композиция с контролируемым высвобождением для производства препарата замедленного высвобождения, содержащего уденафил

Формула изобретения

1. Композиция с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением, включающая

уденафил или его фармацевтически приемлемую соль;

модулятор растворимости, выбранный из органических кислот, включая лимонную кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и винную кислоту;

адсорбент, выбранный из диоксида кремния, силиката кальция, талька и метасиликата алюминия-магния; и

гидрофильный полимер, выбранный из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксида, ксантановой смолы, гуаровой смолы, смолы бобов рожкового дерева и альгината натрия.

2. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, в которой модулятор растворимости представляет собой лимонную кислоту.

3. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, в которой адсорбент представляет собой диоксид кремния.

4. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, в которой гидрофильный полимер выбран из гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленоксида.

5. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, дополнительно содержащая порообразующее вещество.

6. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, дополнительно содержащая вещество, способствующее набуханию.

7. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, дополнительно содержащая разбавитель.

8. Композиция с контролируемым высвобождением по п.1, дополнительно содержащая смазывающее вещество.

9. Способ получения композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением, включающий

адсорбцию раствора смеси, содержащей уденафил или его фармацевтически приемлемую соль, и модулятора растворимости, выбранного из органических кислот, включая лимонную кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и винную кислоту, на поверхности адсорбента, выбранного из диоксида кремния, силиката кальция, талька и метасиликата алюминия-магния, с получением адсорбирующих гранул; и

смешивание адсорбирующих гранул с гидрофильным полимером, выбранным из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленоксида, ксантановой смолы, гуаровой смолы, смолы бобов рожкового дерева и альгината натрия.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композиции для производства препарата с замедленным высвобождением, содержащего уденафил.

Уровень техники

Представленное ниже формулой 1 соединение пиразолопиримидинон (3-(1-метил-7-оксо-3-пропил-4,7-дигидро-1H-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)-N-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]-4-пропоксибензолсульфонамид, далее называется «уденафил»), которое представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы типа 5 (далее называется «ингибитор ФДЭ-5»), имеется в продаже как средство для лечения эректильной дисфункции.

<Формула 1>

Уденафил имеет высокую селективность к ФДЭ-5, проявляя высокую активность по его ингибированию, быстро абсорбируется, отличается высокой биодоступностью и большим объемом распространения в организме, и его период полувыведения приблизительно в три раза превышает период полувыведения силденафила или варденафила, которые представляют собой лекарственные средства такого же механизма действия.

Ингибиторы ФДЭ-5 вызывают побочные эффекты, включая прилив крови к лицу, головную боль, покраснение глаз, непокраснение и т.д., в рамках своих фармакологических механизмов. Кроме того, уденафил не вызывает серьезных патологических реакций лекарственных средств в клинических исследованиях фазы 1 (с участием корейцев и представителей европейской расы), а приводит только к слабому недомоганию, если это имеет место. Кроме того, в типе побочных эффектов, наблюдаемых в клинических исследованиях фазы 2 и 3, степень и частота побочных эффектов были ниже, чем при использовании традиционных пероральных средств для лечения эректильной дисфункции, и частота прекращения использования лекарственного средства была самой низкой в ходе клинических исследований. Поэтому уденафил считают безопасным лекарственным средством.

Корейские патенты № 792126 и № 496372 описывают новые медицинские применения средств на основе ингибитора ФДЭ-5 для лечения гипертензии легочной артерии, гипертензии воротной вены печени и доброкачественной гиперплазии простаты.

Однако поскольку большинство вышеуказанных заболеваний являются хроническими, используемые для их лечения средства неизбежно следует вводить в течение продолжительного периода времени в рамках их фармакологических механизмов.

Уденафил, который безопаснее других лекарственных средств на основе ингибиторов ФДЭ-5, не нуждается в особых дозированных формах при его использовании как средства для лечения эректильной дисфункции, которое вводят по мере необходимости. Однако при долгосрочном введении для лечения по данным показаниям, которое требует ежедневного введения, может возникнуть вопрос о возникновении побочных эффектов. Соответственно, когда уденафил разработан в виде препарата, приспособленного для вышеуказанных показаний, важно использовать уденафил в виде препарата, обеспечивающего его контролируемое высвобождение из дозированной лекарственной формы, таким образом, сокращая первоначальный выброс, а также непрерывное высвобождение в течение такого периода времени, чтобы он мог абсорбироваться in vivo, тем самым проявляя в достаточной степени воздействие лекарственного средства даже при введении один раз в сутки и сокращая до минимума возможные побочные эффекты.

