гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2)

Формула изобретения

1. Соединение формул Ia.1.a, Ia.2.а, Ia.3.а или Ia.4.a



где

R^a и R^b независимо друг от друга выбраны из водорода, С₁-С ₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С ₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси, R^b также может являться ОН, если R^a представляет собой водород, С₁-С₄алкил или С₁ -С₄галогеналкил, X представляет собой О, NH или N-R ^x, R^10a представляет собой водород или имеет одно из значений, данных для R¹⁰, R^11a представляет собой водород или имеет одно из значений, данных для R¹¹;R² представляет собой водород, CN, ОН, галоген, С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₃-С₆циклоалкила и С₁-С ₄алкокси,

С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₈галогеналкил, С₁-С ₈алкокси и С₁-С₈галогеналкокси; R ³ представляет собой водород, галоген, С₁-С ₄алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН и С₁-С₄алкокси, С₁ -С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси,

С₃ -С₈циклоалкил, который является незамещенным или имеет 1,

2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R⁴ выбран из

С₁-С₈ алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃ -С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^4a,

С₁-С ₈галогеналкила,

С₂-С₈алкенила,

С₂-С₈алкинила,

С₃ -С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁ -С₄алкила и С₁-С₄алкокси, и фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^4b, и

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где гетероарил является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала R^4b, или

R⁴ вместе с R² образует С₁-С₅алкиленовый или С₃-С₅алкениленовый фрагмент, где одна СН₂-часть может быть заменена кислородом, серой или N-R^4c-частью, и где С₁-С₅алкилен и С₂-С₅алкенилен могут быть незамещенными или имеют 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, CN, ОН, NH₂, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкиламино, ди(С ₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄ алкокси и С₁-С₄галогеналкокси; R^4a выбран из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, С₁ -С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси; R ^4b выбран из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, С ₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси; R^4c выбран из группы, состоящей из водорода, CN, ОН, С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет радикал, выбранный из С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄ галогеналкокси, С₁-С₄галогеналкилтио, С ₃-С₆циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из галогена и С₁-С₄алкила, и

фенила или бензила, где само фенильное кольцо в последних двух радикалах является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из галогена, CN, ОН, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси,

С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R¹⁰ выбран из галогена, циано,

С ₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄ алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^4a,

С₁-С₈алкокси, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^4a,

С₁ -С₈галогеналкила,

С₁-С₈ галогеналкокси,

С₂-С₈алкенила,

С₁-С₆алкинила,

С₃ -С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных их галогена, С₁ -С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

С₃-С₈циклоалкокси, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄ алкокси,

C(=O)-R¹³, C(=O)-OR¹⁴, NR¹⁵R¹⁶, C(=O)NR¹⁵R¹⁶ , SO₂R¹⁷,

фенила, О-фенила, СН ₂-фенила, СН(СН₃)-фенила, СН(ОН)фенила, S-фенила и O-СН₂-фенила, где фенильное кольцо в последних семи приведенных радикалах может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, ОН, С₁-С₄алкила, С₃-С₆ циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С ₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси, 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, ОН, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси;

R¹¹ представляет собой CN, ОН, галоген, С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН и С₁-С₄алкокси, С₁-С₈ галогеналкила, С₁-С₈алкокси, С₁ -С₈галогеналкокси или фенила, который может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, С₁-С₄алкила,

С₁-С ₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С ₁-С₄галогеналкокси;

R¹³ выбран из водорода,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^13a,

С₁ -С₈галогеналкила,

С₃-С₈ циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄ алкила и С₁-С₄алкокси,

фенила и 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где фенил и гетероарил являются незамещенными или имеют 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^13b;

R ^13a выбран из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, С ₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R^13b выбран из группы, состоящей из галогена, CN, ОН, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси; R¹⁴ выбран из

С₁ -С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R ^13a,

С₁-С₈галогеналкила и

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄ алкокси;

R¹⁵ выбран из водорода,

С ₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄ алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^13a, и

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С ₁-С₄алкокси;

R¹⁶ выбран из водорода и С₁-С₈алкила или

R ¹⁵ и R¹⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, N-алкилпиперазинила, N-фенилпиперазинила и морфолинила;

R¹⁷ представляет собой С ₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄ алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^17a,

С₁-С₈галогеналкил,

С₃-С₈циклоалкил, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила или С₁-С₄ алкокси, фенил и 5- или 6-членный гетероарил, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где фенил и гетероарил являются незамещенными или имеют 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^17b , где R^17a является таким, как определено для R ^13a, и R^17b является таким, как определено для R^13b;

R^x представляет собой С ₁-С₆алкил, С₁-С₄галогеналкил, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄ алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С ₆циклоалкилметил, бензил, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, ОН, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄-галогеналкила, С₁-С₄-алкокси и С₁-С₄ -галогеналкокси, и радикал SO_2-R^x5, где R^x5 представляет собой С₁-С₄ алкил, С₁-С₄-фторалкил, в частности, 5- или 6-членный гетероарил, который может содержать конденсированное бензольное кольцо и фенил, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 радикала, выбранных из галогена, CN, ОН, С ₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси и их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где R^a и R^b представляют собой водород.

3. Соединение по п.1 или 2, где R^lla представляет собой водород.

4. Соединение по п.1 или 2, где R² и R³ представляют собой водород.

5. Соединение по п.1, где X представляет собой О или NH.

6. Соединение по п.1, где R^10a представляет собой

С ₁-С₈галогеналкил,

С₃-С ₈циклоалкил, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С ₄алкила и С₁-С₄алкокси,

С ₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄ алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, или

фенил, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, ОН, С₁-С ₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С ₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄ алкокси и С₁-С₄галогеналкокси.

7. Соединение по п.1 или 2, где R³ представляет собой водород, и где R⁴ вместе с R² образуют С₁-С₅алкиленовый или С₂-С ₅алкениленовый фрагмент, где одна СН₂-часть может быть заменена кислородом, серой или N-R^4c-частью, и где С₁-С₅алкилен и С₂-С ₅алкенилен могут быть незамещенными или имеют 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, CN, ОН, NH₂, С ₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкиламино, ди(С₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси, и где R^4c является таким, как определено в п.1.

8. Соединение по п.7, где R^4c выбран из С₁-С₆алкила, который является незамещенным или имеет алкокси или галогеналкокси радикал, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₃-С₆циклоалкилметила и бензила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет заместитель, выбранный из галогена, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

9. Соединение по п.1, где R⁴ представляет собой С₃-С₈алкил, С₁-С₃ алкил, который замещен радикалом, выбранным из С₁-С ₄алкокси и С₃-С₆циклоалкила, или С₁-С₄галогеналкил.

10. Соединение по п.1, которое имеет формулы Ia.1.а', Ia.2.а', Ia.3.а' или Ia.4.а'



где -Q- представляет собой -C(R^Q1 R^Q2)-, -C(R^Q1R^Q2)-C(R^Q3 R^Q4)- или -C(R^Q1)=C(R^Q2)-, где R^Q1, R^Q2, R^Q3, R^Q4 каждый независимо друг от друга, выбран из водорода, галогена, CN, ОН, NH₂, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкиламино, ди(С ₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄ алкокси и С₁-С₄галогеналкокси; R^a и R^b независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С ₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С ₁-С₄галогеналкокси, R^b также может являться ОН, если R^a представляет собой водород, С ₁-С₄алкил или С₁-С₄галогеналкил, X представляет собой О, NH или N-R^x где R^4c и R³ являются такими, как определено в п.1, R ^10a представляет собой водород или имеет одно из значений, данных для R¹⁰, R^lla представляет собой водород или имеет одно из значений, данных для R¹¹ , и его фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединение по п.10, где R^a и R^b представляют собой водород.

12. Соединение по п.10 или 11, где R^lla представляет собой водород.

13. Соединение по п.10 или 11, где Q представляет собой СН₂.

14. Соединение по п.12, где Q представляет собой СН₂.

15. Соединение по п.10, где X представляет собой О или NH.

16. Соединение по п.10, где R^4c выбран из С₁-С₆ алкила, который является незамещенным или имеет алкокси или галогеналкокси радикал, С₃-С₆циклоалкила, С₁ -С₄галогеналкила, С₃-С₆циклоалкилметила и бензила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет заместитель, выбранный из галогена, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

17. Соединение по п.10, где R^10a представляет собой

С₁-С ₈галогеналкил, С₃-С₈циклоалкил, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁ -С₄алкокси,

С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С ₁-С₂-алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, или

фенил, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, ОН, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси.

18. Соединение по п.1 или 10, где R ^10a представляет собой фенил, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, ОН, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси.

19. Фармацевтическая композиция для лечения болезненных расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, содержащая по меньшей мере одно соединение по п.1 или 10, необязательно вместе по меньшей мере с одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

20. Применение соединения по п.1 или 10 для получения фармацевтической композиции по п.19.

21. Соединение по п.1 или 10 для применения в лечении болезненных расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, выбранных из неврологических нарушений и психиатрических расстройств.

22. Соединение по п.1 или 10 для лечения, контролирования, подавления или уменьшения рисков, связанных с глутаматной дисфункцией, таких как

риск тревоги у млекопитающего;

риск депрессии у млекопитающего;

риск мигрени у млекопитающего;

риск шизофрении у млекопитающего;

риск эпилепсии у млекопитающего.

23. Соединения по п.1 или 10 для применения в лечении или уменьшения интенсивности симптомов, связанных с расстройствами, имеющими отношение к веществу, у млекопитающего.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к гетероциклическим соединениям, которые представляют собой положительные модуляторы метаботропного глутаматного рецептора. Настоящее изобретение также относится к применению таких соединений для получения фармацевтической композиции и к способу лечения болезненного расстройства, выбранного из неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией.

Глутамат, главный возбуждающий нейротрансмиттер в головном мозге, вызывает его действия активацией лиганд-открываемых катионных каналов, называемых ионотропными глутаматными рецепторами (iGluR), а также метаботропными глутаматными рецепторами (mGlu рецепторами). Последние относятся к семейству 3 G-белок связанного рецептора (GPCR) (Conn and Pin, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 205-37, 1997) и связаны через гетеротримерные G-белки с внутриклеточными эффекторными системами. Такие рецепторные типы проявляют множественные модулирующие действия внутри центральной нервной системы (ЦНС). На сегодняшний день восемь mGlu рецепторных подтипов клонированы из головного мозга млекопитающих. В зависимости от их G-белок связывающего профиля, фармакологии и идентичности последовательности такие рецепторы классифицированы на три группы (Conn and Pin, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37, 205-37, 1997). Рецепторы mGlu группы I, главным образом, связываются через Gq с увеличением гидролиза фосфоинозитида и с клеточной Са²⁺-системой через фосфолипазу С (PLC) и включают рецептор mGlu1 и рецептор mGlu5. Рецепторы mGlu группы II, которые включают mGlu2 и mGlu3, ингибируют аденилилциклазу (АС) точно так же, как рецепторы mGlu группы III, которые включают mGlu4, mGlu6, mGlu7 и mGlu8. Таким образом, в группах II и III чувствительный к коклюшному токсину G-белок Gi вовлекается в сигнальную трансдукцию. Однако рецепторы mGlu группы II и группы III отличаются идентичностью последовательности и фармакологическим профилем.

Из 8 mGlu рецепторных подтипов существуют различные варианты сплайсирования. Внутри рецепторов mGlu группы I разнообразие сплайсинга наиболее значительно. Mglu1 существует в 6 различных сплайсинговых формах. Все рецепторы mGlu1a/а, 1b/b, 1c, 1d и 1f различаются в их С-концевом внутриклеточном домене (Prezaeu et al., Mol. Pharmacol. 49, 422-429, 1996; Soloviev et al., Biochimica et Biophysica Acta 1446, 161-166, 1999) и mGlu1e усечен в N-концевой части, испытывая недостаток наибольшей части белок-связывающей области (Pin and Duvoisin, Neuropharmacol. 34, 1-26, 1995). Пока продемонстрированы два сплайсинговых варианта рецепторов mGlu5 (группа 1) и mGlu4, mGlu7 и mGlu8 группы II. mGlu6, который находится исключительно в ON-биполярных клетках сетчатки (Nakanishi et al., Brain Res. Rev. 26, 230-235, 1998), имеет только одну изоформу. То же самое справедливо для рецепторов mGlu2 и mGlu3 (Fagni et al., TINS 23 (2), 80-88, 2000).

Синаптическая локализация рецепторов mGlu группы I и рецепторов mGlu группы II/III различается. В то время как рецепторы группы I локализованы преимущественно постсинаптически, рецепторы mGlu группы III демонстрируют скорее пресинаптическую локализацию (Shigemoto et al., J. Neurosci. 17, 7503-7522, 1997; Cartmell & Schoepp, J. Neurochem. 75(3), 889-907, 2000). Оказывается, что рецепторы группы II локализованы пре- и постсинаптически, в зависимости от участка головного мозга и типа синапса. Продемонстрирована перисинаптическая локализация mGlu2. В таком случае рецептор может активироваться только в процессе высокочастотной стимуляции, предотвращая затем дальнейшее высвобождение трансмиттера и, таким образом, уменьшая патологически высокие уровни глутамата в синаптической щели. Ауторецепторная функция (медиальный перфорантный путь, мшистое волокно-СА3, спинномозговой синапс, кортикостриатарный синапс) и гетерорецепторные функции продемонстрированы для рецепторов mGlu группы II у синапсов в различающихся участках головного мозга. Пре- и перисинаптическая локализация mGlu рецепторов, объединенная с их ауто- и гетерорецепторной функцией, и их взаимосвязь с ингибиторными внутриклеточными каскадами передачи сигнала означает важную роль такого рецепторного типа для регулирования возбуждающей нейротрансмиссии.

Первые соединения, которые распознавали 3 различные группы mGlu рецепторов, представляли собой агонисты с низкой аффинностью: 3,5-дигидроксифенилглицин (3,4-DHPG), который селективно стимулирует mGlu рецепторы группы 1; (2R,4R)-4-аминопирролидинкарбоновая кислота (2R,4R-APDC), активирующая mGlu рецепторы группы II (Monn et al., J. Med. Chem. 39(15), 2990-3000, 1996) и L-амино-4-фосфонобутират (L-AP4, Trombley and Westbrook, J.Neurosci. 12(6), 2043-50, 1992) для активации mGlu рецепторов группы III. Все такие соединения представляют собой ценные средства для исследования различных функций mGlu рецепторов при исследованиях in vitro, но показано, что ни одно из таких соединений не оказывает сильных воздействий на центральную нервную систему после системного введения. Оказывается, другие ранее известные соединения, которые, главным образом, применяли для исследований in vitro, активируют ионотропные глутаматные рецепторы в той же степени. Как широко используемый агонист mGlu рецептора группы II (2S,1'R,2'R,3'R)-2-(2',3'-дикарбоксипропил)глицин также активирует NMDA рецепторы.

В направлении исследования действий in vivo и терапевтических применений агонистов группы II крупное достижение получено в результате открытия LY354740 и LY379268 (формулы даны, например, у D.A. Barda et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 14, 3099-3102, 2004). Два таких соединения представляют собой высоко специфичные агонисты рецептора группы II только с очень низкой аффинностью в отношении других mGlu рецепторов или ионотропных глутаматных рецепторов. Они имели величину ЕС₅₀ от 10 до 20 нМ (LY354740) и от 3 до 5 нМ (LY379268) для mGlu2 и 3, соответственно. Несмотря на то что дифференциация между двумя рецепторами группы II невозможна, специфичность >1:30000 к рецепторам группы I и от 1:100 (mGlu6) до >1:30000 (mGlu7) к рецепторам группы III является высоким дискриминационным потенциалом для таких рецепторных типов (Cartmell and Schoepp, J.Neurochem. 75(3), 889-907, 2000; Brauner-Osborne et al., J. Med. Chem. 43(14), 2609-2645, 2000). Оба соединения сконструированы как конформационно ограниченные аналоги глутамата (Monn et al., J. Med. Chem. 40(4), 528-37, 1997; J. Med. Chem. 42(6), 1027-40, 1999) и репрезентативные конкурентные агонисты у глутаматного связывающего сайта. Более того, такие два соединения являются системно активными.

Производные таких соединений, MGS 0008 и MGS 0028 (Nakazato et al., J. Med. Chem. 43(25), 4893-909, 2000), обладают более высокой пероральной усвояемостью. Они также демонстрируют повышенное антагонистическое действие на РСР-индуцированное стереотипное движение головой (head-weaving) и гиперактивность у крыс. Недавно также идентифицирован высоко селективный антагонист mGlu рецепторов группы II (Kingston et al., Neuropharmacology 37(1), 1-12, 1998; Johnson et al., Neuropharmacology 38(10), 1519-29, 1999). Не было обнаружено заметного специфического связывания радиолиганд[3H]-LY431495 (формула дана в публикации D.A.Barda et al., 2004) в мембранах клеток, экспрессирующих человеческие рецепторы mGlu1a, mGlu5a, mGlu4a, mGlu6 или mGlu7a. Многие эффекты, индуцированные агонистами рецепторов группы II, могут подвергаться реверсии с помощью такого соединения. Поэтому LY341495 также представляет собой высоко селективное инструментальное соединение.

Положительные модуляторы активируют mGlu2 рецептор в зависимости от присутствия глутамата (потенциаторы). Таким образом, соединение «сенсибилизирует» рецептор для взаимодействия уже при более низких концентрациях лиганда. Положительные модуляторы также могут непосредственно активировать mGlu2 рецептор. MGlu рецепторы состоят из большого экстрацеллюлярного N-концевого домена, который связывает природный лиганд, глутамат, который является гомологичным периплазматической аминокислоте, связывающей белки из бактерий. Данный домен связан с 7-трансмембранным доменом. Такой канонический домен, свойственный всем G-белок-связанным рецепторам, содержит канонический лиганд-связывающий сайт для GPCR (сравнить с родопсином в ретинале). В mGluR данный сайт свободен и может играть роль как модуляторный сайт для положительных и отрицательных аллостерических соединений.

Указание точных аминокислотых сайтов, ответственных за лигандное связывание модельного потенциатора (LY487379, см. Johnson et al., J. Med. Chem. 46(15), 3189-92, 2003), получено из аминокислотного сравнения между mGlu2 рецептором и mGluR3 в данной области. Поскольку потенциатор является специфичным для mGlu2 рецептора, связывание не должно иметь место у mGluR3 и ответственные аминокислоты должны быть в точности аминокислотами, которые отличаются от двух рецепторов. Недавно связывающий сайт модельного потенциатора (LY487379) картировали посредством направленного сайт-мутагенеза. Оказалось, что связывающий сайт находится внутри трансмембранного домена mGlu2 рецептора (Schaffhauser et al., Mol. Pharmacol. 64(4), 798-810, 2003). В частности, аминокислоты 688, 689 и 735 служат признаком для связывания.

MGlu рецептор экспрессирован как в отдельных, так и перекрывающихся циклах, ответственных за нейропсихические и неврологические расстройства. Цикл включает экспрессию в неокортекс, таламус, полосатое тело, миндалевидное тело и гиппокамп. Внутри таких циклов mGlu2 рецептор экспрессирован, главным образом, пресинаптически. Как следствие такой структуры экспрессии, продемонстрировано, что высвобождение возбуждающего трансмиттера регулируется агонистами группы II в различных участках головного мозга. Продемонстрировано, что агонисты группы II нормализуют РСР-индуцированное высвобождение глутамата в префронтальной коре головного мозга (PFC) и что допамин регулируется агонистами группы II в специфичном для участка способе. Как, например, одна функция агонистов группы II увеличивает допамин и метаболиты в PFC. Серотонин и метаболиты также регулируются в PFC. Кроме того, это продемонстрировано функциональным антагонизмом 5-НТ2А рецепторов в данном участке головного мозга.

Такие данные показывают, что метод mGlu2 рецептора может нормализовать ряд нерегулируемых трансмиттеров при шизофрении. Концепция агонист/потенциатор mGlu2 рецептора будет вероятно обусловливать возможность нормализовать

положительные симптомы вследствие регулирования глутамата,

отрицательные симптомы вследствие регулирования допамина и серотонина и

когнитивные симптомы вследствие регулирования ацетилхолина в PFC.

Кроме шизофрении представляющим интерес симптомом заболевания может быть злоупотребление лекарственным средством, так как агонисты группы II блокируют экспрессию локомоторной сенсибилизации амфетамином, среди большого числа других описанных действий. Польза таких соединений не ограничивается болезненными состояниями, описанными выше.

Концепция потенциатора mGlu рецептора относительно новая (Barda et al., 2004), но необходимо оценить значимость mGlu2 рецептора по отношению к mGlu3. Это известно, так как описанные выше агонисты группы II дают перекрестную реакцию взаимодействия с обоими рецепторными типами. За последний год сообщения непосредственно демонстрируют значимость mGlu2 рецептора на моделях психоза у грызунов при описании функции потенциаторов mGlu рецептора на моделях РСР-индуцированной гиперлокомоции, индуцированной амфетамином гиперлокомоции, и изменении направления индуцированной амфетамином деструкции PPI у мыши (Galici et al., JPET 315(3), 1181-1187, 2005).

Помимо таких данных, указывающих значимость потенциаторов mGlu2 рецептора при шизофрении, новые сообщения, кроме того, демонстрируют эффективность потенциаторов mGlu2 рецептора при тревоге, так как показано, что потенциаторы являются эффективными при потенциируемом страхом испуге крысы и индуцированной стрессом гипертермии у мыши (Johnson et al., Psychopharmacol, 179(1), 271-83, 2005).

Чистый метод активации NMDA («глутаматергическая гипотеза шизофрении») может приводить к возможности побочных эффектов. В частности, эксайтотоксичность представляет собой соответствующий побочный эффект, который необходимо своевременно рассматривать в пределах потенциального скринингового каскада таких проектных работ. Такая возможность побочного эффекта может ограничивать полезность таких методов.

Как описано выше, позитивный модуляторный метод mGlu2 рецептора не полагается полностью на глутаматергическую гипотезу, но, вероятно, вовлечен в нормализацию высвобождения ряда возбуждающих нейротрансмиттеров. Следовательно, до сих пор нет доказательства возможности эксайтотоксичности агонистов группы II или положительных модуляторов mGlu2 рецептора. Агонисты группы II демонстрируют даже противоположные действия. Они являются нейрозащитными на МРТР модели болезни Паркинсона, они восстанавливают индуцированный Mg⁺² сниженный эпилептиформный выброс в препаратах срезов, и они обладают противосудорожным действием на моделях острого приступа.

Как возможный побочный эффект было описано отрицательное влияние агонистов группы II на познавательную способность (Higgins et al., Neuropharmacol 46, 907-917, 2004). Однако на сегодняшний день в литературе такой результат является спорным. В то время как одна группа обнаруживает обратимость недостаточной познавательной способности, индуцированной РСР (Moghaddam and Adams, Science 281(5381), 1349-52, 1998), вторая группа обнаруживает уменьшение функционирования DNMTP в случае mGlu2 рецепторного агониста LY354740, который не присутствует в mGlu2 рецепторе нокаутированной мыши (Higgins et al., Neuropharmacol. 46, 907-917, 2004). Этот результат является противоположным данным Modhaddam и Adams, а также может противоречить нормализации высвобождения Ach в PFC таким соединением (см. выше).

В WO 2001/56990 описаны N-замещенные N-(фенил)аминометилпиридиновые соединения, которые представляют собой потенциаторы глутаматных рецепторов.

В WO 2006/014918 описаны гетероциклические соединения, имеющие 4-ацилфенильный фрагмент. Соединения представляют собой потенциаторы метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор, и поэтому полезны при лечении или предупреждении неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечены метаботропные глутаматные рецепторы.

В WO 2006/015158 и WO 2006/047237 описаны гетероциклические соединения, имеющие инданоновый фрагмент, причем соединения представляют собой потенциаторы метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

В WO 2006/0030032 описаны пиридиноновые соединения, которые представляют собой потенциаторы метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

В WO 2006/049969 описаны N-(фенил)аминоалкилзамещенные пиримидиновые соединения, которые представляют собой потенциаторы метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

В WO 2006/057860, WO 2006/057869 и WO 2006/057870 описаны соединения, имеющие 4-ацил-3-гидроксифенильный фрагмент. Полагают, что данные соединения представляют собой потенциаторы метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

В WO 2006/091496 описаны соединения, имеющие бензазольный фрагмент, причем соединения предложены в качестве потенциаторов метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

В WO 2006/020879, WO 2007/021308 и WO 2007/021309 описаны изоиндолоновые соединения, которые предложены в качестве потенциаторов метаботропных глутаматных рецепторов, включающих mGlu2 рецептор.

Хотя соединения предшествующего уровня техники обладают высокой аффинность в отношении mGlu2 рецептора, их рецепторный связывающий профиль и/или их фармакологический профиль не всегда удовлетворительный. В частности, данные соединения часто обладают недостаточной селективностью в отношении mGlu2 рецептора по сравнению с mGlu3 или mGlu рецепторами группы III, или представляют собой глутаматные агонисты. Кроме того, метаболическая стабильность или метаболическое поведение и/или биодоступность являются неудовлетворительными.

Задачей настоящего изобретения является предоставление дополнительных соединений, которые представляют собой положительные модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов, в особенности, mGlu2 рецептора, и которые, таким образом, полезны при лечении или предупреждении неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечены метаботропные глутаматные рецепторы. Соединения должны быть положительными модуляторами mGlu2 рецептора, не обладающими или обладающими уменьшенной агонистической активностью для того, чтобы уменьшить или избежать побочных эффектов, связанных с агонистической активностью. Данные соединения, предпочтительно, также должны обладать благоприятным метаболическим поведением, таким как пониженное ингибирование митохондриальной респирации, и пониженным взаимодействием с изоферментами цитохром Р450. Соединения также должны обладать целесообразной биодоступностью.

Такие и дополнительные задачи решаются соединениями общей формулы I, как описано в данном описании, а также их таутомерами и фармацевтически приемлемыми солями.

Таким образом, настоящее изобретение предлагает соединения формулы I

где

Х представляет собой О, S, S(O), S(O)₂, NH, NHC(O), NR^x или химическую связь;

R^x представляет собой С_1-6алкил, который является незамещенным или имеет радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xa,

C ₁-C₆галогеналкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₁-С₆алкокси, С₁ -С₆галогеналкокси,

фенил, 5- или 6-членный гетероарил, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где гетероарил и фенил являются незамещенными или имеют 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xb,

C(=O)-R^x1, C(=O)-OR ^x2, C(=O)NR^x3R^x4, S(O)₂ R^x5 или S(O)₂NR^x3R^x4 , где

R^x1 выбран из водорода, С ₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄ алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xa,

C₁-C₆галогеналкила, С₃ -С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁ -С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

фенила и 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где фенил и гетероарил являются незамещенными или могут иметь конденсированное бензольное кольцо и/или могут иметь 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xb ;

R^xa выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, C₁-С₄алкила, С₃ -С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси;

R^xb выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, C₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси;

R^x2 выбран из С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С ₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xa ,

C₁-C₈галогеналкила и С ₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R^x3 выбран из водорода, С₁-С ₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃ -С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^xa,

С₁ -С₆галогеналкила, С₁-С₈алкокси и С₁-С₈галогеналкокси,

С ₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R^x4 выбран из водорода и С₁ -С₈алкила или

R^x3 и R ^x4 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, N-алкилпиперазинила, N-фенилпиперазинила и морфолинила; и

R^x5 имеет одно из значений, данных для R^x1;

Y представляет собой О, S, S(O), S(O)₂, NH, NR^x, О-фенилен, S-фенилен, NH-фенилен или химическую связь, где гетероатом в О-фенилене, S-фенилене и NH-фенилене присоединен к Het и где фениленовый фрагмент является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С ₁-С₄галогеналкила;

при условии, что по меньшей мере один из Х и Y отличается от химической связи;

А представляет собой С₁-С₅алкилен, который может иметь 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, ОН, С₁-С₄алкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси;

Ar представляет собой фенил или представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N;

R¹ представляет собой С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С ₄алкокси и С₃-С₈циклоалкила,

С₁-С₈алкокси, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С ₄алкокси и С₃-С₈циклоалкила,

С₁-С₈галогеналкил, С₁-С ₈галогеналкокси,

С₃-С₈ циклоалкил, С₃-С₈циклоалкилокси, где последние два приведенных радикала являются незамещенными или имеют 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С ₄алкила и С₁-С₄алкокси;

C(=O)-R⁴, C(=O)-OR⁵, NR⁶R ⁷, C(=O)NR⁶R⁷, SO₂NR ⁶R⁷, NR⁸C(=O)R⁹, SO ₂R⁹, NR⁸SO₂R⁹ ,

фенил, О-фенил, СН₂-фенил, СН(СН ₃)фенил, СН(ОН)фенил, S-фенил и О-СН₂-фенил, где фенильное кольцо в последних семи приведенных радикалах может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси,

или радикал Het ^', O-Het', CH₂-Het', CH(CH₃ )-Het', CH(OH)-Het', S-Het', OCH₂-Het, где Het' представляет собой 5- или 6-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где гетероцикл может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, CN, OH, С₁ -С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R² представляет собой водород, CN, OH, галоген, С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₃-С ₆циклоалкила и С₁-С₄алкокси,

С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₈ галогеналкил, С₁-С₈алкокси и С₁ -С₈галогеналкокси, или

R¹ и R², если они связаны со смежными атомами углерода, могут вместе образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с бензольным кольцом и имеющее 1, 2 или 3 атома азота в кольце или 1 атом кислорода и необязательно дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, в кольце, и где конденсированное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, ОН, CN, NH₂, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄алкиламина, ди(С₁ -С₄алкил)амино, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄галогеналкокси, С₁-С ₄алкилсульфонила, С₁-С₄галогеналкилсульфонила и фенилсульфонила, где фенильное кольцо может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, CN, С₁-С₄алкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси;

R³ представляет собой водород, галоген, С₁-С₄алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН и С₁-С₄алкокси,

С₁ -С₄галогеналкил, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси,

С ₃-С₈циклоалкил, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R⁴ выбран из водорода,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С ₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^4a,

С₁-С₈галогеналкила,

С₂-С₈алкенила,

С₂ -С₈алкинила,

С₃-С₈ циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄ алкила и С₁-С₄алкокси, и

фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^4b,

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где гетероарил является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала R^4b, или

R⁴ вместе с R² образуют С₁-С₅алкиленовый или С₂-С₅алкениленовый фрагмент, где одна СН₂-часть может быть заменена кислородом, серой или N-R^4c-частью и где С₁-С₅алкилен и С₂-С₅алкенилен могут быть незамещенными или имеют 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, NH₂, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкиламино, ди(С ₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄ алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R^4a выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆ циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С ₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R^4b выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, C₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси;

R^4c выбран из группы, состоящей из водорода, CN, OH,

C₁-C ₈алкила, в частности С₁-С₄алкила, который является незамещенным или имеет радикал, выбранный из С₁-С₄алкокси, С₁-С₄ алкилтио, С₁-С₄галогеналкокси, С₁ -С₄галогеналкилтио, С₃-С₆циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из галогена и С₁ -С₄алкила, и

фенила или бензила, где само фенильное кольцо в последних двух радикалах является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из галогена, CN, OH, C₁-C₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси,

С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси;

R⁵ выбран из С ₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄ алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^5a,

С₁-С₈галогеналкила и

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R^5a имеет одно из значений, данных для R^4a;

R⁶ выбран из водорода,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁ -С₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R ^6a, и

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С ₁-С₄алкокси;

R^6a имеет одно из значений, данных для R^4a;

R ⁷ выбран из водорода и С₁-С₈алкила, или

R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, N-алкилпиперазинила, N-фенилпиперазинила и морфолинила;

R⁸ выбран из водорода,

С₁-С₈ алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃ -С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^6a, и

С₃ -С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁ -С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R^6a имеет одно из значений, данных для R^4a;

R⁹ имеет одно из значений, данных для R⁴;

Het представляет собой 5- или 6-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где Het является незамещенным или может иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно может иметь 1 или 2 добавочных заместителя R¹¹, R¹² и где Het также может иметь конденсированное бензольное, пиридиновое, пиримидиновое или пиридазиновое кольцо;

R ¹⁰ выбран из галогена, циано,

С₁ -С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R ^4a,

С₁-С₈алкокси, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^4a,

С₁-С₈галогеналкила,

С ₁-С₈галогеналкокси,

С₂ -С₈алкенила,

С₂-С₈ алкинила,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С ₁-С₄алкокси,

С₃-С ₈циклоалкокси, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С ₄алкила и С₁-С₄алкокси,

C(=O)-R¹³, C(=O)-OR¹⁴, NR¹⁵R ¹⁶, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, SO₂R ¹⁷,

фенила, О-фенила, СН₂-фенила, СН(СН₃)фенила, СН(ОН)фенила, S-фенила и О-СН₂ -фенила, где фенильное кольцо в последних семи приведенных радикалах может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси,

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси;

R¹¹ представляет собой CN, OH, галоген, С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН и С ₁-С₄алкокси,

С₁-С ₈галогеналкил, С₁-С₈алкокси, С ₁-С₈галогеналкокси или фенил, который может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R¹² представляет собой CN, OH, галоген, С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН и С₁-С ₄алкокси,

С₁-С₈галогеналкил, С₁-С₈алкокси и С₁-С₈ галогеналкокси или

R¹¹ и R¹² вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют карбонильную группу;

R¹³ выбран из водорода,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁ -С₄алкокси и фенила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^13a,

С₁-С ₈галогеналкила,

С₃-С₈ циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄ алкила и С₁-С₄алкокси,

фенила и 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где фенил и гетероарил являются незамещенными или имеют 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^13b;

R^13a выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆ циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С ₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

R^13b выбран из группы, состоящей из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси;

R¹⁴ выбран из С ₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄ алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^13a,

С₁-С₈галогеналкила и

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁ -С₄алкокси;

R¹⁵ выбран из водорода,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^13a, и

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси;

R¹⁶ выбран из водорода и C₁ -C₈алкила, или

R¹⁵ и R ¹⁶ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероциклический радикал, выбранный из пирролидинила, пиперидинила, пиперазинила, N-алкилпиперазинила, N-фенилпиперазинила и морфолинила;

R¹⁷ выбран из С₁-С₈ алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^17a ,

С₁-С₈галогеналкила,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена и С₁-С₄алкокси,

фенила или 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где фенил и гетероарил являются незамещенными или имеют 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов R^17b , где R^17a является таким, как указано для R^13a , и R^17b является таким, как указано для R^13b ;

при условии, что Het представляет собой радикал, выбранный из фурила, пирролила, тиенила, пиразолила, тиазолила, бензотиазолила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразинила, пиридазинила, триазолила, тиадиазолила, имидазолонила, оксазолонила, тиазолонила, тетрагидротриазолопиридила, тетрагидротиазолопиримидинила, изоиндолила, пиридонила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалинила, хиназолила, оксазолопиридила, тиазолопиридила, имидазопиридазинила, оксазолопиридазинила, тиазолопиридазинила, циннолинила, птеридинила, фуразанила, бензотриазолила, пиразолопиридинила и нафтиридинила, если Х представляет собой О, NHC(O), S(O)₂ или связь, где приведенные выше гетероциклические радикалы могут иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно могут иметь 1 или 2 дополнительных заместителя R¹¹, R¹²,

далее, при условии, что удовлетворяется по меньшей мере одно из условий (1) или (2), если Het представляет собой 6-членный гетероцикл или 6-членный гетероцикл, конденсированный с бензольным, пиридиновым, пиримидиновым или пиридазиновым кольцом, где 6-членный гетероцикл и 6-членный гетероцикл, конденсированный с бензольным, пиридиновым, пиримидиновым или пиридазиновым кольцом, может иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно может иметь 1 или 2 дополнительных заместителя R¹¹ , R¹²;

(1) R¹ представляет собой радикал, выбранный из

группы, состоящей из C(=O)-R⁴, C(=O)-OR⁵, NR⁶R ⁷, C(=O)NR⁶R⁷, SO₂NR ⁶R⁷, NR⁸C(=O)R⁹, SO ₂R⁹ и NR⁸SO₂R⁹ ,

или из группы, состоящей из Het', O-Het', CH₂-Het', CH(CH₃)-Het', CH(OH)-Het', S-Het', OCH₂-Het, где Het' представляет собой 5- или 6-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где гетероцикл может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, CN, C ₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси;

(2) Het имеет первый заместитель R¹⁰ и дополнительно имеет 1 или 2 дополнительных заместителя R¹¹, R¹², и R¹⁰ выбран из С ₂-С₈алкенила, С₂-С₈алкинила, С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

C(=O)-R¹³, C(=O)-OR¹⁴, NR ¹⁵R¹⁶, C(=O)NR¹⁵R¹⁶, SO ₂R¹⁷, и

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆ циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С ₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси;

и их фармацевтически приемлемые соли и таутомеры.

