фенилпиразольные производные

Формула изобретения

1. Фенилпиразольное производное, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:



{где

R¹ и R² , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C₁-C₆ алкил, или

R¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C₁-C₆алкилом),

n представляет собой целое число от 0 до 2,

Т представляет собой атом водорода, галоген или C₁-C₆алкил, и

R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII):



(где Z¹ и Z², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН₂-, -О- или -NR¹¹-,

p представляет собой целое число от 0 до 3,

q представляет собой целое число от 0 до 1,

r и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2,

R³ представляет собой галоген, C₁ -C₆алкил или гидрокси,

R⁴ и R ⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, C₁-C₆ алкил (где указанный C₁-C₆алкил может быть замещен гидрокси, гидрокси-C₁-C₆ алкокси, С₂-С₇алкоксикарбонилом или карбокси), или формулу -(СН₂)_m-Ar¹ (где Ar ¹ представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C₁-C₆алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1),

R⁶ представляет собой оксо,

R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₆алкил,

R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил (где указанный C₁ -C₆алкил может быть замещен галогеном), C₁ -C₆алкокси (где указанный C₁-C₆ алкокси замещен галогеном) или формулу -(СН₂) ₁-Ar² (где Ar² представляет собой фенил (где указанный фенил замещен C₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1),

G представляет собой -СО- или -SO₂-,

R⁹ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆ алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинид,

и

R¹¹ представляет собой C₁-C₆алкил)}.

2. Фенилпиразольное производное, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:



{где

R¹ и R² , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C₁-C₆алкил, или

R¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C₁-C₆алкилом),

n представляет собой целое число от 0 до 2,

Т представляет собой атом водорода, галоген или C₁-C₆алкил, и

R имеет любую одну из формул (I)-(V), (VII) или (VIII):



(где Z¹ и Z², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН₂-, -О- или -N(C₁-C₆алкил)-,

p представляет собой целое число от 0 до 3,

q представляет собой целое число от 0 до 1,

r и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2,

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆алкил или гидрокси,

R ⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, C₁-C ₆алкил (где указанный C₁-C₆алкил может быть замещен гидрокси), или формулу -(CH₂) _m-Ar¹ (где Ar¹ представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C₁ -C₆алкилом), и m представляет собой целое число от 0 до 1),

R⁶ представляет собой оксо,

R⁷ представляет собой атом водорода или C₁ -C₆алкил,

R⁸ представляет собой C₁-C₆алкил (где указанный C₁ -C₆алкил может быть замещен галогеном), C₁ -C₆алкокси (где указанный C₁-C₆ алкокси замещен галогеном) или формулу -(CH₂) ₁-Ar² (где Ar² представляет собой фенил (где указанный фенил замещен C₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1),

G представляет собой -СО- или -SO₂-,

R⁹ представляет собой C₁-C₆алкил, C₁-C₆ алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил)}.

3. Фенилпиразольное производное, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:



{где

R¹ и R² , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C₁-C₆алкил, или

R¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C₁-C₆ алкилом),

n представляет собой целое число от 0 до 2,

Т представляет собой атом водорода, галоген или C₁-C₆алкил, и

R имеет любую одну из формул с (I)-(V), (VII) или (VIII):



(где Z¹ и Z², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН₂- или атом кислорода,

p представляет собой целое число от 0 до 2,

q представляет собой целое число от 0 до 1,

r и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2,

R³ представляет собой галоген, C₁-C ₆алкил или гидрокси,

R⁴ и R⁵ , которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, C₁-C₆алкил (где указанный C₁-C₆алкил может быть замещен гидрокси), или формулу -(СН₂)_m-Ar¹ (где Ar¹ представляет собой фенил (где указанный фенил замещен галогеном или C₁-C₆алкилом) или пиридинил, и m представляет собой целое число от 0 до 1),

R⁶ представляет собой оксо,

R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

R⁸ представляет собой C₁ -C₆алкил (где указанный C₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном), C₁-C₆ алкокси (где указанный C₁-C₆алкокси замещен галогеном) или формулу -(CH₂)₁-Ar² (где Ar² представляет собой фенил (где указанный фенил замещен C₁-C₆алкокси, гидрокси или циано) или пиридинил, и l представляет собой целое число от 0 до 1),

G представляет собой -СО- или -SO₃-,

R⁹ представляет собой C₁-C₆ алкил, C₁-C₆алкокси, фенил (где указанный фенил может быть замещен галогеном) или пиридинил)}.

4. Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где в формуле (1)

n равно 1,

Т представляет собой атом водорода или галоген, и

R¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено C₁-C₆алкилом).

5. Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где в формуле (1) R представляет собой формулу (I).

6. Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где в формуле (1) R представляет собой формулу (II).

7. Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где в формуле (1) R

представляет собой формулу (III).

8. Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представлено следующей формулой:



{где Z¹ представляет собой -СН ₂- или -O-,

p представляет собой целое число от 0 до 3,

r представляет собой целое число от 0 до 2,

Т представляет собой атом водорода или галоген,

R³ представляет собой галоген, C₁-C ₆алкил или гидрокси, и

R^A представляет собой C₁-C₆алкил}.

9. Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое представлено следующей формулой:



{где Z¹ представляет собой -О- или -NR¹¹- (где R¹¹ представляет собой C₁-C₆алкил),

p представляет собой целое число от 0 до 3,

r представляет собой целое число от 0 до 2, и

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил или гидрокси}.

10. Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:

4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}морфолина,

4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}морфолина,

4-({1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}карбонил)морфолина,

4-({1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил}карбонил)морфолина,

4-[(1-{4-[3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)карбонил]морфолина,

азетидин-1-ил-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)метанона,

4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)карбонил]-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразола,

[(2R,63)-2,6-(диметилморфолин-4-ил][1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанона,

[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил](1,4-оксазепан-4-ил)метанона,

(4-метилпиперазин-1-ил)[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанона,

[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил](пирролидин-1-ил)метанона,

(1-{4-[3-(3-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанона,

(1-{4-[3-(2-этилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанона,

(1-{4-[3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1Н-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанона,

[1-(4-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона,

[1-(4-{4-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]бутокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона,

[1-(3-фтор-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона,

[1-(2-метил-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона,

[1-(3-бром-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона и

(2-гидроксиморфолин-4-ил)[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил]метанона.

11. Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, которое выбрано из группы, состоящей из:

1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида,

1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида,

N-трет-бутил-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1Н-пиразол-4-карбоксамида,

N-трет-бутил-1-{4-[3-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1Н-пиразол-4-карбоксамида,

N-трет-бутил-1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида,

N-трет-бутил-1-{4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-1Н-пиразол-4-карбоксамида,

N-(4-фторфенил)-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1Н-пиразол-4-карбоксамида,

N-(4-фторфенил)-1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1Н-пиразол-4-карбоксамида,

N-(4-метилфенил)-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1Н-пиразол-4-карбоксамида,

4-фторбензиламида1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты,

1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты диметиламида,

1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоновой кислоты бис-(2-гидроксиэтил)амида,

N-(2-гидроксиэтил)-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида,

трет-бутил N-(2-гидроксиэтил)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}глицината,

N-(2-гидроксиэтил)-N-{[I-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-ил]карбонил}глицина и

N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1Н-пиразол-4-карбоксамида.

12. Профилактический или терапевтический агент против деменции, болезни Альцгеймера, синдрома гиперактивности и дефицита внимания, шизофрении, эпилепсии, судорог центрального генеза, расстройств пищевого поведения, ожирения, диабета, гиперлипидемии, расстройств сна, нарколепсии, синдрома апноэ во сне, расстройства циркадного ритма, депрессии или аллергического ринита, который включает фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-11 в качестве активного ингредиента.

Описание изобретения к патенту

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Гистамин обычно хранится во внутриклеточных гранулах в тучных клетках, легком, печени и слизистой оболочке желудка и т.д. В ответ на внешние раздражители, такие как связывание антигена с антителом на поверхности клетки, гистамин высвобождается во внеклеточное пространство. Например, когда тучные клетки стимулируются антигеном, поступающим извне, гистамин высвобождается из тучных клеток и стимулирует гистаминовые H1 (H1) рецепторы, расположенные на кровеносных сосудах или гладких мышцах, что вызывает аллергические реакции. Подобным образом гистамин, высвобождаемый из клеток ECL (энтерохромаффиноподобных клеток) в слизистой оболочке желудка, стимулирует гистаминовые H2 (H2) рецепторы париетальных клеток, что способствует выделению кислоты в желудке. На основании этих фактов антагонисты H1 и H2 рецепторов были внедрены в качестве терапевтических агентов при аллергических заболеваниях и язвах желудка, соответственно, и те и другие в настоящее время широко применяются в качестве лекарственных средств.

Более того, было установлено, что гистамин служит в качестве нейротрансмиттера и действует на третий тип гистаминовых рецепторов (гистаминовый H3 (H3) рецептор), расположенный в центральных и периферических нервах, таким образом выполняя различные физиологические функции. Этот рецептор был клонирован в 1999 году и определены его генная последовательность и аминокислотная последовательность. Тем не менее, гомология его аминокислотной последовательности была достаточно низкой - 22% и 21,4% с H1 рецептором и H2 рецептором, соответственно (см. непатентный документ 1). H3 рецепторы присутствуют в пресинаптической мембране и, как было показано, служат в качестве ауторецепторов, контролирующих синтез и высвобождение гистамина (см. непатентный документ 2). Более того, H3 рецепторы, как было показано, контролируют не только высвобождение гистамина, но и также высвобождение других нейротрансмиттеров, включая ацетилхолин, серотонин, дофамин и норадреналин (см. непатентный документ 3). Также предполагается, что H3 рецепторы будут активны в отсутствие агонистов, и их активность может быть ингибирована соединениями, которые действуют как обратные агонисты. Эти факты предполагают, что антагонисты или обратные агонисты H3 рецепторов будут улучшать высвобождение регулируемых H3 рецептором нейротрансмиттеров и могут служить в качестве терапевтических агентов при различных заболеваниях, связанных с патологическим высвобождением этих нейротрансмиттеров.

Эксперименты на животных моделях указывают на возможность того, что антагонисты или обратные агонисты H3 рецепторов могут быть использованы в качестве терапевтических агентов при деменции, болезни Альцгеймера (см. непатентный документ 4 и 5), синдроме гиперактивности и дефицита внимания (см. непатентный документ 6), шизофрении (см. непатентный документ 7), эпилепсии, судорогах центрального генеза и т.п.

