трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2

Классы МПК:C07D487/10 спиро-конденсированные системы
A61K31/407  конденсированные с гетероциклическими системами, например кеторолак, фисостигмин
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
A61P37/08 противоаллергические средства
Автор(ы):, , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):ЛАБОРАТУАР СЕРОНО С.А. (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2006-05-23
публикация патента:

Изобретение относится к трициклическим спиро-производным формулы (I')

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

где R1 означает H, C16-алкил, C16-алкокси, галоген-С 16-алкил, галоген-C16 -алкокси, галоген; m равно 0-4; R2 означает А; А означает А1, А2, A3, А4, А5:

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

n равно 1-4; R4 означает C16-алкил, С26 -алкенил, С26-алкинил, С6 10-арил, 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два и три гетероатома, независимо выбранных из N, О, S, который может быть конденсирован с бензольным кольцом; R4 может быть замещен одной или несколькими группами R6; R 6 означает C16-алкил, C16-алкокси, С610-арил, С 610-арил-С16-алкил, С38-циклоалкил, CN, галоген, аминокарбонил, С16-ациламино, C16 -алкилсульфонил, тригалоген-С16-алкил, -O-фенил, где фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, C16-алкокси; R7 означает Н и C16-алкил; R означает В; В означает: трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 , n равно 1-4; R5 означает COOH, тетразол; X означает CH2, NH; Y означает C(O); Z означает C(O); а также его геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, его рацематные формы, или его фармацевтически приемлемые соли. Соединения используют для лечения и/или предотвращения аллергических заболеваний, воспалительных дерматозов и других заболеваний с воспалительным компонентом. 5 н. и 18 з.п. ф-лы., 3 табл., 125 пр.

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I')

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

где R1 выбран из группы, включающей водород, C16-алкил, C1 6-алкокси, галоген-С16-алкил, галоген-С 16-алкокси, галоген;

m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4;

R 2 представляет собой А; где А выбран из группы, включающей A1, A2, А3, А4 и А5:

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

где каждый n представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 или 4; где

R4 выбран из группы, включающей C16-алкил, С26-алкенил, С26 -алкинил, С610-арил и 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, который может быть конденсирован с бензольным кольцом;

каждый R4 независимо может быть замещен одной или несколькими группами R6;

каждый R 6 независимо выбран из группы, включающей С16-алкил, C16-алкокси, С 610-арил, С610-арил-С 16-алкил, С38-циклоалкил, циано, галоген, аминокарбонил, C16-ациламино, C16-алкилсульфонил, тригалоген-С 16-алкил, -O-фенил, где фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и C 16-алкокси;

R7 представляет собой водород или C16-алкил;

R представляет собой В, где

В представляет собой: трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

где n представляет собой целое число, независимо выбранное из 1, 2, 3 или 4; где

R5 представляет собой карбокси, тетразол;

Х представляет собой СН 2 или NH;

каждый Y независимо представляет собой C(O) или CH2; и

Z представляет собой C(O);

а также его геометрические изомеры, оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, его рацематные формы, или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения по п.1, где R1 представляет собой галоген или галоген-С 16-алкокси.

3. Соединение по п.2, где R1 представляет собой галоген и m представляет собой 1 или 2.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R2 представляет собой Al и n представляет собой 1.

5. Соединение по любому из пп.1-3, где Х представляет собой CH2.

6. Соединение по любому из пп.1-3, где Х представляет собой NH.

7. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:

[5-хлор-1'-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2,4-дихлорбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(хинолин-2-илметил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(4-цианобензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(3-хлорбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(3,4-дихлорбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(4-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(1-нафтилметил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(3-феноксибензил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(3-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(4-хлорбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(4-метоксибензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(3-метоксибензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2,3-дигидро-1,4-бенздиоксин-2-илметил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(пиридин-2-илметил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(4-метилбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[3-(трифторметил)бензил]спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2-нафтилметил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(1-фенилэтил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2-фенилэтил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[(2Е)-3-фенилпроп-2-ен-1-ил]спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил] уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[4-(трифторметил)бензил]спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

4-(1'-бензил-6-хлор-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил)бутановую кислоту,

[5-хлор-1'-(2-этоксиэтил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[1'-[2-(бензилокси)этил]-5-хлор-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2-феноксиэтил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(3-фенилпроп-2-ин-1-ил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

(1'-бут-2-ин-1-ил-5-хлор-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил)уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(1-метил-1Н-имидазол-2-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

4-[5-хлор-1'-(4-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]бутановую кислоту,

