фармацевтические препараты, содержащие хелат бисглицинат железа (2)

Формула изобретения

1. Фармацевтический препарат, содержащий хелат бисглицината железа (2) в ассоциации со смесью, содержащей ацесульфам калия, сукралозу, сорбит и вкусовые вещества, в котором соединения указанной смеси находятся в отношении приблизительно 1:0,30-0,50:0,12-0,24:3,0-3,4 по весу соответственно.

2. Препарат по п.1, в котором указанное отношение составляет приблизительно 1: 0,40: 0,18: 3,20 по весу.

3. Препарат по п.1, в котором хелат бисглицината железа (2) присутствует в количестве, которое изменяется от 60 до 400 мг/доза.

4. Препарат по п.3, в котором хелат бисглицината железа (2) присутствует в количестве 70 мг/доза.

5. Препарат по п.3, в котором хелат бисглицината железа (2) присутствует в количестве 210 мг/доза.

6. Препарат по п.1, в котором доза указанного препарата, содержащая от 60 до 400 мг хелата бисглицината железа (2), растворенного в 100-150 мл воды, генерирует pH выше 4.

7. Препарат по п.4, в котором указанный pH находится между 4,5 и 7,5.

8. Препарат по п.1, в котором указанное вкусовое вещество предпочтительно выбирают из порошкового вкусового вещества апельсина и лимона.

9. Препарат по одному из предыдущих пунктов в форме таблетки, мягкой или твердой капсулы, перорального раствора, пероральной суспензии, гранул, шипучих гранул или порошка, растворимого во рту.

10. Препарат по п.7, в котором указанная таблетка является растворимой во рту, жевательной, шипучей или проглатываемой таблеткой.

11. Препарат по одному из предыдущих пунктов, также содержащий инертные наполнители и (или) физиологически приемлемые добавки.

12. Применение препарата по пп.1-9 для профилактики и (или) лечения патологических состояний, вызванных дефицитом железа.

Описание изобретения к патенту

Хелат бисглицинат железа (2) имеет следующую структурную формулу

Это соединение и его структура известны в течение некоторого времени (С.Д. Эшмед, Химия хелата бисглициножелеза (2), Ashmed S.D., The chemistry of ferrous bis-glycinate chelate, Arch. Latino Am. De Nutr., 2001, 51 (1), 7-12; Atkins P.W., Berau J.A., 1992 General Chemistry 2-nd ed. Scientific American Books, WH Freeman New York; Coplin et al., Tolerability of Iron: a comparison of bisglycinoiron (II) and ferrous sulphate, Clinical Therapeutics, vol. 13, no. 3, 606-612, 1991).

Хелат бисглицината железа (2) является весьма растворимым соединением, характеризующимся металлическим центром, Fe(II), тетракоординированным двумя идентичными хелатирующими соединениями (глицин). Дативная связь атома азота вносит вклад в энергию стабилизации электронных орбиталей металлического центра и геометрию связывающего компонента через образование пятиатомного кольца.

Это соединение также известно своей толерантностью, безопасностью и высокой биодоступностью (Jeppsen R. B., Toxicology and safety of Ferrochel and other iron amino acids chelates, Arch. Latino Am. De Nutr., 2001, 51 (1), 26-34; естьмнение, что научная Группа по пищевым добавкам, отдушкам для улучшения технологических свойств и материалам, связанным с пищей по запросу от Комиссии, относится к бисглицинату железа (2) как источнику железа для использования в производстве продуктов и добавок к продуктам, EFSA Journal, 2006, 299, 1-17).

Литература свидетельствует, что такой хелатный комплекс имеет большую биодоступность, чем минеральные соли железа, такие как, например, сульфат железа (2), так как он поглощается как таковой кишечной слизистой и поэтому не претерпевает каких-либо химических изменений в желудочно-кишечном тракте (Пинеда О. и др. Эффективность хелата железо-аминокислота в лечении железодефицитной анемии у подростков, Pineda O. et al., Journal of appl. Nutr., vol. 46, nos. 1-3, 1994; Пинеда O. Эффективность лечения железодефицитной анемии у младенцев и маленьких детей хелатом бисглицината железа (2), Pineda O., Nutrition, 17, 2001, 381-84).