Более того, было показано, что H3 рецепторы участвуют в пищевом поведении (см. непатентный документ 8); и таким образом возможные болезни-мишени для антагонистов или обратных агонистов H3 рецепторов также включают метаболические заболевания, такие как расстройства пищевого поведения, ожирение, диабет, гиперлипидемия и т.д.

Также было показано, что гистамин регулирует циркадный ритм в мозге и отвечает за поддержание баланса между состояниями бодрствования и сна (см. непатентные документы 9 и 10); и, таким образом, возможные болезни-мишени для антагонистов или обратных агонистов H3 рецепторов также включают расстройства сна и заболевания, связанные с расстройствами сна, такими как нарколепсия, синдром апноэ во сне, расстройство циркадного ритма, депрессию и т.д.

Более того, было показано, что H3 рецепторы находятся в симпатических нервах на слизистой оболочке носа и есть сообщение о том, что комбинированное применение антагонистов H3 и H1 рецепторов заметно улучшает состояние при заложенности носа (см. непатентный документ 11). Это указывает на возможность того, что антагонисты или обратные агонисты H3 рецепторов применимы для лечения аллергического ринита и других заболеваний, либо в виде монотерапии, либо в комбинации с антагонистами H1 рецепторов.

Антагонисты или обратные агонисты H3 рецепторов описаны в нескольких обзорах (см. непатентные документы с 12 по 15), и ссылка может быть дана на эти обзоры. Ранее было опубликовано много сообщений об имидазольных соединениях, начиная с самого гистамина в качестве основного соединения. Тем не менее, эти соединения еще не разработаны в качестве лекарственных средств, поскольку они вызывают опасения в отношении отрицательного действия, такого как ингибирование метаболизирующего лекарства фермента, цитохрома P450 (CYP).

В последнее время было опубликовано много сообщений о неимидазольных антагонистах или обратных агонистах H3 рецепторов (см. патентные документы с 1 по 15). Тем не менее, нет сообщений о соединениях, имеющих структуру, раскрытую в настоящем изобретении.

Патентный документ 1: WO 2002/012190

Патентный документ 2: WO 2002/040461

Патентный документ 3: WO 2005/007644

Патентный документ 4: WO 2005/097751

Патентный документ 5: WO 2005/097778

Патентный документ 6: WO 2005/118547

Патентный документ 7: WO 2006/014136

Патентный документ 8: WO 2006/023462

Патентный документ 9: WO 2006/045416

Патентный документ 10: WO 2006/046131

Патентный документ 11: WO 2006/059778

Патентный документ 12: WO 2006/061193

Патентный документ 13: WO 2006/107661

Патентный документ 14: WO 2006/103057

Патентный документ 15: WO 2007/094962

Непатентный документ 1: Lovenberg T. W. et al., Molecular pharmacology, 55, 1101-1107, 1999

Непатентный документ 2: Arrang J-M. et al., Nature, 302, 832-837, 1983

Непатентный документ 3: Brown R. E. et al., Progress в Neurobiology, 63, 637-672, 2001

Непатентный документ 4: Huang Y-W. et al., Behavioural Brain Research, 151, 287-293, 2004

Непатентный документ 5: Komater V. A. et al., Behavioural Brain Research, 159, 295-300, 2005

Непатентный документ 6: Passani M. B. et al., Neuroscience и Biobehavioral

Reviews, 24, 107-113, 2000

Непатентный документ 7: Fox G. B. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005

Непатентный документ 8: Hancock A. A. et al., Curr. Opin. Investig. Drug, 4, 1190-1197

Непатентный документ 9: Huang Z-L. et al., Prog. Natr. Acad. Sci., 103, 4687-4692, 2006

Непатентный документ 10: Babier A. J. et al., Br. J. Pharmacol., 143, 649-661, 2004

Непатентный документ 11: McLeod R. L. et al., Am. J. Rhinol., 13, 391-399,1999

Непатентный документ 12: Schwartz J. C. et al., Trends в Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986

Непатентный документ 13: Passani M. B. et al., Trends в Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004

Непатентный документ 14: Leurs R. et al., Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005

Непатентный документ 15: Leurs R. et al., Drug Discovery Today, 10, 1613-1627, 2005

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, РЕШАЕМЫЕ ИЗОБРЕТЕНИЕМ

Задача настоящего изобретения - обеспечить фенилпиразольные производные, более конкретно, фенилпиразольные производные, которые обладают сильным ингибирующим действием в отношении сочетания с гистаминовыми H3 рецепторами и которые применимы для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных гистаминовыми H3 рецепторами, такими как деменция, болезнь Альцгеймера, синдром гиперактивности и дефицита внимания, шизофрения, эпилепсия, судороги центрального генеза, расстройства пищевого поведения, ожирение, диабет, гиперлипидемия, расстройства сна, нарколепсия, синдром апноэ во сне, расстройство циркадного ритма, депрессия, аллергический ринит или другие заболевания.

СПОСОБЫ РЕШЕНИЯ ЗАДАЧ

Настоящее описание раскрывает то, что фенилпиразольные производные, содержащие специфический заместитель по 4 положению пиразола, обладают выраженной ингибирующей активностью в отношении гистаминовых H3 рецепторов. Решение данной задачи привело к созданию настоящего изобретения.

Воплощения будут раскрыты ниже для фенилпиразольных производных по настоящему изобретению (в дальнейшем обозначены как "соединения по настоящему изобретению").

[1] Фенилпиразольное производное, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:

{где

R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C₁-C₆ алкил or C₃-C₈ циклоалкил или

R ¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C₁-C₆ алкилом),

n представляет собой целое число от 0 до 2,

T представляет собой атом водорода, галоген или C₁ -C₆ алкил и

R имеет любую одну из формул (I)-(VIII):

(где Z¹ и Z², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -CH₂-, -O- или -NR¹¹-,

p представляет собой целое число от 0 до 3,

q представляет собой целое число от 0 до 1,

r и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2,

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, C₁ -C₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z² представляет собой -CH₂-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R³ ),

R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С ₁-C₆ алкил (где указанный С₁-C ₆ алкил может быть замещен галогеном, C₃-C ₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси, гидрокси-С₁-C₆ алкокси, C₂-C ₇ алкоксикарбонилом или карбокси), C₃-C ₈ циклоалкил (где указанный C₃-C₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, C₁-C ₆ алкилом, С₁-С₆ алкокси или гидрокси), или формулу -(CH₂)_m-Ar¹ (где Ar¹ представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и m представляет собой целое число от 0 до 2),

R⁶ представляет собой галоген, С₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z² представляет собой -CH₂-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R⁶),

R ⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C ₆ алкил,

R⁸ представляет собой C₁-C₆ алкил (где указанный C₁ -C₆ алкил может быть замещен галогеном, С₃ -С₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₃-С₈ циклоалкил (где указанный С₃-С₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₁-C₆ алкокси (где указанный С₁-C₆ алкокси может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁ -C₆ алкокси или гидрокси), или формулу -(CH₂ )_l-Ar² (где Ar² представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и l представляет собой целое число от 0 до 2),

G представляет собой -CO- или -SO₂-,

R⁹ представляет собой C₁-C₆ алкил, С ₃-С₈ циклоалкил, С₁-C₆ алкокси, арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано),

R¹⁰ представляет собой С₁-C ₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, амино, C ₁-C₆ алкиламино, C₂-C₁₂ диалкиламино, 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном, C₁-C₆ алкилом, С ₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано), арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C ₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С ₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и

R¹¹ представляет собой атом водорода или C₁ -C₆ алкил)}.

[2] Фенилпиразольное производное, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:

{где

R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C₁-C₆ алкил или С₃-С₈ циклоалкил, или

R ¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C₁-C₆ алкилом),

n представляет собой целое число от 0 до 2,

T представляет собой атом водорода, галоген или C₁ -C₆ алкил, и

R имеет любую одну из формул (I)-(VIII):

(где Z¹ и Z², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой -СН₂-, -O- или -NH-,

p представляет собой целое число от 0 до 3,

q представляет собой целое число от 0 до 1,

r и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2,

R³ представляет собой галоген, С₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси или гидрокси (при условии, что когда Z¹ представляет собой -CH₂- или -NH-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R³),

R⁴ и R⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, C₁-C ₆ алкил (где указанный C₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном, C₃-C₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), C₃ -C₈ циклоалкил (где указанный C₃-С ₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, С₁ -C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), или формулу -(CH₂)_m-Ar¹ (где Ar¹ представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и m представляет собой целое число от 0 до 2),

R⁶ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z² представляет собой -CH₂- или -NH-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R⁶ и при условии, что когда Z² представляет собой -NH-, R⁶ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁ -C₆ алкокси или гидрокси),

R⁷ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил,

R⁸ представляет собой C ₁-C₆ алкил (где указанный C₁-C ₆ алкил может быть замещен галогеном, С₃-С ₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₃-С₈ циклоалкил (где указанный С₃-С₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₁-C₆ алкокси (где указанный С₁-C₆ алкокси может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁ -C₆ алкокси или гидрокси), или формулу -(CH₂ )_l-Ar² (где Ar² представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и l представляет собой целое число от 0 до 2),

G представляет собой -CO- или -SO₂-,

R⁹ представляет собой C₁-C₆ алкил, C ₃-С₈ циклоалкил, С₁-C₆ алкокси, арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и

R¹⁰ представляет собой C₁-C ₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, амино, C ₁-C₆ алкиламино, C₂-С₁₂ диалкиламино, 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном, C₁-C₆ алкилом, С ₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано), арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C ₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С ₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано)}.