4-[5-хлор-1'-(4-хлорбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]бутановую кислоту,

4-[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[4-(трифторметил)бензил]спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]бутановую кислоту,

[1'-бензил-2,2',5'-триоксо-5-(трифторметокси)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[1'-(4-метоксибензил)-2,2',5'-триоксо-5-(трифторметокси)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[1'-(3-фторбензил)-2,2',5'-триоксо-5-(трифторметокси)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[1'-(2-фторбензил)-2,2',5'-триоксо-5-(трифторметокси)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[2,2',5'-триоксо-5-(трифторметокси)-1'-[3-(трифторметил)бензил]спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[1'-(1-нафтилметил)-2,2',5'-триоксо-5-(трифторметокси)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[1'-(4-хлорбензил)-2,2',5'-триоксо-5-(трифторметокси)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[1'-(4-фторбензил)-2,2',5'-триоксо-5-(трифторметокси)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

4-[5-хлор-1'-(4-метоксибензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]бутановую кислоту,

4-[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]бутановую кислоту,

[(3S)-1'-бензил-5-хлор-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[(3R)-1'-бензил-5-хлор-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[6-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[6-хлор-1'-(3-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[6-хлор-1'-(4-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

4-[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2-фенилэтил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]бутановую кислоту,

[5-хлор-1'-(3,5-дихлорбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(4-феноксибензил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил] уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2-метоксибензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[4-(метилсульфонил)бензил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[1'-[4-(аминокарбонил)бензил]-5-хлор-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(3-цианобензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(5-метилизоксазол-3-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[1'-(1,3-бензотиазол-2-илметил)-5-хлор-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(5-хлор-1,2,4-тиадиазол-3-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[(2-фенил-1,3-тиазол-4-ил)метил]спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2-хлор-4-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2,5-дихлорбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[1'-[4-(ацетиламино)бензил]-5-хлор-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(1Н-индол-3-илметил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(5-хлор-2-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(1,3-тиазол-4-илметил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(4-хлорпиридин-3-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(пиридин-3-илметил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[1'-[(5-трет-бутил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]-5-хлор-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(4-метокси-3,5-диметилпиридин-2-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(4,6-дихлорпиридин-3-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-(2-тиенилметил)спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(3,4-диметоксипиридин-2-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(изохинолин-1-илметил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-2,2',5'-триоксо-1'-[(5-фенил-1,2,4-оксадиазол-3-ил)метил]спиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

1'-бензил-5-хлор-1-(1Н-тетразол-5-илметил)-2'Н,5'Н-спиро[индол-3,3'-пирролидин]-2,2',5'(1Н)-трион,

(3R)-[5-хлор-1'-(3-хлорбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

(3S)-[5-хлор-1'-(3-хлорбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

(3R)-[5-хлор-1'-(3-метоксибензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

(3S)-[5-хлор-1'-(3-метоксибензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2,4-дифторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(1,3-оксазол-2-илметил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(4-метокси-3-метилпиридин-2-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-{[2-(4-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил] уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-{[5-(4-метоксифенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]метил}-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(1-метил-1Н-1,2,3-бензотриазол-5-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(3-фурилметил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2-хлор-5-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2,5-дифторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2,3-дифторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(3,5-дифторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(3,4-дифторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(1-метил-1Н-бензимидазол-2-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(3-фтор-4-метоксибензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(3-хлор-5-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)метил]-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-{[2-(3-хлорфенил)-1,3-тиазол-4-ил]метил}-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

(3R)-[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5'-хлор-1-(5-хлор-2-фторбензил)-2,2',5-триоксоспиро[имидазолидин-4,3'-индол]-1'(2'Н)-ил]уксусную кислоту,

[5'-хлор-1-[(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метил]-2,2',5-триоксоспиро[имидазолидин-4,3'-индол]-1'(2'Н)-ил]уксусную кислоту,

(1-бензил-5'-хлор-2,2',5-триоксоспиро[имидазолидин-4,3'-индол]-1'(2'Н)-ил)уксусную кислоту,

[5'-хлор-1-(2-фторбензил)-2,2',5-триоксоспиро[имидазолидин-4,3'-индол]-1'(2'Н)-ил]уксусную кислоту,

(3R)-[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

(3S)-[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

(3S)-[5-хлор-1'-(2-фтор-5-хлорбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

(3R)-[5-хлор-1'-(2-фтор-5-хлорбензил)-2,2',5'-триоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

(1'-бензил-5-хлор-2,5'-диоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил)уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-[(3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)метил]-2,5'-диоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(2-фторбензил)-2,5'-диоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту,

[5-хлор-1'-(5-хлор-2-фторбензил)-2,5'-диоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н)-ил]уксусную кислоту, и

[5-хлор-1'-[(5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил)метил]-2,2'-диоксоспиро[индол-3,3'-пирролидин]-1(2Н).

