введение, введение через пуповину, введение в полость рта, внутриглазное введение, легочное введение, импрегнация катетера, посредством суппозитория и непосредственной инъекцией в ткань или путем системно абсорбируемого местного введения или введения через слизистую оболочку. Руководство для системного введения композиций по настоящему изобретению, включая подходящие лекарственные формы, дозы и режимы дозирования, можно найти, например, в Публикации Патентной Заявки США № 2006/0247448, полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки. В некоторых иллюстративных вариантах воплощения соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве покрытия для стентов. Руководство по использованию соединений по настоящему изобретению в этом качестве можно найти, например, в WO 05/023792.

Эквиваленты

Специалистам в данной области должны быть понятны, или они смогут определить при помощи не более чем рутинного экспериментирования, многие эквиваленты для конкретных вариантов воплощения настоящего изобретения, описанных в настоящей заявке. Такие эквиваленты предусматриваются как охватываемые следующей далее формулой изобретения.

Включение посредством ссылки

Содержание всех ссылочных документов, патентов и патентных заявок, на которые ссылаются в настоящей заявке, включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ

В настоящем описании используются следующие сокращения:

TMS	триметилсилил
TMSCL	триметилсилилхлорид
TBDMS	трет-бутилдиметилсилил
TIPS	триизопропилсилил
TBAF	тетрабутиламмонийфторид
TMSI	йодтриметилсилан
PMP	п-метоксифенил
-OTf	трифлат
BOC	трет-бутилкарбамат
MPM	4-метоксибензил
PCC	хлорхромат пиридиния
TMBE	трет-бутилметиловый эфир
TBDPS	трет-бутилдифениловый эфир
DMAP	диметиламинопиридин
THF	тетрагидрофуран (ТГФ)
IPA	изопропиловый спирт
TBAI	йодид тетрабутиламмония
KOtBu	трет-бутоксид калия
DMSO	диметилсульфоксид
TBS	трет-бутилдиметилсилил
TFA	трифторуксусный ангидрид
KHMDS	бис(триметилсилил)амид калия
DCM	дихлорметан

Количества реагентов указаны ниже относительно первого указанного реагента для любой конкретной схемы. Когда указаны объемы, они рассчитаны с использованием фактора преобразования 1 кг массы = 1 л объема.

Пример 1: Синтез соединения 010

Схема 3: Синтез диола из D-рибозы

D-Рибозу (1 масс.) суспендировали в ацетоне (5 объемов). Добавляли серную кислоту (0,05 масс.) и смесь перемешивали до гомогенности. Добавляли имидазол (0,6 масс.). Смесь оставляли для перемешивания в течение 15 минут и затем ацетон отгоняли. Ацетон (0,5 об.) загружали в реактор. Ацетон отгоняли и процедуру повторяли. Дихлорметан (0,5 об.) загружали в реактор и отгоняли. Вещество использовали неочищенным для следующей реакции.

К ацетониду (1 масс.) добавляли имидазол (0,36 масс.). Смесь суспендировали в дихлорметане (5 об.) при 25°C. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли трет-бутилдифенилсилилхлорид (1,4 масс.). Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (2 об.) и воду (1 об.) и смесь перемешивали в течение 15 минут. К смеси добавляли TBME (2,5 об.) и перемешивали в течение 5 минут. Органический раствор отделяли и промывали водой (2 об.) и насыщенным солевым раствором (2 об.). Органический слой концентрировали и получали неочищенный TBDPS защищенный лактол. Это вещество использовали неочищенным на следующей стадии.

К раствору TBDPS-ацетонида (1 масс.) в ТГФ (1,6 об.) при -20ºC добавляли раствор винилмагнийбромида (1 M/ТГФ, 5,8 об.) со скоростью, поддерживающей температуру ниже -10ºC. Раствору давали медленно нагреться до 25°C. Реакционную смесь переносили в холодную смесь насыщенного водного раствора хлорида аммония (4,5 об.), TBME (4,5 об.) и воды (1,8 об.). Водный слой отделяли, и органический раствор промывали два раза водой (2,25 об.). Органический раствор промывали насыщенным солевым раствором (4,5 об.) и концентрировали. Неочищенный диол 001 (35,2% выход в расчете на d-рибозу) кристаллизовали из гептана. Твердые частицы собирали и промывали холодным гептаном и сушили на воздухе.