Соединения настоящего изобретения представляют собой положительные модуляторы метаботропной глутаматной (mGlu) рецепторной функции, в частности, они представляют собой положительные модуляторы mGlu2 рецепторов. То есть оказывается, что соединения настоящего изобретения не связываются у глутамат-распознающего сайта на mGlu рецепторе, но в присутствии глутамата или глутаматного агониста соединения настоящего изобретения увеличивают mGlu рецепторную ответную реакцию. Предполагают, что данные положительные модуляторы оказывают свое воздействие у mGlu рецепторов, благодаря своей способности увеличивать ответную реакцию таких рецепторов на глутамат или глутаматные агонисты, усиливая функцию рецепторов. Было обнаружено, как и следовало ожидать, что соединения настоящего изобретения увеличивают эффективность глутамата и глутаматных агонистов mGlu2 рецептора. Поэтому предполагают, что соединения настоящего изобретения полезны при лечении различных неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, которые, как описано в данном описании, подвергают лечению, и других (заболеваний), которые можно лечить такими положительными модуляторами, как понятно специалистам в данной области.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы I, его таутомер и/или его фармацевтически приемлемую соль, необязательно вместе по меньшей мере с одним физиологически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения болезненного расстройства, выбранного из неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, его таутомера и/или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту.

Настоящее изобретение также относится к способу потенциирования активности метаботропного глутаматного рецептора у млекопитающего, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, его таутомера и/или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединения формулы I, их таутомеры и их фармацевтически приемлемая соль, в особенности, полезны для получения

лекарственного средства для лечения, подавления, уменьшения интенсивности или уменьшения риска тревоги у млекопитающего;

лекарственного средства для получения препарата для лечения, подавления, уменьшения интенсивности или уменьшения риска депрессии у млекопитающего; лекарственного средства для лечения, подавления, уменьшения интенсивности или уменьшения риска мигрени у млекопитающего;

лекарственного средства для лечения, подавления, уменьшения интенсивности или уменьшения риска шизофрении у млекопитающего;

лекарственного средства для лечения, подавления, уменьшения интенсивности или уменьшения риска эпилепсии у млекопитающего;

лекарственного средства для лечения или уменьшения интенсивности симптомов, связанных с расстройствами у млекопитающего, имеющими отношение к веществу.

Настоящее изобретение также относится к

способу лечения, подавления, уменьшения интенсивности или уменьшения риска тревоги у млекопитающего;

способу лечения, подавления, уменьшения интенсивности или уменьшения риска депрессии у млекопитающего;

способу лечения, подавления, уменьшения интенсивности или уменьшения риска шизофрении у млекопитающего;

способу лечения, подавления, уменьшения интенсивности или уменьшению риска эпилепсии у млекопитающего;

способу лечения, подавления, уменьшения интенсивности или уменьшения риска мигрени у млекопитающего;

способу лечения или уменьшения интенсивности симптомов, связанных с расстройствами у млекопитающего, имеющими отношение к веществам;

которые включают введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I, его таутомера и/или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом млекопитающему.

Соединения настоящего изобретения могут содержать один или несколько асимметрических центров и могут, таким образом, находиться в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, диастереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Могут присутствовать дополнительные асимметрические центры в зависимости от природы различных заместителей у молекулы. Каждый такой асимметрический центр будет независимо порождать два оптических изомера, и подразумевают, что все из возможных оптических изомеров и диастереомеров в смеси и в виде чистых или неполностью очищенных соединений включены в объем настоящего изобретения. Настоящее изобретение означает включение всех таких изомерных форм данных соединений. Независимые синтезы таких диастереоизомеров или их хроматографическое разделение можно осуществлять, как известно в данной области, подходящей модификацией, описанной в данном описании методики. Их абсолютную стереохимию можно определить рентгеновской кристаллографией кристаллических продуктов или кристаллических промежуточных продуктов, которые функционализируют, если необходимо, реагентом, содержащим асимметрический центр известной абсолютной конфигурации.

Если требуется, рацемические смеси соединений можно разделить таким образом, чтобы выделить индивидуальные энантиомеры. Разделение можно проводить методами, хорошо известными в данной области, такими как превращение энантиомерной смеси соединений I в диастереомерную смесь, например, взаимодействием с хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральная кислота или основание, с последующим разделением индивидуальных диастереомеров стандартными методами, такими как фракционная кристаллизация или хроматография. Энантиомерную смесь соединений также можно непосредственно разделить хроматографическими методами с использованием хиральных стационарных фаз, такие методы хорошо известны в данной области. Альтернативно, любой энантиомер соединения можно получить стереоселективным синтезом с использованием оптически чистых исходных веществ или реагентов известной конфигурации способами, хорошо известными в данной области.

Термин «фармацевтически приемлемые соли» относится к катионным или анионным солям соединений, где противоион получен от фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований или кислот, включающих неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты.

Когда соединение формулы I является кислотным, соли можно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных оснований, включающих неорганические и органические основания. Соли, полученные из неорганических оснований, включают соли, где противоион представляет собой ион алюминия, аммония, кальция, меди, трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, трехвалентного марганца, двухвалентного марганца, калия, натрия, цинка и тому подобное. Особенно предпочтительно представляет собой ионы аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксичных оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая замещенные амины природного происхождения, циклические амины и ионообменные смолы основного характера, такие как аргинин, бетаин, кофеин, холин, дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.

Когда соединение настоящего изобретения имеет основной характер, соли можно получить из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, включающих неорганические и органические кислоты. Такие кислоты включают уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, хлористоводородную, изетионовую, молочную, малеиновую, яблочную, манделовую, метансульфоновую, слизевую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислоту и тому подобное. Особенно предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, хлористоводородная, малеиновая, фосфорная, серная, фумаровая и винная кислоты. Понятно, что используемые в данном описании ссылки на соединения формулы I означают также включение фармацевтически приемлемых солей.

Соединения формулы I и их соли в твердой форме могут существовать более чем в одной кристаллической структуре (полиморфизм) и могут также быть в форме гидратов или других сольватов. Настоящее изобретение включает любой полиморф соединения I или его соли, а также любой гидрат или другой сольват.

Органические фрагменты, приведенные в вышеуказанных обозначениях символов, представляют собой - подобно термину галоген - совокупные термины для индивидуальных перечней членов индивидуальной группы. Префикс C_n-C_m указывает в каждом случае возможное число атомов углерода в группе.

Термин «галоген» означает в каждом случае фтор, бром, хлор или йод, в частности фтор, хлор или бром.

Используемый в данном описании термин «алкил» и в алкильных фрагментах алкоксиалкила, алкиламино, диалкиламино и алкилсульфонила означает в каждом случае алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей обычно от 1 до 8 атомов углерода, часто, от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода. Примеры алкильной группы представляют собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, н-гексил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 1-метилпентил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 1-этилбутил, 2-этилбутил, 1,1,2-триметилбутил, 1,2,2-триметилпропил, 1-этил-1-метилпропил, 1-этил-2-метилпропил, н-гептил, 1-метилгексил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 1-этилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 1-пропилпентил, н-октил, 1-метилоктил, 2-метилгептил, 1-этилгексил, 2-этилгексил, 1,2-диметилгексил, 1-пропилпентил и 2-пропилпентил.

Используемый в данном описании термин «галогеналкил» и в галогеналкильных фрагментах галогеналкилсульфонила означает в каждом случае алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей обычно от 1 до 8 атомов углерода, часто, от 1 до 6 атомов углерода, где атомы водорода данной группы частично или полностью заменены атомами галогена. Предпочтительные галогеналкильные фрагменты выбраны из С₁-С₄галогеналкила, более предпочтительно из С₁-С₂галогеналкила, в частности, из С₁-С₂фторалкила, такого как фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, или С₁ -С₄фторалкила, такого как фторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 2-фторэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2,2-трифторэтил, пентафторэтил, 2-фтор-1-метилэтил, 2,2-дифтор-1-метилэтил, 2,2,2-трифтор-1-метилэтил, 2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтил, 3,3,3-трифторпропил, 4,4,4-трифторбутил и тому подобное.

Используемый в данном описании термин «алкилен» означает насыщенную двухвалентную алкандиильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей обычно от 1 до 5 атомов углерода, примеры, включающие метилен, 1,1-этилен (1,1-этандиил), 1,2-этилен (1,2-этандиил), 1,1-пропандиил, 1,2-пропандиил, 2,2-пропандиил, 1,3-пропандиил, 1,1-бутандиил, 1,2-бутандиил, 1,3-бутандиил, 1,4-бутандиил, 2,3-бутандиил, 2,2-бутандиил. Используемый в данном описании термин «С ₁-С₅алкилен» означает, предпочтительно, двухвалентную алкандиильную группу с неразветвленной цепью, имеющей от 1 до 5 атомов углерода, примеры, включающие метилен, 1,2-этилен, 1,3-пропандиил, 1,4-бутандиил или 1,5-пентандиил.

Используемый в данном описании термин «алкенилен» означает алкандиильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей обычно от 2 до 5 атомов углерода и содержащей ненасыщенную этиленовую двойную связь, примеры, включающие 1,2-этендиил, 1,3-пропендиил, 1-бутен-1,4-диил, 2-бутен-1,4-диил, 1-пентен-1,5-диил, 2-пентен-1,5-диил и т.д.

Используемый в данном описании термин «алкокси» означает в каждом случае алкильную группу с неразветвленной или разветвленной цепью, которая связана через атом кислорода и имеет обычно от 1 до 8 атомов углерода, часто, от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода. Примерами алкоксигруппы являются метокси, этокси, н-пропокси, изопрокси, н-бутокси, 2-бутокси, изобутокси, трет-бутокси, пентилокси, 1-метилбутилокси, 2-метилбутилокси, 3-метилбутилокси, 2,2-диметилпропилокси, 1-этилпропилокси, гексилокси, 1,1-диметилпропилокси, 1,2-диметилпропилокси, 1-метилпентилокси, 2-метилпентилокси, 3-метилпентилокси, 4-метилпентилокси, 1,1-диметилбутилокси, 1,2-диметилбутилокси, 1,3-диметилбутилокси, 2,2-диметилбутилокси, 2,3-диметилбутилокси, 3,3-диметилбутилокси, 1-этилбутилокси, 2-этилбутилокси, 1,1,2-триметилпропилокси, 1,2,2-триметилпропилокси, 1-этил-1-метилпропилокси, 1-этил-2-метилпропилокси, н-гептилокси, 1-метилгексилокси, 2-метилгексилокси, 3-метилгексилокси, 4-метилгексилокси, 5-метилгексилокси, 1-этилпентилокси, 2-этилпентилокси, 3-этилпентилокси, 1-пропилпентилокси, н-октилокси, 1-метилоктилокси, 2-метилгептилокси, 1-этилгексилокси, 2-этилгексилокси, 1,2-диметилгексилокси, 1-пропилпентокси и 2-пропилпентилокси.

Используемый в данном описании термин «галогеналкокси» означает в каждом случае алкоксигруппу с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющей от 1 до 8 атомов углерода, часто, от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно, от 1 до 4 атомов углерода, где атомы водорода такой группы частично или полностью заменены атомами галогена, в особенности, атомами фтора. Предпочтительные галогеналкокси фрагменты включают С ₁-С₄галогеналкокси, в частности С₁ -С₂фторалкокси, такие как фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-фторэтокси, 2-фторэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 2-хлор-2-фторэтокси, 2-хлор-2,2-дифторэтокси, 2,2-дихлор-2-фторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси, пентафторэтокси и тому подобное.

Используемый в данном описании термин «циклоалкил» и в циклоалкильных фрагментах С ₃-С₆циклоалкилметила означает в каждом случае моно- или бициклический циклоалифатический радикал, имеющий обычно от 3 до 8 С-атомов или от 3 до 6 С-атомов, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2,1,1]гексил, бицикло[3,1,1]гептил, бицикло[2,2,1]гептил и бицикло[2,2,2]октил.

Используемый в данном описании термин «алкенил» означает в каждом случае однократно ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомов, например винил, аллил (2-пропен-1-ил), 1-пропен-1-ил, 2-пропен-2-ил, металлил (2-метилпроп-2-ен-1-ил), 2-бутен-1-ил, 3-бутен-1-ил, 2-пентен-1-ил, 3-пентен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 1-метилбут-2-ен-1-ил, 2-этилпроп-2-ен-1-ил и тому подобное.

Используемый в данном описании термин «алкинил» означает в каждом случае однократно ненасыщенный углеводородный радикал, имеющий обычно 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомов, например этинил, пропаргил (2-пропин-1-ил), 1-пропин-1-ил, 1-метилпроп-2-ин-1-ил), 2-бутин-1-ил, 3-бутин-1-ил, 1-пентин-1-ил, 3-пентин-1-ил, 4-пентин-1-ил, 1-метилбут-2-ин-1-ил, 1-этилпроп-2-ин-1-ил и тому подобное.

Термин «5- или 6-членные гетероциклические радикалы, включающие в кольце 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O или S» включает насыщенные, ненасыщенные и ароматические радикалы (=гетероарил)(=гетарил).

Используемый в данном описании термин «гетероарил» означает в каждом случае гетероциклический радикал, выбранный из группы, состоящей из моноциклических 5- или 6-членных гетероароматических радикалов, включающих в кольце 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, O и S. Примеры 5- или 6-членных гетероароматических радикалов включают пиридил, т.е. 2-, 3- или 4-пиридил, пиримидил, т.е. 2-, 4- или 5-пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, т.е. 3- или 4-пиридазинил, тиенил, т.е. 2- или 3-тиенил, фурил, т.е. 2- или 3-фурил, пирролил, т.е. 2- или 3-пирролил, оксазолил, т.е. 2-, 3- или 5-оксазолил, изоксазолил, т.е. 3-, 4- или 5-изоксазолил, тиазолил, т.е. 2, 3- или 5-тиазолил, изотиазолил, т.е. 3-, 4- или 5-изотиазолил, пиразолил, т.е. 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, т.е. 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, оксадиазолил, например 2- или 5-[1,3,5]оксадиазолил, 4- или 5-(1,2,3-оксадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-оксадиазол)ил, 2- или 5-[1,3,4]оксадиазолил, 4- или 5-(1,2,3-оксадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-оксадиазол)ил, 2- или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, тиадиазолил, например 2- или 5-(1,3,4-тиадиазол)ил, 4- или 5-(1,2,3-тиадиазол)ил, 3- или 5-(1,2,4-тиадиазол)ил, триазолил, например 1Н-, 2Н- или 3Н-1,2,3-триазол-4-ил, 2Н-триазол-3-ил, 1Н-, 2Н- или 4Н-1,2,4-триазолил и тетразолил, т.е. 1Н- или 2Н-тетразолил.

Примеры 5- или 6-членного гетероароматического кольца, конденсированного с фенильным кольцом или с 5- или 6-членным гетероароматическим радикалом, включают бензофуранил, бензотиенил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензоксатиазолил, бензоксадиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазинил, хинолинил, изохинолинил, пуринил, 1,8-нафтиридил, птеридил, пиридо[3,2-d]пиримидил или пиридоимидазолил и тому подобное. Такие конденсированные гетероарильные радикалы могут быть связаны с остальной частью молекулы через любой атом кольца 5- или 6-членного гетероароматического кольца или через углеродный атом конденсированной фенильной части.

Насыщенные или ненасыщенные 5- или 6-членные гетероциклические кольца включают насыщенные или ненасыщенные, неароматические гетероциклические кольца. Примеры включают ди- и тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, оксопирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксооксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил и тому подобное.

Термин химическая связь, используемый в обозначении Х и Y, следует понимать как ковалентную связь (простую связь).

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где Ar представляет собой фенильное кольцо, и к их фармацевтически приемлемым солям и таутомерам. В других вариантах осуществления изобретения Ar представляет собой 5- или 6-членный ароматический гетероцикл, как указано выше.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где Х представляет собой О, S, S(O)₂, NH или NR^x, в частности О, NH или NR^x, и к их фармацевтически приемлемым солям и таутомерам.

Среди таких соединений, где Х представляет собой NR^x , радикал R^x предпочтительно выбирают из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси-С₁ -С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆циклоалкилметила, бензила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси, и радикала SO₂-R ^x5, где R^x5 является таким, как определено выше. R^x5 предпочтительно выбран из С₁-С ₄алкила, С₁-С₄-фторалкила, в частности CH₂CF₃, 5- или 6-членного гетероарила, который может содержать конденсированное бензольное кольцо, в частности пиридил, пиримидинил и хинолинил, и фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси. Среди соединений предпочтительны соединения формулы I, где радикал R^x и радикал SO ₂-R^x5, где R^x5, такой как определено выше. Также предпочтительными являются соединения формулы I, где радикал R^x представляет собой С₁-С ₆алкил, С₁-С₄галогеналкил, С ₁-С₄алкокси-С₁-С₄алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆ циклоалкилметил или бензил, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, C₁-C₄алкила, С₃-С₆ циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С ₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси.

В предпочтительном варианте осуществления, где Х представляет собой NHC(O), атом азота может быть присоединен либо к А, либо к Ar.

Предпочтительно, Y выбран из O, S, S(O)₂, NH или химической связи. Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где Y представляет собой химическую связь, и к их фармацевтически приемлемым солям и таутомерам. В другом варианте осуществления Y выбран из группы, состоящей из О, S, S(O) ₂ и NH. В другом таком варианте осуществления, т.е. Y представляет собой О, S, S(O)₂ или NH, Х предпочтительно, представляет собой ковалентную связь.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где А представляет собой CR^aR^b , где R^a и R^b независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси, R ^b также может являться ОН, если R^a представляет собой водород, С₁-С₄алкил или С₁ -С₄галогеналкил. Предпочтительно, R^a и R^b выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила и метокси. В частности, R ^a и R^b представляют собой водород, т.е. А представляет собой СН₂.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I, где Het представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, имеющее 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где 5-членное гетероароматическое кольцо может иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно может иметь 1 или 2 дополнительных заместителя R¹¹ , R¹². Het, в частности, представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из фурила, пирролила, тиенила, пиразолила, тиазолила, бензотиазолила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, триазолила и имидазолила, где гетероциклические радикалы могут иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно могут иметь 1 или 2 дополнительных заместителя R¹¹ , R¹², при условии, что Х представляет собой NH или NR^x, если Het представляет собой имидазолил или бензимидазолил, который может иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно может иметь 1 или 2 дополнительных заместителя R¹¹ , R¹². В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения Het в формуле I представляет собой пиразолил, в частности 4-пиразолил, который может иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно может иметь добавочный заместитель R¹¹ .

В самом предпочтительном варианте осуществления изобретения Het представляет собой радикал следующих формул (Het-1)-(Het-7), в частности следующих формул (Het-1)-(Het-4):

где R^10a представляет собой водород или имеет одно из значений, данных для R¹⁰ , R^11a представляет собой водород или одно из значений, данных для R¹¹, и где * означает место присоединения к части Y. В частности, R^11a представляет собой водород. В частности, R^10a отличается от водорода. Предпочтительно, R^10a имеет одно из значений, приведенных ниже в качестве предпочтительных значений для R¹⁰. Более предпочтительно, R^10a представляет собой

С₁ -С₈галогеналкил, в частности, С₁-С ₂фторалкил,

С₃-С₈ циклоалкил, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄ алкила и С₁-С₄алкокси,

С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С ₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, и

наиболее предпочтительно,

фенил, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как указано выше, которые, предпочтительно, выбраны из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси, в частности, 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С₂ алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

В первом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из группы C(=O)-R⁴ , C(=O)-OR⁵, NR⁶R⁷, C(=O)NR ⁶R⁷, SO₂NR⁶R⁷ , NR⁸C(=O)R⁹, SO₂R⁹ и NR⁸SO₂R⁹, где R⁴ , R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ являются такими, как описано в данном описании. В первом конкретном варианте осуществления Ar, предпочтительно, представляет собой бензольное кольцо. В первом конкретном варианте осуществления R¹, предпочтительно, находится в положении 3 или 4 бензольного кольца.

Среди соединений первого предпочтительного варианта осуществления предпочтительны соединения, где Ar представляет собой бензольное кольцо, и R ¹ представляет собой С(=О)-R⁴, который находится в положении 3 или 4 бензольного кольца.

Среди соединений I, где R¹ представляет собой С(=О)-R ⁴, конкретный вариант осуществления относится к таким соединениям, где R⁴ выбран из

С₃-С ₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃ -С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁ -С₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, в частности С ₃-С₈алкила, С₁-С₃алкила, который замещен радикалом, выбранным из С₁-С₄ алкокси или фенила, который является незамещенным или замещенным, как указано выше,

С₁-С₈ галогеналкила, в частности С₁-С₂фторалкила,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁ -С₄алкокси,

фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, в частности фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила, где гетероарил является ненасыщенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С ₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

Среди соединений I, где R ¹ представляет собой C(=O)-R⁴, другой конкретный вариант осуществления относится к соединениям, где R⁴ вместе с R² образует С₁-С₅алкиленовый или С₂-С₅алкениленовый фрагмент, в частности этан-1,2-диильный или пропан-1,2-диильный фрагмент, где одна СН₂-часть может быть заменена кислородом, серой или N-R^4c-частью, и где С₁-С₅алкилен и С₂-С₅алкенилен (а также этан-1,2-диильный и пропан-1,3-диильный фрагмент) может быть незамещенным или иметь 1, 2, 3 или 4 радикала, в частности 0, 1 или 2 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, NH₂, С₁-С₄ алкила, в частности метила, С₃-С₆циклоалкила, в частности циклопропила, циклобутила или циклопентила, С ₁-С₄галогеналкила, в частности дифторметила или трифторметила, С₁-С₄алкиламино, такой как метиламино, этиламино, ди(С₁-С₄алкил)амино, такой как диметиламино, диэтиламино, С₁-С₄ алкокси, такой как метокси или этокси, и С₁-С ₄галогеналкокси, такой как дифторметокси или трифторметокси, и где R^4c является таким, как указано в данном описании. В одном варианте осуществления R^4c выбран из водорода, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси. Предпочтительно, R^4c выбран из водорода, С₁-С₄алкила, С₃-С₆ циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С ₃-С₆циклоалкилметила и бензила, где фенильное кольцо является незамещенным или может иметь заместитель, выбранный из галогена, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси. В частности, R^4c выбран из водорода, метила, этила, 2-бромэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, н-пропила, 3,3,3-трифторпропила, н-бутила, 4,4,4-трифторбутила, 3-метилбутила, 2-трифторметоксиэтила, 2-метилпропила, циклопентилметила, циклогексилметила, бензила, 4-трифторметоксибензила и фенила.

Среди соединений первого конкретного варианта осуществления предпочтительны также такие соединения, где Ar представляет собой бензольное кольцо и R¹ представляет собой C(=O)-OR⁵ , который находится в положении 3 или 4 бензольного кольца. R ⁵, предпочтительно, представляет собой C₁-C ₄алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₃ -С₆циклоалкилметил или бензил.

Среди соединений первого конкретного варианта осуществления предпочтительны также такие соединения, где Ar представляет собой бензольное кольцо и R¹ представляет собой NR⁶R ⁷, который находится в положении 3 или 4 бензольного кольца. В радикале NR⁶R⁷ R⁶ представляет собой, предпочтительно, водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, СНО или С(О)-С₁ -С₄алкил, такой как ацетил или пропионил. R⁷ представляет собой, предпочтительно, водород или С₁ -С₄алкил. Предпочтительны также соединения, где фрагмент NR⁶R⁷ образует радикал пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил.

Среди соединений первого конкретного варианта осуществления предпочтительны также такие соединения, где Ar представляет собой бензольное кольцо и R¹ представляет собой С(=О)NR ⁶R⁷, который находится в положении 3 или 4 бензольного кольца. В радикале С(=О)NR⁶R⁷ R⁶ представляет собой, предпочтительно, водород, С₁-С ₄алкил или С₁-С₄алкокси. R₇ представляет собой, предпочтительно, водород или С₁ -С₄алкил. Предпочтительны также соединения, где фрагмент NR⁶R⁷ образует радикал пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил.

Среди соединений первого конкретного варианта осуществления предпочтительны также такие соединения, где Ar представляет собой бензольное кольцо и R¹ представляет собой SO₂ NR⁶R⁷, который находится в положении 3 или 4 бензольного кольца. В радикале SO₂NR⁶ R⁷ R⁶ предпочтительно, представляет собой водород, С₁-С₄алкил или С₁-С ₄алкокси. R⁷ представляет собой, предпочтительно, водород или С₁-С₄алкил. Предпочтительны также соединения, где фрагмент NR⁶R⁷ образует радикал пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил.

Среди соединений первого конкретного варианта осуществления предпочтительны также такие соединения, где Ar представляет собой бензольное кольцо и R ¹ представляет собой NR⁸C(=O)R⁹, который находится в положении 3 или 4 бензольного кольца. В радикале NR⁸C(=O)R⁹ R⁸ представляет собой, предпочтительно, водород. R⁹ предпочтительно выбран из группы, состоящей из

водорода,

С₁-С₈алкила, который является ненасыщенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С ₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁ -С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, в частности С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкила, который замещен радикалом, выбранным из С₁-С₄алкокси или фенила, который является незамещенным или замещен, как представлено выше,

С₁-С₈галогеналкила, в частности С₁-С₂фторалкила,

С ₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С ₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, в частности фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила, где гетероарил является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

Среди соединений первого конкретного варианта осуществления предпочтительны также такие соединения, где Ar представляет собой бензольное кольцо и R¹ представляет собой NR⁸SO ₂R⁹, который находится в положении 3 или 4 бензольного кольца. В радикале NR⁸SO₂R⁹ R⁸ представляет собой, предпочтительно, водород. R ⁹ предпочтительно выбран из группы, состоящей из

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С ₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁ -С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, в частности С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкила, который замещен радикалом, выбранным из С₁-С₄алкокси или фенила, который является незамещенным или замещен, как представлено выше,

С₁-С₈галогеналкила, в частности С₁-С₂фторалкила,

С ₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С ₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси или трифторметокси,

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, в частности фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила, где гетероарил является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

Среди соединений первого конкретного варианта осуществления предпочтительны также такие соединения, где Ar представляет собой бензольное кольцо и R¹ представляет собой SO₂R ⁹, который находится в положении 3 или 4 бензольного кольца. В радикале SO₂R⁹ R⁹, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из

С₁-С ₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃ -С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁ -С₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, в частности С ₁-С₄алкила, С₁-С₄алкила, который замещен радикалом, выбранным из С₁-С₄ алкокси или фенила, который является незамещенным или замещен, как описано выше,

С₁-С₈ галогеналкила, в частности С₁-С₂фторалкил,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁ -С₄алкокси,

фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, в частности фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила, где гетероарил является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С ₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

Во втором конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из группы Het', O-Het', CH₂-Het', CH(CH ₃)-Het', CH(OH)-Het', S-Het', OCH₂ -Het, где Het' представляет собой 5- или 6- членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, имеющий 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, где гетероцикл может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, CN, OH, С₁ -С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси. Во втором конкретном варианте осуществления Ar представляет собой, предпочтительно, бензольное кольцо и R¹, предпочтительно, находится в положении 3 или 4 бензольного кольца. Во втором конкретном варианте осуществления представлены такие соединения, где R ¹ представляет собой Het'. Het' представляет собой, предпочтительно, фурил, тиенил, оксазолил, тиазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-триазолил, пиридил, пиримидинил или пиразинил.

В третьем конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ выбран из группы, состоящей из

С₁-С₈ алкокси, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и С₃ -С₈циклоалкила,

С₁-С ₈галогеналкокси,

С₃-С₈ циклоалкокси, где последние два вышеприведенных радикала являются незамещенными или имеют 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С ₄алкокси,

О-фенила, СН₂-фенила, СН(СН₃)фенила, СН(ОН)фенила, S-фенила и О-СН₂ -фенила, где фенильное кольцо в последних шести вышеприведенных радикалах может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁ -С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси.

В третьем конкретном варианте осуществления Ar представляет собой, предпочтительно, бензольное кольцо и R¹, предпочтительно, находится в положении 3 или 4 бензольного кольца.

В четвертом конкретном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R² связаны со смежными атомами углерода и вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с Ar и имеющее 1, 2 или 3 атома азота в кольце или 1 атом кислорода и необязательно дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и N, в кольце, и где конденсированное гетероциклическое кольцо может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, ОН, CN, NH₂, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ алкокси, С₁-С₄алкиламино, ди(С₁ -С₄алкил)амино, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄галогеналкокси, С₁-С ₄алкилсульфонила, С₁-С₄галогеналкилсульфонила и фенилсульфонила, где фенильное кольцо может быть незамещенным или может иметь 1, 2, 3 или 4 заместителя, выбранных из галогена, CN, C₁-C₄алкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси.

В четвертом конкретном варианте осуществления Ar представляет собой, предпочтительно, бензольное кольцо и R¹ и R², предпочтительно, находятся в положении 3 и 4 бензольного кольца. В частности, R¹ и R² вместе с бензольным кольцом образуют бициклическое кольцо, которое присоединено к остальной части молекулы через бензольное кольцо, причем бициклическое кольцо выбрано из индолила, бензопиразолила, бензимидазолила, бензоксазолила и бензотриазолила, где бициклическое кольцо является незамещенным или замещено, как описано выше.

R² , предпочтительно, выбран из водорода, галогена, в частности фтора или хлора, С₁-С₄алкила, в частности метила или этила, С₁-С₄галогеналкила, в частности трифторметила, С₁-С₄алкокси, в частности метокси или этокси, и С₁-С₄ галогеналкокси, в частности дифторметокси или трифторметокси.

R³, предпочтительно, выбран из водорода, галогена, в частности фтора или хлора, С₁-С₄ алкила, в частности метила или этила, С₁-С₄ галогеналкила, в частности трифторметила, С₁-С ₄алкокси, в частности метокси или этокси, и С₁ -С₄галогеналкокси, в частности дифторметокси или трифторметокси. В частности, R³ представляет собой водород.

Помимо этого R¹⁰ предпочтительно выбран из

галогена,

циано,

С₁ -С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, C₁-C₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

С₁-С₈алкокси,

С₁ -С₈галогеналкила,

С₁-С ₈галогеналкокси,

С₃-С₈ цилоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄ алкила и С₁-С₄алкокси,

С₃-С₈циклоалкокси, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

C(=O)-R¹³,

C(=O)-OR ¹⁴,

NR¹⁵R¹⁶,

C(=O)NR¹⁵R¹⁶,

SO₂ R¹⁷,

фенила, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси, в частности 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С₂ алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

5- или 6-членного гетероарила, в частности оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, который является незамещенным или может иметь 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси, в частности 1 или 2 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С ₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

R¹¹ предпочтительно выбран из галогена, в частности фтора или хлора, С₁ -С₄алкила, в частности метила или этила, С₁ -С₄галогеналкила, в частности трифторметила, С ₁-С₄алкокси, в частности метокси или этокси, и С₁-С₄галогеналкокси, в частности дифторметокси или трифторметокси.

R¹² предпочтительно выбран из водорода, галогена, в частности фтора или хлора, С ₁-С₄алкила, в частности метила или этила, С ₁-С₄галогеналкила, в частности трифторметила, С₁-С₄алкокси, в частности метокси или этокси, и С₁-С₄галогеналкокси, в частности дифторметокси или трифторметокси. В частности, R¹² отсутствует.

В радикале С(О)R¹³ R¹³ предпочтительно выбран из

С₁-С₄алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, C₁-C₄алкокси, С₃-С ₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси или трифторметокси, в частности С₁-С₄алкила, С₁-С₄ алкила, который замещен радикалом, выбранным из С₁ -С₄алкокси или фенила, который является незамещенным или замещен, как представлено выше,

С₁ -С₈галогеналкила, в частности С₁-С ₂фторалкила,

С₃-С₈ циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄ алкила и С₁-С₄алкокси,

фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С₂ алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, в частности, фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила, где гетероарил является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁ -С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

В радикале С(=О)-OR¹⁴ R¹⁴ представляет собой, предпочтительно, С₁ -С₄алкил, С₃-С₆циклоалкил, С ₃-С₆циклоалкилметил или бензил.

В радикале NR¹⁵R¹⁶ R¹⁵ представляет собой, предпочтительно, водород, С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, СНО или С(О)-С₁ -С₄алкил, такой как ацетил или пропионил. R¹⁶ представляет собой, предпочтительно, водород или C₁ -C₄алкил. Предпочтительны также соединения, где фрагмент NR¹⁵R¹⁶ образует радикал пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил.

В радикале С(=О)NR¹⁵R¹⁶ R ¹⁵ предпочтительно представляет собой водород, С₁ -С₄алкил или С₁-С₄алкокси. R ¹⁶ представляет собой, предпочтительно, водород или С ₁-С₄алкил. Предпочтительны также соединения, где в радикале С(=О)NR¹⁵R¹⁶ группа NR ¹⁵R¹⁶ образует радикал пиперидин-1-ил, пирролидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил.

В радикале SO₂R¹⁷ R¹⁷ предпочтительно выбран из

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С ₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, C₁-C ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, в частности С ₁-С₄алкила, С₁-С₄алкила, который замещен радикалом, выбранным из С₁-С₄ алкокси или фенила, который является незамещенным или замещен, как описано выше.

С₁-С₈ галогеналкила, в частности, С₁-С₂фторалкила,

фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С ₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I и их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, где

Ar представляет собой бензольное кольцо,

А представляет собой CR^aR^b, где R^a и R^b независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, С ₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси, R^b также может являться ОН, если R ^a представляет собой водород, С₁-С₄ алкил или С₁-С₄галогеналкил,

Х представляет собой NH или N-R^x и

Y представляет собой химическую связь.

Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формулы I, их таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, где

Ar представляет собой бензольное кольцо,

А представляет собой CR^aR^b , где R^a и R^b независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси, R ^b также может являться ОН, если R^a представляет собой водород, С₁-С₄алкил или С₁ -С₄галогеналкил,

Х представляет собой О,

Y представляет собой химическую связь,

при условии, что Het выбран из фурила, пирролила, тиенила, пиразолила, тиазолила, бензотиазолила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразинила, пиридазинила, триазолила, тиадиазолила, имидазолонила, оксазолонила, тиазолонила, тетрагидротриазолопиридила, тетрагидротриазолопиримидинила, изоиндолила, пиридонила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалинила, хиназолила, оксазолопиридила, тиазолопиридила, имидазопиридазинила, оксазолопиридазинила, тиазолопиридазинила, циннолинила, птеридинила, фуразанила, бензотриазолила, пиразолопиридинила и нафтиридинила, где приведенные выше гетероциклические радикалы могут иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно могут иметь 1 или 2 добавочных заместителя R¹¹, R ¹².

Конкретный предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формулы I, где фрагмент представляет собой формулу , где R², R³ и R⁴ являются такими, как указано выше. Среди таких соединений особенно предпочтительны соединения, где R² и R³ представляют собой водород, и R₄ является таким, как указано выше, и, предпочтительно, выбран из С₃-С₈алкила, С₁-С₄галогеналкила, в частности С₁ -С₄фторалкила, С₃-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С ₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси. В частности, R ₄ представляет собой С₃-С₈алкил, С₁-С₃алкил, который замещен радикалом, выбранным из С₁-С₄алкокси и С₃ -С₆циклоалкила, или С₁-С₄галогеналкил, в частности С₁-С₄фторалкил.

Аналогично, предпочтительны соединения такого особенно предпочтительного варианта осуществления, где R³ представляет собой водород и R⁴ вместе с R² образуют С ₁-С₅алкиленовый или С₂-С₅ алкениленовый фрагмент, в частности этан-1,2-диильный фрагмент, этен-1,2-диильный фрагмент, 1,3-пропендиильный фрагмент или пропан-1,3-диильный фрагмент, где одна СН₂-часть может быть заменена кислородом, серой или N-R^4c-частью, и где С₁-С ₅алкилен и С₂-С₅алкенилен (и аналогично, этан-1,2-диильный фрагмент, этен-1,2-диильный фрагмент, 1,3-пропендиильный фрагмент и пропан-1,3-диильный фрагмент) могут быть незамещенными или иметь 1, 2, 3 или 4 радикала, в частности 0, 1 или 2 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, NH₂, С₁-С ₄алкила, в частности метила, С₃-С₆ циклоалкила, в частности циклопропила, циклобутила или циклопентила, С₁-С₄галогеналкила, в частности дифторметила или трифторметила, С₁-С₄алкиламино, такого как метиламино, этиламино, ди(С₁-С₄алкил)амино, такого как диметиламино, диэтиламино, С₁-С₄ алкокси, такого как метокси или этокси, и С₁-С ₄галогеналкокси, такого как дифторметокси или трифторметокси, и где R^4c является таким, как указано в данном описании. Предпочтительно, R^4c выбран из С₁-С ₆алкила, который является незамещенным или имеет алкокси или галогеналкоксирадикал, в частности С₁-С₄ алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁ -С₄галогеналкила, С₃-С₆циклоалкилметила и бензила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет заместитель, выбранный из галогена, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси. В частности, R^4c выбран из метила, этила, 2-бромэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, н-пропила, 3,3,3-трифторпропила, н-бутила, 4,4,4-трифторбутила, 3-метилбутила, 2-трифторметоксиэтила, 2-метилпропила, циклопентилметила, циклогексилметила, бензила и 4-трифторметоксибензила.

Большее предпочтительны соединения такого конкретного предпочтительного варианта осуществления, где фрагмент представляет собой формулу , где R³ и R^4c являются такими, как определено выше, и где -Q- представляет собой -C(R^Q1 R^Q2)-, -C(R^Q1R^Q2)-C(R^Q3 R^Q4)- или -С(R^Q1)=C(R^Q2)-, где R^Q1, R^Q2, R^Q3, R^Q4 , каждый независимо друг от друга, выбран из водорода, галогена, CN, OH, NH₂, C₁-C₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкиламино, ди(С ₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄ алкокси и С₁-С₄галогеналкокси. Предпочтительно, -Q- представляет собой -С(R^Q1R^Q2)-. Предпочтительно, R^Q1, R^Q2, R^Q3, R^Q4 , каждый независимо друг от друга, выбран из водорода, галогена, С₁-С₄алкила, С₃-С₆ циклоалкила и С₁-С₄галогеналкила. В частности, Q представляет собой СН₂, СН₂СН₂ или СН=СН, более предпочтительно, СН₂. Более предпочтительно, R³ представляет собой водород.

В таких предпочтительных вариантах осуществления Het, R^x, R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше, и имеют, предпочтительно, одно из значений, данных в качестве предпочтительных значений.

В таких предпочтительных вариантах осуществления Het представляет собой, особенно предпочтительно, 5-членное гетероароматическое кольцо, имеющее 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, где 5-членное гетероароматическое кольцо может иметь первый заместитель R ¹⁰ и дополнительно может иметь 1 или 2 добавочных заместителя R¹¹, R¹², где R¹⁰, R¹¹ и R¹² являются такими, как определено выше, и имеют, предпочтительно, одно из значений, данных в виде предпочтительных значений.

Таким образом, конкретный предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы Ia и к их фармацевтически приемлемым солям и таутомерам.

В формуле Ia, X, R^a, R ^b, Het, R^x, R¹, R² и R ³ являются такими, как определено в данном описании, и имеют предпочтительно одно из значений, данных в виде предпочтительных значений. Предпочтительно, Х в формуле Ia представляет собой NH или N-R^x. В формуле Ia X также может являться, предпочтительно, О, если Het выбран из фурила, пирролила, тиенила, пиразолила, тиазолила, бензотиазолила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразинила, пиридазинила, триазолила, тиадиазолила, имидазолонила, оксазолонила, тиазолонила, тетрагидротриазолопиридила, тетрагидротриазолопиримидинила, изоиндолила, пиридонила, фталазинила, нафтиридинила, хиноксалинила, хиназолила, оксазолопиридила, тиазолопиридила, имидазопиридазинила, оксазолопиридазинила, тиазолопиридазинила, циннолинила, птеридинила, фуразанила, бензотриазолила, пиразолопиридинила и нафтиридинила, где приведенные выше гетероциклические радикалы могут иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно могут иметь 1 или 2 добавочных заместителя R¹¹, R ¹².

Предпочтительно, R^a и R ^b выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила и метокси. В частности, R ^a и R^b представляют собой водород.

Среди соединений соединения Ia, где Х представляет собой NR ^x, радикал R^x, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₁ -С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси-С ₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆циклоалкилметила, бензила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси, и радикал SO₂-R ^x5, где R^x5 является таким, как определено выше. R^x5, предпочтительно, выбран из С₁-С ₄алкила, С₁-С₄-фторалкила, в частности CH₂CF₃, 5- или 6-членного гетероарила, который может содержать конденсированное бензольное кольцо, в частности пиридил, пиримидинил и хинолинил, и фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси. Среди соединений предпочтительно соединение формулы Ia, где радикал R^x, радикал SO ₂-R^x5, где R^x5 является таким, как определено выше. Аналогично, предпочтительными являются соединения формулы Ia, где радикал R^x представляет собой С ₁-С₆алкил, С₁-С₄галогеналкил, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄ алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С ₆циклоалкилметил или бензил, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных их галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы Ia, где Het представляет собой 5-членное гетероароматическое кольцо, имеющее 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, где 5-членное гетероароматическое кольцо может иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно может иметь 1 или 2 добавочных заместителя R¹¹, R ¹². Het, в частности, представляет собой гетероциклический радикал, выбранный из фурила, пирролила, тиенила, пиразолила, тиазолила, бензотиазолила, оксазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, триазолила и имидазолила, где гетероциклические радикалы могут иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно могут иметь 1 или 2 добавочных заместителя R¹¹, R ¹², причем Х представляет собой NH или NR^x, если Het представляет собой имидазолил или бензимидазолил, который может иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно может иметь 1 или 2 добавочных заместителя R¹¹, R ¹². В более предпочтительном варианте осуществления соединений формулы Ia Het представляет собой радикал формул (Het-1)-(Het-7), в частности формул Het-1, Het-2, Het-3 и Het-4, как описано выше, где R^10a и R^11a имеют значения, приведенные выше, в частности предпочтительные значения. В самом предпочтительном варианте осуществления изобретения Het в формуле Ia представляет собой пиразолил, в частности 4-пиразолил, который может иметь первый заместитель R¹⁰ и дополнительно может иметь добавочный заместитель R¹¹. Более предпочтительно, Het представляет собой радикал формул (Het-1)-(Het-4), как определено выше, где R^10a и R^11a имеют значения, приведенные выше, в частности предпочтительные значения.

Среди соединений формулы Ia особенно предпочтительны такие соединения, где фрагмент представляет собой формулу , где R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше. Среди таких соединений особенно предпочтительны соединения, где R² и R³ представляют собой водород и R⁴ является таким, как определено выше, и предпочтительно выбран из С₃-С ₈алкила, С₁-С₄галогеналкила, в частности С₁-С₄-фторалкила, С₃-С₈ алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃ -С₈циклоалкила и фенила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, C₁-C ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси. В частности, R ⁴ представляет собой С₃-С₈алкил, С₁-С₃алкил, который замещен радикалом, выбранным из С₁-С₄алкокси и С₃ -С₆циклоалкила, или С₁-С₄галогеналкил, в частности С₁-С₄фторалкил.

Аналогично, предпочтительны соединения формулы Ia, где R ³ представляет собой водород и R⁴ вместе с R ² образуют С₁-С₅алкиленовый или С ₂-С₅алкениленовый фрагмент, в частности этан-1,2-диильный фрагмент, этен-1,2-диильный фрагмент, 1,3-пропендиильный фрагмент или пропан-1,3-диильный фрагмент, где одна СН₂-часть может быть заменена кислородом, серой или N-R^4c-частью, и где С₁-С₅алкилен и С₂-С ₅алкенилен (и аналогично, этан-1,2-диильный фрагмент, этен-1,2-диильный фрагмент, 1,3-пропендиильный фрагмент и пропан-1,3-диильный фрагмент) может быть незамещенным или иметь 1, 2, 3 или 4 радикала, в частности 0, 1 или 2 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, NH₂ , С₁-С₄алкила, в частности метила, С ₃-С₆циклоалкила, в частности циклопропила, циклобутила или циклопентила, С₁-С₄галогеналкила, в частности дифторметила или трифторметила, С₁-С ₄алкиламино, такого как метиламино, этиламино, ди(С ₁-С₄алкил)амино, такого как диметиламино, диэтиламино, С₁-С₄алкокси, такого как метокси или этокси, и С₁-С₄галогеналкокси, такого как дифторметокси или трифторметокси, и где R^4c является таким, как определено выше. Предпочтительно, R^4c выбран из С ₁-С₆алкила, который является незамещенным или имеет алкокси или галогеналкоксирадикал, в частности С₁ -С₄алкил, С₃-С₆циклоалкил, С ₁-С₄галогеналкил, С₃-С₆ циклоалкилметил и бензил, где фенильное кольцо является незамещенным или может иметь заместитель, выбранный из галогена, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси. В частности, R ^4c выбран из метила, этила, 2-бромэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, н-пропила, 3,3,3-трифторпропила, н-бутила, 4,4,4-трифторбутила, 3-метилбутила, 2-трифторметоксиэтила, 2-метилпропила, циклопентилметила, циклогексилметила, бензила и 4-трифторметоксибензила.

Большее предпочтительны соединения формулы Ia, где фрагмент представляет собой формулу , где R³ и R^4c являются такими, как определено выше, и где -Q- представляет собой -С(R^Q1 R^Q2)-, -C(R^Q1R^Q2)-C(R^Q3 R^Q4)- или -С(R^Q1)=C(R^Q2)-, где R^Q1, R^Q2, R^Q3, R^Q4 , каждый независимо друг от друга, выбран из водорода, галогена, CN, OH, NH₂, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкиламино, ди(С ₁-С₄алкил)амино, С₁-С₄ алкокси и С₁-С₄галогеналкокси. Предпочтительно, -Q- представляет собой -С(R^Q1R^Q2)-. Предпочтительно, R^Q1, R^Q2, R^Q3, R^Q4 , каждый независимо друг от друга, выбран из водорода, галогена, С₁-С₄алкила, С₃-С₆ циклоалкила и С₁-С₄галогеналкила. В частности, Q представляет собой СН₂, СН₂СН₂ или СН=СН, более предпочтительно, СН₂. Более предпочтительно, R³ представляет собой водород.

Конкретный предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы I.1, к их изомерам формул I.2, I.3 и I.4 и к их фармацевтически приемлемым солям:

В формулах I.1, I.2, I.3 и I.4 X, A, Y, R¹, R² и R³ являются такими, как описано в данном описании, и имеют, предпочтительно, одно из значений, данных в виде предпочтительных значений. R^10a представляет собой водород или имеет одно из значений, данных для R¹⁰, R^11a представляет собой водород или имеет одно из значений, данных для R¹¹.

В частности, R^10a выбран из

водорода,

галогена,

циано,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С ₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

С₁-С₈алкокси,

С₁ -С₈галогеналкила,

С₁-С ₈галогеналкокси,

С₃-С₈ циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄ алкила и С₁-С₄алкокси,

С₃-С₈циклоалкокси, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

C(=O)-R¹³,

C(=O)-OR ¹⁴,

NR¹⁵R¹⁶,

C(=O)NR¹⁵R¹⁶,

SO₂ R¹⁷,

фенила, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси, в частности 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С₂ алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

5- или 6-членного гетероарила, в частности фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, который является незамещенным или может иметь 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, CN, OH, С₁ -С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси, в частности 1 или 2 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

Более предпочтительно, R^10a представляет собой

С₁-С₈галогеналкил, в частности С₁-С₂фторалкил,

С₃ -С₈циклоалкил, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С ₄алкила и С₁-С₄алкокси,

С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С ₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, и

более предпочтительно,

фенил, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как указано выше, которые, предпочтительно, выбраны из галогена, CN, ОН, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси, в частности 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С₂ алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

В частности, R^11a представляет собой водород или С-связанный радикал, который, предпочтительно, выбран из CN, C₁-C₄алкила, С₁-С ₄галогеналкила и фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, ОН, С₁-С₄алкила, С₃-С₆ циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С ₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси. Более предпочтительно, R^11a представляет собой водород.

R^10a и R^11a вместе с атомами, к которым они присоединены, могут также образовывать конденсированное пиридиновое или пиримидиновое кольцо, которое является незамещенным или может иметь 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, CN, ОН, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси, в частности 1 или 2 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С₂ алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

Конкретный предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул I.1, I.2, I.3 и I.4, где Х представляет собой NH или NR^x, и их фармацевтически приемлемым солям.

Другой конкретный предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул I.1, I.2, I.3 и I.4, где Х представляет собой О, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Среди таких соединений формул I.1, I.2, I.3 и I.4, где Х представляет собой NR^x, радикал R^x предпочтительно выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С ₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄ алкокси-С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₃-С₆циклоалкилметила, бензила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, ОН, С₁ -С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси, и радикал SO₂-R^x5, где R^x5 является таким, как определено выше. R^x5, предпочтительно, выбран из С₁-С₄алкила, С₁-С ₄-фторалкила, в частности CH₂CF₃, 5- или 6-членного гетероарила, который может содержать конденсированное бензольное кольцо, в частности пиридил, пиримидинил и хинолинил, и фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С ₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С ₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄ алкокси и С₁-С₄галогеналкокси. Среди соединений предпочтительно соединение формул I' и I'', где радикал R^x, радикал SO₂-R^x5, где R ^x5 является таким, как определено выше. Аналогично, предпочтительными являются соединения формул I' и I , где радикал R^x представляет собой С₁ -С₆алкил, С₁-С₄галогеналкил, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄ алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С ₆циклоалкилметил или бензил, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, ОН, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул I.1, I.2, I.3 и I.4, где Y представляет собой химическую связь, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул I.1, I.2, I.3 и I.4, где А представляет собой CR^a R^b, где R^a и R^b независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, С₁-С₄ алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁ -С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси, R^b также может являться ОН, если R^a представляет собой водород, С₁-С₄алкил или С₁ -С₄галогеналкил. Предпочтительно, R^a и R^b выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила и метокси. В частности, R ^a и R^b представляют собой водород, т.е. А представляет собой СН₂.

Таким образом, конкретный предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формулы Ia.1, к их изомерам Ia.2, Ia.3 и Ia.4 и к их фармацевтически приемлемым солям:

В формулах Ia.1, Ia.2, Ia.3 и Ia.4 R^a и R^b являются такими, как определено для формулы Ia, и имеют, предпочтительно, одно из значений, данных в виде предпочтительных значений. Х имеет значения, как определено выше, и предпочтительно О, NH или N-R^x, в частности, О или NH. R^x, R¹, R² и R ³ имеют значения, как определено выше, и имеют, предпочтительно, одно из значений, данных в виде предпочтительных значений. R ^10a и R¹¹ имеют значения, как определено для формул Ia.2, Ia.3 и Ia.4. В частности, R^10a и R ^11a независимо друг от друга имеют одно из значений, данных для формул I' и I'', в виде предпочтительных значений.

Предпочтительно, R^a и R^b в формулах Ia.1, Ia.2, Ia.3 и Ia.4 выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила и метокси. В частности, R^a и R^b представляют собой водород.

Среди таких соединений формул Ia.1, Ia.2, Ia.3 и Ia.4, где Х представляет собой NR^x, радикал R^x предпочтительно выбран из группы, состоящей из С₁-С₆алкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси-С₁ -С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆циклоалкилметила, бензила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси, и радикал SO₂-R ^x5, где R^x5 является таким, как определено выше. R^x5 предпочтительно выбран из С₁-С ₄алкила, С₁-С₄-фторалкила, в частности CH₂CF₃, 5- или 6-членного гетероарила, который может содержать конденсированное бензольное кольцо, в частности пиридил, пиримидинил и хинолинил, и фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃ -С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси. Среди соединений предпочтительно соединение формул Ia.1, Ia.2, Ia.3 и Ia.4, где радикал R^x, радикал SO ₂-R^x5, где R^x5 является таким, как определено выше. Аналогично, предпочтительными являются соединения формул Ia' или Ia'', где радикал R^x представляет собой С₁-С₆алкил, С₁-С₄ галогеналкил, С₁-С₄алкокси-С₁ -С₄алкил, С₃-С₆циклоалкил, С ₃-С₆циклоалкилметил или бензил, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси.

Особенно предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формул I.1, I.2, I.3 и I.4, Ia.1, Ia.2, Ia.3 и Ia.4 и к их фармацевтически приемлемым солям и таутомерам, где R¹ представляет собой радикал С(О)R⁴, который находится в положении 3 или, в частности, в положении 4 бензольного кольца.

Таким образом, особенно предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул I.1.a, I.2.a, I.3.a и I.4.a:

И, в частности, к соединениям формул Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a и Ia.4.a

и к их фармацевтически приемлемым солям.

В формулах I.1.a, I.2.a, I.3.a и I.4.a символы Х, А, Y, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено в данном описании, и имеют, предпочтительно, одно из значений, данных в виде предпочтительных значений. R^10a и R^11a являются такими, как определено для (Het-1)-(Het-7) и для формул I.1, I.2, I.3 и I.4. В частности, R^10a и R^11a независимо друг от друга имеют одно из значений, данных для формул I.1, I.2, I.3 или I.4 в качестве предпочтительных значений.

В формулах Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a, символы Х, R ^a, R^b, R², R³ и R ⁴ являются такими, как определено в данном описании, и имеют, предпочтительно, одно из значений, данных как предпочтительные значения. R^10a и R^11a являются такими, как определено для (Het-1)-(Het-7) и для формул I.1, I.2, I.3 и I.4. В частности, R^10a и R^11a независимо друг от друга имеют одно из значений, данных для формул I.1, I.2, I.3 и I.4 в виде предпочтительных значений.

Конкретный предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул I.1.a, I.2.a, I.3.a или I.4.a, где Х представляет собой О, NH или NR^x, в частности О или NH, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул I.1.a, I.2.a, I.3.a или I.4.a, где Y представляет собой химическую связь, и к их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится к соединениям формул I.1.a, I.2.a, I.3.a или I.4.a, где А представляет собой CR^aR^b, где R^a и R^b независимо друг от друга выбраны из водорода, галогена, С ₁-С₄алкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси, R^b также может являться ОН, если R ^a представляет собой водород, С₁-С₄ алкил или С₁-С₄галогеналкил. Предпочтительно, R^a и R^b выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила и метокси. В частности, R^a и R^b представляют собой водород, т.е. А представляет собой СН₂.

В формулах Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a R^a и R^b и являются такими, как определено для формулы Ia, и имеют, предпочтительно, одно из значений, данных как предпочтительные значения. В частности, R^a и R^b представляют собой водород. Х представляет собой, предпочтительно, О, NH или N-R^x и R^10a, R^11a, R² , R³ и R⁴ являются такими, как определено в данном описании, и имеют, предпочтительно, одно из значений, данных как предпочтительные значения.

Предпочтительно, R^a и R^b в формулах Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из водорода, фтора, метила, этила и метокси. В частности, R ^a и R^b представляют собой водород.

Среди таких соединений формул I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a, Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a, где Х представляет собой NR^x , радикал R^x предпочтительно выбран из группы, состоящей из C₁-C₆алкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси-С₁ -С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₃-С₆циклоалкилметила, бензила, где фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси, и радикал SO₂-R ^x5, где R^x5 является таким, как определено выше. R^x5 предпочтительно выбран из С₁-С ₄алкила, С₁-С₄-фторалкила, в частности CH₂CF₃, 5- или 6-членного гетероарила, который может содержать конденсированное бензольное кольцо, в частности пиридил, пиримидинил и хинолинил, и фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси. Среди соединений предпочтительно соединение формул I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a, Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a, где радикал R^x, радикал SO ₂-R^x5, где R^x5 являются такими, как определено выше. Аналогично, предпочтительными являются соединения формул I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a, Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a, где радикал R^x представляет собой С₁ -С₆алкил, С₁-С₄галогеналкил, С₁-С₄алкокси-С₁-С₄ алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С ₆циклоалкилметил или бензил, где фенильное кольцо является ненасыщенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси.

В конкретном предпочтительном варианте осуществления соединения формул Ia.1.a, Ia.2.a Ia.3.a или Ia.4.a, R^a и R^b представляет собой водород.

В формулах I.1, I.2, I.2, I.4, I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a, R ^10a предпочтительно выбран из

водорода,

галогена,

циано,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С ₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, C₁-C ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

С₁-С₈алкокси,

С₁ -С₈галогеналкила,

С₁-с ₈галогеналкокси,

С₃-С₈ циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄ алкила и С₁-С₄алкокси,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

C(=O)-R¹³,

C(=O)-OR ¹⁴,

NR¹⁵R¹⁶,

C(=O)NR¹⁵R¹⁶,

SO₂ R¹⁷,

фенила, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси, в частности 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, C₁-C₂алкила, С₁-С₂ алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, 5- или 6-членного гетероарила, в частности фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, который является незамещенным или может иметь 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси, в частности 1 или 2 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С ₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

В формулах I.1, I.2, I.3, I.4, I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a, Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a R^10a более предпочтительно представляет собой

С₁-С₈галогеналкил, в частности С₁ -С₂фторалкил,

С₃-С ₈циклоалкил, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С ₄алкила и С₁-С₄алкокси,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С ₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, и

наиболее предпочтительно,

фенила, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как упомянуто выше, которые, предпочтительно, выбраны из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С ₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁-С₄ галогеналкокси, в частности 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С₂ алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

В частности, R^11a в формулах I.1, I.2, I.3, I.4, I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a, Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a представляет собой водород или С-связанный радикал, который, предпочтительно, выбран из CN, С₁-С₄ алкила, С₁-С₄галогеналкила и фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси. Более предпочтительно, R^11a в формулах I.1, I.2, I.3, I.4, I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a, Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a представляет собой водород.

Конкретный предпочтительный вариант осуществления относится к соединениям формул I.1, I.2, I.3, I.4, I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a, Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a, где R⁴ предпочтительно выбран из

С₃-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С ₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, C₁-C ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, в частности С ₃-С₈алкила, С₁-С₃алкила, который замещен радикалом, выбранным из С₁-С₄ алкокси или фенила, который является незамещенным или замещен, как приведено выше,

С₁-С₈ галогеналкила, в частности С₁-С₂фторалкила,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁ -С₄алкокси,

фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из О, S и N, в частности фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, 1,2,4-триазолила, 1,2,3-триазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила, где гетероарил является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С ₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

Более предпочтительно, R ⁴ в формулах I.1, I.2, I.3, I.4, I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a, Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.а выбран из С₃-С ₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃ -С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С₁ -С₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, в частности С ₃-С₈алкила, С₁-С₃алкила, который замещен радикалом, выбранным из С₁-С₄ алкокси или фенила, который является незамещенным или замещен, как указано выше, С₁-С₄галогеналкила, в частности С₁-С₄-фторалкила, С₃ -С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси, С₃-С₈циклоалкила и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3, 4 или 5 одинаковых или различных радикалов, выбранных из фтора, хлора, CN, С ₁-С₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси. В частности, R⁴ в формулах I.1, I.2, I.3, I.4, I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a, Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a представляет собой С₃-С₈алкил, С₁-С₃ алкил, который замещен радикалом, выбранным из С₁-С ₄алкокси и C₃-C₆циклоалкила, или С₁-С₄галогеналкил, в частности С₁ -С₄фторалкил. Более предпочтительно, R² и R³ в формулах I.1, I.2, I.3, I.4, I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a, Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a представляют собой водород.

Следующий вариант осуществления относится к соединениям формул I.1, I.2, I.3, I.4, I.1.a, I.2.a, I.3.a, I.4.a, Ia.1.a, Ia.2.a, Ia.3.a или Ia.4.a, где R⁴ вместе с R² образуют C₁-C₅алкиленовый или С₂-С₅алкениленовый фрагмент, в частности этан-1,2-диильный или пропан-1,3-диильный фрагмент, где одна СН₂-часть может быть заменена кислородом, серой или N-R^4c-частью, и где С₁-С₅алкилен и С₂-С₅алкенилен (аналогично, этан-1,2-диильный фрагмент и пропан-1,3-диильный фрагмент) может быть незамещенным или иметь 1, 2, 3 или 4 радикала, в частности 0, 1 или 2 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, NH₂, С₁-С ₄алкила, в частности метила, С₃-С₆ циклоалкила, в частности циклопропила, циклобутила или циклопентила, С₁-С₄галогеналкила, в частности дифторметила или трифторметила, С₁-С₄алкиламино, такого как метиламино, этиламино, ди(С₁-С₄алкил)амино, такого как диметиламино, диэтиламино, С₁-С₄ алкокси, такого как метокси или этокси, и С₁-С ₄галогеналкокси, такого как дифторметокси или трифторметокси, и где R^4c является таким, как определено в данном описании. Предпочтительно, R^4c выбран из С₁ -С₆алкила, который является незамещенным или имеет алкокси или галогеналкоксирадикал, в частности С₁-С ₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С ₁-С₄галогеналкила, С₃-С₆ циклоалкилметила и бензила, где фенильное кольцо является незамещенным или может иметь заместитель, выбранный из галогена, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси. В частности, R ^4c выбран из метила, этила, 2-бромэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, н-пропила, 3,3,3-трифторпропила, н-бутила, 4,4,4-трифторбутила, 3-метилбутила, 2-трифторметоксиэтила, 2-метилпропила, циклопентилметила, циклогексилметила, бензила и 4-трифторметоксибензила.

Самый предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к соединениям формул Ia.1.a', Ia.2.a', Ia.3.a' или Ia.4.a' и к их фармацевтически приемлемым солям

где Q, X, R³, R^4c , R^11a, R^10a, R^a и R^b являются такими, как определено в данном описании.

Предпочтительно, -Q- представляет собой -C(R^Q1R ^Q2)-. Предпочтительно, R^Q1, R^Q2, R^Q3, R^Q4, каждый независимо друг от друга, выбран из водорода, галогена, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила и С₁-С ₄галогеналкила. В частности, Q представляет собой СН ₂, СН₂СН₂ или СН=СН, более предпочтительно, СН₂.

Х предпочтительно представляет собой О, NH или N-R^x.

R³ , в частности, представляет собой водород.

R ^4c, предпочтительно, выбран из С₁-С₆ алкила, который является незамещенным или имеет алкокси или галогеналкоксирадикал, в частности С₁-С₄алкил, С₃-С ₆циклоалкил, С₁-С₄галогеналкил, С ₃-С₆циклоалкилметил или бензил, где фенильное кольцо является незамещенным или может иметь заместитель, выбранный из галогена, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси. В частности, R^4c выбран из метила, этила, 2-бромэтила, 2,2-дифторэтила, 2,2,2-трифторэтила, н-пропила, 3,3,3-трифторпропила, н-бутила, 4,4.4-трифторбутила, 3-метилбутила, 2-трифторметоксиэтила, 2-метилпропила, циклопентилметила, циклогексилметила, бензила и 4-трифторметоксибензила.

R^a и R ^b, более предпочтительно, представляют собой водород.

В формулах Ia.1.a', Ia.2.a', Ia.3.a' или Ia.4.a' R^10a, предпочтительно, выбран из

водорода,

галогена,

циано,

С₁-С₈алкила, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С ₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

С₁-С₈алкокси,

С₁-С₈галогеналкила,

С₁-С₈галогеналкокси,

С ₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С ₁-С₄алкила и С₁-С₄алкокси,

С₃-С₈циклоалкила, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁ -С₄алкокси,

C(=O)-R¹³,

C(=O)-OR¹⁴,

NR¹⁵ R¹⁶,

C(=O)NR¹⁵R¹⁶ ,

SO₂R¹⁷,

фенила, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, выбранных из галогена, CN, OH, С₁ -С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С₁-С ₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси, в частности 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С ₂алкила, С₁-С₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси,

5- или 6-членного гетероарила, в частности фурила, тиенила, оксазолила, тиазолила, изоксазолила, изотиазолила, пиразолила, имидазолила, пиридила, пиримидинила или пиразинила, имеющего 1, 2 или 3 гетероатома в кольце, причем гетероатомы выбраны из O, S и N, который является незамещенным или может иметь 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С ₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси, в частности 1 или 2 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, C₁-C₂алкила, С₁-С ₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

В формулах Ia.1.a', Ia.2.a', Ia.3.a' или Ia.4.a' R^10a, более предпочтительно, представляет собой

С₁-С₈ галогеналкил, в частности С₁-С₂фторалкил,

С₃-С₈циклоалкил, который является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 радикала, выбранных из галогена, С₁-С₄алкила и С₁-С₄ алкокси,

С₁-С₈алкил, который является незамещенным или имеет один радикал, выбранный из ОН, С₁-С₄алкокси и фенила, где само фенильное кольцо является незамещенным или имеет 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С ₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси, и

наиболее предпочтительно,

фенил, который является незамещенным или может иметь 1, 2, 3, 4 или 5 заместителей, как указано выше, которые, предпочтительно, выбраны из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆циклоалкила, С₁-С₄ галогеналкила, С₁-С₄алкокси и С₁ -С₄галогеналкокси, в частности 1, 2, 3 или 4 одинаковых или различных радикала, выбранных из группы, состоящей из фтора, хлора, CN, С₁-С₂алкила, С₁-С ₂алкокси, дифторметила, трифторметила, дифторметокси и трифторметокси.

В формулах Ia.1.a', Ia.2.a', Ia.3.a' или Ia.4.a' R^11a предпочтительно выбран из водорода и С-связанного радикала, который, предпочтительно, выбран из CN, С₁-С₄алкила, С₁ -С₄галогеналкила и фенила, который является незамещенным или имеет 1, 2 или 3 радикала, выбранных из галогена, CN, OH, С₁-С₄алкила, С₃-С₆ циклоалкила, С₁-С₄галогеналкила, С ₁-С₄алкокси и С₁-С₄галогеналкокси. Более предпочтительно, R^11a в формулах Ia.1.a', Ia.2.a', Ia.3.a' или Ia.4.a' представляет собой водород.