[3] Фенилпиразольное производное, представленное формулой (1), или его фармацевтически приемлемая соль:

{где

R¹ и R², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой C₁-C₆ алкил или С₃-С₈ циклоалкил, или

R ¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном или C₁-C₆ алкилом),

n представляет собой целое число от 0 до 2,

T представляет собой атом водорода, галоген или C₁ -C₆ алкил, и

R имеет любую одну из формул (I)-(VIII):

(где Z¹ и Z², которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом углерода или атом кислорода,

p представляет собой целое число от 0 до 2,

q представляет собой целое число от 0 до 1,

r и s, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой целое число от 0 до 2,

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси или гидрокси,

R⁴ и R ⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой атом водорода, С₁-C₆ алкил (где указанный C₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₃ -С₈ циклоалкил (где указанный С₃-С ₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, C₁ -C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси (где указанный С₁-C₆ алкокси может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁ -C₆ алкокси или гидрокси) или гидрокси), или формулу -(CH₂)_m-Ar¹ (где Ar¹ представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁ -C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, С₁ -C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и m представляет собой целое число от 0 до 2),

R⁶ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или оксо,

R⁷ представляет собой атом водорода или С₁-C₆ алкил,

R⁸ представляет собой C₁-C ₆ алкил (где указанный C₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном, C₃-C₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), C₃ -C₈ циклоалкил (где указанный C₃-C ₈ циклоалкил может быть замещен галогеном, C₁ -C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси или гидрокси), С₁-C₆ алкокси (где указанный С₁-C₆ алкокси может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁-C ₆ алкокси или гидрокси), или формулу -(CH₂) _l-Ar² (где Ar² представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, С ₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и l представляет собой целое число от 0 до 2),

G представляет собой -CO- или -SO₂-,

R⁹ представляет собой С₁-C₆ алкил, С₃-С₈ циклоалкил, С₁-C ₆ алкокси, арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C₁-C₆ алкилом, С₁ -C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, С₁ -C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и

R¹⁰ представляет собой С₁-C₆ алкил, С₁-C ₆ алкокси, амино, C₁-C₆ алкиламино, С₂-С₁₂ диалкиламино, 4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано), арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C ₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) или гетероарил (где указанный гетероарил может быть замещен галогеном, С₁-C₆ алкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано))}.

[4] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[3], указанных выше, где в формуле (1).

n имеет значение 1,

T представляет собой атом водорода или галоген и

R¹ и R² соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено C₁-C ₆ алкилом).

[5] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[4], указанных выше, где в формуле (1) R представляет собой формулу (I).

[6] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[4], указанных выше, где в формуле (1) R представляет собой формулу (II).

[7] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[4], указанных выше, где в формуле (1) R представляет собой формулу (III).

[8] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1], указанным выше, которое представлено следующей формулой:

{где Z¹ представляет собой -CH₂- или -О-,

p представляет собой целое число от 0 до 3,

r представляет собой целое число от 0 до 2,

T представляет собой атом водорода или галоген,

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-C ₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z ¹ представляет собой -CH₂-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R³) и

R^A представляет собой C₁-C₆ алкил}.

[9] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с пунктом [1], указанным выше, которое представлено следующей формулой:

{где Z¹ представляет собой -O- или -NR¹¹- (где R¹¹ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил),

p представляет собой целое число от 0 до 3,

r представляет собой целое число от 0 до 2, и

R ³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, гидрокси или оксо}.

[10] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[5], указанных выше, которые выбраны из группы соединений, таких как:

4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолин,

4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолин,

4-({1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил}карбонил)морфолин,

4-({1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил}карбонил)морфолин,

4-[(1-{4-[3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)карбонил]морфолин,

азетидин-1-ил-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)метанон,

4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)карбонил]-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол,

[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил][1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метанон,

[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](1,4-оксазепан-4-ил)метанон,

(4-метилпиперазин-1-ил)[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метанон,

[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](пирролидин-1-ил)метанон,

(1-{4-[3-(3-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон,

(1-{4-[3-(2-этилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон,

(1-{4-[3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанон,

[1-(4-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанон,

[1-(4-{4-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]бутокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанон,

[1-(3-фтор-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанон,

[1-(2-метил-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанон,

[1-(3-бром-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанон и

(2-гидроксиморфолин-4-ил)[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метанон.

[11] Фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемая соль в соответствии с любым из пунктов 1]-[4] и [6], указанных выше, которые выбраны из группы соединений, таких как:

1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид,

1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-трет-бутил-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-трет-бутил-1-{4-[3-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-трет-бутил-1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-трет-бутил-1-{4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-(4-фторфенил)-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-(4-фторфенил)-1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксамид,

N-(4-метилфенил)-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамид,

4-фторбензиламид 1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,

диметиламид 1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,

бис-(2-гидроксиэтил)-амид 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты,

N-(2-гидроксиэтил)-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид,

трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}глицинат,

N-(2-гидроксиэтил)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}глицин и

N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид.

[12] Профилактический или терапевтический агент против деменции, болезни Альцгеймера, синдрома гиперактивности и дефицита внимания, шизофрении, эпилепсии, судорог центрального генеза, расстройств пищевого поведения, ожирения, диабета, гиперлипидемии, расстройств сна, нарколепсии, синдрома апноэ во сне, расстройства циркадного ритма, депрессии или аллергического ринита, который включает фенилпиразольное производное или его фармацевтически приемлемую соль в соответствии с любым из пунктов [1]-[11] в качестве активного ингредиента.

ПРЕИМУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединения по настоящему изобретению являются отличными антагонистами гистаминового H3 рецептора или обратными агонистами.

ЛУЧШИЙ СПОСОБ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Термины и выражения, используемые в настоящем описании, определены следующим образом.

Как используют в настоящем описании, термин "галоген" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому иода.

Термин "C₁-C₆ алкил" относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, включая метильные, этильные, н-пропильные, изопропильные, н-бутильные, изобутильные, втор.-бутильные, трет-бутильные, н-пентильные, изопентильные, неопентильные и н-гексильные группы.

Термин "C₃-C₈ циклоалкил" относится к циклической алкильной группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода, включая циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклогептильные и циклооктильные группы.

Термин "C₁-C₆ алкокси" относится к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, включая такие группы, как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор.-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси и н-гексилокси.

Термин "C₂-C₇ алкоксикарбонил" относится к карбонильной группе, присоединенной к линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, включая метоксикарбонильные, этоксикарбонильные, н-пропоксикарбонильные, изопропоксикарбонильные, н-бутоксикарбонильные, изобутоксикарбонильные, втор.-бутоксикарбонильные, трет-бутоксикарбонильные, н-пентилоксикарбонильные, изопентилоксикарбонильные, неопентилоксикарбонильные и н-гексилоксикарбонильные группы.

Термин "гидрокси-C₁-C ₆ алкокси" относится к гидроксизамещенной линейной или разветвленной алкоксигруппе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, включая такие группы, как 2-гидроксиэтокси, 2-гидрокси-н-пропокси, 3-гидрокси-н-пропокси, 2-гидрокси-1-метилэтокси и 6-гидрокси-н-гексилокси.

Термин "C₁-C₆ алкиламино" относится к аминогруппе, замещенной линейной или разветвленной алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, включая такие группы, как метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор.-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино, неопентиламино и н-гексиламино.

Термин "C₂-C₁₂ диалкиламино" относится к аминогруппе, замещенной двумя линейными или разветвленными алкильными группами, каждая содержащая от 1 до 6 атомов углерода, включая такие группы, как диметиламино, диэтиламино, ди-н-пропиламино, N,N-изопропилметиламино, ди-н-бутиламино, диизобутиламино, N,N-втор.-бутилэтиламино, N,N-трет-бутилметиламино, ди-н-пентиламино, N,N-изопентилметиламино, N,N-неопентилметиламино и ди-н-гексиламино.

Термин "4-7-членное насыщенное гетероциклическое кольцо" относится к, например, 1-азетидильной, 1-пирролидильной, пиперидино, морфолино или 1-азепанильной группе.

Выражение "соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 4-7-членного насыщенного гетероциклического кольца" предназначено, чтобы обозначить, например, 1-азетидильную, 1-пирролидильную, пиперидино, морфолино или 1-азепанильную группу.

Термин "арил" относится к фенильной группе или нафтильной группе.

Термин "гетероарил" относится к группе, содержащей 5- или 6-членное моноциклическое или 9- или 10-членное бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо. Примеры включают пиридильные, пиридазинильные, пиримидинильные, пиразинильные, хинолинильные, изохинолинильные, хиназолинильные, хиноксалинильные, пирролильные, фуранильные, тиофенильные, пиразолильные, имидазолильные, оксазолильные, изоксазолильные, тиазолильные, изотиазолильные, триазолильные, индолильные, бензофуранильные, бензотиофенильные, бензоимидазолильные, индазолильные, бензоксазолильные, бензотиазолильные и бензотриазолильные группы. Более конкретные примеры включают 2-пиридильные, 3-пиридильные, 4-пиридильные, пиридазин-3-ильные, пиридазин-4-ильные, пиримидин-2-ильные, пиримидин-4-ильные, пиримидин-5-ильные, пиразин-2-ильные, хинолин-2-ильные, хинолин-4-ильные, хинолин-6-ильные, хинолин-8-ильные, изохинолин-1-ильные, изохинолин-6-ильные, хиназолин-2-ильные, хиназолин-5-ильные, хиноксалин-2-ильные, хиноксалин-6-ильные, пиррол-3-ильные, фуран-2-ильные, фуран-3-ильные, тиофен-2-ильные, тиофен-3-ильные, пиразол-3-ильные, пиразол-4-ильные, имидазол-2-ильные, оксазол-2-ильные, оксазол-4-ильные, изоксазол-3-ильные, тиазол-2-ильные, тиазол-5-ильные, изотиазол-4-ильные, 1,2,4-триазол-3-ильные, индол-2-ильные, индол-5-ильные, индол-7-ильные, бензофуран-3-ильные, бензотиофен-3-ильные, бензоимидазол-2-ильные, индазол-5-ильные, бензоксазол-2-ильные, бензотиазол-2-ильные и бензотриазол-4-ильные группы.

Предпочтительные воплощения будут представлены ниже для соединений по настоящему изобретению.

n предпочтительно имеет значение 1.

T предпочтительно представляет собой атом водорода или галоген.

Одним из предпочтительных воплощений R является формула (I), представленная ниже.

В формуле (I) Z¹ представляет собой -CH₂-, -O- или -NR¹¹- (где R ¹¹ представляет собой атом водорода или C₁-C ₆ алкил),

p представляет собой целое число от 0 до 3,

r представляет собой целое число от 0 до 2, и

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, C₁-C₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z¹ представляет собой -CH₂-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R³).

Предпочтительные воплощения для структуры формулы (I) представлены следующими формулами:

(где R³, R¹¹ , p и r определены выше).