8. Соединение формулы (I)

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

а также его геометрические изомеры, его оптически активные формы, такие как энантиомеры, диастереомеры, его рацематные формы, или его фармацевтически приемлемые соли, где

R 1 выбран из группы, включающей водород, С1 6-алкил, C16-алкокси, галоген-С 16-алкил, галоген-С16 -алкокси, галоген;

m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4;

R2 представляет собой А;

R3 представляет собой В;

R4 выбран из группы, включающей С1 6-алкил, С26-алкенил, С26-алкинил, С610-арил и 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, который может быть конденсирован с бензольным кольцом; где каждый R4 независимо может быть замещен одной или несколькими группами R6;

R5 представляет собой карбокси;

R6 выбран из группы, включающей C16-алкил, С16-алкокси, С610-арил, С 610-арил-С16-алкил, циано, галоген, аминокарбонил, C16-ациламино, C16-алкилсульфонил, тригалоген-С 16-алкил, -O-фенил, где фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и C 16-алкокси;

R7 представляет собой водород или C16-алкил;

А выбран из группы, включающей А1, А2, A3, А4 и А5:

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

где каждый n представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3, 4;

В представляет собой трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 ;

где n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4;

Т представляет собой CH;

каждый Y независимо представляет собой C(O) или CH2;

Х представляет собой CH2 или NH; и

Z представляет собой C(O);

для применения в качестве лекарственного средства для лечения и/или предотвращения аллергического заболевания и воспалительных дерматозов.

9. Соединение по п.8, где R1 представляет собой или галоген или галоген-С 16-алкокси.

10. Соединение по п.9, где R1 представляет собой галоген.

11. Соединение по любому из пп.8-10, где R2 представляет собой Al и n представляет собой 1.

12. Соединение по любому из пп.8-10, где R2 представляет собой A5 и n представляет собой 2.

13. Соединение по любому из пп.8-10, где R4 представляет собой С610-арил или 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, который может быть конденсирован с бензольным кольцом.

14. Соединение по любому из пп.8-10, где R 3 представляет собой В и n представляет собой 1 или 3.

15. Способ лечения и/или предотвращения аллергического заболевания, воспалительных дерматозов и воспалительных заболеваний, включающий введение субъекту соединения формулы (I):

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

R1 выбран из группы, включающей водород, С16-алкил, C16 -алкокси, галоген-С16-алкил, галоген-С 16-алкокси, галоген;

m представляет собой целое число, выбранное из 0, 1, 2, 3 или 4;

R 2 представляет собой А;

R3 представляет собой В;

R4 выбран из группы, включающей C 16-алкил, С26-алкенил, С26-алкинил, С610 -арил и 5-6-членный гетероарил, содержащий один, два или три гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, который может быть конденсирован с бензольным кольцом; где каждый R4 независимо может быть замещен одной или несколькими группами R6;

R5 представляет собой карбокси;

R6 выбран из группы, включающей C16-алкил, C16-алкокси, С 610-арил, С610-арил-С 16-алкил, циано, галоген, аминокарбонил, С 16-ациламино, C16-алкилсульфонил, тригалоген-С16-алкил, -O-фенил, где фенил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и C16-алкокси;

R 7 представляет собой водород или C16 -алкил;

А выбран из группы, включающей А1, А2, A3, А4 и А5:

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

где каждый n представляет собой целое число, независимо выбранное из 0, 1, 2, 3, 4;

В представляет собой трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 ;

где n представляет собой целое число, выбранное из 1, 2, 3 или 4;

Т представляет собой СН;

каждый Y независимо представляет собой C(O) или CH2;

Х представляет собой CH2 или NH; и

Z представляет собой C(O);

а также геометрических изомеров, энантиомеров, диастереомеров, рацематных форм и фармацевтически приемлемых солей указанных соединений.

16. Способ п.15, где указанное аллергическое заболевание выбрано из группы, включающей аллергическую астму, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, общую анафилактическую реакцию или гиперчувствительные ответные реакции.

17. Способ по п.15, где указанные воспалительные дерматозы выбраны из группы, включающей атопический дерматит, контактную гиперчувствительность, аллергический контактный дерматит, хроническую крапивницу/хроническую, идиопатическую/аутоиммунную крапивницу, экзантемы, индуцированные лекарственными средствами, фотодерматоз или полиморфную сыпь при воздействии света и миозит.