Примеры соединений, соответствующих настоящему изобретению, включают, но не ограничиваются ими:

1-{4-[(тиофен-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[5-(2-хлорфенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[5-(3-хлорфенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[5-(4-хлорфенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[5-(2-(трифторметилфенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(3H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-этилтиофен-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(бензо[b]тиофен-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

(R)-1-{4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1-метил-1H-индол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(фуран-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(пиридин-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(пиридин-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(пиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1-метил-1H-имидазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-(гидроксиметилфуран-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-метилфуран-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3-метилбензо[b]тиофен-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

5-[(4-бутирилфениламино)метил]фуран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты,

1-{4-[(1-ацетил-1H-индол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(хинолин-6-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-{(тиазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-пиррол-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[5-(пиперидин-1-ил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(4-фенилтиазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1H-индол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(5-метил-2H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[4-бром-2-(4-хлорбензил)-2H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

4-{5-[(4-бутирилфениламино)метил]фуран-2-ил}бензолсульфонамид,

1-(4-{[5-(2-(трифторметоксифенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[4-(3-бромфенил)пиридин-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[3-(4-метоксифенил)-1-(тиофен-2-карбонил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[5-(3-(трифторметоксифенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(5-хлорбензо[b]тиофен-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[3-(4-(трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(5-метил-3-фенилизоксазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2,5-диметил-2H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-фенилтиазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(4-метил-2-фенилпиримидин-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[1-(фенилсульфонил)-1H-индол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[5-(4-хлорфенокси)-1,3-диметил-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[5-(3-хлорфенокси)-1,3-диметил-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(5-хлор-3-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[5-хлор-1-метил-3-(фенилтиометил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]метиламино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[4-(3-хлорбензоил)-1-метил-1H-пиррол-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-фенил-2H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1-трет-бутил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(5-метил-2H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1,3-диметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[3-(5-метилфуран-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[1-фенил-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1-этил-3-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1-этил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2,5-диметил-1H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3-метил-1-пропил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-метил-1-пропил-1H-пиразол-4-илметил)амино])фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1-метил-1H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1-метил-5-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил})бутан-1-он,

1-{4-[(1,5-диметил-1H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1-изопропил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[3-(4-гидроксифенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

N-бензилтиазол-2-амин,

3-[(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенол,

(4-бутирилфенил)-[1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-3-(4-триформетилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

5-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}индан-1-он,

6-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он,

[4-(2-метоксифенокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

N-метокси-N-метил-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензамид,

4-{[3-трет-бутил-1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-метокси-N-метилбензамид,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(1-метилбутокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)фениламин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-o-толиламин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-м-толиламин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-п-толиламин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2-метоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-метоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-метоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2-фторфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-фторфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-фторфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2-хлорфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-хлорфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-хлорфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-трифторметоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-феноксифенил)амин,

N-(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-N',N'-диметилбензол-1,3-диамин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-трифторметилфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-трифторметилфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-трифторметоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-феноксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,3-диметилфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,4-диметилфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,5-диметилфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,4-диметилфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,5-диметилфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,3-диметоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,4-диметоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,5-диметоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,4-диметоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,5-диметоксифенил)амин,

бензо[1,3]диоксол-5-ил(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,4,5-триметоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,3-дихлорфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,4-дихлорфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,5-дихлорфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,4-дихлорфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,5-дихлорфенил)амин,

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-o-толиламин,

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-п-толиламин,

(2-метоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3-метоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(4-метоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(2-фторфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3-фторфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(2-хлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3-хлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(4-хлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-трифторметоксифенил)амин,

(3-феноксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

N,N-диметил-N'-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)бензол-1,3-диамин,

N,N-диметил-N'-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)бензол-1,4-диамин,

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-трифторметилфенил)амин,

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-трифторметилфенил)амин,

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-трифторметоксифенил)амин,

(4-феноксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(2,3-диметилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(2,4-диметилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(2,5-диметилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3,5-диметилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(2,3-диметоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(2,4-диметоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(2,5-диметоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3,4-диметоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3,5-диметоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

бензо[1,3]диоксол-5-ил(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,4,5-триметоксифенил)амин,

(2,3-дихлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(2,4-дихлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(2,5-дихлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3,4-дихлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3,5-дихлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

[3-трет-бутил-1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-1H-пиразол-4-илметил]-[3-(1-метилбутокси)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

2-фтор-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензонитрил,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(1,1-диоксо-1 ⁶-тиоморфолин-4-ил)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-оксазол-5-илфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиридин-4-илфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиридин-2-илфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-тиофен-3-илфенил)амин,

3-фтор-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензонитрил,

2-хлор-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензонитрил,

(3-метоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-этансульфонилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

N,N-диметил-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензолсульфонамид,

(3-бензилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-тиофен-2-илфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил]амин,

o-толил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

м-толил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

п-толил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2-метоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-метоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-метоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2-фторфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-фторфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-фторфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2-хлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-хлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-хлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-трифторметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-феноксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-диметиламинометилфенил)-[5-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-трифторметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-трифторметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-трифторметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-феноксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2,3-диметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2,4-диметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2,5-диметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3,4-диметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3,5-диметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2,3-диметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2,4-диметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2,5-диметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3,4-диметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3,5-диметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(3,4,5-триметоксифенил)амин,

(2,3-дихлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2,4-дихлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2,5-дихлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3,4-дихлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3,5-дихлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-бутирилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид этансульфоновой кислоты,

(4-бутирилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-бутирилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-бутирилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид этансульфоновой кислоты,

[3-(1-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид этансульфоновой кислоты,

[3-(1-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

[3-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

[3-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид этансульфоновой кислоты,

[3-(2-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид этансульфоновой кислоты,

[3-(2-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-втор-бутоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-втор-бутоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид этансульфоновой кислоты,

(3-втор-бутоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид этансульфоновой кислоты,

(3-втор-бутоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

[3-(2-метилбутокси)фенил]-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

[3-(2-метилбутокси)фенил]-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид этансульфоновой кислоты,

[3-(1-этилпропокси)фенил]-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид этансульфоновой кислоты,

[3-(1-этилпропокси)фенил]-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

[3-(1-метилбутокси)фенил]-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

[3-(1-метилбутокси)фенил]-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид этансульфоновой кислоты,

(3-бутирилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид этансульфоновой кислоты,

(3-бутирилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(4-бутирилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(4-бутирилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амид этансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-бутирилфенил)амид этансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-бутирилфенил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-бутирилфенил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-бутирилфенил)амид этансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(1-метилбутокси)фенил]амид этансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(1-метилбутокси)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(1-этилпропокси)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(1-этилпропокси)фенил]амид этансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(2-метилбутокси)фенил]амид этансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(2-метилбутокси)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-втор-бутоксифенил)-(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-втор-бутоксифенил)-(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амид этансульфоновой кислоты,

1-(4-{[3-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(3-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3-п-толил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[3-(3,5-дифторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(1-фенил-3-пиридин-4-ил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1H-индазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-метил-2H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[3-(3,4-диметоксифенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(1-метил-1H-индазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1-бензил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[3-(4-фторфенил)-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(1-фенил-3-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-метокси-1H-индазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(1-метил-1H-бензоимидазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(1-метил-1H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-тиофен-2-илизоксазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2,3-диметил-3H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-фуран-2-илизоксазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-метил-4-фенилтиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(5-метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(4-метилтиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[5-(4-фторфенил)изоксазол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(5-метилизоксазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2,4-диметилтиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(4-метилтиазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[2-(2-метоксифенил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[2-(3-метоксифенил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(5-метил-2-тиофен-2-ил-оксазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-фенилтиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3-метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(тиазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(тиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2,4-дихлортиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(4,5-диметил-1H-имидазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(оксазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(оксазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[3-(3-фторфенил)изоксазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(2-хлортиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-хлор-2-фенил-3H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[2-(толуол-4-сульфонил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[2-(4-метоксифенокси)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(1-пропил-1H-имидазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-метилтиазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-метил-1H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[2-(4-метоксифенил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[2-(3-фторфенил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(2-изопропилтиазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

2-{4-[(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенокси}бензонитрил,

(4-бутоксифенил)-(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-дифторметоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пропоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-дифторметоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-этоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(2-хлорфенокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-o-толилоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(3,4-дихлорфенокси)фенил]амин,

(4-бензилоксифенил)-(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(хлордифторметокси)фенил]амин,

[4-(3,5-бис-трифторметилфенокси)фенил]-(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(2-фторфенокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-изобутоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(2,3-диметилфенокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(пиримидин-2-илокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(2-хлорбензилокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4-фторбензилокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-м-толилоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4-фторфенокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4-хлорфенокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(3-метилбутокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(2,4-дихлорфенокси)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-п-толилоксифенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-изопропоксифенил)амин,

1-{4-[(6-диметиламинопиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(6-морфолин-4-илпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(6-хлорпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-метоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2,6-дихлорпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-фторпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-метоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-изопропоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-пропоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(6-циклопентилоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-морфолин-4-илпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-метилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2,6-диметоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(6-фторпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(5-фторпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2,5-дихлорпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-тиофен-3-илпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-диметиламинопиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(6-тиофен-2-илпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(6-фуран-2-илпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(4-метилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

[4-(фуран-2-илметокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

[4-(тиофен-2-илметокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-изопропоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

[3-(пиридин-2-илокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-циклопентилоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-метилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(6-хлорпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

фенил-3-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)метанон;

(5-фторпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(6-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(5-хлорпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4,6-диметилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(6-метоксипиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(5-метилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(6-метилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

пиридин-2-ил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

пиридин-3-ил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3,5-дифторпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(6-хлорпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2,6-диметилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4,6-диметилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

пиридин-4-ил(4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)метанон;

(5-хлорпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

1-(3-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}тиофен-2-ил)этанон,

(6-фторпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2-метоксипиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2-фторпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(6-фторпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(5-метоксипиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(5-фторпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(5,6-диметилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)амин,

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)амин,

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)амин,

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)амин,

N3-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-N2,N2-диметил-5-трифторметилпиридин-2,3-диамин,

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(4-метоксипиридин-3-ил)амин,

N5-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-N2,N2-диметилпиридин-2,5-диамин,

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(4-метоксипиридин-2-ил)амин,

3-метил-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензонитрил,

1-(4-{[1-метил-3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[1-метил-5-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

[3-(2-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

1-(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

(3-втор-бутоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

[3-(1-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

[3-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиперидин-4-илфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиперазин-1-илфенил)амин,

(4-бутирилфенил)пиридин-3-илметиламид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

N,N-диметил-N'-пиридин-3-илметилбензол-1,4-диамин,

(4-диметиламинофенил)пиридин-3-илметиламид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

1-{3-[(пиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(6-диметиламинопиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

N,N-диметил-N'-пиридин-3-илметилбензол-1,3-диамин,

(3-диметиламинофенил)пиридин-3-илметиламид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-бутирилфенил)пиридин-3-илметиламид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(4-бутирилфенил)-(6-диметиламинопиридин-3-илметил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

1-(3-{метил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

[4-(2-метоксифенокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

N,N-диметил-4-{(2,2,2-трифторэтансульфонил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензолсульфонамид,

[3-(2-трифторметилбензил)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

[3-(2-метоксифенокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

1-(3-хлор-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон,

(4-метансульфонилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

2-метил-7-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}хромен-4-он,

1-(2-фтор-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-оксазол-5-илфенил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиридин-2-илфенил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиридин-4-илфенил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

[3-(1-этилпропокси)фенил]метил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

[3-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид этансульфоновой кислоты,

N-[3-(1-этилпропокси)фенил]-N-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]метансульфонамид,

1-(4-{метил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-[4-(метилпиридин-3-илметиламино)фенил]бутан-1-он,

(4-бутирилфенил)-[1-метил-5-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(4-бутирилфенил)-[1-метил-3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(4-бутирилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(4-бутирилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

3-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N,N-диметилбензамид,

1-(4-{[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

N-(4-бутирилфенил)-N-пиридин-3-илметилбензолсульфонамид,

N-[3-(1-этилпропокси)фенил]-N-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]бензолсульфонамид,

1-[3-(метилпиридин-3-илметиламино)фенил]бутан-1-он,

N-(3-бутирилфенил)-N-пиридин-3-илметилбензолсульфонамид,

N-(3-бутирилфенил)-N-пиридин-3-илметилметансульфонамид,

N-(3-бутирилфенил)-C-фенил-N-пиридин-3-илметилметансульфонамид,

1-{4-[4-(пиридин-3-илокси)бутокси]фенил}бутан-1-он,

(6-диметиламинопиридин-3-илметил)-[3-(1-этилпропокси)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(1,1-диоксо-2,3-дигидро-1H-бензо[b]тиофен-5-ил)амин,

7-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он,

6-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}индан-1-он,

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-метилбензолсульфонамид,

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-[4-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]амин,

3-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N,N-диметилбензолсульфонамид,

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(1,1-диоксо-1H-бензо[b]тиофен-5-ил)амин,

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N,N-диэтилбензолсульфонамид,

N,N-диметил-4-{[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензамид,

1-(2-метокси-4-{[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(2-гидрокси-4-{[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(2-гидрокси-3-пропил-4-{[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон,

1-[4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-(1-этилпропокси)фенил]бутан-1-он,

1-(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-метокси-3-метилфенил)этанон,

1-(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-метокси-3-пропилфенил)этанон,

1-(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-гидрокси-3-метилфенл)этанон,

2-фенил-1-{4-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанон,

циклопентил{4-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}метанон,

метиловый эфир 4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензойной кислоты,

(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон,

(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]метанон,

(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)морфолин-4-илметанон,

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-метил-N-пропилбензамид,

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-пропилбензамид,

1-[3-(бензилпиридин-3-илметиламино)фенил]бутан-1-он,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(5-метилфуран-2-ил)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-циклопентилоксифенил)амин,

[3-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

[3-(1-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-втор-бутоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

[3-(2-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-циклопентилоксифенил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-тиофен-2-илфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-фуран-2-илфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(4-метилтиазол-2-ил)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-оксазол-5-илфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-тиофен-3-илфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-пиперазин-1-илфенил)амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(1,1-диоксо-1 6-изотиазолидин-2-ил)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил]амин,

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-пиридин-2-илфенил)амин,

[4-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(2-диметиламинометилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

(3-диметиламинометилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин,

[4-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты,

1-{4-[(3-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3-пропил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3-изопропил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3-этил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)морфолин-4-ил-метанон,

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-метил-N-пропилбензамид,

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-пропилбензамид,

1-[3-(бензилпиридин-3-илметиламино)фенил]бутан-1-он,

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанон,

1-{3-хлор-4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанон,

1-{2-фтор-4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанон,

1-{3-фтор-4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанон,

1-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанон,

1-{3-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанон,

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}пропан-1-он,

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}пентан-1-он,

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}гексан-1-он,

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметилсульфанил]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметансульфонил]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}бутан-1-он,

1-[4-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)фенил]бутан-1-он,

1-{4-[1-(3-фенил-1H-пиразол-4-ил)этокси]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон,

1-(3-нитро-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон,

1-(3-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон,

1-(3-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

фенил-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)метанон,

2,2-диметил-1-(4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)пропан-1-он,

2,2,2-трифтор-1-(4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон,

1-{1-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил}этанон,

1-(4-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[3-(2-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(3-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[4-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(3-{[4-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(3-{[4-(4-этилфенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[4-(4-этилфенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[4-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(5-фенил)-2H-[1,2,3]триазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[4-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-илметокси]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[4-(4-этилфенил)-1H-пиразол-3-илметокси]фенил}бутан-1-он,

1-[4-(4-бром-1H-пиразол-3-илметокси)фенил]бутан-1-он,

1-{4-[(4-фенил-1H-пиррол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3-фенилпиридин-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(4-фенилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(2-фенилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(6-фенилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-(4-{[6-(4-фторфенил)пиридин-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он,

1-{4-[(пиразол[1,5-a]пиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

1-{4-[(3-метил-5-фенилизоксазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он,

2-пропил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-пропил-5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-бутил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-бутил-5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-бутил-5-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-бутил-5-[3-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-бутил-5-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-бутил-5-[3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-бутил-5-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-бутил-5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота,

2-(4,4,4-трифторбутил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-(3-метилбутил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-(3-метилбутил)-5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2-(2-трифторметоксиэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-этил-5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-этил-5-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-этил-5-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-этил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-этил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-этил-5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-(2-бромэтил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-(2-бромэтил)-5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-(2,2-дифторэтил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-(2,2-дифторэтил)-5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-(2,2,2-трифторэтил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-(2,2,2-трифторэтил)-5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-метил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-пропил-6-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-он,

2-пропил-5-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-{[3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-пропил-5-{[3-3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-{[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[(3-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-пропил-5-{[4-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-пропил-5-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}изоиндол-1,3-дион,

2-пропил-6-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2,3-дигидроизохинолин-1-он,

2-(4-трифторметоксибензил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-циклогексилметил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-изобутил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-циклопентил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

2-фенил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он,

5-[(3-метил-5-фенилизоксазол-4-илметил)амино]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он

и их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения согласно настоящему изобретению можно получать по аналогии с вполне подтвержденными в данной области методами органического синтеза.

Соединения формулы I, где Х представляет собой NH или NR^x, и А представляет собой фрагмент A'CR^a'H, где A' представляет собой химическую связь или необязательно замещенный С₁-С₄ алкилен, и R^a' представляет собой водород или С₁-С₄алкил, в частности водород, можно получить последовательностью реакций, представленных на схеме 1, включающих восстановительное аминирование аминоарилсоединения II гетероарилальдегидом III.

Схема 1

На схеме 1 символы Het, Ar, X, Y, A', R^a', R^x, R¹, R ² и R³ являются такими, как определено выше. R^x представляет собой, в частности, радикал C(=O)-R ^x1, C(=O)-OR^x2, C(=O)NR^x3R^x4 , S(O)₂R^x5 или S(O)₂NR^x3 R^x4, или необязательно замещенный C₁-C ₆алкил, С₃-С₈циклоалкил или С ₁-С₆галогеналкил. Lg представляет собой нуклеофильно заменяемую группу, включающую галоген, в частности хлор или бром, и O-S(O)₂R, где R представляет собой С₁ -С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил или фенил, который может быть замещен С₁-С₆ алкилом или галогеном.

Восстановительное аминирование соединения III соединением II можно проводить стандартными методиками окислительного аминирования, которые известны в данной области техники. В частности, соединения II и III подвергают взаимодействию с восстанавливающим агентом, в частности дибораном, борогидридом, триацетоксиборогидридом или цианоборогидридом, таким как борогидрид щелочного металла, цианоборогидрид щелочного металла, триацетоксиборогидрид щелочного металла или нанесенный на полимер цианоборогидрид или нанесенный на полимер триацетоксиборогидрид, например макропористый цианоборогидрид.

Взаимодействие соединения II и соединения III проводят обычно в органическом растворителе, включающем апротонные органические растворители, например замещенные амиды, лактамы и мочевины, такие как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевина, простые циклические эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, и их смеси, а также их смеси с С₁ -С₆алканолами и/или водой.

Взаимодействие соединения II и соединения III обычно следует проводить при температурах в интервале от -10° до 100°С, в зависимости от реакционной способности соединений II и III.

Соединение I, где Х представляет собой NH, например соединение I, полученное в результате взаимодействия соединения II и соединения III, можно далее подвергать реакции алкилирования, ацилирования или сульфонилирования с соединением R^x-Lg для того, чтобы ввести радикал R^x. Соединения, где R^x представляет собой радикал C(O=)NHR^x3, можно также получать взаимодействием соединения I {X равно NH} с изоцианатом R^x3-NCO.

Взаимодействие соединения I, где Х представляет собой NH, с соединением R^x-Lg можно проводить стандартным способом алкилирования, ацилирования или сульфонилирования. Обычно взаимодействие проводят в инертном растворителе в присутствии подходящего основания, включающего гидроксиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или карбонат калия, или третичный амин, такой как триэтиламин или пиридин.

Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, замещенные амиды, лактамы и мочевины, такие как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевина, простые циклические эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, а также третичные амины, такие как триалкиламины или пиридины, и их смеси. Взаимодействие соединения I, где Х представляет собой NH, с соединением R ^x-Lg обычно следует проводить при температурах в интервале от 10°С до 150°С, в зависимости от реакционной способности соединения R^x-Lg.

Соединения формулы I, где Х представляет собой О или S, можно получить последовательностью реакций, представленных на схеме 2, включающей реакции алкилирования гидроксиарильного или меркаптоарильного соединения IIa с гетероарилсоединением IIIa.

Схема 2

На схеме 2 символы Het, Ar, X, A, R¹, R² и R³ являются такими, как определено выше. Lg представляет собой нуклеофильно заменяемую группу, включающую галоген, в частности бром или йод, и О-S(O) ₂R, где R представляет собой С₁-С₆ алкил, С₁-С₆галогеналкил или фенил, который может быть замещен С₁-С₆алкилом или галогеном.

Взаимодействие соединения IIa с соединением IIIa можно проводить методом стандартного алкилирования. Обычно взаимодействие проводят в инертном растворителе, необязательно в присутствии подходящего основания, включающего гидроксиды щелочных металлов, карбонаты щелочных металлов, таких как карбонат натрия или карбонат калия, или третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин.

Подходящие растворители включают, но не ограничиваются ими, замещенные амиды, лактамы и мочевины, такие как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетраметилмочевина, простые циклические амины, такие как диоксан, тетрагидрофуран, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, а также третичные амины, такие как триалкиламины или пиридины, и их смеси.

Взаимодействие соединения IIa c соединением IIIa обычно следует проводить при температурах в интервале от 10°С до 150°С, в зависимости от реакционной способности уходящей группы Lg.

Взаимодействие, представленное на схеме 2, можно также применять для получения соединений I, где Х представляет собой NH, NR^x или NH-C(O), исходя из соединений IIa, где HX' представляет собой NH₂, NHR^x или H₂NC(O). Взаимодействие особенно пригодно для получения соединений I, где Х представляет собой NR^x , где R^x, в частности, представляет собой радикал С(=О)-R^x1, C(=O)-OR^x2, C(=O)NR^x3 R^x4, S(O)₂R^x5 или S(O)₂ NR^x3R^x4.

Соединения формулы I, где Х представляет собой О, также можно получать реакцией конденсации спиртов IIIb и ароматических спиртов IIb в присутствии сложных эфиров азодикарбоксилатов, таких как диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) или ди-трет-бутилазодикарбоксилат, и триарилфосфины, такие как трифенилфосфин, как представлено на схеме 3 по аналогии с реакцией Мицуноби.

Схема 3

Соединение I, полученное в результате описанных выше реакций, можно выделить и очистить с использованием стандартных методов, таких как экстракция растворителем, хроматография, кристаллизация, дистилляция и тому подобное.

Применимость соединений в соответствии с настоящим изобретением в качестве модуляторов активности метаботропного глутаматного рецептора, в частности активности mGlu2, можно продемонстрировать методом, известным в данной области техники. Соединения настоящего изобретения можно тестировать, например, определением внутриклеточной концентрации Са⁺⁺ в клетках, перманентно экспрессирующих человеческий mGlu рецептор, крысиный глутаматный транспортер rGLAST и Galpha16 субъединицу G-белкового комплекса в стандартных условиях в планшет-ридере флуориметрического изображения (FLIPR, Molecular Devices, Union City, CA 94587, USA) измерением ответа клеток на тестируемое соединение в отсутствие или в присутствии глутамата. Анализ FLIPR представляет собой обычный функциональный анализ для мониторинга природных или рекомбинантных Galphaq-связанных рецепторов и природных и рекомбинантных рецепторов, нормально связанных с другими каскадами G-белковой передачи сигнала, которые связаны с кальцием через коэкспрессию альфа-субъединицы беспорядочного или химерного G-белка. В анализе увеличение внутриклеточного кальция измеряли с помощью кальций-зависимого флуоресцентного красителя (например, Fluo-4 AM) в устройстве FLIPR.

Для цели настоящего исследования клетки, клеточную линию, перманентно экспрессирующую человеческий mGlu рецептор, такой как mGlu2 рецептор, крысиный глутаматный транспортер rGLAST и GalphaG16 можно генерировать трансфекцией, как описано в примерах. Для отбора подходящего клеточного клона, а также последующих измерений отобранный клон клеток помещают на подходящие многолуночные планшеты в подходящей среде (например, DMEM Glutamax (GIBCO # 21885-025)/10% диализированного FCS). Клетки можно отбирать путем гентамициновой обработки, как описано в примерах. Затем клетки нагружают подходящим Ca ²⁺ чувствительным флуоресцентным красителем, например, 2 мкМ Fluo-4 AM (молекулярные зонды F14201). Затем клетки промывают подходящим буфером (например, HEPES) и таким образом обработанные планшеты измеряют в планшет-ридере флуориметрического изображения (например, FLIPR, Molecular Devices, Union City, CA 94587, USA).

Соединения настоящего изобретения тестировали в вышеописанном FLIPR анализе с использованием выбранного клеточного клона. Повышенные уровни внутриклеточного кальция количественно определяли последующим добавлением тестируемого соединения (агонизм), а также последующим добавлением субмаксимальной концентрации глутамата (потенцирование).

Для определения действия самого тестируемого соединения (агонизм) или с помощью увеличения ответной реакции на субмаксимальную концентрацию (например, 1 мкМ) глутамата (потенциирование) полученный в результате сигнал определяли вычитанием фоновой флуоресценции из высоты пика максимальной флуоресценции соответствующей ответной реакции. В устройстве FLIPR соединение подают к клетке и его флуоресцентную ответную реакцию количественно определяют устройством FLIPR (агонизм). Концентрацию, при которой соединение обнаруживает половину своего максимального действия, называют 'эффективной концентрацией 50' или 'EC₅₀'. Максимальное действие, вызываемое тестируемым веществом, приводят (нормализуют) к максимальному действию, обнаруживаемому с помощью 100 мкМ глутамата (устанавливаемому на 100%).

После добавления к планшету тестируемого соединения добавляют субмаксимальную концентрацию глутамата (например, 1 мкМ глутамата). Потенциатор усиливает ответную реакцию рецептора на глутамат. Ответную реакцию на глутамат в присутствии тестируемого соединения определяют количественно. Концентрацию, при которой тестируемое соединение способно проявлять половину своего максимального потенциирующего действия на глутамат, называют 'EC₅₀ '. Максимальную ответную реакцию на субмаксимальную концентрацию глутамата (например, 1 микромолярный глутамат) в присутствии тестируемого соединения нормализуют к максимальному действию, проявляемому 100 микромолярным глутаматом (устанавливаемую на 100%). Затем вычерчивают по методу наименьших квадратов кривую в случае четырехпараметрового уравнения с получением в результате кривой доза-ответ, чтобы определить получаемую в результате величину ЕС₅₀ (Graph Pad Prism).

Контрольная клеточная линия, НЕК293 клетки, перманентно экспрессирующие rGLAST и Galpha16, также помещали в многолуночный планшет для параллельного тестирования на верифицированную специфичность тестируемого соединения на mGlu рецепторный агонизм или потенциирование.

Соединения изобретения можно далее характеризовать измерением их эффективности и возможности ингибирования форсколин-индуцированных сАМР уровней в данных клетках исходя из их собственного агонизма или потенции действия глутамата (потенциирование). Уровни сАМР определяли количественно с использованием метода Alphascreen (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, 710 Bridgeport Avenue, Shelton, CT USA), как описано изготовителем (автором метода), для определения действий Galphai-связанных рецепторов.

Концентрация, при которой соединение проявляет половину своего максимального действия, называют 'эффективной концентрацией 50' или 'EC₅₀'. Максимальное действие, вызываемое тестируемым веществом, нормализуют в соответствии с максимальным действием, проявляемым с помощью 100 мкМ глутамата (100%). Затем вычерчивают кривую по методу наименьших квадратов в случае четырехпараметрового уравнения, с получением в результате кривой доза-ответ, для определения полученной в результате величины ЕС₅₀ (Graph Pad Prism).

В частности, соединения следующих примеров обладают активностью в потенциировании mGlu2 рецептора в вышеприведенных анализах, обычно при ЕС ₅₀ не более чем приблизительно 10 мкМ. Предпочтительные соединения в объеме настоящего изобретения обладают активностью в потенцировании mGlu2 рецептора в вышеприведенных анализах с ЕС₅₀ менее чем 1 мкМ, в особенности менее чем 0,5 мкМ, более предпочтительно, самое большее 0,2 мкМ, самое большее 0,1 мкМ. Такой результат указывает на существенную активность соединений при применении в качестве положительных модуляторов активности mGlu2 рецептора.

Как указано выше, соединения настоящего изобретения являются положительными модуляторами метаботропной глутаматной (mGluR) рецепторной функции, в частности, они представляют собой положительные модуляторы mGlu2 рецепторов. Таким образом, соединения настоящего изобретения можно применять для лечения, предупреждения, уменьшения интенсивности, подавления или уменьшения риска ряда неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, включающих одно или несколько из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психические нарушения, такие как церебральная недостаточность, являющаяся результатом операции с искусственным кровообращением и трансплантации, удар, церебральную ишемию, травму спинного мозга, травму головы, перинатальную гипоксию, остановку сердца, гипогликемическое нейрональное повреждение, слабоумие (включающее СПИД-индуцированное слабоумие), болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, амиотрофический боковой склероз, глазное повреждение, ретинопатию, когнитивные расстройства, идиопатическую и вызванную лекарственным средством болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, связанные с мышечной спастичностью, включающие дрожания, эпилепсию, судороги, мигрень (включая головную боль при мигрени), недержание мочи, расстройства, связанные с переносимостью веществ, расстройства, связанные с синдромом отмены вещества (включая такие вещества, как опиаты, никотин, табачные продукты, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), психозы, шизофрению, тревога (включая распространенное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), нарушения настроения (включающие депрессию, манию, биполярные расстройства), невралгию тройничного нерва, потерю слуха, шум, макулярную дегенерацию глаз, рвоту, отек головного мозга, боль (включая острые и хронические болезненные состояния, сильную боль, некупируемую боль, нейропатическую боль и посттравматическую боль), запоздалую дискинезию, расстройства сна (включающие нарколепсию), расстройство с недостаточностью внимания/гиперактивностью и расстройство поведения.

Из приведенных выше расстройств особенно важным является лечение шизофрении, тревоги, депрессии, расстройств, связанных с веществом, мигрени и эпилепсии.

Поэтому настоящее изобретение относится к способу лечения болезненного расстройства, выбранного из неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, который включает введение эффективного количества по меньшей мере одного соединения настоящего изобретения нуждающемуся в этом субъекту.

Соединения настоящего изобретения часто демонстрируют аффинность в отношении серотонинового 5НТ_2А рецептора. В частности, соединения настоящего изобретения представляют собой антагонист серотонинового 5НТ_2А рецептора. Предпочтительные соединения настоящего изобретения имеют константы связывания Ki(5НТ_2А) ниже 1 мкМ, в частности самое большее 0,5 мкМ, более предпочтительно, самое большее 250 нМ или, главным образом, самое большее 100 нМ. Таким образом, соединения настоящего изобретения особенно пригодны для лечения вышеприведенных расстройств, в частности психических нарушений, таких как шизофрения, психоз, когнитивные нарушения, злоупотребление лекарственным средством (т.е. расстройства, связанные с переносимостью вещества, расстройства, связанные с синдромом отмены вещества (включая такие вещества, как опиаты, никотин, табачные продукты, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и т.д.), тревоги (включая распространенное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство). Аффинность в отношении 5НТ2А рецептора, а также антагонистическое действие могут быть определены общепринятыми способами скрининга специалистом в данной области, который знаком с публикациями (для просмотра см., например, D.E. Nichols, Hallocinogens, в Pharmacology & Therapeutics 101 (2004) 131-181, J.A. Lieberman et al. Biol. Psychiatry 44 (1998) 1099-1117, S. Miyamoto et al., Mol. Psychiatry 10 (2005), 79-104).

Субъект, подвергаемый лечению в данных способах, представляет собой, обычно, млекопитающего, предпочтительно, человека, мужчину или женщину, в организме которого требуется потенциирование активности метаботропного глутаматного рецептора. Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество представленного соединения, которое будет вызывать биологическую или лечебную ответную реакцию ткани, системы животного или человека, которую определяет исследователь, ветеринар, доктор-терапевт или другой клиницист. Понятно, что специалист в данной области техники может воздействовать на неврологические и психические расстройства путем лечения пациента, пораженного в настоящий момент расстройствами, или путем профилактического лечения пациента, пораженного расстройствами, эффективным количеством соединения настоящего изобретения. Используемые в данном описании термины «лечение» и «курс лечения» относятся ко всем способам, где может быть замедление, прерывание, задержка, подавление или остановка развития описанных в данном описании неврологических и психических расстройств, но без необходимости показывать полное устранение всех симптомов расстройства, а также к профилактической терапии вышеприведенных болезненных состояний, особенно, у пациентов, которые предрасположены к такому заболеванию или расстройству. Используемый в данном описании термин «композиция» подразумевает включение продукта, содержащего точно установленные ингредиенты, в заданных количествах, а также любого продукта, который получается, прямо или косвенно, из комбинации точно установленных ингредиентов в заданных количествах. Такой термин в отношении фармацевтической композиции подразумевает включение продукта, содержащего активный ингредиент(ы) и инертный ингредиент(ы), который составляет носитель, а также любой продукт, который получен, прямо или косвенно, в результате комбинации, объединения или агрегирования любых двух или более ингредиентов, или в результате диссоциации одного или нескольких ингредиентов, или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких ингредиентов. Соответствующим образом, фармацевтические композиции настоящего изобретения включают любую композицию, полученную смешиванием соединения настоящего изобретения и фармацевтически приемлемого носителя. Термин «фармацевтически приемлемый» означает носитель, разбавитель или эксципиент, который должен быть совместимым с другими ингредиентами препарата и не действовать отрицательно на реципиента.

Следует понимать, что термины «введение» и/или «назначение» соединения означают предоставление соединения изобретения или пролекарства соединения изобретения нуждающемуся в лечении индивидууму.

Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения предлагает способ лечения шизофрении, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы I, его таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ предупреждения или лечения тревоги, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, эффективного количества соединения формулы I, его таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли. Особенно предпочтительными тревожными расстройствами являются распространенное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения расстройств, связанных с веществом, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I, его таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения мигрени, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I, его таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли. Еще в другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения эпилепсии, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I, его таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли.

Из неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией, которые подвергают лечению согласно настоящему изобретению, особенно предпочтительным является лечение шизофрении, тревоги, депрессии, мигрени, расстройств, связанных с веществом, особенно зависимость от вещества, переносимость вещества, синдром отмены вещества, и эпилепсии. Особенно предпочтительные тревожные расстройства представляют собой распространенное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство.

Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения шизофрении, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I, его таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли. В настоящее время четвертая редакция Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) предлагает средства диагностики шизофрении и других психических расстройств, включительно. Расстройства включают: расстройства, имеющие психические симптомы в качестве определяющей характеристики. Термин психический относится к бредам, известным галлюцинациям, бессвязной речи, деструктивному или кататоническому поведению. Расстройство включает параноидальную, деструктивную, кататоническую, недифференцируемую и остаточную шизофрению, расстройство, подобное шизофрении, шизоаффективное расстройство, бредовое расстройство, кратковременное психотическое расстройство, совместное психотическое расстройство, психотическое расстройство вследствие общего болезненного состояния, вызванное веществом психотическое расстройство и психотическое расстройство, по-другому точно не определяемое. Специалист в данной области может обнаружить, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и классификационные системы для неврологических и психических расстройств, особенно, шизофрении, и что такие системы эволюционируют с развитием медицинской науки. Таким образом, термин «шизофрения» подразумевает включение подобных расстройств, которые описаны в других диагностических источниках.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения тревоги, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I, его таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли. В настоящее время четвертая редакция Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) предлагает средства диагностики тревоги и аналогичных расстройств, включительно. Расстройства включают паническое расстройство с агорафобией или без этого, агорафобию без истории панического расстройства, специфическую фобию, социальную фобию, обсессивно-компульсивное расстройство, расстройство в результате посттравматического стресса, расстройство в результате острого стресса, распространенное тревожное расстройство, тревожное расстройство вследствие общего болезненного состояния, вызванное веществом тревожное расстройство и тревожное расстройство, по-другому точно не определяемое. Используемый в данном описании термин «тревога» включает лечение таких тревожных расстройств и аналогичного расстройства, как описано в DSM-IV. Специалист в данной области может обнаружить, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и классификационные системы для неврологических и психических расстройств, и особенно тревоги, и что такие системы эволюционируют с развитием медицинской науки.Таким образом, термин «тревога» подразумевает включение подобных расстройств, которые описаны в других диагностических источниках.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения депрессии, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I, его таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли. В настоящее время четвертая редакция Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) предлагает средства диагностики депрессии и аналогичных расстройств, включительно. Депрессивные расстройства включают, например, однократные эпизодические или рецидивирующие значительные депрессивные расстройства и дистимические расстройства, депрессивные неврозы и невротическую депрессию, меланхолическую депрессию, включающую анорексию, потерю веса, инсомнию и раннее утреннее пробуждение, и психомоторную задержку, атипичную депрессию (или реактивную депрессию), включая повышенный аппетит, гиперсомнию, психомоторное возбуждение или раздражительность, тревожное состояние и фобии; сезонное аффективное расстройство или биполярные расстройства, или маническую депрессию, например биполярное расстройство I, биполярное расстройство II, и циклотимическое расстройство. Используемый в данном описании термин «депрессия» включает лечение таких депрессивных расстройств и аналогичного расстройства, как описано в DSM-IV.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения связанных с веществом расстройств, особенно, зависимость от вещества, злоупотребление веществом, переносимость вещества и синдром отмены вещества, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I, его таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли. В настоящее время четвертая редакция Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) (1994, American Psychiatric Association, Washington, D.C.) предлагает средства диагностики расстройств, связанных с реакцией на злоупотребление лекарственным средством (включая алкоголь), с побочными действиями лекарственного препарата и с воздействием токсинов. Вещества включают спирт, амфетамин и подобные по действию симпатомиметические средства, кофеин, марихуану, кокаин, галлюциногены, лекарственные формы для ингаляции, никотин, опиоиды, фенциклидин (РСР) или арилциклогексиламины аналогичного действия и седативные средства, снотворные средства или анксиолитики. Также включены зависимость от многих веществ и другие неизвестные, связанные с веществом расстройства. Специалист в данной области может обнаружить, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и классификационные системы неврологических и психических расстройств, и особенно расстройств, связанных с веществом, и что такие системы эволюционируют с развитием медицинской науки. Таким образом, термин «связанное с веществом расстройство» подразумевает включение подобных расстройств, которые описаны в других диагностических источниках.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения мигрени, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I, его таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли. В одном из доступных источников диагностических способов, Dorland's Medical Dictionary (23'rd Ed., 1982, W.B.Saunders Company, Philidelphia, PA), мигрень описывают как симптомный комплекс периодических головных болей, обычно, височных и односторонних, часто с раздражительностью, тошнотой, рвотой, запором или диареей и фотофобией. Используемый в данном описании термин «мигрень» включает такие периодические головные боли, как височные, так и односторонние, связанные с раздражительностью, тошнотой, рвотой, запором или диареей, фотофобией и другие присоединенные симптомы. Специалист в данной области может обнаруживать, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и классификационные системы для неврологических и психических расстройств, включая мигрень, и что такие системы эволюционируют с развитием медицинской науки.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ лечения эпилепсии, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту эффективного количества соединения формулы I, его таутомера и/или фармацевтически приемлемой соли. В настоящее время имеется несколько типов и подтипов пароксизмов, связанных с эпилепсией, включающих идиопатические, симптоматические и криптогенные. Такие эпилептические пароксизмы могут быть фокальными (частичными) или распространенными. Они также могут быть простыми или сложными. Эпилепсия описана в данной области, например, Epilepsy: A comprehensive textbook. Ed. By Jerome Engel, Jr. and Timithy A. Pedley (Lippincott-Raven, Philadelphia, 1997). В настоящее время International Classification of Diseases, Ninth Revision, (ICD-9) предлагает средства диагностики эпилепсии и аналогичных расстройств, включительно. Расстройства включают распространенную несудорожную эпилепсию, распространенную судорожную эпилепсию, малый эпилептический припадок, большой эпилептический припадок, фокальную эпилепсию с ухудшением сознания, фокальную эпилепсию без ухудшения сознания, детские судороги, эпилепсию фокальную непрерывную, другие формы эпилепсии, точно не определяемую эпилепсию, NOS. Используемый в данном описании термин «эпилепсия» включает все такие типы и подтипы. Специалист в данной области может обнаруживать, что имеются альтернативные номенклатуры, нозологии и классификационные системы для неврологических и психических расстройств, включая эпилепсию, и что такие системы эволюционируют с развитием медицинской науки.