Кроме того, страдающие вышеуказанными заболеваниями, как правило, являются лицами пожилого возраста, и пациентами, которые принимают антациды или аналогичные средства и отличаются высоким значением pH желудка, и пациентами, которые страдают язвой желудка или синдромом Золлингера-Эллисона и отличаются низким значением pH желудка. В тех случаях, когда указанные пациенты страдают гипертензией легочной артерии, гипертензией воротной вены печени или доброкачественной гиперплазией простаты, требуется содержащий уденафил препарат с замедленным высвобождением для непрерывного высвобождения лекарственного средства независимо от уровня pH желудочно-кишечного тракта, чтобы время высвобождения лекарственного средства можно было свободно регулировать в пределах 3-24 часов.

Содержащие уденафил препараты контролируемого высвобождения практически не описаны. Только в случае лекарственного средства силденафила, имеющего такой же механизм действия, предложены некоторые препараты контролируемого высвобождения.

Корейская выложенная патентная публикация № 2004-83492 описывает систему осмотического транспорта, и корейская выложенная патентная публикация № 2002-70330 описывает дозированную форму лекарственного средства на основе гидрогеля. Международная публикация № 2007/057762 описывает лекарственную форму с контролируемым высвобождением, в которой препарат с контролируемым высвобождением получают, используя усложненные процессы производства, в том числе прессование нескольких видов таблеток, нерастворимое водопроницаемое покрытие и окончательную лазерную перфорацию. Кроме того, корейские выложенные патентные публикации № 2001-36527 и № 2007-100023 описывают только быстрорастворимую лекарственную форму, из которой почти все количество силденафила высвобождается в течение нескольких минут.

Соответственно, авторы настоящего изобретения исследовали производство содержащих уденафил препаратов замедленного высвобождения и обнаружили, что содержащий уденафил состав согласно настоящему изобретению может проявлять эффект контролируемого высвобождения и может свободно контролировать высвобождение лекарственного средства независимо от какого-либо значения pH in vivo, и также из содержащей уденафил композиции с контролируемым высвобождением можно легко получать препарат уденафила с замедленным высвобождением, который способен уменьшать вероятность возникновения побочных эффектов даже при долгосрочном введении для лечения гипертензии легочной артерии, гипертензии воротной вены печени и доброкачественной гиперплазии простаты и для предупреждения и лечения эректильной дисфункции, тем самым создавая содержащую уденафил композицию с контролируемым высвобождением.

Описание

Техническая проблема

Соответственно, цель настоящего изобретения состоит в предложении композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением, который контролирует высвобождение уденафила in vivo независимо от уровня pH желудочно-кишечного тракта и таким образом может замедлить его действие для лечения гипертензии легочной артерии, гипертензии воротной вены печени и доброкачественной гиперплазии простаты и для предупреждения и лечения эректильной дисфункции.

Техническое решение

Настоящее изобретение относится к композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением.

Уденафил можно эффективно использовать для лечения гипертензии легочной артерии, гипертензии воротной вены печени и доброкачественной гиперплазии простаты и для предупреждения и лечения эректильной дисфункции.

Однако поскольку препараты для использования в лечении могут вызывать побочные эффекты вследствие долгосрочного введения, следует замедлить высвобождение уденафила in vivo, и это замедление следует также регулировать, чтобы разработать препарат уденафила, приспособленный для перечисленных выше показаний. Кроме того, страдающие вышеуказанными заболеваниями, как правило, являются лицами пожилого возраста и пациентами, которые принимают антациды или аналогичные средства и отличаются высоким значением pH желудка, и пациентами, которые страдают язвой желудка или синдромом Золлингера-Эллисона и отличаются низким значением pH желудка. При лечении заболеваний указанных пациентов содержащий уденафил препарат c замедленным высвобождением должен быть способным к непрерывному высвобождению лекарственного средства независимо от уровня pH желудочно-кишечного тракта. Даже при использовании типичных способов производства должна быть обеспечена возможность производства препаратов контролируемого типа с замедленным действием.

Следовательно, композиция с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению должна быть способна 1) равномерно высвобождать лекарственное средство независимо от уровня pH желудочно-кишечного тракта и 2) обеспечивать производство препарата контролируемого типа с замедленным высвобождением с использованием типичного способа производства.