Схема 4: Синтез ацетата путем аллильного восстановления

К перемешиваемому раствору диола 001 (1 масс.), диметиламинопиридина (0,002 масс.) и триэтиламина (0,76 об.) в трет-бутилметиловом эфире (1,75 об.) при 0°C добавляли уксусный ангидрид (0,46 об.). Раствору давали нагреться до 25ºC и затем перемешивали в течение около 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 0ºC и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (2 об.). Добавляли TBME (1 об.). Органическую фазу отделяли и промывали водой (2 об.), а затем насыщенным солевым раствором (2 об.). Объединенный органический раствор концентрировали с получением диацетата, который использовали без дополнительной очистки.

В реактор загружали катализатор Pd(Ph ₃P)₄ (0,02 масс.), триэтиламин (0,37 масс.) и ТГФ (3 об.). Раствор охлаждали до 5°C. Затем добавляли муравьиную кислоту (0,17 об.). По завершении добавления муравьиной кислоты добавляли раствор диацетата (1 масс.) в ТГФ (1 об.). Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником (65°C) в течение 2 часов. По завершении нагревания смесь охлаждали до 0°C и гасили водой (1,82 об.). Добавляли трет-бутилметиловый эфир (2,73 об.) и перемешивали в течение 15 минут. После отделения водного слоя раствор промывали 10% масс. водным раствором цистеина (2,0 об.) и затем насыщенным раствором хлорида натрия (1,82 об.). Органическую фазу концентрировали. Неочищенный маслянистый остаток растворяли в IPA/воде (9:1) (5 об.), нагревали до 70°C и затем охлаждали до -5ºC. Кристаллический ацетат 002 фильтровали. Фильтровальную лепешку промывали холодной смесью IPA/вода (9:1) (0,5 об.) и затем сушили (64,8% выход в расчете на 001; т.пл. 64-67°C). ¹³C и ¹H ЯМР для соединения 002 представлены на фиг. 3A и 3B.

Схема 5: Преобразование ацетата в первичный спирт

Ацетат 002 (1 масс.) суспендировали в ТГФ (4,7 об.) К суспензии добавляли MeOH (2,33 об.). К полученной суспензии добавляли суспензию карбоната калия (0,3 масс.) в MeOH (2,33 об.). Смесь охлаждали до 10°C и затем добавляли воду (8,0 об.) и метил-трет-бутиловый эфир (8 об.). После перемешивания (15 минут) реакционной смеси давали отстояться (15 минут) и органический слой отделяли. Органическую фазу затем промывали насыщенным солевым раствором (4 об.) и концентрировали. Неочищенный спирт использовали без очистки.

Спирт (1 масс.) подвергали азеотропной перегонке с безводным ТГФ (3×1,78 масс.) до тех пор, пока уровень воды не достигал <0,03%. К полученному маслу добавляли суспензию TBAI (0,17 масс.) в DMF (1,05 масс.). Смесь затем охлаждали до -15°C. В реактор затем загружали 20% масс. трет-бутоксида калия в ТГФ (1,4 масс.), разбавленного в безводном ТГФ (0,94 масс.). Смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем добавляли 4-метоксибензилхлорид (0,43 масс.). По завершении добавления реакционную смесь гасили при помощи 0,5M раствора метоксида натрия в метаноле (0,55 масс.). Смесь затем оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды. Смесь концентрировали, и оставшееся масло распределяли между водой (5 масс.) и трет-бутилметиловым эфиром (3,7 масс.). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем концентрировали. Неочищенное масло использовали с очисткой.

Силиловый эфир (1,0 масс.) растворяли в ТГФ (2,3 масс.). Добавляли тетрабутиламмонийфторид (1,0 M в ТГФ) (1,9 масс.). По завершении этого добавления добавляли 10% водный раствор бикарбоната натрия (2,6 масс.) и смесь экстрагировали два раза трет-бутилметиловым эфиром (1,9 масс.). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (2,6 масс.). Органический слой затем концентрировали с получением неочищенного соединения 003.

К неочищенному соединению 003 (1,0 масс. в расчете на теоретическую массу) добавляли TBME (2,95 масс.), DMAP (0,04 масс.), триэтиламин (0,31 масс.) и фталевый ангидрид (0,69 масс.). По завершении добавления соединение 003a экстрагировали 3% водным раствором NaHCO₃ (9,98 масс.). Объединенные экстракты водного бикарбоната натрия возвращали в реактор и затем промывали два раза гептаном (2,27 масс.). Затем добавляли гидроксид натрия (1,23 масс.). После преобразования снова в соединение 003, водный слой экстрагировали при помощи TBME (2,73 масс.). TBME органические слои затем концентрировали с получением соединения 003 в виде желто-оранжевого масла (66,2% выход в расчете на соединение 002). ¹³C и ¹ H ЯМР для соединения 003 представлены на фиг. 4A и 4B.