R³ предпочтительно представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил или гидрокси.

R¹¹ предпочтительно представляет собой C₁-C₆алкил.

В формуле (Ia) p предпочтительно представляет собой целое число от 1 до 2.

В формулах (Ib) и (Ic) p предпочтительно представляет собой целое число от 2 до 3.

Более предпочтительное воплощение для структуры формулы (I) представлено следующей формулой.

Другое предпочтительное воплощение R представляет собой формулу (II), представленную ниже.

В формуле (II) R⁴ и R ⁵, которые могут быть одинаковыми или различными, предпочтительно каждый представляет собой атом водорода, C₁-C ₆ алкил (где указанный C₁-C₆ алкил может быть замещен галогеном, С₃-С₈ циклоалкилом, С₁-C₆ алкокси, гидрокси, или гидрокси-С ₁-C₆ алкокси), или формулу -(СН₂) _m-Ar¹ (где Ar¹ представляет собой арил (где указанный арил может быть замещен галогеном, C ₁-C₆ алкилом, C₁-C₆ алкокси, гидрокси или циано) и m представляет собой целое число от 0 до 2).

Еще другое предпочтительное воплощение R представляет собой формулу (III), представленную ниже.

В формуле (III) Z² представляет собой -CH₂-, -O- или -NR¹¹- (где R ¹¹ представляет собой атом водорода или C₁-C ₆ алкил),

q представляет собой целое число от 0 до 1,

s представляет собой целое число от 0 до 2, и

R⁶ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z² представляет собой -CH₂-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R⁶).

Предпочтительные воплощения для структуры формулы (III) представлены следующими формулами:

(где R⁶, s и q являются теми, как определено выше),

s предпочтительно представляет собой целое число от 0 до 1.

Так же в предпочтительном воплощении группы -NR¹R ² R¹ и R²соединены друг с другом вместе со смежным с ними атомом азота с образованием 5-6-членного насыщенного гетероциклического кольца (например, 1-пирролидил, пиперидино) (где указанное насыщенное гетероциклическое кольцо может быть замещено C₁-C₆ алкилом). В случае 1-пирролидила оно предпочтительно замещено одним C₁ -C₆ алкилом по 2-положению.

Более предпочтительным воплощением группы -NR¹R² является группа, представленная следующей формулой.

Даже более предпочтительным воплощением группы -NR¹R² является группа, представленная следующей формулой.

Более того, чтобы определить фармацевтическую применимость, различные аспекты соединений должны быть оценены, включая не только их основную активность, но также и их побочные эффекты и токсичность. В частности, когда соединения нацелены на ингибирование H3 рецепторов, поскольку опиоидные рецепторы вовлечены в регулирующие механизмы мозговых функций, настоящие соединения могут иметь такие побочные эффекты, как лекарственная зависимость, дисфория, подобные депрессии симптомы, если они также обладают аффинностью к µ, и рецепторам. С другой стороны, когда соединения обладают антагонистическим действием в отношении 1 рецепторов, они будут нарушать высвобождение ацетилхолина и функции NMDA рецепторов и, таким образом, не могут оказывать существенный благоприятный эффект на когнитивные функции. Об этих находках сообщается в J. Pharmacol. Exp. Ther., 2002, Arp, 301(1), 249-257 и Neuropsychopharmacology, 2007, Mar, 32(3), 514-521. Таким образом, существует потребность в соединениях, которые не имеют аффинности к опиоидным рецепторам и избирательно действуют на H3 рецепторы.

Соединения, предпочтительные за счет низкой аффинности к опиоидным рецепторам, являются фенилпиразольными производными или их фармацевтически приемлемыми солями, которые имеют специфический заместитель по 4 положению кольца пиразола и также имеют другие заместители, как это указано ниже:

{где Z¹ представляет собой -O- или -NR¹¹- (где R¹¹ представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкил),

p представляет собой целое число от 0 до 3,

r представляет собой целое число от 0 до 2, и

R ³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, С₁-С₆ алкокси, гидрокси или оксо}.

Предпочтительным воплощением для указанной выше формулы является следующее: Z¹ предпочтительно представляет собой -О-, R³ предпочтительно представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил или гидрокси, и r предпочтительно равен 0.

Предпочтительные соединения с точки зрения низкой цитотоксичности представляют собой фенилпиразольные производные или их фармацевтически приемлемые соли, которые имеют конкретный заместитель по 4-положению пиразола и, кроме того, имеют другие заместители, как определено ниже:

{где Z¹ представляет собой -CH₂- или -О-,

p представляет собой целое число от 0 до 3,

r представляет собой целое число от 0 до 2,

T представляет собой атом водорода или галоген,

R³ представляет собой галоген, C₁-C₆ алкил, C₁-C ₆ алкокси, гидрокси или оксо (при условии, что когда Z ¹ представляет собой -CH₂-, атом(ы) водорода могут быть замещены с помощью R³) и

R^A представляет собой C₁-C₆ алкил}.

Предпочтительным воплощением для указанной выше формулы является следующее: Z¹ предпочтительно представляет собой -О-, R^A предпочтительно представляет собой метил, R³ предпочтительно представляет собой С₁-C₆ алкил или гидрокси, и r предпочтительно равен 0.

Как используют в настоящем описании, термин "фармацевтически приемлемая соль" предназначен для включения соли неорганической кислоты, такой как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или азотная кислота; соли органической кислоты, такой как уксусная кислота, щавелевая кислота, молочная кислота, винная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, бензолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, галактановая кислота или нафталин-2-сульфоновая кислота; соли с одним или более металлическими ионами, такими как ион лития, ион натрия, ион калия, ион кальция, ион магния, ион цинка и/или ион алюминия; так же как соли с аммиаком или амином, таким как аргинин, лизин, пиперазин, холин, диэтиламин, 4-фенилциклогексиламин, 2-аминоэтанол или бензатин.

Соединения по настоящему изобретению могут находиться в форме различных сольватов. Они могут также быть в форме гидрата с точки зрения применимости в качестве фармацевтических препаратов.

Соединения по настоящему изобретению охватывают все следующее: энантиомеры, диастереомеры, таутомеры, их смеси при любом соотношении, рацематы, и так далее.

Соединения по настоящему изобретению также охватывают соединения, в которых один или более атомов водорода, атомов углерода, атомов азота, атомов кислорода или атомов серы заменены на их радиоактивные изотопы или стабильные изотопы. Эти меченные соединения применимы для исследования метаболизма и/или фармакокинетики, биологического анализа в качестве лигандов рецепторов или для других целей.

Соединения по настоящему изобретению могут быть приготовлены в виде фармацевтических препаратов в комбинации с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, эксципиентами или разбавителями. Примеры таких носителей, эксципиентов и разбавителей включают воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, камедь, желатин, альгинат, кальция силикат, фосфат кальция, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкилпарагидроксибензосорбат, тальк, магния стеарат, стеариновую кислоту, глицерин, так же как различные масла, такие как кунжутное масло, оливковое масло, соевое масло и т.п.

Более того, вышеперечисленные носители, эксципиенты или разбавители могут быть необязательно смешаны с обычно используемыми вспомогательными веществами, такими как объемные наполнители, связующие вещества, дезинтегрирующие агенты, буферные вещества, повышающие растворимость средства и т.д., и затем приготовлены с помощью стандартных методик в виде пероральных или парентеральных дозированных форм, включая таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошки, растворы, эмульсии, суспензии, мази, препараты для инъекций, кожные пластыри и т.д. Соединения по настоящему изобретению могут быть введены взрослым пациентам в дозе от 0,001 до 500 мг на прием, однократно или несколько раз в день, пероральным или парентеральным путем. Эта дозировка может быть увеличена или уменьшена, в зависимости от типа заболевания, подвергнутого лечению, возраста, массы тела и симптомов пациента и т.д.

Профили, желательные для соединений по настоящему изобретению, включают высокую эффективность, хорошую кинетику in vivo (хорошую абсорбцию при оральном введении, отсутствие тканеспецифичного накопления), отличные физические свойства, низкую токсичность и т.д.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены следующим образом (способ получения соединений по настоящему изобретению).

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены с помощью известных химических методов, например, в соответствии с нижеследующими реакционными схемами. На Реакционных Схемах 1-10, показанных ниже, значения R, R¹-R¹⁰, T, G, Z¹ , Z², p, q, r, s и n являются такими, как определено выше. Значения X¹-X³, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена (например, атом хлора, атом брома, атом иода) или органическая сульфонилоксигруппа (например, метансульфонилоксигруппу, бензолсульфонилоксигруппу, п-толуолсульфонилоксигруппу, трифторметансульфонилоксигруппу), значения Y¹-Y⁴, которые могут быть одинаковыми или различными, каждый представляет собой уходящую группу (например, атом галогена или органическую сульфонилоксигруппу) или гидроксильную группу, Z³ представляет собой атом углерода или атом кислорода, и Т представляет собой целое число, равное 0 или 1.

Описание способа получения соединения по настоящему изобретению, представленного на Реакционной Схеме 1, будет дано ниже. Указанный способ предназначен для получения соединения (1) по настоящему изобретению из соединения (2).

(Реакционная Схема 1).