Для осуществления вышеуказанных целей настоящее изобретение представляет композицию с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением, который содержит (A) уденафил и его фармацевтически приемлемую соль, (B) модулятор растворимости, (C) адсорбент и (D) гидрофильный полимер.

Далее приведено подробное описание настоящего изобретения.

При получении композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением согласно настоящему изобретению содержащая уденафил композиция с контролируемым высвобождением содержит модулятор растворимости. Модулятор растворимости согласно настоящему изобретению может включать органическую кислоту, например лимонную кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, малеиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и винную кислоту. Особенно полезна лимонная кислота.

Большинство ингибиторов ФДЭ-5 представляют собой слабоосновные лекарственные средства и имеют высокую растворимость в кислых условиях, причем их растворимость уменьшается пропорционально увеличению pH. Уденафил, который также представляет собой слабоосновное лекарственное средство, имеет такую высокую растворимость, что почти все вводимое количество растворяется в кислых условиях, и может быть превращен в препарат без какого-либо ограничения в производстве препарата немедленного действия. Однако в тех случаях, когда ингибиторы ФДЭ-5 производят в виде препарата с контролируемым замедленным высвобождением, скорость растворения контролирующей высвобождение мембраны может изменяться в зависимости от растворимости при различных значениях pH.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, модулятор растворимости добавляют в гидратированную гелевую матрицу, чтобы лекарственное средство непрерывно высвобождалось в желудочно-кишечном тракте независимо от уровня pH, тем самым делая растворимой гидратированную гелевую матрицу, что приводит к высокой концентрации уденафила.

Использование органической кислоты в качестве солюбилизатора для слабоосновного лекарственного средства, например уденафила, который представляет собой активный компонент согласно настоящему изобретению, описано в международных публикациях № 2001/47500 и № 97/18814. Однако при образовании гранул путем смешивания уденафила, который представляет собой слабое основание, с органической кислотой согласно известной технике, они являются очень клейкими, что таким образом нежелательно препятствует получению данных гранул и таблеток.

Следовательно, с целью решения вышеуказанных проблем в настоящем изобретении, адсорбент вводят вместо связующейся в композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения.

Чтобы решить проблему клейкости в некоторой степени с помощью типичного наполнителя, количество наполнителя следует увеличить. В таком случае размер лекарственной формы значительно увеличивается в такой степени, что пациенты испытывают затруднения в ее принятии.

Следовательно, чтобы сохранить малый размер таблеток и решить проблему клейкости гранул в рамках настоящего изобретения, используют адсорбент, например диоксид кремния, силикат кальция, тальк и метасиликат алюминия-магния, и клейкость самих гранул действует как связующее, и таким образом после сушки можно сохранить правильную форму гранул даже без использования связующего.

Чтобы контролировать высвобождение уденафила согласно настоящему изобретению, высоковязкий гидрофильный полимер содержится в композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения. Высоковязкий гидрофильный полимер согласно настоящему изобретению включает гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленоксид, ксантановую смолу, гуаровую смолу, смолу бобов рожкового дерева, альгинат натрия и т.д. Гидроксипропилметилцеллюлоза или полиэтиленоксид особенно полезны.

В настоящем изобретении высоковязкий гидрофильный полимер образует гель при контакте с уденафилом, который является активным компонентом, и водой и таким образом действует как барьер, препятствующий высвобождению активного компонента из лекарственной формы. Время растворения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению можно свободно регулировать в пределах 3-24 часов в зависимости от типа полимера, массового отношения и вязкости.

Согласно настоящему изобретению композиция с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения равномерно растворяется в желудочно-кишечном тракте независимо от уровня pH, поэтому он равномерно абсорбируется всеми отделами желудочно-кишечного тракта. Даже в случае пациентов, имеющих зависимость от pH, включая пожилых пациентов, которые принимают антациды или аналогичные средства для лечения язвы желудка или синдрома Золлингера-Эллисона, композиция согласно настоящему изобретению может равномерно растворяться независимо от уровня pH желудочно-кишечного тракта таким образом, что он равномерно абсорбируется всеми отделами желудочно-кишечного тракта, тем самым уменьшая индивидуальную изменчивость и предотвращая первоначальный выброс при высвобождении лекарственного средства. Посредством этого возможно уменьшение чрезмерной максимальной концентрации (C_max) в крови, что уменьшает связанные с лекарственным средством побочные эффекты.

Композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать порообразующее вещество. Порообразующее вещество, используемое в настоящем изобретении, включает сахариды, например лактозу, сахарозу, маннит, эритрит и т.д., водорастворимые соли, например хлорид натрия, хлорид калия и т.д., или полимеры, например полиэтиленоксид и т.д. Особенно полезен полиэтиленоксид. Порообразующее вещество обеспечивает образование пор для движения воды, в то время как высоковязкий гидрофильный полимер образует гель, тем самым контролируя высвобождение лекарственного средства.

Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно включать способствующее набуханию вещество. Способствующее набуханию вещество, используемое в настоящем изобретении, включает натриевую соль кроскармелозы, крахмалгликолят натрия и т.д., причем особенно полезен крахмалгликолят натрия. Когда способствующее набуханию вещество вступает в контакт с водой, оно быстро поглощает воду таким образом, что водорастворимый полимер быстро образует гель до самой сердцевины, и одновременно расширяются таблетки, тем самым способствуя постоянному и равномерному высвобождению лекарственного средства из дозированной формы.

Согласно настоящему изобретению композиция с контролируемым высвобождением может дополнительно включать разбавитель или смазывающее вещество. Разбавитель может включать лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и их смеси, и целлюлоза представляет собой пример имеющегося в продаже продукта. Разбавитель способствует образованию препарата, имеющего предварительно определенный размер, и придает достаточную связуемость при таблетировании. Кроме того, смазывающее вещество может включать стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, тальк, аэросил, касторовое масло и стеарилфумарат натрия; он придает достаточную текучесть при таблетировании и предотвращает связывание между пуансоном и матрицей.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает способ получения композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения.

Способ получения композиции контролируемого высвобождения для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению включает адсорбцию раствора смеси, содержащей уденафил или его соль, и модулятора растворимости на поверхности адсорбента с образованием адсорбирующих гранул и смешивание адсорбирующих гранул с водорастворимым полимером, в результате чего получают препарат с контролируемым высвобождением.

В способе получения фармацевтической композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению, когда смешивают адсорбирующие гранулы и полимер для получения препарата контролируемого высвобождения, можно дополнительно добавлять порообразующее вещество, способствующее набуханию вещество, разбавитель или смазывающее вещество.

Полезные эффекты

Согласно настоящему изобретению композиция с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением обеспечивает постоянное высвобождение лекарственного средства независимо от уровня pH и возможность его равномерной абсорбции во всех отделах желудочно-кишечного тракта, причем время высвобождения лекарственного средства можно свободно регулировать в пределах 3-24 часов. В частности, можно уменьшить индивидуальную изменчивость и предотвратить первоначальный выброс при высвобождении лекарственного средства, тем самым уменьшая чрезмерное значение C_max в крови и сокращая связанные с лекарственным средством побочные эффекты.

Кроме того, композиция с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения согласно настоящему изобретению может решить проблему клейкости гранул, вызванную основным компонентом и органической кислотой в процессе производства, и может таким образом уменьшить размер таблеток как лекарственной формы и может легко производиться.

Описание чертежей

Фиг.1 показывает результаты исследования растворимости препаратов контролируемого высвобождения в примерах 1-4;

фиг.2 показывает результаты исследования растворимости препаратов в примере 4 и сравнительных примерах 3-6; и

фиг.3 показывает результаты исследования растворимости препарата контролируемого высвобождения в примере 4 при различных значениях pH.

Лучший вариант осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение подробно описано посредством примеров.

Следующие примеры приведены лишь для иллюстрации настоящего изобретения, но не истолковываются как ограничивающие настоящее изобретение.

<Примеры 1-4> Получение композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением и производство соответствующего препарата согласно настоящему изобретению

1) Получение адсорбирующих гранул для композиции с контролируемым высвобождением

Адсорбирующие гранулы для производства композиции с контролируемым высвобождением получали из компонентов по примерам 1-4, как показано ниже в таблице 1.

В частности, уденафил и лимонную кислоту растворяли в соответствующем количестве воды, после чего диоксид кремния помещали в высокоскоростной смеситель и к нему медленно добавляли по каплям вышеуказанный раствор, содержащий уденафил и лимонную кислоту, чтобы данные компоненты равномерно адсорбировались на поверхности диоксида кремния. Адсорбирующие гранулы помещали в высокоскоростную сушилку, сушили при 60°C в течение 30 мин и затем измельчали.