Схема 6: SO₃-пиридиновое окисление

Первичный спирт 003 (1 масс.) растворяли в безводном дихлорметане (5,0 об.). Раствор охлаждали до 0°C и затем добавляли диизопропилэтиламин (1,38 об.). Комплекс триоксид серы-пиридин (1,29 масс.) растворяли в безводном диметилсульфоксиде (5,00 об.) в отдельном реакторе. К раствору SO₃Py/DMSO добавляли раствор спирт/CH₂Cl₂. По завершении добавления реакционную смесь гасили холодной водой (6,4 об.). Органический слой отделяли. Водную фазу экстрагировали смесью гептана (4,50 об.) и дихлорметана (0,30 об.). Объединенные органические фазы промывали при помощи 5% масс. водного раствора лимонной кислоты (5,0 об.) до достижения значения pH водного слоя 3. Органическую фазу промывали 10% масс. водным раствором бикарбоната натрия (2,50 об.) и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия (4,80 об.). Органическую фазу концентрировали и сушили при помощи азеотропной перегонки с гептаном (2×4,0 об.) с получением альдегида 004.

Схема 7: Синтез спирта и фосфониевой соли из этил 3-(S)- гидроксибутирата

Этил 3-(S)-гидроксибутират (1 масс.) добавляли к раствору 2,0 M диизопропиламида лития (10 масс.) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем охлаждали до -20°C. Добавляли раствор метилйодида (1,8 масс.) в ТГФ (3,4 масс.), поддерживая при этом реакционную температуру ниже -15°C. По завершении добавления реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (8 об.). Смесь экстрагировали два раза этилацетатом (6 об. каждый раз). Объединенные этилацетатные слои промывали два раза насыщенным водным раствором хлорида натрия (6 об. каждый раз), затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенную смесь сушили при помощи азеотропной перегонки с гептаном и использовали непосредственно в следующей реакции.

Неочищенное вещество (1 масс.) растворяли в безводном DMF (3,7 масс.). Добавляли имидазол (0,77 масс.) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (1,25 масс.). По завершении добавления реакционную смесь гасили водой (4 масс.) и экстрагировали два раза гептаном (4 масс. каждый раз). Гептановые слои концентрировали при пониженном давлении, затем растворитель заменяли на толуол и использовали непосредственно в следующей реакции.

Неочищенный сложный эфир (1,0 масс.) растворяли в безводном толуоле (1,22 масс.) и раствор охлаждали до -10°C. Добавляли раствор диизобутилалюминийгидрида в толуоле (4,5 масс.), поддерживая при этом реакционную температуру ниже 0°C. По завершении реакции добавляли метанол (0,4 масс.). Реакционную смесь переносили в холодный водный раствор хлористоводородной кислоты (6,0 масс.). Смесь экстрагировали два раза метил-трет-бутиловым эфиром (2,3 масс. каждый раз). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт 005 (68,7% выход в расчете на исходное вещество этил 3-(S)-гидроксибутират) затем очищали вакуумной перегонкой (100-120°C при 10 торр).

Спирт 005 (1,0 масс.) растворяли в ТГФ (3 масс.) и охлаждали до 0°C. Добавляли триэтиламин (0,51 масс.) с последующим добавлением метансульфонилхлорида (0,55 масс.). По завершении реакции добавляли воду (2,5 масс.) с последующим добавлением гептана (3,5 масс.). После разделения фаз гептановый слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (2,5 масс.) и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество использовали непосредственно в следующей реакции.

Мезилат (1,0 масс.) растворяли в ацетоне (3,33 масс.). Добавляли йодид натрия (1,0 масс.) и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. По завершении добавления реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду (2,8 масс.). Смесь экстрагировали гептаном (4,0 об.). Гептановый слой промывали последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1 масс.), насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (2,5 масс.) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (2,0 масс.). Гептановый слой концентрировали при пониженном давлении и использовали непосредственно в следующей реакции.

Трифенилфосфин (3,0 масс.) нагревали до 100°C. Добавляли йодид (1,0 масс.) и смесь перемешивали при 100°C до поглощения йодида. Добавляли этилацетат (5 масс.) и смесь поддерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 20 минут и затем охлаждали до 0°C. Полученную твердую фосфониевую соль 006 (72,4% выход в расчете на соединение 005) фильтровали, промывали дополнительным количеством этилацетата (7 об.) и затем сушили в атмосфере азота. ¹³ C и ¹H ЯМР для соединения 006 представлены на фиг. 5A и 5B.