(Стадия 1)

Стадия 1 предназначена для получения соединения (4) путем реакции сочетания между соединением (2) и известным соединением (3). Соединение (2) является известным или может быть легко синтезировано из известного соединения. Указанная реакция сочетания может быть осуществлена с помощью обычных методик для реакции между фенолом и алкилгалоидом в присутствии основания, с или без растворителя. Если необходимо, например, может быть добавлено вспомогательное вещество, такое как иодид калия или бромид натрия. Примеры основания, пригодного для применения в указанной реакции, включают пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, трет-бутоксид калия, карбонат калия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия. Примеры растворителя, пригодного для применения в указанной реакции, включают спирты (например, метанол, этанол, изопропанол); простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); углеводороды (например, толуол, бензол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан); амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон); кетоны (например, ацетон, 2-бутанон); диметилсульфоксид; ацетонитрил; вода; или смеси указанных растворителей. Среди них предпочтительными являются тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил и 2-бутанон. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 150°C, предпочтительно от 15°C до 100°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

(Стадия 2)

Стадия 2 предназначена для получения соединения (6) путем конденсации между соединениями (4) и (5) через реакцию сочетания. Соединение (5) является известным или может быть легко синтезировано из известного соединения. Указанная реакция сочетания может быть осуществлена с помощью обычных методик для реакции между амином и алкилгалоидом в присутствии или отсутствие основания, с или без растворителя. Если необходимо, может быть добавлено, например, вспомогательное вещество, такое как иодид калия или бромид натрия. Примеры основания, пригодного для применения в указанной реакции, включают пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, трет-бутоксид калия, карбонат калия, карбонат цезия, бикарбонат натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия и гидрид натрия. Примеры растворителя, пригодного для применения в указанной реакции, включают спирты (например, метанол, этанол, изопропанол); простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); углеводороды (например, толуол, бензол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан); амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон); кетоны (например, ацетон, 2-бутанон); диметилсульфоксид; ацетонитрил; вода; или смеси указанных растворителей. Среди них предпочтительными являются тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и ацетонитрил. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 150°C, предпочтительно от 15°C до 100°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

(Стадия 3а)

Стадия 3a предназначена для получения соединения (1) по настоящему изобретению путем конденсации между соединениями (6) и (7) через реакцию сочетания. Соединение (7) является известным или может быть легко синтезировано из известного соединения. Указанная реакция сочетания может быть осуществлена с помощью обычных методик ароматизации атома азота в азольном соединении в присутствии основания, используя лиганд и катализатор в растворителе, например, в соответствии со способом, описанным у Kunz et al., Synlett, 2003, vol. 15, pp. 2428-2439, или эквивалентные способы. Примеры катализатора, пригодного для применения в указанной реакции, включают медные катализаторы, как правило, применяемые для реакции конденсации, как раскрыто на примере меди(0), иодида меди(I), хлорида меди(I), оксида меди(I), тристрифенилфосфинового комплекса бромида меди(I) и медь(I) трифторметансульфонатного бензольного комплекса. Примеры лиганда, пригодного для применения в указанной реакции, включают те, которые, как правило, применяют для реакции конденсации в присутствии медного катализатора, как раскрыто на примере N,N'-диметилэтилендиамина, N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина, 2-аминопиридина, 1,10-фенантролина, 2-гидроксибензальдегидоксима и этиленгликоля. Примеры основания, пригодного для применения в указанной реакции, включают карбонат калия, фосфат калия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия, карбонат цезия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, ацетат натрия, метилат натрия и гидроксид тетрабутиламмония. Среди них предпочтительными являются карбонат калия и карбонат цезия. Примеры растворителя, пригодного для применения в указанной реакции, включают спирты (например, метанол, этанол, изопропанол); простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); углеводороды (например, толуол, бензол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан); амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон); кетоны (например, ацетон, 2-бутанон); диметилсульфоксид; ацетонитрил; воду; или смеси указанных растворителей. Среди них предпочтительными являются толуол, N,N-диметилформамид и N-метил-2-пирролидон. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 150°C, предпочтительно от 40°C до 120°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

(Реакционная Схема 2)

(Стадия 4)

Альтернативно, соединение (6) может также быть получено путем реакции сочетания между соединениями (2) и (8). Соединение (8) является известным или может быть легко синтезировано из известного соединения. Указанная реакция сочетания может быть осуществлена в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной на Стадии 1, когда Y¹ представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена.

Когда Y¹ представляет собой гидроксильную группу, указанная реакция сочетания может быть реакцией Митсунобу, например, которую выполняют в растворителе в присутствии реагента, состоящего из фосфорорганического соединения (например, трифенилфосфина, трибутилфосфина) в комбинации с азосоединением (например, диэтилазодикарбоксилатом, диизопропилазодикарбоксилатом, ди-трет-бутилазодикарбоксилатом), или в присутствии фосфорного илидного реагента (например, цианометилтрибутилфосфорана). Примеры растворителя, пригодного для применения в указанной реакции, включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); углеводороды (например, толуол, бензол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан); амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон); диметилсульфоксид; ацетонитрил; или смеси указанных растворителей. Среди них предпочтительными являются тетрагидрофуран и толуол. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 120°C, предпочтительно от 15°C до 80°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Описание способа получения соединения по настоящему изобретению, представленного на Реакционной Схеме 3, будет дано ниже. Указанный способ предназначен для получения соединения (1-2) или (1-3) по настоящему изобретению из соединения (1-1).

(Реакционная Схема 3)

(Стадия 5)

Стадия 5 предназначена для получения соединения (9) путем гидролиза этоксикарбонильной группы в соединении (1-1) до карбоновой кислоты. Указанная реакция гидролиза может быть выполнена с помощью обычной реакции гидролиза сложного эфира, например, в присутствии сильной кислоты, с или без растворителя, или альтернативно, в присутствии основания в растворителе, в соответствии со способом, описанным в T. W. Greene and P. G. M. Wuts ed., Protective Groups in Organic Synthesis, третье издание, John Wiley and Sons, или эквивалентные способы. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 120°C, предпочтительно от 15°C до 80°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

(Стадия 6а)

Стадия 6a предназначена для получения соединения (1-2) или (1-3) по настоящему изобретению путем конденсации между соединением (9) и соединением (10) или (11), соответственно, через реакцию сочетания. Соединения (10) и (11) являются известными или могут быть легко синтезированы из известных соединений. Указанная реакция сочетания может быть осуществлена с помощью обычных методик амидирования карбоновой кислоты, например, через превращение карбоновой кислоты в галоидангидрид карбоновой кислоты (например, хлорангидрид карбоновой кислоты, бромангидрид карбоновой кислоты) и последующей реакции с амином, через реакцию смешанного хлорангидрида (например, полученного из карбоновой кислоты и хлоркарбонатного эфира) с амином, через превращение карбоновой кислоты в активный эфир (например, 1-бензотриазолильный эфир, сукцинимидильный эфир) и последующей реакцией с амином, или через реакцию карбоновой кислоты с амином в присутствии конденсирующего агента дегидратации. Все указанные реакции могут быть выполнены в присутствии или отсутствие основания в растворителе. Примеры конденсирующего агента дегидратации, пригодного для применения в указанной реакции, включают гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида, дициклогексилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид и карбонилдиимидазол. Если необходимо, возможно использование активатора, такого как 1-гидроксибензотриазол или гидроксисукцинимид. Примеры основания, пригодного для применения в указанной реакции, включают пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия и бикарбонат натрия. Примеры растворителя, пригодного для применения в указанной реакции, включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); углеводороды (например, толуол, бензол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан); амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон); кетоны (например, ацетон, 2-бутанон); диметилсульфоксид; ацетонитрил; вода; или смеси указанных растворителей. Среди них предпочтительным является толуол, тетрагидрофуран или N,N-диметилформамид. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 120°C, предпочтительно от 15°C до 40°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

(Реакционная Схема 4)

(Стадия 7а)

Альтернативно, соединение (1-2) или (1-3) по настоящему изобретению может также быть получено путем реакции сочетания между соединением (1-1) и соединением (10) или (11), соответственно. Указанная реакция сочетания может быть выполнена с помощью обычной эфир-амидной реакции обмена для эфира карбоновой кислоты, например, через реакцию эфира карбоновой кислоты с первичным или вторичным амином, с или без растворителя. Если необходимо, может быть добавлено, например, вспомогательное вещество, такое как метилат натрия, гидрид натрия, н-бутиллитий или триметилалюминий. В случае использования растворителя в указанной реакции примеры растворителя включают спирты (например, метанол, этанол, изопропанол); простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол); амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон); кетоны (например, ацетон, 2-бутанон); диметилсульфоксид; ацетонитрил; вода; или смеси указанных растворителей. Среди них предпочтительными являются толуол, тетрагидрофуран и диметилсульфоксид. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 15°C до 150°C, предпочтительно от 15°C до 100°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Описание способа получения соединения по настоящему изобретению, представленного на Реакционной Схеме 5, будет дано ниже. Указанный способ предназначен для получения соединения (1-4) или (1-5) по настоящему изобретению из соединения (9).

(Реакционная Схема 5)

(Стадия 6b)

Стадия 6b предназначена для получения соединения (1-4) по настоящему изобретению с помощью реакции между соединением (9) и аммиаком. Указанная реакция может быть осуществлена в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной на Стадии 6a. Более конкретно, например, она может быть выполнена с помощью реакции карбоновой кислоты с водным раствором аммиака в присутствии конденсирующего агента дегидратации.

(Стадия 8)

Стадия 8 предназначена для получения соединения (1-5) по настоящему изобретению путем превращения карбамоильной группы в соединении (1-4) в нитрильную группу. Указанная стадия может быть выполнена с помощью обычной реакции превращения карбамоильной группы в нитрильную группу, например, в присутствии дегидрирующего агента, с или без растворителя. Если необходимо, может быть добавлено вспомогательное вещество, например, такое как N,N-диметилформамид или хлорид натрия.

Примеры дегидрирующего агента, пригодного для применения в указанной реакции, включают пентаоксид фосфора, пентахлорид фосфора, трихлорид фосфора, фосфорилхлорид, тионилхлорид, оксалилхлорид, трифторуксусный ангидрид и трифторметансульфоновый ангидрид.

В случае использования растворителя в указанной реакции примеры растворителя включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); углеводороды (например, толуол, бензол); амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон); ацетонитрил; или смеси указанных растворителей. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 120°C, предпочтительно от 15°C до 80°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Описание способа получения соединения по настоящему изобретению, представленного на Реакционной Схеме 6, будет дано ниже. Указанный способ предназначен для получения соединения (1-6), (1-7) или (1-8) по настоящему изобретению из соединения (6).

(Реакционная Схема 6)

(Стадия 3b)

Стадия 3b предназначена для получения соединения (1-6) по настоящему изобретению путем конденсации между соединениями (6) и (7-1) через реакцию сочетания. Указанная реакция может быть осуществлена в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной на Стадии 3a.

(Стадия 9)

Стадия 9 предназначена для получения соединения (12) путем восстановления нитрогруппы в соединении (1-6). Указанная стадия может быть выполнена с помощью обычной реакции восстановления для превращения нитрогруппы в аминогруппу, например, через каталитическое восстановление путем гидрирования в присутствии катализатора (например, палладия на угле, платины, никеля Ренея, родий-оксид алюминия), через восстановление в кислотных условиях, используя цинк, железо, олово или хлорид олова(II), или через восстановление, используя гидрид металла (например, литийалюминийгидрид). Более конкретно, например, указанная стадия может быть выполнена с использованием палладия на угле в качестве катализатора при каталитическом восстановлении путем гидрирования в метанольном растворителе.