Таблица 1
Единица: г
Единица: г	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4
Уденафил	75,0
Безводная лимонная кислота	9,4	11,3	22,5	75,0
Диоксид кремния	112,5

2) Получение композиции с контролируемым высвобождением с использованием адсорбирующих гранул

Адсорбирующие гранулы, полученные по п.1, смешивали в смесителе с компонентами согласно примерам 1-4, как показано ниже в таблице 2, добавляя гидроксипропилметилцеллюлозу как водорастворимый полимер и Cellactose 80 как разбавитель, после чего дополнительно добавляли стеарилфумарат натрия и перемешивали в течение 5 мин, получая таким образом композицию с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата замедленного высвобождения.

Таблица 2
Единица: г	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4
Адсорбирующие гранулы	196,9	198,8	210,0	262,5
HPMC 4000SR (15%)	41,6	42,0	44,4	55,5
Cellactose 80	28,1	28,4	30,0	112,5
Стеарилфумарат натрия	2,7	2,7	2,9	3,6

3) Производство препарата замедленного высвобождения с использованием композиции с контролируемым высвобождением.

Композицию с контролируемым высвобождением, полученную по п.2 для производства препарата с замедленным высвобождением, формовали в матрицах 10KP с помощью таблетировочного пресса таким образом, что количество основного компонента составляло 75 мг на таблетку с получением препарата с замедленным высвобождением.

<Примеры 5-12> Получение композиции с контролируемым высвобождением для производства содержащего уденафил препарата с замедленным высвобождением с использованием различных полимеров и производство соответствующего препарата согласно настоящему изобретению

Адсорбирующие гранулы получали таким же способом, как в п.1 примеров 1-4, после чего получали содержащие уденафил препараты контролируемого высвобождения таким же способом, как в пп.2 и 3 примеров 1-4 с использованием компонентов, приведенных ниже в таблице 3 и определенных в примерах 5-12.

Таблица 3
Единица: г	Пример 5	Пример 6	Пример 7	Пример 8	Пример 9	Пример 10	Пример 11	Пример 12
Уденафил	75	100
Безводная лимонная кислота	75	100
Диоксид кремния	112,5	150
Полимер	7,5% HPMC 4000SR 27	40% PEO WSR303 205	30% PEO WSR303 154	15% PEO WSR303 48	10% PEO WSR303 31	10% PEO WSR303 31	10% PEO WSR301 41,3	10% PEO WSR301 44,0
PEG6000	-	41	30	9	6,2	6,2
Primojel	-	-	-	-	-	-	-	44,0
Cellactose 80	66	-	-	-	-	-	-	-
Стеарил-фумарат натрия	3,6	5	4,5	3	3	3	-	-
Стеарат магния	-	-	-	-	-	-	4,0	4,2

<Сравнительные примеры 1-2> Получение гранул уденафила с использованием типичного гранулирующего вещества

Чтобы сравнить гранулы согласно настоящему изобретению и их текучесть, гранулы получали таким же образом, как в примерах 1-4, используя компоненты, приведенные ниже в таблице 4, как определено в сравнительных примерах 1 и 2.

Таблица 4
Единица: г	Сравнительный пример 1	Сравнительный пример 2
Уденафил	75	75
Безводная лимонная кислота	9,4	9,4
Лактоза	225	-
Микрокристаллическая целлюлоза	-	225

<Сравнительные примеры 3-6> Производство содержащего уденафил препарата контролируемого высвобождения, не адсорбированного с органической кислотой

Компоненты, указанные ниже в таблице 5, включая уденафил, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу, смешивали в высокоскоростном смесителе, после чего к полученной порошкообразной смеси по каплям добавляли раствор HPC-LF в этаноле, тем самым получая гранулы, которые сушили с помощью высокоскоростной сушилки при 60°C и просеивали. К полученным гранулам добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу 4000SR, которая представляет собой водорастворимый материал контролируемого высвобождения, таким образом, что ее содержание в таблетке составляло 7,5, 10, 15, 20%, и затем добавляли Cellactose 80 и перемешивали, после чего добавляли 1,9 частей по массе стеарилфумарата натрия и перемешивали. Полученную смесь формовали в матрицах 10KP с помощью таблетировочного пресса таким образом, что количество основного компонента составляло 75 мг на таблетку с получением таблетки, как описано в сравнительных примерах 3-6.