В лечении, предупреждении, подавлении, уменьшении интенсивности или уменьшении риска болезненных состояний, которые требуют потенциирования метаботропной активности глутаматного рецептора, подходящий уровень дозы обычно будет составлять приблизительно от 0,01 до 500 мг на кг массы тела пациента в день, которую можно вводить в однократной или многократных дозах. Предпочтительно, уровень дозы будет составлять приблизительно от 0,1 до 250 мг/кг в день; более предпочтительно, приблизительно от 0,5 до 100 мг/кг в день. Подходящий уровень дозы может составлять приблизительно от 0,01 до 250 мг/кг в день, приблизительно от 0,05 до 100 мг/кг в день или приблизительно от 0,1 до 50 мг/кг в день. Внутри данного интервала доза может составлять от 0,05 до 0,5, от 0,5 до 5 или от 5 до 50 мг/кг в день. Для перорального введения композиции предпочтительно предложены в форме таблеток, содержащих от 1,0 до 1000 миллиграмм активного ингредиента, особенно, 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 и 1000,0 миллиграмм активного ингредиента для симптоматической установки дозы для пациента, подвергаемого лечению. Соединения можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в день, предпочтительно, однократно или дважды в день. При лечении, предупреждении, подавлении, уменьшении интенсивности или уменьшении риска неврологических и психических расстройств, связанных с глутаматной дисфункцией или с другими заболеваниями, для которых показаны соединения настоящего изобретения, обычно, удовлетворительные результаты получают, когда соединения настоящего изобретения вводят в суточной дозе приблизительно от 0,1 миллиграмма до 100 миллиграмм на килограмм массы тела животного, предпочтительно, вводимой как единая суточная доза или в раздельных дозах от двух до шести раз в день, или в длительно высвобождаемой форме. Для самых крупных млекопитающих суммарная суточная доза составляет приблизительно от 1,0 миллиграмма до 1000 миллиграмм, предпочтительно, приблизительно от 1 миллиграмма до 50 миллиграмм, в случае 70 кг взрослого человека суммарная суточная доза обычно будет составлять приблизительно от 7 миллиграмм до 350 миллиграмм. Такой режим дозы может быть установлен для обеспечения оптимальной терапевтической ответной реакции. Следует понимать, однако, что конкретный уровень дозы и частота дозирования для любого конкретного пациента может быть изменена и будет зависеть от ряда факторов, включающих активность применяемого конкретного соединения, метаболической стабильности и продолжительности действия такого соединения, возраста, массы тела, общего здоровья, пола, диеты, способа и времени введения, скорости выделения, комбинации лекарственного средства, тяжести конкретного болезненного состояния и подвергаемого терапии хозяина.

Соединения согласно настоящему изобретению дополнительно применимы в способе предупреждения, лечения, подавления, уменьшения интенсивности или уменьшения риска вышеприведенных заболеваний, расстройств и болезненных состояний в комбинации с другими агентами, включающими mGluR агонист.

Термин «потенциирующее количество» относится к количеству mGluR агониста, то есть дозе агониста, которая эффективна при лечении описываемых неврологических и психических расстройств, при введении в комбинации с эффективным количеством соединения настоящего изобретения. Полагают, что потенциирующее количество меньше, чем количество, которое требуется для обеспечения такого же действия, когда mGlup агонист вводят без эффективного количества соединения настоящего изобретения.

Потенциирующее количество можно легко определить с помощью оказывающего помощь диагноста, как специалиста в данной области, путем применения общепринятых методов и наблюдения результатов, полученных при аналогичных случаях. При определении потенциирующего количества дозу mGluR агониста для введения в комбинации с соединением формулы I оказывающим помощь диагностом рассматривается ряд факторов, включающих, но не ограниченных ими: выбранный для введения mGluR агонист, включая его действенность и селективность; соединение формулы I для совместного введения; вид млекопитающего; его размер, возраст и общее здоровье; предполагаемое специфическое расстройство; степень поражения или тяжесть расстройства; ответную реакцию индивидуального пациента; способы введения; характеристики биодоступности вводимых препаратов; выбранные режимы дозирования; применение другого дополнительного лекарственного лечения и другие соответствующие случаи.

Полагают, что потенциирующее количество mGluR агониста для введения в комбинации с эффективным количеством соединения формулы I изменяется приблизительно от 0,1 миллиграмма на килограмм массы тела в день (мг/кг/день) до 100 мг/кг/день и, полагают, является меньшим, чем количество, которое требуется для обеспечения такого же действия при введении без эффективного количества соединения формулы I. Предпочтительные количества совместно вводимого mGluR агониста способен определить специалист в данной области. Соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами при лечении, предупреждении, подавлении, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или болезненных состояний, для которых можно применять соединения формулы I или другие лекарственные средства, в тех случаях, когда комбинация лекарственных средств вместе безопасна и более эффективна, чем любое одно лекарственное средство. Поэтому такое другое лекарственное(ые) средство(а) можно вводить путем и в количестве, общепринятых в данном случае, одновременно или последовательно с соединением формулы I. Когда соединение формулы I применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция в единичной дозированной форме, содержащей такие другие лекарственные средства и соединение формулы I. Однако комбинированная терапия может также включать терапии, в которых соединение формулы I и одно или несколько других лекарственных средств вводят по различным перекрывающимся расписаниям. Предполагают также, что когда применяют в комбинации с одним или несколькими другими активными ингредиентами, соединения настоящего изобретения и другие активные ингредиенты можно применять в более низких дозах, чем когда используют отдельно. В соответствии с этим фармацевтические композиции настоящего изобретения включают такие композиции, которые содержат одно или несколько других активных компонентов, в дополнение к соединению формулы I. Приведенные выше комбинации включают комбинации соединения настоящего изобретения не только с одним другим активным соединением, но также с двумя или более другими активными соединениями.

Аналогично, соединения настоящего изобретения можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами, которые применяют при предупреждении, лечении, подавлении, уменьшении интенсивности или уменьшении риска заболеваний или болезненных состояний, для которых применимы соединения настоящего изобретения. Поэтому такие другие лекарственные средства можно вводить путем или в количестве, общепринятых в данном случае, одновременно или последовательно с соединением настоящего изобретения. Когда соединение настоящего изобретения применяют одновременно с одним или несколькими другими лекарственными средствами, предпочтительной является фармацевтическая композиция, содержащая такие другие лекарственные средства в дополнение к соединению настоящего изобретения. Соответственно, фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает композицию, которая также содержит один или несколько активных ингредиентов, в дополнение к соединению настоящего изобретения.

Массовое отношение соединения настоящего изобретения ко второму активному ингредиенту может изменяться и будет зависеть от эффективной дозы каждого ингредиента. Обычно, следует применять эффективную дозу каждого. Таким образом, например, когда соединение настоящего изобретения комбинируется с другим агентом, массовое отношение соединения настоящего изобретения к другому агенту обычно будет находиться в интервале приблизительно от 1000:1 до 1:1000, предпочтительно, приблизительно от 200:1 до 1:200. Комбинация соединения настоящего изобретения и других активных ингредиентов обычно также будет находиться в указанном выше интервале, но в каждом случае следует применять эффективную дозу каждого активного ингредиента. В таких комбинациях соединение настоящего изобретения и другие активные агенты можно вводить раздельно или в сочетании. Помимо этого, введение одного элемента может быть до, одновременно или последовательно с введением другого агента(ов).

Соединения настоящего изобретения можно вводить общепринятыми путями введения, включающими парентеральный (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, ICV, внутриполостной инъекцией или инфузией, подкожной инъекцией или имплантатом), посредством ингаляционного спрея, назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местными путями введения.

Соединения настоящего изобретения могут быть составлены в композицию из одного или вместе с дополнительными активными соединениями, в подходящие единичные дозированные препараты, содержащие общепринятые нетоксичные фармацевтические эксципиенты. Эксципиенты могут быть твердыми, полутвердыми или жидкими веществами, которые служат в качестве наполнителей, носителей или среды для активного соединения. Подходящие эксципиенты перечислены в медицинских монографиях для специалистов в данной области. Кроме того, препараты могут включать фармацевтически приемлемые носители или обычные вспомогательные вещества, такие как глиданты, увлажняющие агенты; эмульгирующие и суспендирующие агенты; консерванты; антиоксиданты; противораздражающие агенты; хелатирующие агенты; покрывающие вспомогательные агенты; стабилизаторы эмульсии; пленкообразователи; гелеобразующие агенты; агенты для маскировки запаха; корригенты вкуса; смолу; гидроколлоиды; растворители; солюбилизирующие агенты; нейтрализующие агенты; ускорители диффузии; красители; соединения четвертичного аммония; агенты для повторного обезжиривания и избыточного обезжиривания; исходные вещества для мазей, кремов или масел; силиконовые производные; вспомогательные агенты для распределения; стабилизаторы; стерилизующие агенты; основы суппозиториев; вспомогательные агенты для таблеток, такие как связующие, наполнители, глиданты, дезинтеграторы или покрывающие агенты; пропелленты; агенты для высушивания; замутнители; загустители; парафины; пластификаторы и белые минеральные масла. Препарат в этом отношении находится в компетенции специалиста в данной области, как описано, например, у Fiedler, H.P., в Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmszie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Encyclipedia of fuxillary substances for pharmacy, cosmetics and related fields], 4^th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Kantor-Verlag, 1996.

Примеры подходящих фармацевтических препаратов представляют собой твердые лекарственные формы, такие как порошки, гранулы, таблетки, в частности таблетки с пленкой, пастилки, саше, крахмальные капсулы, покрытые сахаром таблетки, капсулы, такие как твердые желатиновые капсулы и мягкие желатиновые капсулы, суппозитории или вагинальные лекарственные формы, полутвердые лекарственные формы, такие как мази, кремы, гидрогели, пасты или пластыри, а также жидкие лекарственные формы, такие как растворы, эмульсии, в частности эмульсии типа масло в воде, суспензии, например, лосьоны, инъецируемые препараты и инфузионные препараты, глазные капли и ушные капли. Имплантируемые высвобождаемые устройства также можно использовать для введения ингибиторов согласно настоящему изобретению. Помимо этого, возможно также использование липосом или микросфер.

При изготовлении композиций соединения согласно настоящему изобретению необязательно смешивают или разбавляют одним или несколькими эксципиентами.

Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения.

ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Аббревиатуры, используемые в примерах, которые следуют ниже, представляют собой: DCM дихлорметан, DMA N,N-диметилацетамид, ДМСО диметилсульфоксид, MeOH метанол, ТФУК трифторуксусная кислота, MP-CNBH₃ макропористый цианоборогидрид.

Пример 1

1-{4-[(тиофен-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

В 20-мл пробирке к раствору 1-(4-аминофенил)бутан-1-она (19,64 мг, 0,1 ммоль) в DCM/MeOH (0,7 мл) добавляли раствор тиофен-3-карбальдегида (22,4 мг, 0,2 ммоль) в DMA (0,8 мл). Добавляли раствор уксусной кислоты (18 мг, 0,3 ммоль) в DCM/MeOH (0,7 мл) с последующим добавлением 160 мг смолы MP-CNBH₃ (3 экв.; вещества 2,25 ммоль/г). Пробирку закрывали крышкой и затем нагревали при встряхивании в течение ночи при 55°С. Развитие реакции отслеживали мониторингом ЖХ/МС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли 1:1 ДМСО/MeOH. Очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой (ТФУК метод) получили указанное в заголовке соединение.

Н¹-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d ₆/D₂O) м.д. 0,89 (т, 3H), 1,53-1,63 (м, 2H), 2,78 (т, 2H), 4,31-4,37 (м, 2H), 6,63-6,67 (м, 2H), 7,09 (дд, 1H), 7,31-7,37 (м, 1H), 7,45-7,49 (м, 1H), 7,69-7,75 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 260 (M+H)⁺; отрицательный ион 258 (M-H)^-.

Пример 2

1-(4-{[5-(2-хлорфенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-(2-хлорфенил)фуран-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

Н¹ -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,55-1,64 (м, 2H), 2,81 (т, 2H), 4,43-4,46 (м, 2H), 6,51 (д, 1H), 6,72-6,78 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,41-7,45 (м, 1H), 7,54 (дд, 1H), 7,74-7,78 (м, 2H), 7,80 (дд, 1H);

MC (ESI) положительный ион 354 (M+H)⁺; отрицательный ион 352 (M-H)^-.

Пример 3

1-(4-{[5-(3-хлорфенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали следующим способом, аналогично примеру 1, но с использованием 5-(3-хлорфенил)фуран-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

Н¹ -ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. -0,00 (т, 3H), 0,61-0,77 (м, 2H), 1,92 (т, 2H), 3,52-3,57 (м, 2H), 5,58 (д, 1H), 5,85-5,89 (м, 2H), 6,07 (м, 1H), 6,41-6,47 (м, 1H), 6,56 (т, 1H), 6,71-6,74 (м, 1H), 6,79 (т, 1H), 6,85-6,92 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 354 (M+H) ⁺; отрицательный ион 352 (M-H)^-.

Пример 4

1-(4-{[5-(4-хлорфенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-(4-хлорфенил)фуран-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,48-1,65 (м, 2H), 2,80 (т, 2H), 4,36-4,44 (м, 2H), 6,46 (д, 1H), 6,67-6,82 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 7,41-7,50 (м, 2H), 7,62-7,70 (м, 2H), 7,73-7,79 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 354 (M+H)⁺; отрицательный ион 352 (M-H)^-.

Пример 5

1-{4-[(5-хлортиофен-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-хлортиофен-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,89 (т, 3,H), 1,48-1,64 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 4,41-4,53 (м, 2H), 6,60-6,75 (м, 2H), 6,88-6,99 (м, 2H), 7,69-7,76 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 394 (M+H) ⁺; отрицательный ион 392 (M-H)^-.

Пример 6

1-(4-{[5-(2-(трифторметилфенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-[2-(трифторметил)фенил]фуран-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88 (т, 3H), 1,43-1,72 (м, 2H), 2,80 (т, 2H), 4,28-4,54 (м, 2H), 6,46-6,52 (м, 1H), 6,67-6,77 (м, 3H), 7,47-7,66 (м, 1H), 7,69-7,80 (м, 4H), 7,84 (д, 1H);

MC (ESI) положительный ион 388 (M+H)⁺; отрицательный ион 386 (M-H)^-.

Пример 7

1-(4-{[5-(3-трифторметилфенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-[3-(трифторметил)фенил]фуран-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,54-1,64 (м, 2H), 2,80 (т, 2H), 4,42-4,47 (м, 2H), 6,49 (д, 1H), 6,72-6,78 (м, 2Н), 7,06 (д, 1H), 7,59-7,70 (м, 2H), 7,74-7,79 (м, 2H), 7,88-7,93 (м, 1H), 7,95 (д, 1H);

MC (ESI) положительный ион 388 (M+H)⁺ ; отрицательный ион 386 (M-H)^-.

Пример 8

1-{4-[(3H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 3H-имидазол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,53-1,66 (м, 2H), 2,81 (т, 2H), 4,43-4,48 (м, 2H), 6,66-6,72 (м, 2H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,74-7,80 (м, 2H), 8,95 (д, 1H);

MC (ESI) положительный ион 244 (M+H)⁺; отрицательный ион 242 (M-H)^- .

Пример 9

1-{4-[(5-этилтиофен-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-этилтиофен-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88 (т, 3H), 1,19 (т, 3H), 1,51-1,65 (м, 2H), 2,72 (кв, 2H), 2,81 (т, 2H), 4,38-4,50 (м, 2H), 6,60-6,73 (м, 3H), 6,86 (д, 1H), 7,66-7,79 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 288 (M+H)⁺; отрицательный ион 286 (M-H)^- .

Пример 10

1-{4-[(бензо[b]тиофен-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием бензо[b]тиофен-3-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,89 (т, 3H), 1,51-1,65 (м, 2H), 2,78 (т, 2H), 4,57-4,63 (м, 2H), 6,67-6,75 (м, 2H), 7,35-7,49 (м, 2H), 7,54-7,61 (м, 1H), 7,67-7,77 (м, 2H), 7,90-8,02 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 310 (M+H)⁺; отрицательный ион 308 (M-H)^-.

Пример 11

(R)-1-{4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием (R)-тетрагидрофуран-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88 (т, 3H), 1,51-1,67 (м, 3H), 1,94-2,06 (м, 1H), 2,43-2,52 (м, 1H), 2,80 (т, 2H), 3,02-3,13 (м, 2H), 3,38-3,52 (м, 1H), 3,59-3,67 (м, 1H), 3,75-3,80 (м, 2H), 6,38-6,85 (м, 2H), 7,66-7,80 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 248 (M+H)⁺; отрицательный ион 246 (M-H)^- .

Пример 12

1-{4-[(1-метил-1H-индол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 1-метил-1H-индол-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88 (т, 3H), 1,50-1,64 (м, 2H), 2,78 (т, 2H), 3,73-3,74 (м, 3H), 4,50-4,61 (м, 2H), 6,32-6,43 (м, 1H), 6,70-6,77 (м, 2H), 6,95-7,05 (м, 1H), 7,09-7,17 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,70-7,79 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 307 (M+H)⁺; отрицательный ион 305 (M-H)^- .

Пример 13

1-{4-[(фуран-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием фуран-3-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,51-1,68 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 4,30-4,38 (м, 2H), 6,30-6,35 (м, 1H), 6,38-6,46 (м, 1H), 6,63-6,78 (м, 2H), 7,53-7,57 (м, 1,H), 7,68-7,77 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 244 (M+H)⁺; отрицательный ион 242 (M-H)^-.

Пример 14

1-{4-[(пиридин-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием пиколинальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (50 МГц, ДМСО-d₆/D ₂O) м.д. 0,89 (т, 3H), 1,47-1,65 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 4,57-4,65 (м, 2H), 6,62-6,69 (м, 2H), 7,56-7,65 (м, 2H), 7,71-7,78 (м, 2H), 8,08-8,16 (м, 1H), 8,60-8,68 (м, 1H);

MC (ESI) положительный ион 255 (M+H)⁺; отрицательный ион 253 (M-H)^-.

Пример 15

1-{4-[(пиридин-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием изоникотинальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D ₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,48-1,65 (м, 2H), 2,78 (т, 2H), 4,60-4,69 (м, 2H), 6,57-6,66 (м, 2H), 7,69-7,77 (м, 2H), 7,80-7,88 (м, 2H), 8,69-8,76 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 255 (M+H)⁺; отрицательный ион 253 (M-H)^- .

Пример 16

1-{4-[(пиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием никотинальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88 (т, 3H), 1,49-1,65 (м, 2H), 2,78 (т, 2H), 4,51-4,61 (м, 2H), 6,61-6,71 (м, 2H), 7,70-7,78 (м, 2H), 7,81-7,88 (м, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,64-8,70 (м, 1H), 8,72-8,80 (м, 1H);

MC (ESI) положительный ион 255 (M+H)⁺; отрицательный ион 253 (M-H)^-.

Пример 17

1-{4-[(1-метил-1H-имидазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 1-метил-1Н-имидазол-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,91 (т, 3H), 1,52-1,68 (м, 2H), 2,84 (т, 2H), 3,81-3,87 (м, 3H), 4,64-4,80 (м, 2H), 6,65-6,75 (м, 2H), 7,46-7,55 (м, 1H), 7,57-7,62 (м, 1H), 7,75-7,84 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 258 (M+H)⁺; отрицательный ион 256 (M-H)^-.

Пример 18

1-{4-[(5-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-метилтиофен-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,95 (т, 3H), 1,48-1,65 (м, 2H), 2,31-2,41 (м, 3H), 2,77 (т, 2H), 4,38-4,50 (м, 2H), 6,56-6,70 (м, 3H), 6,78-6,91 (м, 1H), 7,62-7,77 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 274 (M+H)⁺; отрицательный ион 272 (M-H)^- .

Пример 19

1-{4-[(3-метилтиофен-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 3-метилтиофен-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,48-1,64 (м, 2H), 2,18-2,23 (м, 3H), 2,81 (м, 2H), 4,35-4,43 (м, 2H), 6,57-6,67 (м, 2H), 6,82-6,89 (м, 1H), 7,27 (м, 1H), 7,67-7,78 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 274 (M+H)⁺; отрицательный ион 272 (M-H)^-.

Пример 20

1-{4-[(5-(гидроксиметилфуран-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-(гидроксиметил)фуран-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,91 (т, 3H), 1,52-1,65 (м, 2H), 2,80 (т, 2H), 4,28-4,33 (м, 2H), 4,32-4,37 (м, 2H), 6,11-6,34 (м, 2H), 6,55-6,87 (м, 2H), 7,66-7,78 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 274 (M+H)⁺; отрицательный ион 272 (M-H)^- .

Пример 21

1-{4-[(5-метилфуран-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-метилфуран-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,89 (т, 3H), 1,49-1,68 (м, 2H), 2,19-2,26 (м, 3H), 2,80 (т, 2H), 4,16-4,33 (м, 2H), 5,86-6,05 (м, 1H), 6,12-6,26 (м, 1H), 6,60-6,74 (м, 2H), 7,66-7,78 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 258 (M+H)⁺; отрицательный ион 256 (M-H)^-.

Пример 22

1-{4-[(3-метилбензо[b]тиофен-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 3-метилбензо[b]тиофен-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88 (т, 3H), 1,50-1,63 (м, 2H), 2,40-2,45 (м, 3H), 2,78 (т, 2H), 4,59-4,63 (м, 2H), 6,60-6,71 (м, 2H), 7,29-7,36 (м, 1H), 7,37-7,42 (м, 1H), 7,69-7,76 (м, 3H), 7,82 (д, 1H);

MC (ESI) положительный ион 324 (M+H)+.

Пример 23

5-[(4-Бутирилфениламино)метил]фуран-2-илметиловый эфир уксусной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием (5-формилфуран-2-ил)метилацетата вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D ₂O) м.д. 0,91 (т, 3H), 1,52-1,65 (м, 2H), 1,99-2,06 (м, 3H), 2,79 (т, 2H), 4,29-4,41 (м, 2H), 4,93-5,02 (м, 2H), 6,28-6,36 (м, 1H), 6,40-6,49 (м, 1H), 6,61-6,72 (м, 2H), 7,66-7,78 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 316 (M+H) ⁺; отрицательный ион 314 (M-H)^-.

Пример 24

1-{4-[(1-ацетил-1H-индол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 1-ацетил-1индол-3-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,93 (т, 3H), 1,52-1,66 (м, 2H), 2,59-2,64 (м, 3H), 2,79 (т, 2H), 4,42-4,55 (м, 2H), 6,66-6,84 (м, 2H), 7,24-7,43 (м, 2H), 7,68-7,79 (м, 3H), 7,80-7,89 (м, 1H), 8,26-8,34 (м, 1H);

MC (ESI) положительный ион 335 (M+H) ⁺; отрицательный ион 333 (M-H)^-.

Пример 25

1-{4-[(хинолин-6-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием хинолин-6-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,87 (т, 3H), 1,52-1,61 (м, 2H), 2,77 (т, 2H), 4,64-4,68 (м, 2H), 6,65-6,71 (м, 2H), 7,70-7,74 (м, 2H), 7,91-7,97 (м, 1H), 8,04-8,09 (м, 1H), 8,16-8,21 (м, 2H), 8,94 (д, 1H), 9,13 (дд, 1H);

MC (ESI) положительный ион 305 (M+H)+.

Пример 26

1-{4-{(тиазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием тиазол-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,50-1,65 (м, 2H), 2,80 (т, 2H), 4,64-4,71 (м, 2H), 6,63-6,73 (м, 2H), 7,57-7,63 (м, 1H), 7,72-7,79 (м, 3H);

MC (ESI) положительный ион 261 (M+H) ⁺; отрицательный ион 259 (M-H)^-.

Пример 27

1-(4-{[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-пиррол-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 1-(п-толуолсульфонил)-1Н-пиррол-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,89 (т, 3H), 1,51-1,63 (м, 2H), 2,38-2,42 (м, 3H), 2,79 (т, 2H), 4,32-4,50 (м, 2H), 6,10-6,18 (м, 1H), 6,25-6,32 (м, 1H), 6,33-6,46 (м, 2H), 7,35-7,43 (м, 1H), 7,44-7,50 (м, 2H), 7,57-7,69 (м, 2H), 7,74-7,87 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 397 (M+H)⁺; отрицательный ион 395 (M-H)^-.

Пример 28

1-{4-[(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,52-1,69 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 3,77-3,80 (м, 3H), 4,12-4,23 (м, 2H), 6,60-6,68 (м, 2H), 7,34-7,44 (м, 1H), 7,58-7,64 (м, 1H), 7,69-7,76 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 258 (M+H)⁺; отрицательный ион 256 (M-H)^-.

Пример 29

1-(4-{[5-(пиперидин-1-ил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-(пиперидин-1-ил)фуран-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

Пример 30

1-{4-[(4-фенилтиазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 4-фенилтиазол-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88 (т, 3H), 1,45-1,71 (м, 2H), 2,82 (т, 2H), 4,71-4,79 (м, 2H), 6,67-6,74 (м, 2H), 7,34-7,40 (м, 1H), 7,42-7,52 (м, 2H), 7,71-7,80 (м, 2H), 7,90-7,98 (м, 3H);

MC (ESI) положительный ион 337 (M+H)⁺; отрицательный ион 335 (M-H)^-.

Пример 31

1-{4-[(1H-индол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 1Н-индол-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88 (т, 3H), 1,51-1,62 (м, 2H), 2,78 (т, 2H), 4,39-4,58 (м, 2H), 6,28-6,35 (м, 1H), 6,62-6,74 (м, 2H), 6,89-7,02 (м, 1H), 7,00-7,10 (м, 1H), 7,26-7,37 (м, 1H), 7,40-7,50 (м, 1H), 7,62-7,81 (м, 2H).

Пример 32

1-(4-{[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 1-[(4-метилфенил)сульфонил]-1H-индол-3-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,94 (т, 3H), 1,58-1,69 (м, 2H), 2,28-2,38 (м, 3H), 2,84 (т, 2H), 4,48-4,55 (м, 2H), 6,62-6,81 (м, 2H), 7,24-7,43 (м, 4H), 7,67-7,84 (м, 6H), 7,94 (д, 1H);

MC (ESI) положительный ион 447 (M+H)⁺; отрицательный ион 445 (M-H)^-.

Пример 33

1-{4-[(5-метил-2H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 3-метил-1Н-пиразол-5-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,91 (т, 3H), 1,52-1,70 (м, 2H), 2,21-2,25 (м, 3H), 2,80 (т, 2H), 4,24-4,36 (м, 2H), 6,05-6,12 (м, 1H), 6,57-6,72 (м, 2H), 7,67-7,80 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 258 (M+H)⁺; отрицательный ион 256 (M-H)^- .

Пример 34

1-(4-{[4-бром-2-(4-хлорбензил)-2H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 4-бром-1-(4-хлорбензил)-1Н-пиразол-5-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,95 (т, 3H), 1,53-1,72 (м, 2H), 2,83 (т, 2H), 4,24-4,31 (м, 2H), 5,22-5,43 (м, 2H), 6,66-6,75 (м, 2H), 7,20-7,33 (м, 2H), 7,37-7,46 (м, 2H), 7,69-7,82 (м, 2H), 8,02-8,10 (м, 1H);

MC (ESI) положительный ион 448 (M+H)⁺ ; отрицательный ион 446 (M-H)^-.

Пример 35

4-{5-[(4-бутирилфениламино)метил]фуран-2-ил}бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 4-(5-формилфуран-2-ил)бензолсульфонамида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,91 (т, 3H), 1,53-1,68 (м, 2H), 2,77-2,87 (м, 2H), 4,38-4,51 (м, 2H), 6,52 (д, 1H), 6,71-6,81 (м, 2H), 7,06 (д, 1H), 7,66-7,74 (м, 1H), 7,74-7,81 (м, 2H), 7,81-7,89 (м, 3H);

MC (ESI) положительный ион 399 (M+H)⁺ ; отрицательный ион 397 (M-H)^-.

Пример 36

1-(4-{[5-(2-(трифторметоксифенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-(2-(трифторметокси)фенил)фуран-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,91 (т, 3H), 1,51-1,66 (м, 2H), 2,81 (т, 2H), 4,42-4,50 (м, 2H), 6,53 (д, 1H), 6,70-6,78 (м, 2H), 6.82 (д, 1H), 7,39-7,55 (м, 3H), 7,72-7,81 (м, 2H), 7,84-7,90 (м, 1H);

MC (ESI) положительный ион 404 (M+H)⁺; отрицательный ион 402 (M-H)^-.

Пример 37

1-(4-{[4-(3-бромфенил)пиридин-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 4-(3-бромфенил)никотинальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,87-0,93 (м, 3H), 1,51-1,65 (м, 2H), 2,81 (т, 2H), 4,31-4,51 (м, 2H), 6,41-6,60 (м, 2H), 7,51-7,86 (м, 7H), 8,69-8,83 (м, 2H);

MC (ESI) отрицательный ион 407 (M-H) ^-.

Пример 38

1-(4-{[3-(4-метоксифенил)-1-(тиофен-2-карбонил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 3-(4-метоксифенил)-1-(тиофен-2-карбонил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,95 (т, 3H), 1,60-1,70 (м, 2H), 2,87 (т, 2H), 3,87-3,89 (м, 3H), 4,48-4,52 (м, 2H), 6,72-6,77 (м, 2H), 7,14-7,19 (м, 2H), 7,36-7,41 (м, 1H), 7,80-7,84 (м, 2H), 7,87-7,91 (м, 2H), 8,24 (дд, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,50-8,52 (м, 1H);

MC (ESI) положительный ион 460 (M+H)⁺; отрицательный ион 458 (M-H)^-.

Пример 39

1-(4-{[5-(3-(трифторметоксифенил)фуран-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-[3-(трифторметокси)фенил]фуран-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,87-0,96 (м, 3H), 1,55-1,65 (м, 2H), 2,76-2,85 (м, 2H), 4,40-4,47 (м, 2H), 6,45-6,52 (м, 1H), 6,72-6,81 (м, 2H), 7,00-7,04 (м, 1H), 7,23-7,29 (м, 1H), 7,52-7,59 (м, 2H), 7,66-7,72 (м, 1H), 7,75-7,80 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 404 (M+H)⁺; отрицательный ион 402 (M-H)^- .

Пример 40

1-(4-{[3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88-0,96 (м, 3H), 1,56-1,68 (м, 2H), 2,81 (т, 2H), 4,30-4,38 (м, 2H), 6,66-6,76 (м, 2H), 7,11-7,14 (м, 1H), 7,27-7,34 (м, 1H), 7,49-7,52 (м, 1H), 7,71-7,80 (м, 3H);

MC (ESI) положительный ион 326 (M+H)⁺; отрицательный ион 324 (M-H)^-.

Пример 41

1-{4-[(5-хлорбензо[b]тиофен-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-хлорбензо[b]тиофен-3-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,93 (т, 3H), 1,54-1,68 (м, 2H), 2,84 (т, 2H), 4,61-4,66 (м, 2H), 6,69-6,81 (м, 2H), 7,42-7,52 (м, 1H), 7,72-7,85 (м, 3H), 7,98-8,13 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 344 (M+H)+.

Пример 42

1-(4-{[3-(4-(трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 3-(4-(трифторметил)фенил)-1H-пиразол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88-0,94 (м, 3H), 1,53-1,69 (м, 2H), 2,81 (т, 2H), 4,31-4,39 (м, 2H), 6,63-6,69 (м, 2H), 7,73-7,78 (м, 3H), 7,79-7,84 (м, 2H), 7,87-7,93 (м, 2H);

Пример 43

1-{4-[(5-метил-3-фенилизоксазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-метил-3-фенилизоксазол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (50 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,80-0,90 (м, 3H), 1,44-1,61 (м, 2H), 2,39-2,45 (м, 3H), 2,72-2,79 (м, 2H), 4,06-4,13 (м, 2H), 6,52-6,61 (м, 2H), 7,43-7,49 (м, 3H), 7,57-7,64 (м, 2H), 7,67-7,73 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 335 (M+H)⁺; отрицательный ион 333 (M-H)^-.

Пример 44

1-{4-[(2,5-диметил-2H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 1,3-диметил-1Н-пиразол-5-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,92 (т, 3H), 1,51-1,68 (м, 2H), 2,07-2,14 (м, 3H), 2,81 (т, 2H), 3,69-3,77 (м, 3H), 4,31-4,42 (м, 2H), 5,97-6,08 (м, 1H), 6,63-6,75 (м, 2H), 7,72-7,79 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 272 (M+H)⁺; отрицательный ион 270 (M-H)^-.

Пример 45

1-{4-[(5-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,92 (т, 3H), 1,55-1,69 (м, 2H), 2,30-2,36 (м, 3H), 2,82 (т, 2H), 4,17-4,25 (м, 2H), 6,69-6,78 (м, 2H), 7,43-7,59 (м, 5H), 7,62-7,66 (м, 1H), 7,74-7,81 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 334 (M+H)⁺; отрицательный ион 332 (M-H)^-.