(Стадия 10а)

Стадия 10a предназначена для получения соединения (1-7) по настоящему изобретению путем конденсации между соединениями (12) и (13) через реакцию сочетания. Соединение (13) является известным или может быть легко синтезировано из известного соединения. Указанная реакция сочетания может быть осуществлена в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной на Стадии 6a, когда G представляет собой CO и Y² представляет собой гидроксильную группу.

Когда Y² представляет собой атом галогена, указанная реакция конденсации может быть выполнена путем взаимодействия соединения (12) с соединением (13) в присутствии или отсутствие основания, с или без растворителя. Примеры основания, пригодного для применения в указанной реакции, включают пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, карбонат калия, бикарбонат натрия и гидроксид натрия. Примеры растворителя, пригодного для применения в указанной реакции, включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); углеводороды (например, толуол, бензол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан); амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон); или смеси указанных растворителей. Среди них предпочтительными являются тетрагидрофуран и толуол. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 120°C, предпочтительно от 15°C до 80°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

(Стадия 11)

Стадия 11 предназначена для получения соединения (1-8) по настоящему изобретению с помощью реакции между соединениями (1-7) и (14). Соединение (14) является известным или может быть легко синтезировано из известного соединения. Указанная реакция может быть осуществлена с помощью обычных методик для алкилирования амида или сульфонамида, например, путем взаимодействия соединения (1-7) с соединением (14) в присутствии основания в растворителе. Если необходимо, может быть добавлено, например, вспомогательное вещество, такое как тетрабутиламмония бромид или 18-краун-6-эфир.

Примеры основания, пригодного для применения в указанной реакции, включают гидрид натрия, гидрид калия, трет-бутоксид калия, гидроксид калия, гидроксид натрия, метилат натрия и н-бутиллитий. Примеры растворителя, пригодного для применения в указанной реакции, включают спирты (например, метанол, этанол, изопропанол); простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); углеводороды (например, толуол, бензол); амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон); диметилсульфоксид; ацетонитрил; воду; или смеси указанных растворителей. Среди них предпочтительными являются тетрагидрофуран и N,N-диметилформамид. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 150°C, предпочтительно от 15°C до 100°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Описание способа получения соединения по настоящему изобретению, представленного на Реакционной Схеме 7, будет дано ниже. Указанный способ предназначен для получения соединения (1-8) по настоящему изобретению из соединения (12).

(Реакционная Схема 7)

(Стадия 12)

Стадия 12 предназначена для получения соединения (15) путем алкилирования первичной аминогруппы в соединении (12). Указанная реакция алкилирования может быть выполнена с помощью обычного способа алкилирования для превращения первичной аминогруппы во вторичную аминогруппу, например, через реакцию в присутствии основания, используя агент алкилирования (например, алкилгалоид, алкилметансульфонат), через восстановительное аминирование сальдегидом, через превращение в амид кислоты скарбоновой кислотой или ее производным и последующее восстановление гидридом металла (например, бораном) или через конденсацию с дегидратацией со спиртом.

(Стадия 10b)

Стадия 10b предназначена для получения соединения (1-8) по настоящему изобретению путем конденсации между соединениями (15) и (13) через реакцию сочетания. Указанная реакция сочетания может быть осуществлена в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной на Стадии 10a.

Описание способа получения соединения по настоящему изобретению, представленного на Реакционной Схеме 8, будет дано ниже. Указанный способ предназначен для получения соединения (1-9) или (1-10) по настоящему изобретению из соединения (12).

(Реакционная Схема 8)

(Стадия 10c)

Стадия 10c предназначена для получения соединения (1-9) по настоящему изобретению путем конденсации между соединениями (12) и (16) через реакцию сочетания. Соединение (16) является известным или может быть легко синтезировано из известного соединения. Указанная реакция сочетания может быть осуществлена в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной на Стадии 10a.

(Стадия 13а)

Стадия 13a предназначена для получения соединения (1-10) по настоящему изобретению путем внутримолекулярной циклизации соединения (1-9). Указанная реакция внутримолекулярной циклизации может быть выполнена в соответствии со способом, как описано в, например, Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, pp. 3972-3983, или эквивалентными способами. Примеры основания, пригодного для применения в указанной реакции, включают гидрид натрия, гидрид калия, карбонат калия, трет-бутоксид калия и гидроксид натрия. Примеры растворителя, пригодного для применения в указанной реакции, включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); углеводороды (например, толуол, бензол); амиды (например, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метил-2-пирролидон); кетоны (например, ацетон, 2-бутанон); диметилсульфоксид; ацетонитрил; или смеси указанных растворителей. Среди них предпочтительными являются тетрагидрофуран и толуол. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 150°C, предпочтительно от 15°C до 80°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

Описание способа получения соединения по настоящему изобретению, представленного на Реакционной Схеме 9, будет дано ниже. Указанный способ предназначен для получения соединения (1-11) по настоящему изобретению из соединения (12).

(Реакционная Схема 9)

(Стадия 14)

Стадия 14 предназначена для получения соединения (1-11) по настоящему изобретению путем конденсации между соединениями (12) и (17). Соединение (17) является известным или может быть легко синтезировано из известного соединения. Указанная реакция конденсации может быть осуществлена с помощью обычных методик конденсации между амином и хлорангидридом, например, путем взаимодействия соединения (12) с соединением (17) в условиях нагревания в присутствии или отсутствие кислоты, с или без растворителя. Примеры кислоты, пригодной для применения в указанной реакции, включают серную кислоту и хлористоводородную кислоту. Примеры растворителя, пригодного для применения в указанной реакции, включают простые эфиры (например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан); углеводороды (например, толуол, бензол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан); или смеси указанных растворителей. Среди них предпочтительным является толуол или тетрагидрофуран. Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 150°C, предпочтительно от 40°C до 120°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов. Кроме того, соединение (18), которое является промежуточным соединением на указанной стадии, может в дальнейшем быть превращено в соединение (1-11) путем внутримолекулярной циклизации с дегидратацией. Указанная реакция циклизации с дегидратацией может быть осуществлена с помощью обычных методик конденсации с дегидратацией, например, путем нагревания в присутствии уксусного ангидрида, с или без растворителя.

Описание способа получения соединения по настоящему изобретению, представленного на Реакционной Схеме 10, будет дано ниже. Указанный способ предназначен для получения соединения (1-12) по настоящему изобретению из соединения (12).

(Реакционная Схема 10)

(Стадия 10d)

Стадия 10d предназначена для получения соединения (20) путем конденсации между соединениями (12) и (19) через реакцию сочетания. Соединение (19) является известным или может быть легко синтезировано из известного соединения. Указанная реакция сочетания может быть осуществлена в соответствии с методикой, аналогичной методике, представленной на Стадии 10a.

(Стадия 15)

Стадия 15 предназначена для того, чтобы превратить соединение (20) в соединение (21). Указанное превращение может быть выполнено, например, с помощью реакции с литийалюминийгидридом в растворителе.

(Стадия 16)

Стадия 16 предназначена для получения соединения (1-12) по настоящему изобретению путем конденсации между соединениями (21) и (22) через внутримолекулярную циклизацию. Указанная реакция внутримолекулярной циклизации может быть выполнена в соответствии со способом, как описано в, например, Journal of American Chemical Society, 1955, vol. 77, p. 633, или эквивалентными способами. Кроме того, соединение (23), которое является промежуточным соединением на указанной стадии, может в дальнейшем быть превращено в соединение (1-12) путем внутримолекулярной циклизации. Указанная реакция циклизации может быть осуществлена с помощью обычных методик алкилирования гидроксильной группы алкилгалоидом, например, путем нагревания в присутствии гидрида натрия, с или без растворителя.

Описание способа получения соединения по настоящему изобретению, представленного на Реакционной Схеме 11, будет дано ниже. Указанный способ предназначен для получения соединения (1-14) или (1-15) по настоящему изобретению из соединения (1-13), то есть соединения (1-2) по настоящему изобретению, в котором R⁴ представляет собой 2-гидроксиэтильную группу и R⁵ представляет собой трет-бутоксикарбонилметильную группу.

(Реакционная Схема 11)

(Стадия 17)

Стадия 17 предназначена для получения соединения (1-14) по настоящему изобретению путем гидролиза трет-бутоксикарбонильной группы в соединении (1-13) до карбоновой кислоты. Указанная реакция гидролиза может быть выполнена с помощью обычной реакции гидролиза сложного эфира, например, в присутствии сильной кислоты, с или без растворителя, или альтернативно, в присутствии основания в растворителе, в соответствии со способом, описанным в T. W. Greene and P. G. M. Wuts ed., Protective Groups in Organic Synthesis, третье издание, John Wiley and Sons, или эквивалентными способами. Более конкретно, например, реакция гидролиза могут быть выполнена с помощью трифторуксусной кислоты в растворителе (например, хлороформе) или с помощью водного раствора гидроксида натрия в растворителе (например, метаноле). Температура реакционной смеси в указанной реакции, как правило, находится в интервале от 0°C до 120°C, предпочтительно от 15°C до 80°C и время реакции, как правило, находится в интервале от 1 до 48 часов, предпочтительно от 1 до 12 часов.

(Стадия 18)

Стадия 18 предназначена для получения соединения (1-15) по настоящему изобретению путем внутримолекулярной циклизации соединения (1-14). Указанная реакция внутримолекулярной циклизации может быть осуществлена с помощью обычных методик превращения карбоновой кислоты в сложный эфир, например, через конденсацию с дегидратацией между карбоновой кислотой и спиртом в кислотных условиях или в присутствии дегидратирующего агента, с или без растворителя.

Настоящее изобретение будет в дальнейшем описано более подробно с помощью нижеследующих примеров и тестовых примеров, которые не предназначены, чтобы ограничить объем изобретения.

Данные по измерению, представленные в примерах, получены с помощью измерительных приборов, упомянутых ниже.

MC спектр: SHIMADZU LCMS-2010EV или micromass Platform LC.

ЯМР спектр: Spectrum-ECA600 (JEOL Ltd., Japan).