Схема 9: Сочетание по методу Виттига

Фосфониевую соль 006 (2,40 масс.) сушили при помощи азеотропной перегонки с безводным ТГФ (9,60 об.). Добавляли безводный ТГФ (4,80 об.) и смесь охлаждали до 0°C. Добавляли 1,6 M н-бутиллития (2,42 об.) и раствор перемешивали в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли раствор альдегида 004 (1 масс.) в безводном ТГФ (1 об.) и реакционную смесь нагревали до 20ºC. По завершении нагревания добавляли целит (1,3 масс.) с последующим добавлением раствора лимонной кислоты/деионизированной воды (0,13 масс./0,15 об.). Добавляли гептан (3,90 об.) и смесь фильтровали и промывали гептаном (2×5,23 об.). Объединенные фильтраты концентрировали. Добавляли гептан (3,78 об.) и раствор фильтровали, промывая гептаном (2×3,78 об.). Объединенные фильтраты концентрировали, и неочищенное вещество использовали без очистки. ¹³C и ¹H ЯМР для соединения 007 представлены на фиг. 6A и 6B.

Схема 10: Реакция Хека

[0156] Трифлат 007a (1,1 масс.), олефин 007 (1,0 масс.) и трис(дибензилиденацетон)-дипалладий объединяли в реакторе. Добавляли N-метилпирролидинон (3,3 об.) и дициклогексилметиламин (0,77 масс.). Смесь перемешивали при 80°C. По завершении перемешивания смесь охлаждали до 20°C и добавляли целит (1,5 масс.) и этилацетат (10 об.). Смесь фильтровали, и твердые частицы промывали этилацетатом (30 об.). Фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный концентрат очищали хроматографией на силикагеле, которая давала 72,5% выход.

Схема 11: Макролактонизация

Boc-амид 008 растворяли в диметилтетрагидропиримидиноне и охлаждали до 0°C. Добавляли 1,0 M раствор бис(триметилсилиламид)лития в ТГФ (2,5 об.). Добавляли йодэтан (1,2 масс.), затем смесь нагревали до 0°C. По завершении нагревания смесь охлаждали до 0°C и гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (25 об.). Смесь экстрагировали три раза смесью гептана (4,0 об.) и метил-трет-бутилового эфира (4,0 об.). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 об.) и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный концентрат силилового эфира очищали хроматографией на силикагеле, которая давала 94% выход.

Имидазолгидрохлорид (0,44 масс.) растворяли в 1,0 M тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (8,5 об.). Добавляли раствор силилового эфира (1,0 масс.) в ТГФ (4,8 об.). По завершении добавления смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (15,0 об.) и экстрагировали три раза метил-трет-бутиловым эфиром (10 об. каждый раз). Объединенные органические слои промывали водой (33 об.) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (33 об.) и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный спиртовой концентрат очищали хроматографией на силикагеле, которая давала 51,6% выход.

Спирт (1,0 масс.) растворяли в ТГФ (47 об.) и раствор охлаждали до 0°C. Добавляли 0,5 M раствор бис(триметилсилил)амида калия (3,0 об.) в течение 3 часов. По завершении этого добавления добавляли раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (1,0 масс.) в ТГФ (1,0 об.). По завершении этого добавления добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (25 об.) и воду (4 об.). Смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (25 об.). После удаления водного слоя органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (25 об.). Объединенный органический слой концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный концентрат очищали хроматографией на силикагеле с получением соединения 009 (57,4% выход). ¹³C и ¹H ЯМР для соединения 009 представлены на фиг. 7A и 7B.

Схема 12: Соединение 010

Раствор макроцикла 009 (1 масс.) в дихлорметане (2,7 об.) добавляли в реактор, содержащий дихлордицианобензохинон (DDQ, 0,35 масс.) и воду (0,6 об.). По завершении добавления реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (4,0 об.) и насыщенным раствором тиосульфата натрия (1 об.). После разделения фаз водный слой экстрагировали смесью этилацетата (1,3 об.) и гептана (2,6 об.). Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный концентрат растворяли в этилацетате (1,6 об.) и полученный раствор добавляли к раствору гидрохлорида семикарбазида (0,22 масс.) и ацетата натрия (0,54 масс.) в воде (0,96 об.). По завершении добавления твердые частицы фильтровали и промывали этилацетатом (3,34 об.). Водную фазу удаляли из фильтратов, и органический слой концентрировали при пониженном давлении. Концентрат растворяли в смеси гептана (2 об.) и дихлорметана (2,0 об.), фильтровали для окончательной очистки и концентрировали при пониженном давлении с получением аллилового спирта.