Таблица 5
Единица: г	Сравнительный пример 3	Сравнительный пример 4	Сравнительный пример 5	Сравнительный пример 6
Уденафил	75
Лактоза	37,5
Микрокристаллическая целлюлоза	28,1
HPC-LF	2,8
HPMC 4000SR	13,8	18,8	28,1	37,5
Cellactose 80	26,3	18,8	9,4	-
Стеарилфумарат натрия	1,9	1,9	1,9	1,9

<Экспериментальный пример 1> Наблюдение текучести гранул

Чтобы оценить образование гранул, пригодных для производства препарата контролируемого высвобождения, невооруженным глазом оценивали степень грануляции гранул, полученных по п.(1) примеров 1-4, и гранул, полученных в сравнительных примерах 1 и 2, и определяли текучесть гранул после сушки, измеряя период времени, требуемый для пропускания 100 мл гранул через отверстие заданного размера с помощью автоматического анализатора порошков PTG-S3, который поставляет фирма Pharmatest.

Как очевидно из приведенной ниже таблицы 6, в примерах 1-4, в которых гранулы получали адсорбцией и грануляцией раствора, содержащего уденафил и лимонную кислоту, согласно настоящему изобретению, используя диоксид кремния, после сушки гранулы имели правильную форму и хорошую текучесть. Однако в сравнительных примерах 1 и 2, в которых гранулы получали с использованием типичного наполнителя для грануляции, было трудно обеспечить грануляцию вследствие клейкости, и текучесть после сушки также была неудовлетворительной.

Таблица 6
Единица	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Сравнительный пример 1	Сравнительный пример 2
Текучесть	24,3 сек	23,5 сек	23,2 сек	23,1 сек	2 мин или больше	2 мин или больше
Грануляция	хорошая	хорошая	хорошая	хорошая	невозможная	невозможная

<Экспериментальный пример 2> Оценка растворения

Используя способ A получения лекарственной формы замедленного высвобождения с помощью второго устройства для исследования растворимости согласно USP2007, оценивали растворимость таблеток, полученных в примерах 1-4 и сравнительных примерах 3-6 при pH 1,2 в течение 2 часов и при pH 6,8 в течение 22 часов. Результаты приведены на фиг.1 и 2.

Как показано на фиг.1, в примерах 1-4, используя гранулы с адсорбированной органической кислотой согласно настоящему изобретению, не наблюдали задержку растворения в зависимости от изменений pH независимо от количества модулятора растворимости, и можно было контролировать первоначальный выброс.

Однако, как показано на фиг.2, путем сравнения кривых растворимости в сравнительных примерах 3-6, в которых отсутствовала органическая кислота, и в примере 4, в сравнительных примерах 5 и 6, в которых количество водорастворимого полимера увеличивали, чтобы контролировать первоначальный выброс, растворение задерживалось при изменении pH до 6,8 от 1,2. В сравнительных примерах 3 и 4, в которых количество водорастворимого полимера уменьшали для решения вышеуказанной проблемы, на начальной стадии растворения наблюдали очень быстрое высвобождение и, следовательно, данные препараты считали непригодными для использования в качестве препаратов контролируемого высвобождения.

<Экспериментальный пример 3> Оценка растворения при различных значениях pH

Оценивали растворение препарата контролируемого высвобождения в примере 4 при pH 1,2, 4,0, 6,8 и в дистиллированной воде, используя мешалку (50 об/мин) согласно способу корейской фармакопеи. Результаты приведены на фиг.3. Как показано на фиг.3, препарат контролируемого высвобождения в примере 4 мог высвобождать уденафил с заданной скоростью независимо от уровня pH в широком диапазоне значений pH.

<Экспериментальный пример 4> Измерение времени 80% растворения лекарственного средства

Чтобы оценить растворение состава согласно настоящему изобретению в зависимости от типа полимера, массового отношения и вязкости, исследование растворимости проводили таким же образом, как описано в экспериментальном примере 2, и измеряли момент времени, в который растворялось 80% всего количества лекарственного средства. Как очевидно из приведенной ниже таблицы 7, время 80% высвобождения можно было свободно контролировать в пределах 3-24 часов в различных дозах в зависимости от вязкости полимера и массового отношения.

Таблица 7
Номер примера	Масса лекарственного средства	Массовое отношение водорастворимого полимера	Момент времени 80% растворения (час)
4	75	HPMC4000, 15%	8-12
5	75	HPMC4000, 7,5%	4
6	75	PEO WSR 303, 40%	20-24
7	75	PEO WSR 303, 30%	14-16
8	75	PEO WSR 303, 15%	12
9	75	PEO WSR 303, 10%	6
10	75	PEO WSR 301, 10%	3
11	100	PEO WSR 301, 10%	6
12	100	PEO WSR 301, 10%, крахмалгликолят натрия 10%	3