Стабильность связывания, демонстрируемая фактом, что продукт не гидролизуется при различных значениях рН желудочно-кишечного тракта, и низкий молекулярный вес (204 г/моль) позволяет максимальное поглощение, когда вводится перорально (де Вэйн, Х.А. Поглощение и метаболизм хелата железо-аминокислота, DeWayne H.A. Arch. Latino Am. De Nutr., 2001, 51 (1), 7-12; Марчетти М. и др. Сравнение скоростей разложения витаминов при смешивании с сульфатами металлов или хелатами металл-аминокислота, Marchetti М., J. Food Comp. Anal., 200, 13, 875-884). Такое соединение имеет самое общее применение как пищевая добавка, прежде всего к продуктам, таким как молоко и молочные продукты, которые не содержат железа.

Такое соединение действительно, однако, имеет довольно неприятный вкус, характерный для комплекса железа, содержащегося в нем и, в более общем смысле, для всех продуктов, содержащих железо, которые, как общеизвестно, соответственно, трудно принимать.

В настоящее время неожиданно обнаружено, что добавление к хелату бисглицината железа (2) определенной смеси подслащивающих веществ и вкусовых веществ в определенном соотношении позволяет получать препарат с улучшенными вкусовыми качествами, устраняя неприятный вкус и, таким образом, облегчая прием соединения.

В частности, указанные смеси содержат ацесульфам калия, сукралозу, сорбит и вкусовые вещества апельсина и лимона.

Целью настоящего изобретения являются, следовательно, препараты, содержащие хелат бисглицината железа (2) в ассоциации со смесью ацесульфама калия, сукралозы, сорбита и вкусовых веществ, предпочтительно апельсина и лимона, в которых указанная смесь находится в отношении приблизительно 1:0,30-0,50:0,12-0,24:3,0-3,4 по весу, соответственно. Предпочтительно, вышеупомянутое отношение составляет приблизительно 1:0,40:0,18:3,20 по весу. Препараты по настоящему изобретению могут также содержать инертные наполнители и (или) физиологически приемлемые добавки, такие как, например, кислотообразователи и (или) консервирующие средства (аскорбиновая кислота, метил-пара-аминобензоат).

Хелат бисглицината железа (2) присутствует в препаратах по настоящему изобретению в количестве, которое изменяется предпочтительно от 60 до 400 мг/доза. Более предпочтительно, хелат бисглицината железа (2) присутствует в количестве, равном 70 мг/доза или 210 мг/доза.

Водородный показатель (рН), генерируемый препаратами по изобретению, растворенными в воде, составляет предпочтительно выше 4 и более предпочтительно между 4,5 и 7,5.

Вышеуказанный рН, таким образом, генерируется растворением препарата, содержащего хелат бисглицината железа (2) в количестве между 60 и 400 мг в 100-150 мл воды.

Препараты по настоящему изобретению предпочтительно предназначены для перорального введения и могут более предпочтительно быть в форме таблетки, мягкой или твердой капсулы, перорального раствора, пероральной суспензии, гранул, шипучих гранул или растворимого во рту порошка.

Еще более предпочтительно, указанная таблетка может быть растворимой во рту, жевательной, шипучей или проглатываемой таблеткой.

Дальнейшей целью настоящего изобретения является применение препарата, содержащего хелат бисглицината железа (2) в ассоциации со смесью, содержащей ацесульфам калия, сукралозу, сорбит и вкусовые вещества, предпочтительно порошковые вкусовые вещества апельсина и лимона, в отношении 1: 0,30-0,50: 0,12-0,24:3,0-3,4 по весу, соответственно, для профилактики и (или) лечения патологических состояний, обусловленных дефицитом железа.

Следующие примеры предназначены облегчить понимание настоящего изобретения, не ограничивая его каким-либо образом.