Аллиловый спирт (1,0 масс.) растворяли в дихлорметане (4,0 об.). Добавляли перйодинан Десс-Мартина (0,68 масс.) порциями. По завершении добавления реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (7,0 об.). Добавляли 10% масс. водный раствор тиосульфата натрия (5,5 об.). Органическую фазу отделяли, и водный слой экстрагировали смесью этилацетата (2,2 об.) и гептана (2,2 об.). Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении. Концентрат растворяли в этилацетате (4,5 об.) и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (1,5 об.). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении с получением енона.

Раствор енона (1,0 масс.) в дихлорметане (6,5 об.) добавляли к раствору (ºC) трифторуксусной кислоты (6,1 об.) в воде (0,3 об.). По завершении добавления реакционную смесь гасили охлажденным (0°C) 15,0% водным раствором гидроксида аммония (11,0 об.). После отделения органического слоя водный слой экстрагировали дихлорметаном (2,3 об.). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором хлорида натрия (4,6 об.). Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Добавляли трет-бутилметиловый эфир (2,2 об.) и смесь нагревали до 55ºC. Постепенно добавляли гептан (2,2 об.), затем раствор охлаждали до 0°C. Твердые частицы фильтровали и промывали (0ºC) смесью гептана (1,4 об.) и трет-бутилметилового эфира (1,4 об.). Твердое вещество 010 сушили и затем суспендировали в 2-пропаноле (5,0 об.) и нагревали до 65°C. Добавляли воду (0,1 об.) с последующим постепенным добавлением гептана (7,5 об.). Смесь затем охлаждали до 0°C, и твердые частицы соединения 010 (80,7% выход в расчете на соединение 009; т.пл. 157-159°C) фильтровали, промывали смесью гептана (2,4 об.) и 2-пропанола (2,4 об.) и затем сушили. ¹³ C и ¹H ЯМР для соединения 010 представлены на фиг. 8A и 8B.

Пример 2: Синтез соединения 010

Схема 13: Окисление с последующим сочетанием по методу Виттига

Соединение 007 синтезировано из соединения 003, как описано выше в Примере 1.

Схема 14: Кристаллическое промежуточное соединение 011.

TBS эфир 007 (1 масс.) растворяли в ТГФ (0,88 масс.). Добавляли 1,0 M раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (2,1 масс.). Раствор нагревали до 50ºC. По завершении нагревания смесь охлаждали до 20ºC. Добавляли 10% масс. водный раствор бикарбоната натрия (3 об.) и смесь экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (6 об.). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (3 об.) и затем концентрировали. Неочищенное вещество использовали без очистки.

4-(диметиламино)пиридин (0,03 масс.) добавляли к раствору спирта (1 масс.) в безводном ТГФ (9 об.). Добавляли триэтиламин (0,3 масс.) и затем добавляли 4-нитробензоилхлорид (0,5 масс.) в виде раствора в ТГФ (1,0 об.). Реакционную смесь затем перемешивали при 35°C. По завершении перемешивания реакционную смесь охлаждали до 20°C. Добавляли 5% масс. водный раствор бикарбоната натрия (10 об.) с последующим добавлением трет-бутилметилового эфира (15 об.). Органическую фазу промывали 20% масс. водным раствором хлорида натрия (10 об.). Органическую фазу концентрировали, и растворитель заменяли на метанол. Добавляли метанол (6 об.) и смесь нагревали до 50°C с последующим перемешиванием при 50°C в течение 30 минут и затем охлаждением до 0°C. Кристаллическое твердое вещество (56,1% выход; т.пл. 86-89°C) фильтровали, промывали холодным метанолом и сушили. Монокристалл соединения 011 выделяли, и структура кристалла показана на фиг. 1. ¹³C и ¹H ЯМР для соединения 011 представлены на фиг. 9A и 9B.

Схема 15: Удаление защиты с последующим сочетанием по методу Хека

п-Нитробензоатный сложный эфир 011 (1,0 масс.) растворяли в ТГФ (2,65 масс.) и метаноле (0,4 масс.). Добавляли 10% масс. водный раствор гидроксида натрия (1,65 масс.) и смесь нагревали до 35°C. По завершении нагревания реакционную смесь охлаждали до 20°C. Добавляли воду (3,0 об.) с последующим добавлением метил-трет-бутилового эфира (6 об.). После разделения органический слой промывали 25% масс. раствором хлорида натрия (4 об.). Растворитель удаляли при пониженном давлении.