Пример 46

1-{4-[(2-фенилтиазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 2-фенилтиазол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,89-0,98 (м, 3H), 1,55-1,71 (м, 2H), 2,84 (т, 2H), 4,51-4,58 (м, 2H), 6,69-6,80 (м, 2H), 7,49-7,67 (м, 4H), 7,74-7,85 (м, 2H), 7,94-8,05 (м, 2H).

Пример 47

1-{4-[(4-метил-2-фенилпиримидин-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 4-метил-2-фенилпиримидин-5-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,91 (т, 3H), 1,57-1,72 (м, 2H), 2,61-2,69 (м, 3H), 2,85 (т, 2H), 4,41-4,51 (м, 2H), 6,62-6,77 (м, 2H), 7,50-7,62 (м, 3H), 7,74-7,84 (м, 2H), 8,28-8,46 (м, 2H), 8,60-8,68 (м, 1H);

MC (ESI) положительный ион 346 (M+H) ⁺; отрицательный ион 344 (M-H)^-.

Пример 48

1-(4-{[1-(фенилсульфонил)-1H-индол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-3-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,94 (т, 3H), 1,59-1,68 (м, 2H), 2,83 (т, 2H), 4,50-4,54 (м, 2H), 6,69-6,75 (м, 2H), 7,28-7,34 (м, 1H), 7,37-7,44 (м, 1H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,66-7,71 (м, 1H), 7,73-7,79 (м, 3H), 7,81-7,83 (м, 1H), 7,90-7,98 (м, 3H);

MC (ESI) положительный ион 433 (M+H)⁺; отрицательный ион 431 (M-H)^-.

Пример 49

1-(4-{[5-(4-хлорфенокси)-1,3-диметил-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-(4-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,87-0,95 (м, 3H), 1,55-1,66 (м, 2H), 2,16-2,19 (м, 3H), 2,78 (т, 2H), 3,46-3,57 (м, 3H), 3,84-3,94 (м, 2H), 6,44-6,59 (м, 2H), 6,91-7,04 (м, 2H), 7,29-7,44 (м, 2H), 7,58-7,72 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 398 (M+H) ⁺; отрицательный ион 396 (M-H)^-.

Пример 50

1-(4-{[5-(3-хлорфенокси)-1,3-диметил-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-(3-хлорфенокси)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,86-0,95 (м, 3H), 1,50-1,67 (м, 2H), 2,16-2,21 (м, 3H), 2,75-2,81 (м, 2H), 3,48-3,53 (м, 3H), 3,88-3,93 (м, 2H), 6,47-6,54 (м, 2H), 6,95 (дд, 1H), 6,98-7,02 (м, 1H), 7,13-7,20 (м, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,61-7,72 (м, 2,H);

MC (ESI) положительный ион 398 (M+H)⁺; отрицательный ион 396 (M-H)^-.

Пример 51

1-{4-[(5-хлор-3-метил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-хлор-3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,94 (т, 3H), 1,54-1,71 (м, 2H), 2,26-2,34 (м, 3H), 2,85 (т, 2H), 4,18-4,27 (м, 2H), 6,65-6,80 (м, 2H), 7,48-7,65 (м, 5H), 7,74-7,87 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 368 (M+H)+.

Пример 52

1-(4-{[5-хлор-1-метил-3-(фенилтиометил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-хлор-1-метил-3-(фенилтиометил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,91 (т, 3H), 1,54-1,66 (м, 2H), 2,70-2,85 (м, 2H), 3,72-3,74 (м, 3H), 4,11-4,16 (м, 2H), 4,17-4,21 (м, 2H), 6,62-6,69 (м, 2H), 7,16-7,23 (м, 1H), 7,27-7,32 (м, 2H), 7,33-7,38 (м, 2H), 7,71-7,80 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 414 (M+H)⁺; отрицательный ион 412 (M-H)^- .

Пример 53

1-(4-{[5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-4-ил]метиламино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 5-хлор-1-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,95 (т, 3H), 1,58-1,70 (м, 2H), 2,84 (т, 2H), 3,89-4,01 (м, 3H), 4,19-4,33 (м, 2H), 6,62-6,74 (м, 2H), 7,74-7,85 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 361 (M+H)+.

Пример 54

1-(4-{[4-(3-хлорбензоил)-1-метил-1H-пиррол-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 4-(3-хлорбензоил)-1-метил-1Н-пиррол-2-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,82-0,99 (м, 3H), 1,53-1,66 (м, 2H), 2,78-2,85 (м, 2H), 3,68-3,70 (м, 3H), 4,33-4,40 (м, 2H), 6,51-6,55 (м, 1H), 6,60-6,66 (м, 1H), 6,71-6,77 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 1H), 7,64-7,80 (м, 5H);

MC (ESI) положительный ион 395 (M+H) ⁺; отрицательный ион 393 (M-H)^-.

Пример 55

1-{4-[(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 1, но с использованием 1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо тиофен-3-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88-0,94 (м, 3H), 1,29 (т, 3H), 1,55-1,66 (м, 2H), 2,26-2,28 (м, 3H), 2,77-2,85 (м, 2H), 4,01-4,09 (м, 2H), 4,10-4,15 (м, 2H), 6,57-6,76 (м, 2H), 7,37-7,45 (м, 1H), 7,68-7,79 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 284(M+H) ⁺; отрицательный ион 286 (M-H)^-.

Пример 56

1-{4-[(3,5-диметил-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

В 20-мл пробирке к раствору 1-(4-аминофенил)бутан-1-она (46 мг, 0,28 ммоль), растворенного в DCM/MeOH (0,6 мл), добавляли раствор 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида (112 мг, 0,56 ммоль) в DMA (1,8 мл). Затем добавляли раствор уксусной кислоты (50 мг, 0,84 ммоль) в DCM/MeOH (0,6 мл) с последующим добавлением 361 мг смолы МР-CNBH₃ (3 экв.; вещества 2,34 ммоль/г). Пробирку закрывали крышкой и затем нагревали при встряхивании в течение ночи при 55°С. Развитие реакции отслеживали мониторингом ЖХ/МС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали досуха. Полученный в результате остаток растворяли в ДМСО/МеОН 1:1. Очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой (метод ТФУК) получали указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,91 (т, 3H), 1,53-1,70 (м, 2H), 2,18-2,22 (м, 3H), 2,26-2,33 (м, 3H), 2,79 (т, 2H), 4,07-4,14 (м, 2H), 6,62-6,74 (м, 2H), 7,36-7,49 (м, 3H), 7,49-7,55 (м, 2H), 7,71-7,81 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 348 (M+H) ⁺; отрицательный ион 346 (M-H)^-.

Пример 57

1-{4-[(2-фенил-2H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1-фенил-1Н-пиразол-5-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,89 (т, 3H), 1,53-1,64 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 4,37-4,47 (м, 2H), 6,36-6,41 (м, 1H), 6,53-6,61 (м, 2H), 7,41-7,51 (м, 1H), 7,51-7,59 (м, 4H), 7,61-7,66 (м, 1H), 7,66-7,76 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 320 (M+H)⁺ ; отрицательный ион 318 (M-H)^-.

Пример 58

1-{4-[(1-трет-бутил-3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1-трет-бутил-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,87-0,93 (м, 3H), 1,52-1,56 (м, 9H), 1,56-1,64 (м, 2H), 2,06-2,12 (м, 3H), 2,33-2,38 (м, 3H), 2,75-2,83 (м, 2H), 3,90-4,01 (м, 2H), 6,61-6,74 (м, 2H), 7,70-7,78 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 328 (M+H)⁺; отрицательный ион 326 (M-H)^-.

Пример 59

1-{4-[(5-метил-2H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 3-метил-1Н-пиразол-5-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,84-0,95 (м, 3H), 1,50-1,66 (м, 2H), 2,17-2,22 (м, 3H), 2,79 (т, 2H), 4,24-4,31 (м, 2H), 5,99-6,05 (м, 1H), 6,58-6,73 (м, 2H), 7,65-7,80 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 258 (M+H)⁺; отрицательный ион 256 (M-H)^- .

Пример 60

1-{4-[(1,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,54-1,65 (м, 2H), 2,22-2,25 (м, 3H), 2,75-2,82 (м, 2H), 3,65-3,72 (м, 3H), 4,01-4,15 (м, 2H), 6,60-6,66 (м, 2H), 7,26-7,36 (м, 1H), 7,63-7,84 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 272 (M+H)⁺.

Пример 61

1-{4-[(1,3-диметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,85-0,95 (м, 3H), 1,52-1,66 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 3H), 2,79 (т, 2H), 3,65-3,71 (м, 3H), 4,01-4,11 (м, 2H), 6,61-6,68 (м, 2H), 7,51-7,53 (м, 1H), 7,70-7,76 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 272 (M+H)⁺; отрицательный ион 270 (M-H)^-.

Пример 62

1-{4-[(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,89 (т, 3H), 1,49-1,68 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 3,77-3,80 (м, 3H), 4,10-4,20 (м, 2H), 6,57-6,71 (м, 2H), 7,34-7,43 (м, 1H), 7,58-7,64 (м, 1H), 7,66-7,79 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 258 (M+H)⁺; отрицательный ион 256 (M-H)^-.

Пример 63

1-(4-{[3-(5-метилфуран-2-ил)-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 3-(5-метилфуран-2-ил)-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,52-1,67 (м, 2H), 2,31-2,37 (м, 3H), 2,80 (т, 2H), 4,35-4,44 (м, 2H), 6,19-6,26 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,68-6,77 (м, 2H), 7,24-7,37 (м, 1H), 7,46-7,61 (м, 2H), 7,69-7,87 (м, 4H), 8,37-8,48 (м, 1H);

MC (ESI) отрицательный ион 398 (M-H)^-.

Пример 64

1-(4-{[1-фенил-3-(тиофен-2-ил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1-фенил-3-(тиофен-2-ил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,91 (т, 3H), 1,53-1,66 (м, 2H), 2,81 (т, 2H), 4,37-4,43 (м, 2H), 6,70-6,76 (м, 2H), 7,14-7,19 (м, 1H), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,50-7,60 (м, 3H), 7,74-7,85 (м, 4H), 8,50-8,54 (м, 1H);

MC (ESI) положительный ион 402 (M+H) ⁺; отрицательный ион 400 (M-H)^-.

Пример 65

1-{4-[(1-этил-5-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,27 (т, 3H), 1,54-1,64 (м, 2H), 2,20-2,27 (м, 3H), 2,79 (т, 2H), 4,03 (кв, 2H), 4,07-4,10 (м, 2H), 6,43-6,83 (м, 2H), 7,25-7,49 (м, 1H), 7,58-7,86 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 286 (M+H)⁺; отрицательный ион 284 (M-H)^-.

Пример 66

1-{4-[(1-этил-3-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1-этил-3-метил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,89 (т, 3H), 1,32 (т, 3H), 1,52-1,65 (м, 2H), 2,11-2,17 (м, 3H), 2,79 (т, 2H), 3,98 (кв, 2H), 4,06-4,12 (м, 2H), 6,57-6,71 (м, 2H), 7,52-7,61 (м, 1H), 7,69-7,77 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 286 (M+H)⁺; отрицательный ион 284 (M-H)^-.

Пример 67

1-{4-[(1-этил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1-этил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,34 (т, 3H), 1,51-1,66 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 4,07 (кв, 2H), 4,13-4,21 (м, 2H), 6,63-6,71 (м, 2H), 7,35-7,47 (м, 1H), 7,63-7,70 (м, 1H), 7,70-7,77 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 272(M+H)⁺; отрицательный ион 270 (M-H)^-.

Пример 68

1-{4-[(1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,89 (т, 3H), 1,50-1,67 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 4,14-4,27 (м, 2H), 6,55-6,72 (м, 2H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,66-7,78 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 244 (M+H) ⁺; отрицательный ион 242 (M-H)^-.

Пример 69

1-{4-[(2,5-диметил-1H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 2,5-диметил-2Н-пиразол-3-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,49-1,65 (м, 2H), 2,04-2,10 (м, 3H), 2,80 (т, 2H), 3,63-3,72 (м, 3H), 4,26-4,38 (м, 2H), 5,94-6,00 (м, 1H), 6,60-6,75 (м, 2H), 7,65-7,79 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 272 (M+H)⁺; отрицательный ион 270 (M-H)^-.

Пример 70

1-{4-[(3-метил-1-пропил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 3-метил-1-пропил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,79 (т, 3H), 0,90 (т, 3H), 1,53-1,65 (м, 2H), 1,66-1,76 (м, 2H), 2,11-2,18 (м, 3H), 2,78 (т, 2H), 3,91 (т, 2H), 4,06-4,12 (м, 2H), 6,61-6,68 (м, 2H), 7,56-7,62 (м, 1H), 7,68-7,76 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 300 (M+H) ⁺; отрицательный ион 298 (M-H)^-.

Пример 71

1-{4-[(5-метил-1-пропил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 5-метил-1-пропил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,82 (т, 3H), 0,90 (т, 3H), 1,53-1,63 (м, 2H), 1,65-1,77 (м, 2H), 2,18-2,28 (м, 3H), 2,78 (т, 2H), 3,95 (т, 2H), 4,06-4,12 (м, 2H), 6,61-6,67 (м, 2H), 7,32-7,39 (м, 1H), 7,67-7,77 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 300 (M+H) ⁺; отрицательный ион 298 (M-H)^-.

Пример 72

1-{4-[(1-метил-1H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1-метил-1Н-пиразол-3-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,53-1,66 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 3,78-3,80 (м, 3H), 4,24-4,27 (м, 2H), 6,15 (д, 1H), 6,63-6,69 (м, 2H), 7,57 (д, 1H), 7,69-7,76 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 258 (M+H)⁺; отрицательный ион 256 (M-H)^- .

Пример 73

1-{4-[(1-метил-5-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил})бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,89 (т, 3H), 1,48-1,66 (м, 2H), 2,78 (т, 2H), 3,72-3,73 (м, 3H), 4,00-4,06 (м, 2H), 6,49-6,58 (м, 2H), 7,38-7,59 (м, 6H), 7,64-7,72 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 334 (M+H)⁺; отрицательный ион 332 (M-H)^- .

Пример 74

1-{4-[(1,5-диметил-1H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1,5-диметил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,51-1,66 (м, 2H), 2,05-2,10 (м, 3H), 2,80 (т, 2H), 3,68-3,72 (м, 3H), 4,25-4,36 (м, 2H), 5,76-6,20 (м, 1H), 6,49-6,77 (м, 2H), 7,64-7,82 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 272 (M+H)⁺; отрицательный ион 270 (M-H)^-.

Пример 75

1-{4-[(1-изопропил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 1-изопропил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,88 (т, 3H), 1,37 (д, 6H), 1,52-1,68 (м, 2H), 2,80 (т, 2H), 4,12-4,20 (м, 2H), 4,37-4,49 (м, 1H), 6,63-6,69 (м, 2H), 7,37-7,44 (м, 1H), 7,66-7,78 (м, 3H);

MC (ESI) положительный ион 286 (M+H)⁺; отрицательный ион 284 (M-H)^-.

Пример 76

1-(4-{[3-(4-гидроксифенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 3-(4-гидроксифенил)-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,90 (т, 3H), 1,52-1,67 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 4,18-4,27 (м, 2H), 6,56-6,68 (м, 2H), 6,81-6,90 (м, 2H), 7,39-7,48 (м, 2H), 7,57-7,64 (м, 1H), 7,70-7,78 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 334 (M+H)⁺.

Пример 77

1-{4-[(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

Указанное в заголовке соединение получали, следуя методике, аналогично примеру 56, но с использованием 3-трет-бутил-1Н-пиразол-4-карбальдегида вместо 3,5-диметил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбальдегида.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆/D₂O) м.д. 0,89 (т, 3H), 1,28-1,36 (м, 9H), 1,53-1,67 (м, 2H), 2,79 (т, 2H), 4,20-4,26 (м, 2H), 6,60-6,71 (м, 2H), 7,37-7,41 (м, 1H), 7,68-7,78 (м, 2H);

MC (ESI) положительный ион 300 (M+H)⁺; отрицательный ион 298 (M-H)^- .

Пример 78

N-бензилтиазол-2-амин

В 20-мл пробирке к раствору бензальдегида (40 мг, 0,38 ммоль) в DCM/MeOH (1,4 мл) добавляли раствор тиазол-2-амина (47 мг, 0,47 ммоль) в DMA (1,8 мл). Затем добавляли раствор уксусной кислоты (66 мг, 1,1 ммоль) в DCM/MeOH (1,4 мл) с последующим добавлением 470 мг смолы МР-CNBH₃ (3 экв.; вещество 2,36 ммоль/г). Пробирку закрывали крышкой и затем нагревали при встряхивании в течение ночи при 65°С. Развитие реакции отслеживали мониторингом ЖХ/МС. После завершения реакции реакционную смесь концентрировали досуха. Остаток растворяли в ДМСО/МеОН. Очисткой ВЭЖХ с обращенной фазой (метод ТФУК) получали указанное в заголовке соединение.

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d ₆/D₂O) м.д. 4,47-4,67 (м, 2H), 6,83-6,93 (м, 1H), 7,19-7,30 (м, 1H), 7,30-7,46 (м, 5H);

MC (ESI) положительный ион 191 (M+H)⁺.

Новые соединения примеров 79 и 81-482 получали, следуя методике, аналогично примеру 1 или 56.

Пример 79

3-[(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенол

MC (ESI) 246,15 (M+H)⁺.

Пример 79

3-[(3-трет-бутил-1Н-пиразол-4-илметил)амино]фенол

МС (ESI) 246,15 (М+Н)⁺.

Пример 80

(4-бутирилфенил)-[1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

Раствор трифторэтилсульфонилхлорида (2 экв.) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям при 0°С (ледяная баня) к раствору 1-(4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1Н-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-она (50,0 мг, 0,13 ммоль) и пиридина (0,15 мл). После завершения добавления ледяную баню удаляли и раствор перемешивали дополнительно 12 ч. Раствор промывали водной хлористоводородной кислотой (2н, приблизительно 50 мл) и затем водой и насыщенным водным хлористым натрием. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и затем хроматографировали на силикагеле (элюировали 10-20% этилацетатом в гептане). Выход 70 мг, 80%.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д. 8,06 (с, 1H), 7,86 (д, 2H), 7,63 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,21 (д, 1H), 5,02 (с, 2H), 4,26 (кв, 2H), 3,72 (кв, 2H), 2,87 (т, 2H), 1,76 (кв, 2H), 1,00 (т, 3H);

MC (ESI) 680,15 (M+H)⁺.

Пример 81

5-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}индан-1-он

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) м.д. 8,02-7,73 (ушир. м, 5H), 7,38 (д, 1H), 7,04 (м, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,64 (ушир. с, 1H), 4,39 (ушир. с., 2H), 2,94 (м, 2H), 2,49 (м, 2H);

MC (ESI) 372,10 (M+H) ⁺.

Пример 82

6-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он

¹H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) м.д. 13,16 (ушир. с, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,93 (с, 1H), 7,84 (д, 2H), 7,73 (д, 1H), 6,92 (ушир. с, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,52 (ушир. с, 1H), 4,42 (ушир. с, 2H), 2,83 (ушир. с, 2H), 2,49 (м, 2H), 2,02 (квинт, 2H);

MC (ESI) 386,15 (M+H)⁺.

Пример 83

[4-(2-метоксифенокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) м.д. 7,77 (д, 2H), 7,61 (м, 3H), 7,08-6,78 (м, 6H), 6,60 (д, 2H), 4,25 (ушир. с, 2H), 3,87 (ушир. с, 3H);

MC (ESI) 440,15 (M+H)⁺.

Пример 84

N-метокси-N-метил-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензамид

MC (ESI) 405,1 (M+H)⁺.

Пример 85

4-{[3-трет-бутил-1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-метокси-N-метилбензамид

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) м.д. 7,86 (с, 1H), 7,66 (д, 2H), 6,55 (д, 2H), 4,37-4,29 (м, 3H), 4,20 (кв, 2H), 3,58 (с, 3H), 3,34 (с, 3H), 1,39 (с, 9H);

MM (ESI) 463,10 (M+H)⁺.

Пример 86

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(1-метилбутокси)фенил]амин

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) м.д. 7,51 (с, 1H), 7,07 (т, 1H), 6,30-6,17 (м, 3H), 4,33 (м, 1H), 4,23 (с, 2H), 1,77-1,36 [м, 13H включ. 1,40 (с, 9H)], 1,28 (д, 3H), 0,93 (т, 3H);

MC (ESI) 316,20 (M+H)⁺.

Пример 87

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)фениламин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 230,0 (M+H)⁺.

Пример 88

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-o-толиламин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 244,1 (M+H)⁺.

Пример 89

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-м-толиламин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 244,1 (M+H) ⁺.

Пример 90

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-п-толиламин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 244,1 (M+H)⁺.

Пример 91

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2-метоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 260,1 (M+H) ⁺.

Пример 92

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-метоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 260,1 (M+H)⁺.

Пример 93

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-метоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 260,1 (M+H) ⁺.

Пример 94

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2-фторфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 248,0 (M+H)⁺.

Пример 95

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-фторфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 248,0 (M+H) ⁺.

Пример 96

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-фторфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 248,0 (M+H)⁺.

Пример 97

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2-хлорфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 264,0 (M+H) ⁺.

Пример 98

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-хлорфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 264,0 (M+H)⁺.

Пример 99

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-хлорфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 264,0 (M+H) ⁺.

Пример 100

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-трифторметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 314,0 (M+H)⁺.

Пример 101

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-феноксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 322,3 (M+H) ⁺.

Пример 102

N-(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-N',N'-диметилбензол-1,3-диамин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 273,1 (M+H)⁺.

Пример 103

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-трифторметилфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 298,1 (M+H)⁺.

Пример 104

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-трифторметилфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 298,3 (M+H)⁺.

Пример 105

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-трифторметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 314,3 (M+H)⁺.

Пример 106

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-феноксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 322,1 (M+H) ⁺.

Пример 107

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,3-диметилфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 258,1 (M+H)⁺.

Пример 108

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,4-диметилфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 258,1 (M+H) ⁺.

Пример 109

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,5-диметилфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 258,1 (M+H)⁺.

Пример 110

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,4-диметилфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 258,1 (M+H) ⁺.

Пример 111

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,5-диметилфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 258,1 (M+H)⁺.

Пример 112

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,3-диметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 290,3 (M+H)⁺.

Пример 113

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,4-диметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 290,3 (M+H)⁺.

Пример 114

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,5-диметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 290,1 (M+H)⁺.

Пример 115

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,4-диметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 290,2 (M+H)⁺.

Пример 116

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,5-диметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 290,4 (M+H)⁺.

Пример 117

бензо[1,3]диоксол-5-ил(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 274,1 (M+H)⁺.

Пример 118

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,4,5-триметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 320,1 (M+H)⁺.

Пример 119

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,3-дихлорфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 298,0 (M+H) ⁺.

Пример 120

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,4-дихлорфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 298,0 (M+H)⁺.

Пример 121

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(2,5-дихлорфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 299,8 (M+H) ⁺.

Пример 122

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,4-дихлорфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 298,0 (M+H)⁺.

Пример 123

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,5-дихлорфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 297,9 (M+H) ⁺.

Пример 124

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-o-толиламин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 270,0 (M+H)⁺.

Пример 125

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-п-толиламин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 270,0 (M+H) ⁺.

Пример 126

(2-метоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 286,0 (M+H)⁺.

Пример 127

(3-метоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 286,0 (M+H) ⁺.

Пример 128

(4-метоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 286,0 (M+H)⁺.

Пример 129

(2-фторфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 274,0 (M+H) ⁺.

Пример 130

(3-фторфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 274,1 (M+H)⁺.

Пример 131

(2-хлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 132

(3-хлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 290,2 (M+H) ⁺.

Пример 133

(4-хлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 290,0 (M+H)⁺.

Пример 134

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-трифторметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 339,9 (M+H)⁺.

Пример 135

(3-феноксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 348,0 (M+H) ⁺.

Пример 136

N,N-диметил-N'-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)бензол-1,3-диамин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 299,0 (M+H)⁺.

Пример 137

N,N-диметил-N'-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)бензол-1,4-диамин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 298,9 (M+H)⁺.

Пример 138

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-трифторметилфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 323,9 (M+H)⁺.

Пример 139

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-трифторметилфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 140

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-трифторметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 340,0 (M+H)⁺.

Пример 141

(4-феноксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 142

(2,3-диметилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой.

MS (ESI) 284.0 (M+H)⁺.

Пример 143

(2,4-диметилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой.

MS (ESI) 284.0 (M+H)⁺.

Пример 144

(2,5-диметилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 284,0 (M+H)⁺.

Пример 145

(3,5-диметилфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 284,2 (M+H)⁺.

Пример 146

(2,3-диметоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 316,0 (M+H)⁺.

Пример 147

(2,4-диметоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 316,0 (M+H)⁺.

Пример 148

(2,5-диметоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 316,0 (M+H)⁺.

Пример 149

(3,4-диметоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 316,0 (M+H)⁺.

Пример 150

(3,5-диметоксифенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 316,0 (M+H)⁺.

Пример 151

бензо[1,3]диоксол-5-ил(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 299,9 (M+H)⁺.

Пример 152

(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)-(3,4,5-триметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 346,0 (M+H)⁺.

Пример 153

(2,3-дихлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 154

(2,4-дихлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 155

(2,5-дихлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 156

(3,4-дихлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 157

(3,5-дихлорфенил)-(3-тиофен-2-ил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 158

[3-трет-бутил-1-(2,2,2-трифторэтансульфонил)-1H-пиразол-4-илметил]-[3-(1-метилбутокси)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

MC (ESI) 608,10 (M+H)⁺;

¹H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) м.д. 7,83 (ушир. с, 1H), 7,30-7,23 (м, 1H), 6,90-6,80 (м, 3H), 4,94 (ушир. с, 2H), 4,31 (кв, 1H), 4,13 (кв, 2H), 3,80 (кв, 2H), 1,74-1,61 (ушир. м, 2H), 1,57-1,48 (ушир. м, 1H), 1,48-1,18 [м, 14H включ. 1,29 (с, 9H)], 0,92 (т, 3H).

Пример 159

2-фтор-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензонитрил; соединение с трифторуксусной кислотой

¹ H-ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) м.д. 13,41 и 13,10 (2× ушир. с., NH), 7,86 (кв, 3H), 7,75 (т, 2H), 7,46 (т, 1H), 7,30 (ушир. с, NH), 6,62-6,52 (м, 2H), 4,37-4,25 (м, 2H).

Пример 160

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(1,1-диоксо-1 ⁶-тиоморфолин-4-ил)фенил]амин

MC (ESI) 362,1 (M).

Пример 161

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-оксазол-5-илфенилфенил)амин

MC (ESI) 297,15 (M+H)⁺.

Пример 162

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиридин-4-илфенил)амин

MC (ESI) 307,20 (M+H)⁺.

Пример 163

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиридин-2-илфенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 307,20 (M+H)⁺.

Пример 164

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-тиофен-3-илфенил)амин

MC (ESI) 312,10 (M+H)⁺.

Пример 165

3-фтор-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензонитрил

MC (ESI) 597,4, 402,1, 361,1 (M+H), 288,3, 101,1.

Пример 166

2-хлор-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензонитрил

MC (ESI) 418,1, 377,0 (M+H)⁺, 101,0.

Пример 167

(3-метоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 348,10 (M+H)⁺.

Пример 168

(4-этансульфонилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 634,1, 410,1 (M+H)⁺.

Пример 169

N,N-диметил-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензолсульфонамид

MC (ESI) 425,10 (M+H)⁺.

Пример 170

(3-бензилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 408,05 (M+H)⁺.

Пример 171

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-тиофен-2-илфенил)амин

MC (ESI) 312,10 (M+H)⁺.

Пример 172

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амин

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) м.д. 12,19 (ушир. с, NH), 7,35 (ушир. с, 1H), 6,73 (д, 2H), 6,55 (д, 2H), 5,11 (м, 1H), 4,06 (д, 2H), 2,90 (т, 4H), 2,42 (т, 4H), 2,20 (с, 3H), 1,30 (с, 9H).

Пример 173

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил]амин

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃) м.д. 7,93 (д, 2H), 7,64 (с, 1H), 6,67 (д, 2H), 2,35 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 1,46 (с, 9H);

MC (ESI) 325,20 (M+H)⁺.

Пример 174

o-толил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 332,0 (M+H) ⁺.

Пример 175

м-толил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 332,1 (M+H)⁺.

Пример 176

п-толил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 332,2 (M+H) ⁺.

Пример 177

(2-метоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 348,0 (M+H)⁺.

Пример 178

(3-метоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 348,0 (M+H)⁺.

Пример 179

(4-метоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 348,1 (M+H)⁺.

Пример 180

(2-фторфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 358,2 (M+Na)⁺.

Пример 181

(3-фторфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 182

(4-фторфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 336,0 (M+H)⁺.

Пример 183

(2-хлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 184

(3-хлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 185

(4-хлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 186

(4-трифторметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 187

(3-феноксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 410,1 (M+H)⁺.

Пример 188

(3-диметиламинометилфенил)-[5-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 361,1 (M+H)⁺.

Пример 189

(3-трифторметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 190

(4-трифторметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 191

(3-трифторметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 402,0 (M+H)⁺.

Пример 192

(4-феноксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 410,1 (M+H)⁺.

Пример 193

(2,3-диметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 194

(2,4-диметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 346,0 (M+H)⁺.

Пример 195

(2,5-диметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 346,0 (M+H)⁺.

Пример 196

(3,4-диметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 346,0 (M+H)⁺.

Пример 197

(3,5-диметилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 346,1 (M+H)⁺.

Пример 198

(2,3-диметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 378,1 (M+H)⁺.

Пример 199

(2,4-диметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 378,1 (M+H)⁺.

Пример 200

(2,5-диметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 378,1 (M+H)⁺.

Пример 201

(3,4-диметоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 378,1 (M+H)⁺.

Пример 202

(3,5-диметиоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 378,1 (M+H)⁺.

Пример 203

[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(3,4,5-триметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 408,1 (M+H)⁺.

Пример 204

(2,3-дихлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 205

(2,4-дихлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 206

(2,5-дихлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 207

(3,4-дихлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 208

(3,5-дихлорфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

Пример 209

1-(4-{[3-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 350,1 (M+H)⁺

Пример 210

1-{4-[(3-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 320,1 (M+H) ⁺.

Пример 211

1-{4-[(1,3,5-триметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 286,3 (M+H)⁺.

Пример 212

1-{4-[(3-п-толил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 334,1 (M+H)⁺.

Пример 213

1-(4-{[3-(3,5-дифторметил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 356,1 (M+H)⁺.

Пример 214

1-{4-[(1-фенил-3-пиридин-4-ил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 397,2 (M+H)⁺.

Пример 215

1-{4-[(1H-индазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 294,3 (M+H) ⁺.

Пример 216

1-{4-[(2-метил-2H-пиразол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 258,1 (M+H)⁺.

Пример 217

1-(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 354,0 (M+H)⁺.

Пример 218

1-(4-{[3-(3,4-диметоксифенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 380,1 (M+H)⁺.

Пример 219

1-{4-[(1-метил-1H-индазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 308,4 (M+H) ⁺.

Пример 220

1-{4-[(1-бензил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 334,1 (M+H)⁺.

Пример 221

1-(4-{[3-(4-фторфенил)-1-фенил-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 414,1 (M+H)⁺.

Пример 222

1-{4-[(1-фенил-3-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 397,1 (M+H)⁺.

Пример 223

1-{4-[(5-метокси-1H-индазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 324,1 (M+H)⁺.

Пример 224

1-{4-[(3,5-диметил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 272,1 (M+H)⁺.

Пример 225

1-(4-{[4-(4-метоксифенил)тиазол-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 367,0 (M+H)⁺.

Пример 226

1-{4-[(1-метил-1H-бензимидазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 308,1 (M+H)⁺.

Пример 227

1-{4-[(3,5-диметилизоксазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 273,3 (M+H)⁺.

Пример 228

1-{4-[(1-метил-1H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 258,1 (M+H)⁺.

Пример 229

1-{4-[(5-тиофен-2-илизоксазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 327,0 (M+H)⁺.

Пример 230

1-{4-[(2,3-диметил-3H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 272,4 (M+H)⁺.

Пример 231

1-{4-[(5-метил-2-фенилоксазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 335,1 (M+H)⁺.

Пример 232

1-{4-[(5-фуран-2-илизоксазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 311,0 (M+H)⁺.

Пример 233

1-{4-[(2-метил-4-фенилтиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 351,1 (M+H)⁺.

Пример 232

1-(4-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 405,1 (M+H)⁺.

Пример 235

1-(4-{[2-(3-хлорфенил)тиазол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 371,0 (M+H)⁺.

Пример 236

1-{4-[(5-метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 258,1 (M+H)⁺.

Пример 237

1-{4-[(4-метилтиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 275,1 (M+H) ⁺.

Пример 238

1-(4-{[5-(4-фторфенил)изоксазол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 339,0 (M+H)⁺.

Пример 239

1-{4-[(5-метилизоксазол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он;

соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 259,1 (M+H)⁺.

Пример 240

1-{4-[(2,4-диметилтиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 289,3 (M+H)⁺.

Пример 241

1-{4-[(4-метилтиазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 275,3 (M+H) ⁺.

Пример 242

1-(4-{[2-(2-метоксифенил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 367,1 (M+H)⁺.

Пример 243

1-(4-{[2-(3-метоксифенил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 367,1 (M+H)⁺.

Пример 244

1-(4-{[4-(4-фторфенил)тиазол-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 355,0 (M+H)⁺.

Пример 245

1-{4-[(5-метил-2-тиофен-2-илоксазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 341,0 (M+H)⁺.

Пример 246

1-{4-[(2-фенилтиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 337,0 (M+H) ⁺.

Пример 247

1-{4-[(3-метил-3H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 258,1 (M+H)⁺.

Пример 248

1-{4-[(тиазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 261,0 (M+H) ⁺.

Пример 249

1-{4-[(тиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 261,0 (M+H)⁺.

Пример 250

1-{4-[(2,4-дихлортиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 329,3 (M) ⁺.

Пример 251

1-{4-[(4,5-диметил-1H-имидазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 272,1 (M+H)⁺.

Пример 252

1-{4-[(оксазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 245,0 (M+H) ⁺.

Пример 253

1-{4-[(оксазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 245,0 (M+H)⁺.

Пример 254

1-(4-{[3-(3-фторфенил)изоксазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 339,0 (M+H)⁺.

Пример 255

1-(4-{[3-(2-фторфенил)изоксазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 339,0 (M+H)⁺.

Пример 256

1-(4-{[2-(4-хлорфенил)тиазол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 371,0 (M+H)⁺.

Пример 257

1-{4-[(2-хлортиазол-5-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 294,9 (M) ⁺.

Пример 258

1-{4-[(5-хлор-2-фенил-3H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 354,1 (M+H)⁺.

Пример 259

1-(4-{[2-(толуол-4-сульфонил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 415,1 (M+H)⁺.

Пример 260

1-(4-{[2-(4-метоксифенокси)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 383,1 (M+H)⁺.

Пример 261

1-{4-[(1-пропил-1H-имидазол-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 286,1 (M+H)⁺.