ПРИМЕРЫ

Пример 1
Препарат шипучей таблетки:
Активный ингредиент:	мг/таблетка
Хелат бисглицината железа (2):	70 мг (соответствует 14 мг железа)
Подслащивающие вещества:
Ацесульфам калия:	25 мг
Сукралоза:	10 мг
Сорбит:	4,5 мг
Вкусовое вещество
Вкусовое вещество апельсина:	80 мг

Отношение ацесульфам калия:сукралоза:сорбит:вкусовое вещество в таблетке по Примеру 1 составляет 1:0,40:0,18:3,20.

рН раствора, полученного растворением шипучей таблетки по Примеру 1 в 150 мл воды, составляет 4,7.

Пример 2
Препарат проглатываемой таблетки:
Активный ингредиент:	мг/таблетка
Хелат бисглицината железа (2):	70 мг (соответствует 14 мг железа)
Подслащивающие вещества:
Ацесульфам калия:	10 мг
Сукралоза:	4 мг
Сорбит:	1,8 мг
Вкусовое вещество
Порошковое вкусовое вещество лимона:	80 мг

Отношение ацесульфам калия:сукралоза:сорбит:вкусовое вещество в таблетке по Примеру 2 составляет 1:0,40:0,18:3,20.

рН раствора, полученного растворением таблетки по Примеру 2 в 50 мл воды, составляет 7,0.

Пример 3
Препарат шипучих гранул
Активный ингредиент:	мг/таблетка
Хелат бисглицината железа (2):	210 мг (соответствует 42 мг железа)
Подслащивающие вещества:
Ацесульфам калия:	25 мг
Сукралоза:	10 мг
Сорбит:	4,5 мг
Вкусовое вещество
Вкусовое вещество апельсина:	80 мг

Отношение ацесульфам калия:сукралоза:сорбит:вкусовое вещество в шипучих гранулах по Примеру 3 составляет 1:0,40:0,18:3,20.

рН раствора, полученного растворением шипучих гранул по Примеру 1 в 150 мл воды, составляет 4,7.

Пример 4
Препарат раствора/пероральной суспензии:
Активный ингредиент:	мг/таблетка
Хелат бисглицината железа (2):	210 мг (соответствует 42 мг железа)
Подслащивающие вещества:
Ацесульфам калия:	25 мг
Сукралоза:	10 мг
Сорбит:	4,5 мг
Вкусовое вещество
Вкусовое вещество апельсина:	80 мг

Отношение ацесульфам калия:сукралоза:сорбит:вкусовое вещество в пероральной суспензии по Примеру 4 составляет 1:0,40:0,18:3,20.

рН раствора пероральной суспензии (как таковой) составляет 5,5.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

Три различных препарата шипучих гранул были приготовлены, причем каждый содержал одинаковую дозу активного ингредиента (70 мг хелата бисглицината железа (2)) и различное количество вкусовых и подслащивающих веществ. Эти три препарата приведены в таблице ниже. Препарат номер 2 является препаратом с подслащивающими веществами и вкусовыми веществами в оптимальных отношениях, определенных нами (и является препаратом, заявляемым нами).

Компонент	Препарат 1	Препарат 2	Препарат 3
Ацесульфам калия	15 мг	25 мг	35 мг
Сукралоза	5 мг	10 мг	15 мг
Сорбит	2 мг	4,5 мг	8 мг

Эти три препарата подвергали дегустации тремя различными людьми, которых попросили судить их вкусовые качества, выраженные в численной форме, согласно таблице ниже.

Суждение	Вкусовые качества
1	Неприемлемые
2	Хорошие
3	Хорошие
4	Превосходные

Суждения, выраженные тремя субъектами, приведены в следующей таблице вместе с расчетными средними значениями.

Субъект	Препарат 1	Препарат 2	Препарат 3
A	1	3	2
B	2	4	2
C	2	4	2
Средняя величина	1,7	3,7	2

Результаты указывают, что лучшим препаратом является препарат 2.