Арилтрифлат 011a [1,26 масс.; полученный путем обработки соединения 007a при помощи LiHDMS и DMPU с последующим гашением этилйодидом; ¹³C и ¹H ЯМР представлены на фиг. 11A и 11B; картина дифракции рентгеновских лучей на монокристалле представлена на фиг. 2] и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0,12 масс.) объединяли в реакторе. Добавляли раствор олефина (1,0 масс.) в N-метилпирролидиноне (1,6 масс.) с последующим добавлением N-метилдициклогексиламина (0,53 масс.). Смесь нагревали до 80ºC. По завершении нагревания смесь охлаждали до 20°C. Добавляли суспензию целита (0,5 масс.) в MTBE (3,70 масс.). Смесь фильтровали, и твердые частицы промывали 3 раза при помощи MTBE (3,70 масс. каждый раз). Объединенные фильтраты промывали при помощи 1н водного раствора хлористоводородной кислоты (5,1 масс.), два раза 5% масс. водного раствора L-цистеина (5 масс.), затем 25% масс. водного раствора хлорида натрия (5,33 масс.). Растворитель концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 012. ¹³ C и ¹H ЯМР для соединения 012 представлены на фиг. 10A и 10B.

Схема 16: Макролактонизации

Спирт 012 (1 масс.) растворяли в ТГФ (23 об.) и добавляли к холодному раствору 20% масс. трет-бутоксида калия в ТГФ (0,88 об.), разбавленному ТГФ (19,7 об.). По завершении этого добавления добавляли раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (0,33 масс.) в ТГФ (0,28 об.). Затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (3,5 об.), и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток растворяли трет-бутилметиловым эфиром (7 об.) и водную фазу отделяли. Органическую фазу промывали 25% масс. водным раствором хлорида натрия (8,4 об.). Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением макроцикла 009.

Схема 17: Соединение 010

Соединение 010 синтезировано из соединения 009, как описано выше в Примере 1.

Пример 3: Удаление защиты соединения 009

Схема 18: Удаление защиты

К раствору енона 009 (1,0 масс.) в дихлорметане (2,0 об.) и метаноле (2,0 об.) добавляли фторид калия (0,16 масс.). По завершении этого добавления добавляли воду (4,0 масс.) и метил-трет-бутиловый эфир (4,0 об.). После отделения водного слоя органическую фазу промывали 25% масс. водным раствором хлорида натрия, затем концентрировали при пониженном давлении. Растворитель в неочищенном концентрате заменяли на 2-пропанол (2,0 масс.). Неочищенный продукт 009a суспендировали в метаноле (5 об.) и нагревали до 65°C. Раствор охлаждали до -20°C. Твердые частицы (67% выход; т.пл. 174-175°C) фильтровали и промывали метанолом (5,0 об.), который был предварительно охлажден до - 20°C. [Общий выход в расчете на соединение 011 составил 29%]. ¹³C и ¹H ЯМР для соединения 009a представлены на фиг. 12A и 12B.

К раствору фенола 009a (1,0 масс.) в дихлорметане (8,0 масс.) и воде (0,2 масс.) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,51 масс.). Реакционную смесь нагревали до 30ºC. По завершении нагревания реакционную смесь гасили водным раствором бикарбоната натрия (5,0 масс.) и добавляли трет-бутилметиловый эфир (6,0 масс.). Водный слой удаляли. Органическую фазу промывали водой (4,0 масс.) и 25% масс. водным раствором хлорида натрия (4,0 масс.). Органическую фазу фильтровали для окончательной очистки, затем концентрировали при пониженном давлении. Растворитель в неочищенном продукте заменяли на 2-пропанол (2,0 масс.) и концентрировали досуха. Неочищенное твердое вещество суспендировали с использованием 2-пропанола (10 об.). Смесь нагревали до 65°C. Раствор затем охлаждали до температуры 40ºC и добавляли затравочные кристаллы. Смесь затем охлаждали до 0°C, и затем твердые частицы фильтровали. Твердые частицы промывали 2-пропанолом (2,0 об.), предварительно охлажденным до -20°C. Фильтровальную лепешку затем сушили с получением соединения 010 с выходом 72,6% (т.пл. 157-159°C; оптическое вращение +47° при 5 мг/мл в MeOH).