Пример 262

1-{4-[(имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 294,1 (M+H)⁺.

Пример 263

1-{4-[(2-метилтиазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 275,0 (M+H) ⁺.

Пример 264

1-{4-[(2-метил-1H-имидазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 258,0 (M+H)⁺.

Пример 265

1-(4-{[2-(4-метоксифенил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 367,1 (M+H)⁺.

Пример 266

1-(4-{[2-(3-фторфенил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 355,1 (M+H)⁺.

Пример 267

1-(4-{[2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 405,1 (M+H)⁺.

Пример 268

1-{4-[(2-изопропилтиазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 303,1 (M+H) ⁺.

Пример 269

2-{4-[(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенокси}бензонитрил; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 347,1 (M+H)⁺.

Пример 270

(4-бутоксифенил)-(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 302,1 (M+H) ⁺.

Пример 271

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 346,1 (M+H)⁺.

Пример 272

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-дифторметоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 296,1 (M+H)⁺.

Пример 273

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пропоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 288,1 (M+H) ⁺.

Пример 274

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-дифторметоксифенил)амин соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 296,1 (M+H)⁺.

Пример 275

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-этоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 274,1 (M+H) ⁺.

Пример 276

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(2-хлорфенокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 356,1 (M+H)⁺.

Пример 277

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-o-толилоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 336,1 (M+H)⁺.

Пример 278

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(3,4-дихлорфенокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 390,1 (M)⁺.

Пример 279

(4-бензилоксифенил)-(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 336,1 (M+H)⁺.

Пример 280

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(3-хлор-5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 425,1 (M+H)⁺.

Пример 281

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(хлордифторметокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 330,1 (M+H)⁺.

Пример 282

[4-(3,5-бис-трифторметилфенокси)фенил]-(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 458,2 (M+H)⁺.

Пример 283

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(2-фторфенокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 340,1 (M+H)⁺.

Пример 284

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(1-метилпиперидин-4-илокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 343,6 (M+H)⁺.

Пример 285

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(пиридин-2-илметокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 337,1 (M+H)⁺.

Пример 286

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-изобутоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 302,1 (M+H)⁺.

Пример 287

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(2,3-диметилфенокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 350,2 (M+H)⁺.

Пример 288

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(пиримидин-2-илокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 324,1 (M+H)⁺.

Пример 289

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(1,1,2,2-тетрафторэтокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 346,1 (M+H)⁺.

Пример 290

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(2-хлорбензилокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 370,1 (M+H)⁺.

Пример 291

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(пиридин-3-илокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 323,1 (M+H)⁺.

Пример 292

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4-фторбензилокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 354,1 (M+H)⁺.

Пример 293

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(5-трифторметилпиридин-2-илокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 391,1 (M+H)⁺.

Пример 294

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(3-трифторметилфенокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 390,2 (M+H)⁺.

Пример 295

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-м-толилоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 336,1 (M+H)⁺.

Пример 296

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4-фторфенокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 340,1 (M+H)⁺.

Пример 297

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4-хлорфенокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 356,1 (M+H)⁺.

Пример 298

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(3-метилбутокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 316,2 (M+H)⁺.

Пример 299

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(2,4-дихлорфенокси)фенил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 390,1 (M)⁺.

Пример 300

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-п-толилоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 336,1 (M+H)⁺.

Пример 301

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-изопропоксифенил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 288,3 (M+H)⁺.

Пример 302

1-{4-[(6-диметиламинопиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 298,1 (M+H)⁺.

Пример 303

1-{4-[(6-морфолин-4-илпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 340,1 (M+H)⁺.

Пример 304

1-{4-[(6-метоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 285,4 (M+H) ⁺.

Пример 305

1-{4-[(6-хлорпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 289,1 (M+H)⁺.

Пример 306

1-{4-[(2-метоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 285,1 (M+H) ⁺.

Пример 307

1-{4-[(2,6-дихлорпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 322,9 (M)⁺.

Пример 308

1-{4-[(2-фторпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 273,3 (M+H) ⁺.

Пример 309

1-{4-[(5-метоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 285,1 (M+H)⁺.

Пример 310

1-{4-[(2-изопропоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 313,1 (M+H)⁺.

Пример 311

1-{4-[(2-пропоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 313,2 (M+H) ⁺.

Пример 312

1-{4-[(3,4,5,6-тетрагидро-2H-[1,2']бипиридинил-5'-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 338,2 (M+H)⁺.

Пример 313

1-{4-[(6-циклопентилоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 3391 (M+H)⁺.

Пример 314

1-{4-[(2-морфолин-4-илпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 340,1 (M+H)⁺.

Пример 315

1-{4-[(5-фтор-2-метоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 303,1 (M+H)⁺.

Пример 316

1-{4-[(5-метилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

M (ESI) 269,1 (M+H) ⁺.

Пример 317

1-{4-[(2,6-диметоксипиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 315,1 (M+H)⁺.

Пример 318

1-{4-[(6-фторпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 273,1 (M+H) ⁺.

Пример 319

1-{4-[(5-фторпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 273,1 (M+H)⁺.

Пример 320

1-{4-[(2,5-дихлорпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 323,0 (M) ⁺.

Пример 321

1-{4-[(2-тиофен-3-илпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 337,1 (M+H)⁺.

Пример 322

1-{4-[(2-диметиламинопиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 298,1 (M+H)⁺.

Пример 323

1-{4-[(6-трифторметилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 323,3 (M+H)⁺.

Пример 324

1-{4-[(6-тиофен-2-илпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 337,1 (M+H)⁺.

Пример 325

1-{4-[(6-фуран-2-илпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 321,1 (M+H)⁺.

Пример 326

1-{4-[(4-метилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 269,1 (M+H) ⁺.

Пример 327

[4-(фуран-2-илметокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 414,1 (M+H)⁺.

Пример 328

[4-(тиофен-2-илметокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 430,1 (M+H)⁺.

Пример 329

(3-изопропоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 376,1 (M+H)⁺.

Пример 330

[3-(пиридин-2-илокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 411,1 (M+H)⁺.

Пример 331

(4-циклопентилоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 402,2 (M+H)⁺.

Пример 332

(2-хлор-5-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 367,0 (M+H)⁺.

Пример 333

(6-хлор-4-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 367,0 (M+H)⁺.

Пример 334

(4-метилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 333,0 (M+H)⁺.

Пример 335

(6-хлорпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 353,0 (M+H)⁺.

Пример 336

фенил-3-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)метанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 422,1 (M+H)⁺.

Пример 337

(5-фторпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 337,0 (M+H)⁺.

Пример 338

(2-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 333,0 (M+H)⁺.

Пример 339

(6-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 333,0 (M+H)⁺.

Пример 340

(5-хлорпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 353,0 (M+H)⁺.

Пример 341

(4,6-диметилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 347,0 (M+H)⁺.

Пример 342

(6-метоксипиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 349,0 (M+H)⁺.

Пример 343

(5-метилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 333,0 (M+H)⁺.

Пример 344

(6-метилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 333,0 (M+H)⁺.

Пример 345

пиридин-2-ил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 319,0 (M+H)⁺.

Пример 346

пиридин-3-ил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 319,0 (M+H)⁺.

Пример 347

(3,5-дифторпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 354,9 (M+H)⁺.

Пример 348

(4-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 333,0 (M+H)⁺.

Пример 349

(6-хлорпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 352,9 (M)⁺.

Пример 350

(2,6-диметилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 347,0 (M+H)⁺.

Пример 351

(2,6-диметоксипиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 379,0 (M+H)⁺.

Пример 352

(4,6-диметилпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 347,0 (M+H)⁺.

Пример 353

пиридин-4-ил(4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)метанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 423,1 (M+H)⁺.

Пример 354

(5-хлорпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 352,9 (M)⁺.

Пример 355

1-(3-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}тиофен-2-ил)этанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 366,0 (M+H)⁺.

Пример 356

(6-фторпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 337,0 (M+H)⁺.

Пример 357

(2-метоксипиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 349,0 (M+H)⁺.

Пример 358

(2-фторпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 337,0 (M+H)⁺.

Пример 359

(6-фторпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 337,0 (M+H)⁺.

Пример 360

(5-метоксипиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 349,0 (M+H)⁺.

Пример 361

(5-фторпиридин-3-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 337,0 (M+H)⁺.

Пример 362

(3-хлор-5-метилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 367,0 (M+H)⁺.

Пример 363

(5,6-диметилпиридин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 347,1 (M+H)⁺.

Пример 364

(2-хлор-6-метилпиридин-3-ил)-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 333,0 (M)⁺.

Пример 365

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(6-фтор-5-метилпиридин-3-ил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 317,0 (M)⁺.

Пример 366

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(5-фтор-4-метилпиридин-2-ил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 316,9 (M)⁺.

Пример 367

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(6-метокси-4-метилпиридин-3-ил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 329,0 (M)⁺.

Пример 368

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(2-метокси-4-метилпиридин-3-ил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 329,0 (M)⁺.

Пример 369

N3-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-N2,N2-диметил-5-трифторметилпиридин-2,3-диамин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 396,0 (M)⁺.

Пример 370

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(4-метоксипиридин-3-ил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 315,0 (M)⁺.

Пример 371

N5-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-N2,N2-диметилпиридин-2,5-диамин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 328,0 (M)⁺.

Пример 372

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(4-метоксипиридин-2-ил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 315,0 (M)⁺.

Пример 373

3-метил-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензонитрил; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 357,10 (M+H)⁺.

Пример 374

1-(4-{[1-метил-3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

MC (ESI) 424,05 (M+Na)⁺.

Пример 375

1-(4-{[1-метил-5-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

MC (ESI) 424,05 (M+Na)⁺.

Пример 376

[3-(2-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 404,20 (M+H)⁺.

Пример 377

1-(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 354,15 (M+H)⁺.

Пример 378

(3-втор-бутоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 390,10 (M+H)⁺.

Пример 379

[3-(1-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 404,15 (M+H)⁺.

Пример 380

[3-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 404,15 (M+H)⁺.

Пример 381

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиперидин-4-илфенил)амин (гидрохлорид)

MC (ESI) 313,20 (M+H)⁺ .

Пример 382

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиперазин-1-илфенил)амин (гидрохлорид)

Пример 383

(4-бутирилфенил)пиридин-3-илметиламид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

MC (ESI) 401,10 (M+H)⁺.

Пример 384

N,N-диметил-N'-пиридин-3-илметилбензол-1,4-диамин

MC (ESI) 228,15 (M+H)⁺.

Пример 385

(4-диметиламинофенил)пиридин-3-илметиламид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

MC (ESI) 374,10 (M+H)⁺.

Пример 386

1-{3-[(пиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

MC (ESI) 255,05 (M+H)⁺.

Пример 387

1-{4-[(6-диметиламинопиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

MC (ESI) 298,15 (M+H)⁺.

Пример 388

N,N-диметил-N'-пиридин-3-илметилбензол-1,3-диамин

MC (ESI) 228,10 (M+H)⁺.

Пример 389

(3-диметиламинофенил)пиридин-3-илметиламид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

¹ H-ЯМР (500 МГц, CDCl₃) м.д. 8,51 (м, 1H), 8,38 (с, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,23 (сим. м, 1H), 7,18 (т, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,41 (с, 1H), 4,87 (с, 2H), 3,83 (кв, 2H), 2,88 (с, 6H).

Пример 390

(3-бутирилфенил)пиридин-3-илметиламид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

MC (ESI) 401,15 (M+H)⁺.

Пример 391

(4-бутирилфенил)-(6-диметиламинопиридин-3-илметил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

MC (ESI) 444,15 (M+H)⁺.

Пример 392

1-(3-{метил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

MC (ESI) 402,15 (M+H)⁺.

Пример 393

(5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 532,10 (M+H)⁺.

Пример 394

[4-(2-метоксифенокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 586,05 (M+H)⁺.

Пример 395

N,N-диметил-4-{(2,2,2-трифторэтансульфонил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензолсульфонамид (гидрохлорид)

MC (ESI) 571,10 (M+H)⁺ .

Пример 396

[3-(2-трифторметилбензил)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 476,15 (M+H)⁺.

Пример 397

[3-(2-метоксифенокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 440,15 (M+H)⁺.

Пример 398

1-(3-хлор-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 394,25 (M+H)⁺.

Пример 399

(4-метансульфонилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 396,25 (M+H)⁺.

Пример 400

2-метил-7-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}хромен-4-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 400,25 (M+H)⁺.

Пример 401

1-(2-фтор-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 378,25 (M+H)⁺.

Пример 402

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4илметил)-[4-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 471,15 (M+H)⁺.

Пример 401

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-оксазол-5-илфенил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 443,15 (M+H)⁺.

Пример 404

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиридин-2-илфенил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 453,15 (M+H)⁺.

Пример 405

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(4-пиридин-4-илфенил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 453,15 (M+H)⁺.

Пример 406

[3-(1-этилпропокси)фенил]метил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин (гидрохлорид)

MC (ESI) 418,35 (M+H)⁺ .

Пример 407

[3-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид этансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 496,35 (M+H)⁺.

Пример 408

N-[3-(1-этилпропокси)фенил]-N-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]метансульфонамид (гидрохлорид)

MC (ESI) 482,35 (M+H)⁺ .

Пример 409

1-(4-{метил[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

MC (ESI) 402,20 (M+H)⁺.

Пример 410

1-[4-(метилпиридин-3-илметиламино)фенил]бутан-1-он

MC (ESI) 269,25 (M+H)⁺.

Пример 411

(4-бутирилфенил)-[1-метил-5-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

MC (ESI) 548,35 (M+H)⁺.

Пример 412

(4-бутирилфенил)-[1-метил-3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

MC (ESI) 548,35 (M+H)⁺.

Пример 413

(4-бутилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 374,15 (M+H)⁺.

Пример 414

(4-бутирилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

MC (ESI) 534,10 (M+H)⁺.

Пример 415

3-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N,N-диметилбензамид

MC (ESI) 355,10 (M+H)⁺.

Пример 416

1-(4-{[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

MC (ESI) 388,10 (M+H)⁺.

Пример 417

N-(4-бутирилфенил)-N-пиридин-3-илметилбензолсульфонамид

MC (ESI)395,15 (M+H)⁺.

Пример 418

N-[3-(1-этилпропокси)фенил]-N-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]бензолсульфонамид (гидрохлорид)

MC (ESI) 544,15 (M+H)⁺ .

Пример 419

1-[3-(метилпиридин-3-илметиламино)фенил]бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 269,15 (M+H)⁺.

Пример 420

N-(3-бутирилфенил)-N-пиридин-3-илметилбензолсульфонамид; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 395,10 (M+H) ⁺.

Пример 421

N-(3-бутирилфенил)-N-пиридин-3-илметилметансульфонамид; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 333,05 (M+H)⁺.

Пример 422

N-(3-бутирилфенил)-C-фенил-N-пиридин-3-илметилметансульфонамид

MC (ESI) 409,20 (M+H)⁺.

Пример 423

1-{4-[4-(пиридин-3-илокси)бутокси]фенил}бутан-1-он

MC (ESI) 314,10 (M+H)⁺.

Пример 424

(6-диметиламинопиридин-3-илметил)-[3-(1-этилпропокси)фенил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 460,20 (M+H)⁺.

Пример 425

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(1,1-диоксо-2,3-дигидро-1H-бензо[b]тиофен-5-ил)амин; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 374,00 (M+H)⁺.

Пример 426

7-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-3,4-дигидро-2H-нафталин-1-он

MC (ESI) 352,10 (M+H)⁺.

Пример 427

6-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}индан-1-он

MC (ESI) 677,20(2M+H)⁺.

Пример 428

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-метилбензолсульфонамид; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 377,05 (M+H)⁺.

Пример 429

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-[4-(пирролидин-1-сульфонил)фенил]амин

MC (ESI) 417,10 (M+H)⁺.

Пример 430

3-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N,N-диметилбензолсульфонамид

MC (ESI) 391,10 (M+H)⁺.

Пример 431

[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-(1,1-диоксо-1H-бензо[b]тиофен-5-ил)амин

MC (ESI) 372,00 (M+H)⁺.

Пример 432

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N,N-диэтилбензолсульфонамид

MC (ESI) 419,10 (M+H)⁺.

Пример 433

N,N-диметил-4-{[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензамид

MC (ESI) 389,20 (M+H)⁺.

Пример 434

1-(2-метокси-4-{[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 418,10 (M+H)⁺.

Пример 435

1-(2-гидрокси-4-{[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 404,20 (M+H)⁺.

Пример 436

1-(2-гидрокси-3-пропил-4-{[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 418,20 (M+H)⁺.

Пример 437

1-[4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-(1-этилпропокси)фенил]бутан-1-он

MC (ESI) 440,20 (M+H)⁺.

Пример 438

1-(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-метокси-3-метилфенил)этанон

MC (ESI) 370,20 (M+H)⁺.

Пример 439

1-(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-метокси-3-пропилфенил)этанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 398,10 (M+H)⁺.

Пример 440

1-(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-гидрокси-3-метилфенил)этанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 356,1 (M+H)⁺.

Пример 441

2-фенил-1-{4-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 437,10 (M+H)⁺.

Пример 442

циклопентил{4-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}метанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 415,20 (M+H)⁺.

Пример 443

метиловый эфир 4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}бензойной кислоты

MC (ESI) 342,10 (M+H)⁺.

Пример 444

(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)-(4-метилпиперазин-1-ил)метанон

MC (ESI) 410,20 (M+H)⁺.

Пример 445

(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)пиперазин-1-ил]метанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 493,30 (M)⁺.

Пример 446

(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)морфолин-4-илметанон; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 397,10 (M+H)⁺.

Пример 447

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-метил-N-пропилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 383,20 (M+H)⁺.

Пример 448

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-пропилбензамид; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 369,20 (M+H)⁺.

Пример 449

1-[3-(бензилпиридин-3-илметиламино)фенил]бутан-1-он; соединение с трифторуксусной кислотой

MC (ESI) 345,20 (M+H) ⁺.

Пример 450

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(1-метилпиперидин-4-ил)фенил]амин

MC (ESI) 327,20 (M+H)⁺.

Пример 451

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(4-метил-4H-[1,2,4]триазол-3-ил)фенил]амин

MC (ESI) 311,20 (M+H)⁺.

Пример 452

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[4-(5-метилфуран-2-ил)фенил]амин

MC (ESI) 310,20 (M+H)⁺.

Пример 453

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-циклопентилоксифенил)амин

MC (ESI) 314,15 (M+H)⁺.

Пример 454

[3-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 550,10 (M+H)⁺.

Пример 455

[3-(1-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 550,10 (M+H)⁺.

Пример 456

(3-втор-бутоксифенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 536,10 (M+H)⁺.

Пример 457

[3-(2-метилбутокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 550,15 (M+H)⁺.

Пример 458

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-циклопентилоксифенил)амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты (гидрохлорид)

MC (ESI) 460,15 (M+H)⁺.

Пример 459

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-тиофен-2-илфенил)амин

MC (ESI) 312,15 (M+H)⁺.

Пример 460

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-фуран-2-илфенил)амин

MC (ESI) 296,20 (M+H)⁺.

Пример 461

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(4-метилтиазол-2-ил)фенил]амин

MC (ESI) 327,20 (M+H)⁺.

Пример 462

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)фенил]амин

MC (ESI) 341,20 (M+H)⁺.

Пример 463

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-оксазол-5-илфенил)амин

MC (ESI) 297,20 (M+H)⁺.

Пример 464

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-тиофен-3-илфенил)амин

MC (ESI) 312,15 (M+H)⁺.

Пример 465

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(4,5-диметилоксазол-2-ил)фенил]амин

MC (ESI) 325,20 (M+H)⁺.

Пример 466

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]амин

MC (ESI) 328,25 (M+H)⁺.

Пример 467

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-пиперазин-1-илфенил)амин (гидрохлорид)

MC (ESI) 314,25 (M+H)⁺ .

Пример 468

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(1,1-диоксо-1(лямбда ⁶)-изотиазолидин-2-ил)фенил]амин

MC (ESI) 349,15 (M+H)⁺.

Пример 469

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-[3-(2-метилтиазол-4-ил)фенил]амин

MC (ESI) 327,15 (M+H)⁺.

Пример 470

(3-трет-бутил-1H-пиразол-4-илметил)-(3-пиридин-2-илфенил)амин

MC (ESI) 307,15 (M+H)⁺.

Пример 471

[4-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторометилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 404,35 (M+H)⁺.

Пример 472

(2-диметиламинометилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 375,20 (M+H)⁺.

Пример 473

(3-диметиламинометилфенил)-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амин

MC (ESI) 375,20 (M+H)⁺.

Пример 474

[4-(1-этилпропокси)фенил]-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амид 2,2,2-трифторэтансульфоновой кислоты

MC (ESI) 550,15 (M+H)⁺.

Пример 475

1-{4-[(3-метил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

MC (ESI) 258,35 (M+H)⁺.

Пример 476

1-{4-[(3-пропил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

MC (ESI) 286,20 (M+H)⁺.

Пример 477

1-{4-[(3-изопропил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

MC (ESI) 286,15 (M+H)⁺.

Пример 478

1-{4-[(3-этил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

MC (ESI) 272,25 (M+H)⁺.

Пример 479

(4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)морфолин-4-илметанон

Пример 480

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-метил-N-пропилбензамид

Пример 481

4-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-N-пропилбензамид

Пример 482

1-[3-(бензилпиридин-3-илметиламино)фенил]бутан-1-он

Соединения примеров 483-499 получали способами, представленными на следующих схемах I, II и III:

Схема I

Схема II

Ms: Метилсульфонилхлорид,

Et₃N: триэтиламин,

ТФУК: трифторуксусная кислота

Схема III

Пример 483

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанон

ESI-MC: 361,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,05 (ушир. с, 1H); 7,95 (м, 4H); 7,75 (м, 2H); 7,15 (д, 2H); 5,20 (с, 2H); 2,50 (с, 3H).

Пример 484

1-{3-хлор-4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанонтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 395,00 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,95 (м, 3H); 7,90 (д, 1H); 7,75 (д, 2H); 7,45 (д, 1H); 5,30 (с, 2H); 2,50 (с, 3H).

Пример 485

1-{2-фтор-4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанонуксусная кислота

ESI-MC: 401,10 [M+Na]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,20 (ушир. с, 1H); 8,05 (с, 1H); 7,90 (д, 2H); 7,75 (м, 4H); 7,05 (д, 1H); 6,95 (д, 1H); 5,20 (м, 2H); 2,50 (с, 3H).

Пример 486

1-{3-фтор-4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанонтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 379,15 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,90 (д, 2H); 7,75 (м, 3H); 7,70 (д, 1H); 7,45 (т, 1H); 5,25 (с, 2H); 2,50 (с, 3H).

Пример 487

1-{2-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанонтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 375,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,90 (д, 2H); 7,85 (д, 1H); 7,80 (д, 2H); 7,00 (д, 1H); 6,95 (с, 1H); 5,65 (с, 2H); 2,50 (с, 3H); 2,45 (с, 3H).

Пример 488

1-{3-метил-4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}этанонтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 375,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,95 (д, 2H); 7,80 (д, 1H); 7,75 (м, 3H); 7,25 (д, 1H); 5,25 (с, 2H); 2,50 (с, 3H); 2,10 (с, 3H).

Пример 489

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}пропан-1-онтрифторуксусная кислота

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶ -ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,95 (м, 4H); 7,75 (д, 2H); 7,15 (д, 2H); 5,20 (с, 2H); 2,95 (м, 2H); 1,05 (т, 3H).

Пример 490

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}пентан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 403,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,20 (ушир. с, 1H); 8,05 (с, 1H); 7,95 (м, 3H); 7,85 (м, 1H); 7,65 (д, 2H); 7,15 (д, 2H); 5,20 (с, 2H); 2,95 (м, 2H); 1,60 (м, 2H); 1,35 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 491

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}гексан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 417,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,95 (м, 4H); 7,80 (д, 2H); 7,15 (д, 2H); 5,20 (с, 2H); 2,90 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 1,30 (м, 4H); 0,85 (т, 3H).

Пример 492

трет-бутиловый эфир 4-(4-бутирилфенилсульфанилметил)-3-(4-трифторметилфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 405,10 [M+H-Boc]⁺ .

Пример 492

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметилсульфанил]фенил}бутан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 405,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,95 (д, 2H); 7,85 (д, 2H); 7,80 (м, 3H); 7,40 (д, 2H); 4,40 (с, 2H); 2,95 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 493

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметансульфонил]фенил}бутан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 437,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (д, 2H); 7,65 (м, 3H); 7,60 (м, 4H); 4,75 (с, 2H); 2,95 (т, 2H); 1,65 (м, 2H); 0,95 (т, 3H).

Пример 494

1-{4-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}бутан-1-он

ESI-MC: 389,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,20 (ушир. с, 1H); 8,05 (ушир. с, 1H); 7,95 (м, 4H); 7,75 (м, 2H); 7,15 (д, 2H); 5,20 (с, 2H); 2,90 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 495a

трет-бутиловый эфир 4-(4-бутирилфеноксиметил)-3-(4-фторфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 339,10 [M+H-Boc]⁺ .

Пример 495

1-{4-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}бутан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 339,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,95 (м, 3H); 7,75 (м, 2H); 7,25 (м, 2H); 7,15 (д, 2H); 5,15 (с, 2H); 2,95 (т, 2H); 1,65 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 496

1-{4-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}бутан-1-он, соль трифторуксусной кислоты

ESI-MC: 355,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,10 (ушир. с, 1H); 8,05 (ушир. с, 1H); 7,95 (д, 2H); 7,70 (м, 2H); 7,45 (м, 2H); 7,15 (д, 2H); 5,15 (с, 2H); 2,95 (т, 2H); 1,65 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 497a

трет-бутиловый эфир 4-(4-бутирилфеноксиметил)-3-(3-трифторфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 339,10 [M+H-Boc]⁺ .

Пример 497

1-{4-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}бутан-1-он, соль трифторуксусной кислоты

ESI-MC: 339,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,15 (ушир. с, 1H); 8,05 (ушир. с, 1H); 7,95 (д, 2H); 7,50 (м, 3H); 7,15 (м, 3H); 5,15 (с, 2H); 2,95 (т, 2H); 1,65 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 498

1-{4-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]фенил}бутан-1-он

ESI-MC: 389,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,20 (ушир. с, 1H); 8,10 (ушир. с, 1H); 8,05 (м, 2H); 7,95 (д, 2H); 7,70 (м, 2H); 7,15 (д, 2H); 5,20 (с, 2H); 2,95 (т, 2H); 1,65 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 499

1-[4-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)фенил]бутан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 321,15 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,95 (м, 3H); 7,70 (д, 2H); 7,45 (м, 2H); 7,35 (м, 1H); 7,15 (д, 2H); 5,15 (с, 2H); 2,95 (т, 2H); 1,65 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Соединение примера 500 получали способом, показанным на следующей схеме IV:

Схема IV

Пример 500

1-{4-[1-(3-фенил-1H-пиразол-4-ил)этокси]фенил}бутан-1-он

ESI-MC: 357,20 [M+Na]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,0 (ушир. с, 1H); 7,85 (м, 2H); 7,70-7,30 (м, 6H); 6,95 (м, 2H); 5,70 (м, 1H); 2,90 (т, 2H); 1,60 (м, 5H); 0,90 (т, 3H).

Соединения примеров 501-512 получали способами, представленными на следующих схемах V и VI:

Схема V

Схема VI

Пример 501

1-(4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон

Пример 502

1-(3-нитро-4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанонтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 405,15 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,70 (м, 1H); 8,60 (с, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,85 (д, 2H); 7,70 (м, 3H); 7,05 (д, 1H); 4,75 (м, 2H); 2,50 (с, 3H).

Пример 502

1-(3-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанон

ESI-MC: 361,00 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,05 (ушир. с, 1H); 7,95 (м, 2H); 7,80 (м, 3H); 7,20 (м, 3H); 6,90 (д, 1H); 6,20 (м, 1H); 4,30 (м, 2H); 2,50 (с, 3H).

Пример 503

1-(3-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 388,00 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,95 (д, 2H); 7,80 (м, 3H); 7,20 (м, 3H); 6,90 (д, 1H); 5,75 (с, 1H); 4,30 (с, 2H); 2,90 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 504

фенил(4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)метанон

ESI-MC: 422,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (д, 2H); 7,80 (с, 1H); 7,75 (д, 2H); 7,60 (м, 5H); 7,50 (м, 2H); 6,75 (д, 2H); 4,35 (с, 2H).

Пример 505

2,2-диметил-1-(4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)пропан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 402,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, CDCl₃): м.д. 7,85 (д, 2H); 7,75 (м, 2H); 7,70 (м, 3H); 6,60 (д, 2H); 4,40 (с, 2H); 1,40 (с, 9H).

Пример 506

2,2,2-трифтор-1-(4-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)этанонтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 414,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (д, 2H); 7,70 (м, 6H); 6,70 (д, 2H); 4,45 (с, 2H).

Пример 507

1-{1-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-2,3-дигидро-1H-индол-5-ил}этанонтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 386,10 [M+H]⁺.

Пример 508

1-(4-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

ESI-MC: 338,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,10 (ушир. с, 1H); 7,70 (м, 5H); 7,30 (м, 2H); 6,85 (м, 1H); 6,65 (д, 2H); 4,25 (м, 2H); 2,80 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 509

1-(4-{[3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

ESI-MC: 354,15 [M+H]⁺.

Пример 510

1-(4-{[3-(2-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 354,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,70 (м, 3H); 7,60 (д, 1H); 7,45 (м, 3H); 6,55 (д, 2H); 4,05 (с, 2H); 2,75 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 511

1-(4-{[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

ESI-MC: 338,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,10 (ушир. с, 1H); 7,75 (м, 3H); 7,50 (м, 3H); 7,15 (т, 1H); 6,85 (с, 1H); 6,65 (д, 2H); 4,30 (м, 2H); 2,80 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 512

1-{4-[(3-пиридин-3-ил-1H-пиразол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

ESI-MC: 321,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,85 (с, 1H); 8,55 (д, 1H); 8,05 (д, 1H); 7,80 (с, 1H); 7,75 (д, 2H); 7,45 (м, 1H); 6,85 (м, 1H); 6,65 (д, 2H); 4,30 (м, 2H); 2,80 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Соединения примеров 513-532 получали по аналогичным способам, представленным на схемах I, II, V и VI, исходя из подходящего гетероароматического карбальдегида.

Пример 513

1-(4-{[4-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

ESI-MC: 350,15 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,75 (м, 2H); 7,55 (м, 2H); 7,00 (м, 2H); 6,80 (с, 1H); 6,65 (м, 2H); 4,20 (м, 2H); 3,80 (с, 3H); 2,80 (м, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (м, 3H).

Пример 514

1-(3-{[4-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

ESI-MC: 350,15 [M+H]⁺.

Пример 515

1-(3-{[4-(4-этилфенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

ESI-MC: 348,15 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 12,80 (м, 1H); 7,65 (с, 1H); 7,55 (д, 2H); 7,25 (д, 2H); 7,15 (м, 3H); 6,85 (д, 1H); 6,15 (м, 1H); 4,20 (м, 2H); 2,90 (т, 2H); 2,65 (м, 2H); 1,60 (м, 2H); 1,20 (т, 3H); 0,90 (т, 3H).

Пример 516

1-(4-{[4-(4-этилфенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

ESI-MC: 348,15 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 12,90 (м, 1H); 7,75 (д, 2H); 7,70 (ушир. с, 1H); 7,55 (д, 2H); 7,25 (д, 2H); 6,80 (м, 1H); 6,65 (д, 2H); 4,25 (м, 2H); 2,80 (т, 2H); 2,65 (м, 2H); 1,60 (м, 2H); 1,20 (т, 3H); 0,90 (т, 3H).

Пример 517

1-(4-{[4-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

ESI-MC: 388,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,10 (с, 1H); 7,80 (м, 2H); 7,75 (д, 2H); 7,60 (м, 2H); 6,70 (д, 2H); 4,40 (с, 2H); 2,80 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 518

1-(4-{[4-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

ESI-MC: 354,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,75 (м, 3H); 7,50 (д, 2H); 7,40 (д, 2H); 6,70 (м, 2H); 4,40 (с, 2H); 2,80 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 519

1-{4-[(5-фенил)-2H-[1,2,3]триазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

ESI-MC: 321,25 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,75 (м, 4H); 7,50 (м, 2H); 7,40 (м, 1H); 6,70 (д, 2H); 4,50 (с, 2H); 2,70 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 520

1-{4-[4-(4-метоксифенил)-1H-пиразол-3-илметокси]фенил}бутан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 351,20 [M+H]⁺.

Пример 521

1-{4-[4-(4-этилфенил)-1H-пиразол-3-илметокси]фенил}бутан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 371,20 [M+Na]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,95 (д, 2H); 7,90 (с, 1H); 7,60 (д, 2H); 7,25 (д, 2H); 7,15 (д, 2H); 5,15 (с, 2H); 2,90 (м, 2H); 2,65 (м, 2H); 1,65 (м, 2H); 1,20 (т, 3H); 0,90 (т, 3H).

Пример 522

1-[4-(4-бром-1H-пиразол-3-илметокси)фенил]бутан-1-он

ESI-MC: 322,00/324,00 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,10 (ушир. с, 1H); 7,75 (д, 2H); 6,90 (с, 1H); 6,70 (д, 2H); 4,25 (ушир. с, 2H); 2,80 (м, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 523

1-{4-[(4-фенил-1H-пиррол-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

ESI-MC: 319,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 10,90 (с, 1H); 7,75 (д, 2H); 7,45 (д, 2H); 7,30 (м, 2H); 7,15 (т, 1H); 7,05 (с, 1H); 6,85 (с, 1H); 6,70 (с, 1H); 6,65 (д, 2H); 4,20 (д, 2H); 2,80 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 524

1-{4-[(3-фенилпиридин-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 331,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,65 (с, 1H); 7,70 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,55 (м, 5H); 7,25 (ушир. с, 1H); 6,45 (д, 2H); 4,40 (с, 2H); 2,75 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 525

1-{4-[(4-фенилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 331,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,70 (с, 1H); 8,65 (д, 1H); 7,70 (д, 2H); 7,55 (ушир. с, 6H); 7,10 (м, 1H); 6,50 (д, 2H); 4,35 (с, 2H); 2,75 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 526

1-{4-[(2-фенилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

ESI-MC: 331,20 [M+H]⁺.

¹ H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,55 (д, 1H); 7,80 (д, 1H); 7,65 (д, 2H); 7,60 (д, 2H); 7,45 (м, 3H); 7,40 (м, 1H); 7,15 (м, 1H); 6,45 (д, 2H); 4,35 (д, 2H); 2,75 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 527

1-{4-[(6-фенилпиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

ESI-MC: 331,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,65 (с, 1H); 8,05 (д, 2H); 7,95 (д, 1H); 7,80 (д, 1H); 7,75 (д, 2H); 7,45 (м, 3H); 7,20 (м, 1H); 6,65 (д, 2H); 4,45 (д, 2H); 2,80 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 528

1-(4-{[6-(4-фторфенил)пиридин-2-илметил]амино}фенил)бутан-1-он

ESI-MC: 349,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,15 (м, 2H); 7,85 (д, 2H); 7,75 (д, 2H); 7,30 (м, 4H); 6,65 (д, 2H); 4,55 (д, 2H); 2,75 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 529

1-{4-[(пиразоло[1,5-a]пиридин-3-илметил)амино]фенил}бутан-1-он

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,65 (д, 1H); 8,05 (с, 1H); 7,75 (д, 1H); 7,70 (д, 2H); 7,20 (т, 1H); 6,95 (м, 1H); 6,85 (т, 1H); 6,70 (д, 2H); 4,45 (с, 2H); 2,75 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 530

1-{4-[(3-метил-5-фенилизоксазол-4-илметил)амино]фенил}бутан-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 335,10 [M+H]⁺.