ИК спектр: Спектр One (Perkin Elmer).

Температура плавления: Thermoplus TG8120 (Rigaku Corporation, Japan).

Термогравиметрия: Thermoplus TG8120 (Rigaku Corporation, Japan).

ПРИМЕР 1

Получение этилового эфира 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

(1) Получение 1-(3-хлорпропокси)-4-иодобензола

К раствору 4-иодофенола (20,0 г) и 1-бром-3-хлорпропана (18,6 г) в 2-бутаноне (200 мл) добавляют карбонат калия (25,1 г) и перемешивают при температуре 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, что дает указанное в заголовке соединение (28,4 г) в виде масла оранжевого цвета.

(2) Получение (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидина

Суспензию 1-(3-хлорпропокси)-4-иодобензола, полученную в Примере 1-(1) (2,79 г), (R)-2-метилпирролидина (0,961 г), иодида натрия (0,282 г) и карбоната калия (2,60 г) в ацетонитриле (2,8 мл) перемешивают в герметичной пробирке при температуре 100°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = 10:1), что дает указанное в заголовке соединение (3,27 г) в виде масла желтого цвета.

(3) Получение этилового эфира 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Суспензию (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидина, полученного в Примере 1-(2) (1,60 г), этилового эфира 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (0,779 г), (rac-транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина (0,263 г), иодида меди (0,088 г) и карбоната цезия (3,02 г) в N,N-диметилформамиде (2,5 мл) перемешивают при температуре 120°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = 3:1), что дает указанное в заголовке соединение (1,11 г) в виде масла желтого цвета.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,39-1,45 (м, 1H), 1,65-1,73 (м, 1H), 1,74-1,82 (м, 1H), 1,89-2,06 (м, 3H), 2,12 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,18-2,23 (м, 1H), 2,26-2,34 (м, 1H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,18 (тд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 4,03-4,10 (м, 2H), 4,33 (кв, J=7,3 Гц, 2H), 6,99 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J=9,2 Гц, 2H), 8,07 (с, 1H), 8,30 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 358 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 2

Получение 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида

(1) Получение гидрохлорида 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

К этиловому эфиру 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, полученному в Примере 1-(3), (1,11 г) добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (7,0 мл) при комнатной температуре и перемешивают при температуре 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, что дает указанное в заголовке соединение (1,08 г) в виде твердого вещества светло-коричневого цвета.

(2) Получение 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид

К суспензии гидрохлорида 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, полученного в Примере 2-(1), (1,08 г) в N,N-диметилформамиде (11 мл) добавляют моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,539 г) при комнатной температуре и перемешивают в течение 5 минут. К реакционной смеси добавляют гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (0,679 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, с последующим добавлением водного раствора аммиака (25%, 0,702 г), после чего вновь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. После добавления воды и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия реакционную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: хлороформ:метанол = 20:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,504 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,36-1,46 (м, 1H), 1,65-1,83 (м, 2H), 1,87-2,06 (м, 3H), 2,11 (кв, J=9,0 Гц, 1H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,25-2,33 (м, 1H), 2,93-3,03 (м, 1H), 3,13-3,20 (м, 1H), 4,02-4,10 (м, 2H), 5,60 (шир. с, 2H), 6,94-7,02 (м, 2H), 7,52-7,60 (м, 2H), 7,91 (с, 1H), 8,29 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 329 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 3

Получение 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбонитрила

К раствору 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида, полученного в Примере 2-(2), (0,466 г) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляют по каплям тионилхлорид (1,0 мл) при охлаждении льдом и перемешивают при температуре 0°C в течение 30 минут. Значение рН реакционной смеси доводят до 8 путем добавления воды и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = 1:1) и полученные кристаллы промывают смесью гексан:диизопропиловый эфир (1:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,253 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,46 (м, 1H), 1,65-1,83 (м, 2H), 1,88-2,06 (м, 3H), 2,11 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,16-2,24 (м, 1H), 2,25-2,34 (м, 1H), 2,93-3,03 (м, 1H), 3,12-3,23 (м, 1H), 4,02-4,11 (м, 2H), 6,95-7,02 (м, 2H), 7,50-7,57 (м, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,18 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 311 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 4

Получение 1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида

Получение (2S)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидина

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (R)-2-метилпирролидин заменяют на (S)-2-метилпирролидин.

(2) Получение гидрохлорида 1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(3) и Примере 2-(1), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин заменяют на (2S)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин, полученный в Примере 4-(1).

(3) Получение 1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 2-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что гидрохлорид 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты заменяют на гидрохлорид 1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, полученный в Примере 4-(2).

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,44 (м, 1H), 1,57-1,72 (м, 2H), 1,87-1,94 (м, 1H), 1,95-2,03 (м, 1H), 2,08-2,13 (м, 2H), 2,16-2,22 (м, 1H), 2,25-2,32 (м, 1H), 2,94-3,00 (м, 1H), 3,19-3,24 (м, 1H), 4,02-4,08 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,93 (с, 1H), 8,30 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 329 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 5

Получение 1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбонитрила

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 3, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид заменяют на 1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамид, полученный в Примере 4-(3).

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,38-1,44 (м, 1H), 1,59-1,82 (м, 2H), 1,88-1,95 (м, 1H), 1,96-2,04 (м, 2H), 2,08-2,13 (м, 1H), 2,16-2,23 (м, 1H), 2,25-2,34 (м, 1H), 2,93-3,01 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 1H), 4,04-4,09 (м, 2H), 6,99 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,54 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,95 (с, 1H), 8,18 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 311 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 6

Получение 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолина

Получение 4-(1H-пиразол-4-илкарбонил)морфолина

Суспензию 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты (1,05 г), гидрохлорида 1-{3-(диметиламино)пропил}-3-этилкарбодиимида (2,5 г), гидрата 1-гидроксибензотриазола (1,6 г) и морфолина (1,2 г) в хлороформе (18 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: хлороформ:метанол = от 100:0 до 95:5) и хромотографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: хлороформ:метанол = от 100:0 до 90:10). Полученное бесцветное твердое вещество промывают этилацетатом, что дает указанное в заголовке соединение (1,00 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) Получение 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолина

Суспензию (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидина, полученного в Примере 1-(2) (0,30 г), 4-(1H-пиразол-4-илкарбонил)морфолина, полученного в Примере 6-(1) (0,19 г), (rac-транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,049 г), иодида меди (0,017 г) и карбоната цезия (0,57 г) в N,N-диметилформамиде (0,5 мл) перемешивают при температуре 120°C в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = 2:1 до 1:1). Полученный кристалл промывают изопропиловым эфиром, что дает указанное в заголовке соединение (0,20 г) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,46 (м, 1H), 1,64-1,82 (м, 2H), 1,87-2,05 (м, 3H), 2,11 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,16-2,23 (м, 1H), 2,25-2,33 (м, 1H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,13-3,20 (м, 1H), 3,67-3,81 (м, 8H), 4,01-4,10 (м, 2H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 8,13 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 399 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 7

Получение 4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолина

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 6-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин заменяют на (2S)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин, полученный в Примере 4-(1).

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,46 (м, 1H), 1,64-1,82 (м, 2H), 1,87-2,05 (м, 3H), 2,11 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,16-2,23 (м, 1H), 2,25-2,33 (м, 1H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,13-3,20 (м, 1H), 3,67-3,81 (м, 8H), 4,01-4,10 (м, 2H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 8,13 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 399 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 8

Получение 4-({1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил}карбонил)морфолина

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(2) и Примере 6-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (R)-2-метилпирролидин заменяют на пирролидин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,75-1,82 (м, 4H), 1,98-2,05 (м, 2H), 2,49-2,56 (м, 4H), 2,59-2,67 (м, 2H), 3,67-3,81 (м, 8H), 4,06 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,52-7,58 (м, 2H), 7,77 (с, 1H), 8,13 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 385 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 9

Получение 4-({1-[4-(3-пиперидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил}карбонил)морфолина

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(2) и Примере 6-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (R)-2-метилпирролидин заменяют на пиперидин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,41-1,48 (м, 2H), 1,55-1,63 (м, 4H), 1,96-2,03 (м, 2H), 2,34-2,50 (м, 6H), 3,70-3,80 (м, 8H), 4,05 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,98 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,56 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,78 (с, 1H), 8,14 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 399 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 10

Получение 4-[(1-{4-[3-(2,2-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)карбонил]морфолина

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(2) и Примере 6-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (R)-2-метилпирролидин заменяют на 2,2-диметилпиперидин.

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 0,97 (с, 6H), 1,60-1,66 (м, 2H), 1,71-1,80 (м, 2H), 1,90-1,98 (м, 2H), 2,54 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,76 (т, J=7,3 Гц, 2H), 3,68-3,80 (м, 8H), 4,06 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,95-7,00 (м, 2H), 7,53-7,58 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 8,13 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 413 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 11

Получение N-трет-бутил-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамида

(1) Получение N-трет-бутил-1H-пиразол-4-карбоксамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 6-(1), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что морфолин заменяют на 2-метилпропан-2-амин.

(2) Получение 1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидина

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (R)-2-метилпирролидин заменяют на 2-метилпирролидин.

(3) Получение N-трет-бутил-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(3), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин заменяют на 1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин, полученный в Примере 11-(2), и этиловый эфир 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты заменяют на N-трет-бутил-1H-пиразол-4-карбоксамид, полученный в Примере 11-(1).

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,11 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,47 (с, 9H), 1,75-1,82 (м, 1H), 1,90-1,96 (м, 1H), 1,98-2,05 (м, 2H), 2,11-2,17 (м, 1H), 2,20-2,25 (м, 1H), 2,29-2,36 (м, 1H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,17-3,21 (м, 1H), 4,03-4,09 (м, 2H), 5,63 (широкий с, 1H), 6,98 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,55 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 8,21 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 385 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 12

Получение N-трет-бутил-1-{4-[3-(2,5-диметилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 11-(2) и Примере 11-(3), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 2-метилпирролидин заменяют на 2,5-диметилпирролидин.