18. Способ по п.15, где указанное воспалительное заболевание выбрано из группы, включающей ревматоидный артрит, остеоартрит, рассеянный склероз и воспалительное заболевание кишечника.

19. Способ по любому из пп.15-18, где указанное соединение представляет собой ингибитор активности CRTH2.

20. Фармацевтическая композиция для лечения и/или предотвращения аллергического заболевания и воспалительных дерматозов, содержащая по меньшей мере одно соединение по п.1 или 9 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.

21. Способ получения соединений формулы (I'), включающий стадию гидролиза промежуточного соединения II:

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

где R представляет собой C1 6-алкил или бензил, и X, Y, Z, R1 и R3 имеют значения, указанные в п.1.

22. Способ по п.21, включающий стадию алкилирования промежуточного соединения III:

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

23. Способ по п.21, включающий стадию алкилирования промежуточного соединения IV:

трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде. трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639 трициклические спиро-производные в качестве модуляторов crth2, патент № 2478639

Класс C07D487/10 спиро-конденсированные системы

замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
1'-арил-1-бензил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1н,1'н,5н)-трионы и 1,1'-диарил-4'-гидрокси-6,6-диметил-3'-циннамоил-6,7-дигидроспиро[индол-3,2'-пиррол]-2,4,5'(1н,1',5н)-трионы, проявляющие анальгетическую активность, и способ их получения -  патент 2520005 (20.06.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
спиро-5,6-дигидро-4н-2,3,5,10в-тетрааза-бензо[е]азулены -  патент 2514429 (27.04.2014)
способ получения 3-амино-8-гидрокси-1,6-диоксо-2,7-диазаспиро[4.4]нон-3-ен-4-карбонитрилов -  патент 2495040 (10.10.2013)
1,1'-диарил-3'-ароил-4'-гидрокси-1h-спиро[индено[1,2-b]пиррол-3,2'-пиррол]-2,4,5'-(1'h)-трионы и способ их получения -  патент 2467011 (20.11.2012)
этил 1,6-диарил-4-ароил-3-гидрокси-2-оксо-8-фенил-1,7-диазаспиро [4.4]нона-3,6,8-триен-9-карбоксилаты и способ их получения -  патент 2467010 (20.11.2012)
синтез и способы применения производных пироглутаминовой кислоты -  патент 2456271 (20.07.2012)
производные азепиноиндола в качестве фармацевтических средств -  патент 2423363 (10.07.2011)
новые спиро[имидазолидин-4,3'-индол]-2,2',5(1'н)-трионы для лечения состояний, ассоциированных с ваниллоидным рецептором 1 -  патент 2421457 (20.06.2011)

Класс A61K31/407  конденсированные с гетероциклическими системами, например кеторолак, фисостигмин

мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
фармацевтическая композиция на основе 6-[(4-метил-i-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2н,10 н)-диона в качестве противоопухолевого средства -  патент 2523387 (20.07.2014)
замещенные тетрагидропиранспиропирролидинон и тетрагидропиранспиропиперидинон, фармацевтическая композиция на их основе и применение в лечебных целях -  патент 2519778 (20.06.2014)
макроциклические индольные производные, применимые в качестве ингибиторов вируса гепатита с -  патент 2518471 (10.06.2014)
модуляторы нмда-рецептора и их применения -  патент 2515615 (20.05.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные индола, подходящие для визуализации нейровоспаления -  патент 2512288 (10.04.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием атипичной нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508106 (27.02.2014)
способы и композиции для лечения шизофрении с использованием нейролептической комбинированной терапии -  патент 2508096 (27.02.2014)
комбинированное анальгезирующее и спазмолитическое средство -  патент 2500399 (10.12.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Класс A61P37/08 противоаллергические средства

гипоаллергенная дерматологическая композиция -  патент 2526833 (27.08.2014)
профилактика и лечение аллергической диареи -  патент 2522240 (10.07.2014)
лечение дерматологических аллергических состояний -  патент 2521357 (27.06.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
терапевтическое средство для лечения ринита -  патент 2502519 (27.12.2013)
способ предотвращения использования кортикостероидов -  патент 2500408 (10.12.2013)
производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение -  патент 2497809 (10.11.2013)
биологически активный комплекс, обладающий противоаллергическим действием -  патент 2493861 (27.09.2013)
соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение -  патент 2493150 (20.09.2013)
2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2 -  патент 2491279 (27.08.2013)
Наверх