Соединения примеров 531-590 получали аналогично способам, представленным на схемах I, II, V и VI, исходя из подходящего гетероароматического карбальдегида и соединения следующих формул, где Х представляет собой NH или О, и R^4c и Q являются такими, как указано в данном случае:

Пример 531a

трет-бутиловый эфир 4-(1-оксо-2-пропил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-илоксиметил)-3-(4-трифторметилфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 516,20 [M+H]⁺.

Пример 531

2-пропил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 416,35 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,95 (д, 2H); 7,75 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,20 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 532

2-пропил-5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 416,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,20 (ушир. с, 1H); 8,10 (с, 1H); 8,05 (м, 2H); 7,70 (м, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 533

5-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 366,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,95 (с, 1H); 7,70 (м, 2H); 7,55 (д, 1H); 7,25 (м, 3H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 534

5-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MSC 382,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,95 (с, 1H); 7,70 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,50 (д, 2H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 535

5-[3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 382,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,75 (с, 1H); 7,65 (д, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,45 (т, 1H); 7,40 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (т, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 536a

трет-бутиловый эфир 3-(3-фторфенил)-4-(1-оксо-2-пропил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-илоксиметил)пиразол-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 466,20 [M+H]⁺.

Пример 536

5-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 366,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,15 (ушир. с, 1H); 8,00 (с, 1H); 7,60 (м, 2H); 7,50 (м, 2H); 7,25 (с, 1H); 7,20 (т, 1H); 7,15 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (м, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 537

5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 348,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (с, 1H); 7,70 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,45 (м, 2H); 7,35 (м, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (м, 2H); 1,60 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 538

5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 470,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, MeOD): м.д. 8,05 (с, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,90 (с, 1H); 7,70 (д, 1H); 7,65 (д, 1H); 7,60 (т, 1H); 7,20 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,50 (с, 2H); 3,85 (т, 2H); 2,60 (м, 2H).

Пример 539

5-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 436,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, MeOD): м.д. 7,85 (с, 1H); 7,65 (м, 3H); 7,40 (д, 2H); 7,15 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,45 (с, 2H); 3,85 (т, 2H); 2,60 (м, 2H).

Пример 540

5-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 420,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, MeOD): м.д. 7,85 (с, 1H); 7,70 (м, 3H); 7,15 (м, 3H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,45 (с, 2H); 3,85 (т, 2H); 2,60 (м, 2H).

Пример 541

5-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 420,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, MeOD): м.д. 7,85 (с, 1H); 7,70 (д, 1H); 7,50 (д, 1H); 7,45 (м, 2H); 7,20 (с, 1H); 7,10 (м, 2H); 5,15 (с, 2H); 4,45 (с, 2H); 3,85 (т, 2H); 2,60 (м, 2H).

Пример 542

5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 470,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,05 (с, 1H); 7,95 (д, 2H); 7,80 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,30 (с, 1H); 7,15 (д, 1H); 5,20 (с, 2H); 4,45 (с, 2H); 3,75 (м, 2H); 2,65 (м, 2H).

Пример 543

5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2-(3,3,3-трифторпропил)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 402,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,95 (ушир. с, 1H); 7,70 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,45 (м, 2H); 7,35 (м, 1H); 7,25 (д, 1H); 7,15 (м, 2H); 5,10 (с, 2H); 4,45 (с, 2H); 3,75 (м, 2H); 2,65 (м, 2H).

Пример 544

2-бутил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 430,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,05 (с, 1H); 7,95 (д, 2H); 7,80 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,15 (д, 1H); 5,20 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 1,25 (м, 2H); 0,9 (т, 3H).

Пример 545

трет-бутиловый эфир 4-(2-бутил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-илоксиметил)-3-(3-трифторметилфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 530,30 [M+H]⁺.

Пример 545

2-бутил-5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 430,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,05 (м, 3H); 7,70 (м, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,50 (м, 2H); 1,55 (м, 2H); 1,30 (м, 2H); 0,9 (т, 3H).

Пример 546a

трет-бутиловый эфир 4-(2-бутил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-илоксиметил)-3-(4-хлорфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 496,20 [M+H]⁺.

Пример 546

2-бутил-5-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 396,20 [M+H]⁺.

Пример 547

2-бутил-5-[3-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 430,10/432,10 [M+H]⁺ .

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,95 (с, 1H); 7,70 (м, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,50 (м, 2H); 1,55 (м, 2H); 1,30 (м, 2H); 0,90 (т, 3H).

Пример 548

2-бутил-5-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 380,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (с, 1H); 7,70 (м, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,25 (м, 3H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 1,25 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 549

2-бутил-5-[3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 396,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (ушир. с, 1H); 7,75 (с, 1H); 7,65 (д, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,45 (т, 1H); 7,40 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 1,25 (м, 2H); 0,9 (т, 3H).

Пример 550

2-бутил-5-[3-(3-трифторметил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 380,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,55 (м, 2H); 7,45 (м, 2H); 7,25 (с, 1H); 7,15 (т, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,35 (с, 2H); 3,45 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 1,25 (м, 2H); 0,9 (т, 3H).

Пример 551

2-бутил-5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметиокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 362,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 9,50 (ушир. с, 2H); 7,90 (с, 1H); 7,65 (д, 2H); 7,55 (д, 1H); 7,45 (м, 2H); 7,35 (т, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 1,30 (м, 2H); 0,9 (т, 3H).

Пример 552

2-(4,4,4-трифторбутил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 484,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,90 (д, 2H); 7,80 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,45 (с, 2H); 3,55 (т, 2H); 2,30 (м, 2H); 1,80 (м, 2H).

Пример 553

5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 416,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (с, 1H); 7,70 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,45 (м, 2H); 7,35 (м, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,45 (с, 2H); 3,55 (т, 2H); 2,30 (м, 2H); 1,80 (м, 2H).

Пример 554

5-[3-(3,4-дихлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(4,4,4-трифторбутил)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 484,10/486,10 [M+H]⁺ .

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,90 (с, 1H); 7,70 (м, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,45 (с, 2H); 3,55 (т, 2H); 2,30 (м, 2H); 1,80 (м, 2H).

Пример 555

2-(3-метилбутил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 444,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,05 (с, 1H); 7,95 (д, 2H); 7,80 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,50 (м, 2H); 1,50 (м, 2H); 0,9 (д, 6H).

Пример 556

2-(3-метилбутил)-5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 376,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (ушир. с, 1H); 7,70 (д, 2H); 7,55 (д, 1H); 7,45 (т, 1H); 7,35 (т, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,50 (м, 2H); 1,45 (м, 2H); 0,9 (д, 6H).

Пример 557

5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2-(2-трифторметоксиэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 418,15 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (с, 1H); 7,70 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,45 (м, 2H); 7,35 (т, 1H); 7,30 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,45 (с, 2H); 4,30 (м, 2H); 3,80 (м, 2H).

Пример 558a

трет-бутиловый эфир 4-(2-этил-1-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-илоксиметил)-3-(3-трифторметилфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 502,20 [M+H]⁺.

Пример 558

2-этил-5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 402,10 [M+H]⁺.

Пример 559

2-этил-5-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 352,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (с, 1H); 7,70 (м, 2H); 7,55 (д, 1H); 7,25 (м, 3H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (м, 2H); 1,15 (т, 3H).

Пример 560

2-этил-5-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 352,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,95 (с, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,55 (д, 1H); 7,45 (м, 2H); 7,25 (с, 1H); 7,15 (т, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,05 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (м, 2H); 1,15 (т, 3H).

Пример 561

5-[3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-этил-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 368,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,75 (с, 1H); 7,65 (д, 1H); 7,60 (д, 1H); 7,45 (т, 1H); 7,40 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,50 (м, 2H); 1,15 (т, 3H).

Пример 562

5-[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-этил-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 368,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,15 (ушир. с, 1H); 8,00 (ушир. с, 1H); 7,70 (м, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,45 (м, 2H); 7,25 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,40 (с, 2H); 3,50 (м, 2H); 1,15 (т, 3H).

Пример 563

2-этил-5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 334,10 [M+H]⁺.

Пример 564

2-(2-бромэтил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 480,10/482,10 [M+H]⁺ .

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (м, 3H); 7,70 (м, 3H); 7,20 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,55 (с, 2H); 4,00 (т, 2H); 3,70 (т, 3H).

Пример 565

2-(2-бромэтил)-5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 480,10/482,10 [M+H]⁺ .

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,05 (с, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,90 (с, 1H); 7,70 (д, 1H); 7,65 (д, 1H); 7,60 (т, 1H); 7,20 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,55 (с, 2H); 4,00 (т, 2H); 3,70 (т, 3H).

Пример 566

2-(2,2-дифторэтил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 438,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, MeOD): м.д. 7,90 (с, 1H); 7,85 (д, 2H); 7,70 (м, 3H); 7,20 (с, 1H); 7,15 (д, 1H), 6,10 (т, J=70 Гц, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,55 (с, 2H); 3,95 (т, 2H).

Пример 567

2-(2,2-дифторэтил)-5-(3-фенил-1H-пиразол-4-илметокси)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 370,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,80 (с, 1H); 7,70 (д, 1H); 7,65 (д, 2H); 7,40 (м, 2H); 7,35 (д, 1H); 7,10 (с, 1H); 7,05 (д, 1H); 6,10 (т, J =70 Гц, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,50 (с, 2H); 3,95 (т, 2H).

Пример 568

2-(2,2,2-трифторэтил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 456,10 [M+H]⁺.

Пример 569

2-(2,2,2-трифторэтил)-5-[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 456,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,05 (м, 3H); 7,65 (м, 3H); 7,35 (с, 1H); 7,15 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,55 (с, 2H); 4,35 (м, 2H).

Пример 570

5-[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 406,10 [M+H]⁺.

Пример 571

5-[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 406,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,70 (д, 1H); 7,55 (д, 1H); 7,45 (м, 2H); 7,35 (с, 1H); 7,20 (м, 2H); 5,15 (с, 2H); 4,55 (с, 2H); 4,35 (м, 2H).

Пример 572

5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 374,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (м, 3H); 7,70 (м, 3H); 7,20 (с, 1H); 7,10 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,40 (с, 2H).

Пример 573

2-метил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 388,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,80 (м, 4H); 7,70 (д, 2H); 7,05 (д, 1H); 7,00 (с, 1H); 5,10 (с, 2H); 4,35 (с, 2H); 3,20 (с, 3H).

Пример 574a

трет-бутиловый эфир 4-(1-оксо-2-пропил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-илоксиметил)-3-(4-трифторметилфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты

Пример 574

2-пропил-6-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-3,4-дигидро-2H-изохинолин-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 430,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,95 (д, 2H); 7,80 (м, 3H); 7,00 (д, 1H); 6,95 (с, 1H); 5,15 (с, 2H); 3,50 (т, 2H); 3,40 (т, 2H); 2,90 (м, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 575a

трет-бутиловый эфир 4-[(1-оксо-2-пропил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-иламино)метил]-3-(4-трифторметилфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 515,20 [M+H]⁺.

Пример 575

2-пропил-5-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 415,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (м, 2H); 7,80 (м, 3H); 7,35 (д, 1H); 6,75 (м, 2H); 4,30 (м, 4H); 3,40 (м, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 576

5-{[3-(4-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 381,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,75 (с, 1H); 7,70 (д, 2H); 7,50 (д, 2H); 7,35 (д, 1H); 6,70 (м, 2H); 4,30 (с, 2H); 4,25 (с, 2H); 3,35 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 577

5-{[3-(3-хлорфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 381,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,75 (с, 1H); 7,70 (с, 1H); 7,65 (д, 1H); 7,45 (т, 1H); 7,40 (д, 1H); 7,35 (д, 1H); 6,75 (м, 2H); 4,25 (м, 4H); 3,40 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 578

2-пропил-5-{[3-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 415,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,95 (д, 1H); 7,80 (с, 1H); 7,70 (м, 2H); 7,35 (д, 1H); 6,75 (м, 2H); 4,30 (с, 4H); 3,40 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 579

5-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 365,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,75 (с, 1H); 7,70 (м, 2H); 7,35 (д, 1H); 7,25 (м, 2H); 6,70 (м, 2H); 4,25 (с, 2H); 4,20 (с, 2H); 3,40 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 580

5-{[3-(3-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 365,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,75 (с, 1H); 7,55 (д, 1H); 7,45 (д, 1H); 7,35 (д, 1H); 7,15 (т, 1H); 6,75 (м, 2H); 4,30 (м, 4H); 3,40 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 581

5-[(3-фенил-1H-пиразол-4-илметил)амино]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 347,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (400 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,70 (с, 1H); 7,65 (д, 2H); 7,45 (м, 2H); 7,35 (м, 2H); 6,75 (м, 2H); 4,30 (с, 2H); 4,25 (с, 2H); 3,40 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 582

2-пропил-5-{[4-(3-трифторметилфенил)-1H-пиразол-3-илметил]амино}-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 415,20 [M+H]⁺.

Пример 583

2-пропил-5-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}изоиндол-1,3-дионтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 429,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (д, 2H); 7,80 (с, 1H); 7,75 (д, 2H); 7,55 (д, 1H); 7,30 (ушир. с, 1H); 7,00 (с, 1H); 6,90 (д, 1H); 4,40 (с, 2H); 3,45 (т, 2H); 1,55 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 584

2-пропил-6-{[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметил]амино}-2,3-дигидроизохинолин-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 427,15 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,90 (м, 3H); 7,85 (с, 1H); 7,80 (д, 2H); 7,25 (д, 1H); 6,85 (д, 1H); 6,55 (с, 1H); 6,30 (д, 1H); 4,35 (с, 2H); 3,80 (м, 2H); 1,65 (м, 2H); 0,85 (т, 3H).

Пример 585

трет-бутиловый эфир 4-[1-оксо-2-(4-трифторметоксибензил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-илоксиметил]-3-(4-трифторметилфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 648,20 [M+H]⁺.

Пример 585

2-(4-трифторметоксибензил)-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 548,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,00 (с, 1H); 7,90 (д, 2H); 7,80 (д, 2H); 7,65 (д, 1H); 7,40 (д, 2H); 7,35 (д, 2H); 7,25 (с, 1H); 7,15 (д, 1H); 5,15 (с, 2H); 4,75 (с, 2H); 4,35 (с, 2H).

Пример 586

2-циклогексилметил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 470,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,05 (с, 1H); 7,95 (д, 2H); 7,80 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,15 (д, 1H); 5,20 (с, 2H); 4,40 (м, 1H); 3,30 (д, 2H); 1,65 (м, 3H); 1,60 (м, 3H); 1,15 (м, 3H), 0,90 (м, 2H).

Пример 587

2-изобутил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 430,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 8,05 (с, 1H); 7,95 (д, 2H); 7,80 (д, 2H); 7,60 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,15 (д, 1H); 5,20 (с, 2H); 4,40 (м, 1H); 3,30 (д, 2H); 2,00 (м, 1H); 0,85 (д, 6H).

Пример 588

2-циклопентил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 442,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,25 (ушир. с, 1H); 8,10 (ушир. с, 1H); 7,95 (м, 2H); 7,80 (м, 2H); 7,55 (д, 1H); 7,25 (с, 1H); 7,15 (д, 1H); 5,20 (с, 2H); 4,55 (м, 1H); 4,40 (с, 2H); 1,85 (м, 2H); 1,75 (м, 2H); 1,65 (м, 4H).

Пример 589

трет-бутиловый эфир 4-(1-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-илоксиметил)-3-(4-трифторметилфенил)пиразол-1-карбоновой кислоты

ESI-MC: 550,20 [M+H]⁺.

Пример 589

2-фенил-5-[3-(4-трифторметилфенил)-1H-пиразол-4-илметокси]-2,3-дигидроизоиндол-1-он

ESI-MC: 550,10 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 13,30 (ушир. с, 1H); 8,05 (ушир. с, 1H); 7,95 (м, 2H); 7,90 (д, 2H); 7,80 (м, 2H); 7,70 (д, 1H); 7,45 (м, 2H); 7,35 (с, 1H); 7,15 (м, 2H); 5,20 (с, 2H); 4,95 (с, 2H).

Пример 590

5-[(3-метил-5-фенилизоксазол-4-илметил)амино]-2-пропил-2,3-дигидроизоиндол-1-онтрифторуксусная кислота

ESI-MC: 362,20 [M+H]⁺.

¹H-ЯМР (500 МГц, d⁶-ДМСО): м.д. 7,70 (д, 2H); 7,55 (м, 3H); 7,35 (д, 1H); 6,70 (д, 1H); 6,65 (с, 1H); 4,25 (с, 2H); 4,20 (с, 2H); 3,35 (т, 2H); 2,30 (с, 3H); 1,55 (м, 2H); 0,85 (м, 3H).

Примеры предназначенных для введения галеновых форм

А) Таблетки

Таблетки следующей композиции прессовали на прессе для таблеток обычным способом:

40 мг вещества примера 4

120 мг кукурузного крахмала

13,5 мг желатина

45 мг лактозы

2,25 мг Aerosil (химически чистой кремневой кислоты в виде субмикроскопически мелкой дисперсии)

6,75 мг картофельного крахмала (в виде 6% пасты)

В) Покрытые сахаром таблетки

20 мг вещества по примеру 4

60 мг композиции ядра

70 мг осахаривающей композиции

Композиция ядра состоит из 9 частей кукурузного крахмала, 3 частей лактозы и 1 части сополимера 60:40 винилпирролидон/винилацетат. Осахаривающая композиция состоит из 5 частей тростникового сахара, 2 частей кукурузного крахмала, 2 частей карбоната кальция и 1 части талька. Покрытые сахаром таблетки, которые получены таким путем, затем снабжали устойчивым к желудочному соку покрытием.

Биологические тесты

Генерация НЕК293 клеточных клонов, перманентно экспрессирующих mGlu рецепторы, и функциональная оценка клеток

а) mGlu рецептор

Для цели настоящего исследования клеточную линию, перманентно экспрессирующую человеческий mGlu2 рецептор, крысиный глутаматный транспортер rGLAST и альфа-субъединицу G16, генерировали трансфекцией. Кратко, НЕК293 клетки высевали в чашки Петри (диаметром 15 см) с плотностью 2×10⁶ клеток в DMEM с глутамаксом (Invitrogen, GIBCO#21885-025), 10% диализированной фетальной телячьей сывороткой (Invitrogen, GIBCO#26400-044) и инкубировали при 37°С в течение ночи. На следующий день клетки трансфицировали липофектамином (Invitrogen, GIBCO#18324-012), как рекомендовано изготовителем, с использованием линеаризованного рсДНК3.1 (V5/His)-hmGlu2 рецептора (Scal) и рсДНК3.1 Zeo-Ga16 IRES rGLAST (Sspl). После трансфекции клетки отбирали в среду DMEM Glutamax (Invitrogen, GIBCO#21885-025), содержащую 10% диализированную фетальную телячью сыворотку (FCS; (Invitrogen, GIBCO#26400-044), антибиотическое/антимикотическое средство, 800 мкг/мл генетицина (G418) и 250 мкг/мл цеозина. Отдельные клоны изолировали вручную и дополнительно субклонировали серийным разведением.

Функцию mGlu2 рецептора определяли оценкой внутриклеточных концентраций Са⁺² в стандартных условиях в флуориметрическом планшет-ридере изображения (FLIPR, Molecular Devices, Union City, CA 94587, USA) путем измерения ответа клеток на тестируемое соединение. FLIPR анализ представляет собой обычный функциональный анализ с мониторингом природных или рекомбинантных Gаlphaq-связанных рецепторов и природных или рекомбинантных рецепторов, обычно связанных с другими G-белковыми каскадами передачи сигнала, которые взаимосвязаны с кальцием через со-экспрессию альфа-субъединицы смешанного или химерного G-белка. В анализе увеличение внутриклеточного кальция измеряют с помощью кальций-зависимого флуоресцентного красителя (например, Fluo-4 АМ) в устройстве FLIPR.

Для отбора подходящего клеточного клона, а также последующих измерений отобранного клона, 4×10⁴ клеток/лунка помещали на покрытые поли-D-лизином 96-луночные Biocoat-планшеты в DMEM Glutamax (GIBCO#21885-025)/10% диализированную FCA в течение ночи. На следующий день среду отсасывали и заменяли безглутаматной средой DMEM (GIBCO#21969-035), без FCS или глутамина, содержащей 50 мкг/мл гентамицина (GIBCO#15750). Клетки снова инкубировали в течение ночи. Перед измерением клетки нагружали 2 мкМ Fluo-4 AM (молекулярные зонды, F14201; исходный раствор 1 мМ в ДМСО) и 0,02% Pluronic F127 (молекулярные зонды, Р3000; исходный раствор 10% в ДМСО) в среде DMEM (GIBCO#21969-035) в течение 45 минут при 37°С с конечным объемом 100 мкл на лунку. В заключение, планшеты промывали в устройстве для промывания клеток BioTec с помощью HBSS, содержащей 20 мМ HEPES. Конечный объем в каждой лунке составлял 100 мкл. Затем планшеты измеряли в флуориметрическом планшет-ридере изображения (FLIPR, Molecular Devices, Union City, CA 94587, USA).

Соединения настоящего изобретения тестировали в вышеописанном анализаторе FLIPR с использованием отобранного клеточного клона. Увеличенные уровни внутриклеточного кальция количественно определяли после добавления тестируемого соединения (агонизм), а также последующего добавления субмаксимальной концентрации 1 микромолярного (1 мкМ) глутамата (потенциирование).

Для определения действия самого тестируемого соединения (агонизм) или увеличенного ответа на субмаксимальную концентрацию (например, 1 мкМ) глутамата (потенциирование) полученный в результате сигнал определяли путем вычитания фоновой флуоресценции из максимальной высоты флуоресцентного пика соответствующего ответа. В устройстве FLIPR соединение подавали в клетку и его флуоресцентный ответ количественно определяли с помощью устройства FLIPR (агонизм). Концентрацию, при которой соединение проявляет половину своего максимального действия, называли 'эффективной концентрацией 50' или 'EC ₅₀'. Максимальное действие, вызванное тестируемым соединением, стандартизовали в соответствии с максимальным действием, проявляемым 100 мкМ глутамата (установка на 100%).

Через десять минут после добавления тестируемого соединения к планшету добавляли 1 мкМ глутамата. Потенциатор усиливает ответ рецептора на глутамат. Ответ на глутамат в присутствии тестируемого соединения определяли количественно. Концентрацию, при которой тестируемое соединение способно проявлять половину своего максимального потенциирующего действия на глутамат, называют 'EC₅₀'. Максимальный ответ на 1 микромолярный глутамат в присутствии тестируемого соединения стандартизировали в соответствии с максимальным действием, проявляемым 100 мкМ глутамата (установка на 100%). Построенную по точкам кривую с помощью метода наименьших квадратов и четырехпараметрового уравнения затем применяли к полученной в результате кривой доза-ответ для определения результирующих значений ЕС₅₀ (Graph Pad Prism). Контрольную клеточную линию, НЕК293 клетки, перманентно экспрессирующие rGLAST, и Gаlpha 16 также помещали в микропланшет 4×10⁴ клеток/лунка для параллельного тестирования, чтобы подтвердить специфичность тестируемого соединения к mGlu2 рецепторному агонизму или потенциированию. Значения ЕС₅₀ даны в таблице 1.

Высокоэффективные или ключевые соединения дополнительно характеризовали измерением их эффективности и активности в отношении ингибирования форсколин-индуцированных уровней сАМР в таких клетках относительно собственного (уровня) (агонизм) или в потенциировании действия глутамата (потенциация). Уровни циклического АМР количественно определяли с применением метода Alphascreen (PerkinElmer Life and Analytical Science, 710 Bridgeport Avenue, Shelton, CT USA), как описано изготовителем, для определения действий Galphai-связанных рецепторов. Концентрацию, при которой соединение проявляет половину своего максимального действия. называют 'эффективной концентрацией 50' или 'EC₅₀'. Максимальную эффективность, вызванную тестируемым веществом, стандартизировали в соответствии с максимальным действием, проявляемым 100 мкМ глутамата (100%). Кривую, построенную по точкам с применением метода наименьших квадратов и четырехпараметрового уравнения, затем применяли к полученной в результате кривой доза-ответ для определения результирующих значений ЕС₅₀ (Graph Pad Prism).

Соединения следующих примеров обладали активностью в отношении потенциирования mGlu2 рецептора в вышеприведенных анализах, обычно с ЕС₅₀ не более чем приблизительно 10 мкМ. Предпочтительные соединения настоящего изобретения обладали активностью в отношении потенциирования mGlu2 рецептора в вышеприведенных анализах с ЕС₅₀ менее чем приблизительно 1 мкМ. Такой результат служит признаком собственной активности соединений при применении в качестве потенциаторов активности mGlu2 рецептора.

Таблица 1 Значения ЕС50 потенциирующего действия на глутамат
Соединение примера#	EC50 1)
9	++
13	++
16	++
23	++
25	++
35	++
37	++
40	+++
42	+++
43	++
46	++
45	++
49	++
50	++
52	++
53	++
55	++
56	++
57	++
58	++
60	++
68	++
71	++
73	+++
75	++
76	+++
77	+++
81	++
82	+++
83	+++
82	++
116	++
117	++
169	++
209	+++
210	+++
211	++
212	+++
213	+++
214	++
215	++
216	++
217	+++
218	+++
219	++
220	++
221	++
222	++
223	++
224	++
226	++
227	++
228	++
232	++
233	++
242	++
243	++
245	++
246	++
250	++
255	++
260	++
268	++
273	++
281	++
284	++
285	++
286	++
298	++
307	++
310	++
311	++
312	++
313	++
317	++
321	++
340	++
341	++
349	++
351	++
355	++
363	++
374	+++
375	+++
378	++
379	++
380	++
383	++
385	++
386	++
387	++
389	++
390	+++
391	++
392	++
399	++
400	++
401	++
416	++
423	++
430	++
433	++
434	+++
436	++
437	++
440	+++
442	+++
443	++
454	++
455	++
456	++
457	++
458	++
475	++
476	++
477	++
478	++
483	++
485	++
487	++
488	++
489	+++
490	+++
491	+++
492	++
494	+++
495	+++
496	+++
497	+++
498	+++
499	+++
501	++
502	++
503	++
504	++
506	++
507	++
508	+++
509	+++
510	+++
511	+++
513	+++
514	++
515	++
516	+++
517	+++
518	++
519	++
520	+++
521	+++
522	++
523	++
524	++
525	+++
526	++
529	++
531	+++
532	+++
533	+++
534	+++
535	+++
536	+++
537	+++
538	+++
539	+++
540	+++
541	+++
542	+++
543	+++
544	+++
545	+++
546	+++
547	+++
548	+++
549	+++
550	+++
551	+++
552	+++
553	+++
554	+++
558	+++
559	+++
560	+++
562	+++
563	+++
564	+++
565	+++
566	+++
567	+++
568	+++
569	+++
570	+++
571	+++
573	+++
574	+++
576	+++
577	+++
578	+++
579	+++
580	+++
581	+++
582	++
584	+++
585	+++
586	+++
587	+++
588	+++
589	++
590	+++
+++: ЕС50<1 мкМ ++: 1 мкМ ЕС50 10 мкМ

b) mGlu3 рецептор

Для цели настоящего исследования генерировали трансфекцией клеточную линию, перманентно экспрессирующую человеческий mGlu3 рецептор, крысиный глутаматный транспортер rGLAST и альфа субъединицу G16. Кратко, НЕК293 клетки высевали в чашки Петри (диаметром 15 см) с плотностью 2×10⁶ клеток в DMEM с глутамаксом (Invitrigen, GIBCO#21885-025), 10% диализированной фетальной коровьей сывороткой (Invitrigen, GIBCO#26400-044) и инкубировали при 37°С в течение ночи. На следующий день клетки трансфицировали липофектамином (Invitrigen, GIBCO#18324-012), как рекомендовано изготовителем, с использованием линеаризованного рсДНК3.1 (V5/His)-hmGlu3 рецептора (Scal) и рсДНК3.1 Zeo-Ga16 IRES rGLAST (Sspl). После трансфекции клетки отбирали в среду DMEM глутамакс (Invitrigen, GIBCO#21885-025), содержащую 10% диализированную фетальную телячью сыворотку (FCS; (Invitrigen, GIBCO#264-044), антибиотическое/антимикотическое средство, 800 мкг/мл генетицина (G418) и 250 мкг/мл цеозина. Отдельные клоны изолировали вручную и затем субклонировали серийным разведением. Функцию тестировали FLIPR, как описано выше.

с) mGlu4 рецептор

Для цели настоящего исследования генерировали трансфекцией клеточную линию, перманентно экспрессирующую человеческий mGlu4 рецептор, крысиный глутаматный транспортер rGLAST и альфа субъединицу G15. Кратко, НЕК293 клетки высевали в чашки Петри (диаметром 15 см) с плотностью 2×10⁶ клеток в DMEM глутамакс (Invitrigen, GIBCO#21885-025), 10% диализированную FCS и инкубировали при 37°С в течение ночи. На следующий день клетки трансфицировали липофектамином (Invitrogen, Karlsruhe, Germany), как рекомендовано изготовителем, с использованием линеаризованного рсДНК3-hmGlu4 (Sspl) и рсДНК3.1(+) Hygro-rGLAST IRES Ga15 (Sspl). После трансфекции клетки культивировали в среде DMEM глутамакс (Invitrogen), содержащей 10% диализированную фетальную телячью сыворотку (FCS; Invitrogen), антибиотическое/антимикотическое средство, 800 мкг/мл генетицина (G418) и 150 мкг/мл гигромуцина, отдельные клоны изолировали вручную и субклонировали серийным разведением. Функцию тестировали FLIPR, как описано выше.

d) mGlu7 рецептор

Для цели настоящего исследования генерировали трансфекцией клеточную линию, перманентно экспрессирующую человеческий mGlu7a рецептор, крысиный глутаматный транспортер rGLAST и альфа субъединицу G15. Кратко, НЕК293 клетки высевали в чашки Петри (диаметром 15 см) с плотностью 2×10 ⁶ клеток в DMEM глутамакс, 10% диализированную FCS и инкубировали при 37°С в течение ночи. На следующий день клетки трансфицировали липофектамином (Invitrogen, Karlsruhe, Germany), как рекомендовано изготовителем, с использованием линеаризованного рсДНК3-hmGlu7a (Sspl). После трансфекции клетки культивировали в среде DMEM Glutamax (Invitrogen), содержащей 10% диализированную фетальную телячью сыворотку (FCS; Invitrogen), антибиотическое/антимикотическое средство (Invitrogen), 800 мкг/мл генетицина (G418). Отдельные клоны изолировали вручную, тестировали в уменьшении клеточного сАМР (альфа скрининг) и субклонировали FACS. Отдельные клеточные клоны повторно тестировали в уменьшении сАМР и трансфицировали рсДНК3.1(+) Hygro rGLAST IRES Ga15 (Sspl). Трансфекцию выполняли, как описано выше. Клетки отбирали в DMEM Glutamax, 10% диализированной FCS, антибиотическом/антимикотическом средстве, 800 мкг/мл G418 и 150 мкг/мл гигромуцина. Отдельные клоны изолировали серийным разведением и тестировали FLIPR, как описано выше.

e) mGlu1 и 5 рецепторы

Для цели настоящего исследования генерировали трансфекцией клеточную линию, перманентно экспрессирующую человеческий mGlu5a и крысиный глутаматный транспортер rGLAST. Кратко, клетки трансфицировали липофектамином (Invitrogen, Karlsruhe, Germany) с использованием линеаризованного рсДНК3-hmGlu5a (Sspl) и plRES-rGlast (Sspl). После трансфекции клетки культивировали в среде DMEM Glutamax (Invitrogen), содержащей 10% диализированную фетальную телячью сыворотку (FCS; Invitrogen), антибиотическое/антимикотическое средство, 800 мкг/мл генетицина (G418) и 150 мкг/мл гигромуцина, и отдельные клоны изолировали вручную. Аналогичным образом генерировали клеточную линию, экспрессирующую mGlu1a. Функциональные клоны отбирали с использованием измерений внутриклеточного Са²⁺ с помощью флуоресцентного планшет-ридера изображения (FLIPR) в стандартных условиях, как описано выше.

f) исследования 5НТ2_А-рецепторного связывания

f.1 Радиолигандное связывание с клонированным человеческим 5-НТ _2А

СНО-К1 клетки, стабильно экспрессирующие человеческий 5-НТ_2А рецептор (Euroscreen-ES-313-C, белок ID NP 036679), культивировали в среде UltraCHO^TM с глутамином (Cambrex Bio Science, Walkersville, Inc., USA), с добавленной 1% фетальной телячьей сывороткой. Получали «тени» клетки. Для исследований ингибирования 0,4 нМ [³H]-кетансерин и «тени» клетки (6,5-8,5 мкг белка/анализ) инкубировали в присутствии различных концентраций тестируемых соединений в суммарном объеме 200 мкл. Неспецифическое связывание определяли с использованием 1 мкМ миансерина. Реакцию связывания проводили в течение 1 ч при комнатной температуре и заканчивали фильтрацией на Packard Unifilter GF/C (0,3% PEI) планшетах с коллектором Tomtec Machill U 96-луночного планшета. После того как планшеты сушили в течение 2 ч при 55°С в сушильной камере, добавляли сцинтилляционную смесь (BetaPlate Scint; PerkinElmer). Радиоактивность измеряли в Microbeta Trilux через два часа после добавления сцинтилляционной смеси.

f.2 Определение антагонистической активности мобилизацией внутриклеточного Са²⁺

Увеличение внутриклеточного Са²⁺ измеряли устройством FLIPR384 (Molecular Devices). Клетки высевали на черные 96-луночные планшеты для клеточных культур и культивировали в 100 мкл ростовой среды в течение ночи при 37°С, 5% СО₂. На следующий день клетки инкубировали в течение ночи в безсывороточной среде. В день эксперимента клетки нагружали 100 мкл набором реагентов для анализа Са3 (как описано изготовителем Molecular Devices, Ismaning/Munchen, Germany), инкубировали в течение 1-2 ч при 37°С и 5% СО₂ в темноте, с последующим 30-60 мин инкубированием при комнатной температуре перед тем, как планшеты переносили в устройство.

Кривые концентрационного ответа после добавления веществ применяли для вычисления значений ЕС₅₀ с использованием GraphPadPrism. Для антагонистов значения IC₅₀ вычисляли с использованием кривых концентрационного ответа после добавления 50 нМ 5-НТ. Значения IC₅₀ преобразовывали в кажущуюся величину K_b с использованием функционального эквивалента уравнения Ченг-Прусоффа.

Соединения рабочих примеров часто имели константы связывания Ki(5-HT_2A) ниже 1 мкМ, в частности самое большее 0,5 мкМ, более предпочтительно, самое большее 250 нМ или особенно самое большее 100 нМ. Соединения демонстрируют антагонистическое поведение.