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,11 (д, J=6,0 Гц, 6H), 1,33-1,41 (м, 2H), 1,47 (с, 9H), 1,77-1,85 (м, 2H), 1,91-2,04 (м, 2H), 2,55-2,64 (м, 2H), 2,73-2,77 (м, 2H), 4,04 (т, J=6,2 Гц, 2H), 5,61 (с, 1H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,56 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 8,21 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 399 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 13

Получение N-трет-бутил-1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 11-(2) и Примере 11-(3), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 2-метилпирролидин заменяют на пирролидин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,46 (с, 9H), 1,76-1,81 (м, 4H), 1,98-2,05 (м, 2H), 2,49-2,56 (м, 4H), 2,58-2,67 (м, 2H), 4,05 (т, J=6,6 Гц, 2H), 5,60 (с, 1H), 6,92-7,01 (м, 2H), 7,50-7,58 (м, 2H), 7,81 (с, 1H), 8,20 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 371 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 14

Получение N-трет-бутил-1-{4-[3-(диэтиламино)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 11-(2) и Примере 11-(3), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 2-метилпирролидин заменяют на диэтиламин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 2,55 (кв, J=7,0 Гц, 4H), 2,59-2,63 (м, 2H), 4,05 (т, J=6,4 Гц, 2H), 5,60 (с, 1H), 6,97 (д, 2H), 7,55 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,82 (с, 1H), 8,20 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 373 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 15

Получение N-(4-фторфенил)-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамида

(1) Получение гидрохлорида 1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(3) и Примере 2-(1), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин заменяют на 1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин, полученный в Примере 11-(2).

(2) N-(4-Фторфенил)-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамид

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 2-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что гидрохлорид 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты заменяют на гидрохлорид 1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, полученный в Примере 15-(1), и водный раствор аммиака заменяют на 4-фторанилин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,40-2,35 (м, 9H), 2,97-3,03 (м, 1H), 3,17-3,23 (м, 1H), 4,05-4,12 (м, 2H), 6,99-7,02 (м, 2H), 7,15-7,20 (м, 2H), 7,48 (с, 1H), 7,56-7,62 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 8,37 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 423 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 16

Получение N-(4-фторфенил)-1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-карбоксамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(2), Примере 1-(3), Примере 2-(1) и Примере 15-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 2-метилпирролидин заменяют на пирролидин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,77-1,83 (м, 4H), 2,00-2,07 (м, 2H), 2,52-2,58 (м, 4H), 2,66 (т, J=7,6 Гц, 2H), 4,07 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,99 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,06 (т, J=8,5 Гц, 2H), 7,47 (с, 1H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,58 (д, J=9,2 Гц, 2H), 8,00 (с, 1H), 8,37 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 409 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 17

Получение N-(4-метилфенил)-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 15-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-фторанилин заменяют на 4-метиланилин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,12 (широкий с, 3H), 1,46 (широкий с, 1H), 1,66-1,87 (м, 2H), 1,89-2,39 (м, 9H), 3,01 (широкий с, 1H), 3,21 (широкий с, 1H), 4,04-4,12 (м, 2H), 7,00 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,42 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,60 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,99 (широкий с, 1H), 8,36 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 419 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 18

Получение 1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты 4-фторбензиламида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 15-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-фторанилин заменяют на 4-фторбензиламин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,41 (дддд, J=12,5,10,4, 8,7,6,0 Гц, 1H), 1,65-1,72 (м, 1H), 1,73-1,82 (м, 1H), 1,87-1,95 (м, 1H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,11 (кв, J=9,2 Гц, 1H), 2,16-2,22 (м, 1H), 2,25-2,32 (м, 1H), 2,94-3,01 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 1H), 4,02-4,09 (м, 2H), 4,59 (д, J=6,0 Гц, 2H), 6,05-6,10 (м, 1H), 6,95-6,99 (м, 2H), 7,01-7,06 (м, 2H), 7,30-7,35 (м, 2H), 7,55 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,88 (с, 1H), 8,28 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 437 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 19

Получение диметиламида 1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)-пропокси]-фенил}-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 15-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-фторанилин заменяют на диметиламин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,45 (м, 1H), 1,64-1,72 (м, 1H), 1,73-1,82 (м, 1H), 1,87-1,95 (м, 1H), 1,95-2,06 (м, 2H), 2,11 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,16-2,23 (м, 1H), 2,25-2,33 (м, 1H), 2,94-3,01 (м, 1H), 3,03-3,33 (м, 7H), 4,02-4,09 (м, 2H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,54-7,59 (м, 2H), 7,86 (с, 1H), 8,17 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 357 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 20

Получение бис-(2-гидроксиэтил)-амида 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 15-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-фторанилин заменяют на диэтаноламин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,47 (м, 1H), 1,65-1,83 (м, 4H), 1,87-2,06 (м, 3H), 2,12 (кв, J=9,0 Гц, 1H), 2,16-2,23 (м, 1H), 2,26-2,36 (м, 1H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,13-3,21 (м, 1H), 3,70 (широкий с, 4H), 3,83-4,08 (м, 6H), 6,90-6,99 (м, 2H), 7,50-7,56 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 8,32 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 417 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 21

Получение азетидин-1-ил-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 15-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-фторанилин заменяют на циклобутиламин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,45 (м, 1H), 1,65-1,72 (м, 1H), 1,73-1,81 (м, 1H), 1,88-1,95 (м, 1H), 1,95-2,05 (м, 2H), 2,10 (кв, J=8,9 Гц, 1H), 2,17-2,22 (м, 1H), 2,25-2,32 (м, 1H), 2,36-2,43 (м, 2H), 2,94-3,01 (м, 1H), 3,17 (тд, J=8,6,2,5 Гц, 1H), 4,02-4,09 (м, 2H), 4,17-4,24 (м, 2H), 4,41-4,48 (м, 2H), 6,95-6,99 (м, 2H), 7,54-7,58 (м, 2H), 7,85 (с, 1H), 8,22 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 369 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 22

Получение 4-[(3,3-дифторпирролидин-1-ил)карбонил]-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразола

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 2-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что водный раствор аммиака заменяют на 3,3-дифторпирролидин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,38-1,48 (м, 1H), 1,65-1,84 (м, 2H), 1,88-1,96 (м, 1H), 1,97-2,07 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 1H), 2,17-2,25 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 1H), 2,39-2,56 (м, 2H), 2,95-3,03 (м, 1H), 3,14-3,23 (м, 1H), 3,87-4,14 (м, 6H), 6,99 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,92 (широкий с, 1H), 8,26 (широкий с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 419 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 23

Получение (4-фторфенил)[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метанона

(1) Получение метоксиметиламида 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 2-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что водный раствор аммиака заменяют на N,0-диметилгидроксиламин.

(2) Получение (4-фторфенил)[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метанона

К раствору 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты метоксиметиламида, полученного в Примере 23-(1), (0,25 г) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют по каплям раствор 4-фторфенилмагнийбромида в тетрагидрофуране (1,0 M, 4,0 мл) на бане со льдом и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: гексан:этилацетат = от 5:1 до 4:1) и хромотографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: хлороформ:метанол = 95:5), что дает указанное в заголовке соединение (0,11 г) в виде твердого вещества светло-голубого цвета.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,39-1,47 (м, 1H), 1,64-1,84 (м, 2H), 1,90-1,96 (м, 1H), 1,99-2,06 (м, 2H), 2,12-2,21 (м, 1H), 2,24 (с, 1H), 2,34 (с, 1H), 2,97-3,03 (м, 1H), 3,17-3,23 (м, 1H), 4,04-4,10 (м, 2H), 7,00 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,17-7,22 (м, 2H), 7,61 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,93 (дд, J=8,7,5,5 Гц, 2H), 8,08 (с, 1H), 8,34 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 408 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 24

Получение [1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](фенил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 23-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-фторфенилмагнийбромид заменяют на фенилмагнийбромид.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,38-1,45 (м, 1H), 1,64-1,73 (м, 1H), 1,74-1,81 (м, 1H), 1,87-2,07 (м, 3H), 2,11 (кв, J=9,0 Гц, 1H), 2,18-2,23 (м, 1H), 2,27-2,32 (м, 1H), 2,96-3,01 (м, 1H), 3,15-3,19 (м, 1H), 4,04-4,10 (м, 2H), 7,00 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,49-7,53 (м, 2H), 7,57-7,63 (м, 3H), 7,89 (д, J=6,9 Гц, 2H), 8,11 (с, 1H), 8,35 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 390 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 25

Получение (1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(пиридин-2-ил)метанона

(1) Получение (1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-илметанона

К раствору 4-иодопиразола (1,0 г) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют по каплям раствор н-бутиллития в гексане (2,6 M, 4,8 мл) при температуре -10°C и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь охлаждают до температуры -10°C и в реакционную смесь добавляют этилпиколинат (0,86 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют диэтиловым эфиром. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: гексан:этилацетат = от 1:1 до 1:2), что дает указанное в заголовке соединение (0,090 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) Получение (1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(пиридин-2-ил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(3), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин заменяют на 1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин, полученный в Примере 11-(2), и этиловый эфир 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты заменяют на (1H-пиразол-4-ил)-пиридин-2-илметанон, полученный в Примере 25-(1).

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,38-1,45 (м, 1H), 1,63-1,72 (м, 1H), 1,74-1,82 (м, 1H), 1,89-1,96 (м, 1H), 1,97-2,05 (м, 2H), 2,09-2,14 (м, 1H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,27-2,33 (м, 1H), 2,94-3,01 (м, 1H), 3,16-3,20 (м, 1H), 4,04-4,10 (м, 2H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,48-7,51 (м, 1H), 7,65 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,87-7,91 (м, 1H), 8,18-8,20 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,74-8,76 (м, 1H), 9,04 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 391 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 26

Получение [1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](пиридин-4-ил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 25-(1) и Примере 25-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что этилпиколинат заменяют на этил изоникотинат и 1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин заменяют на (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин, полученный в Примере 1-(2).

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,38-1,44 (м, 1H), 1,65-1,72 (м, 1H), 1,73-1,81 (м, 1H), 1,88-1,95 (м, 1H), 1,96-2,05 (м, 2H), 2,11 (кв, J=9,0 Гц, 1H), 2,17-2,23 (м, 1H), 2,26-2,32 (м, 1H), 2,95-3,01 (м, 1H), 3,17 (тд, J=8,5,2,8 Гц, 1H), 4,04-4,10 (м, 2H), 7,00 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,60 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,67 (д, J=6,0 Гц, 2H), 8,10 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,83 (д, J=6,0 Гц, 2H).

МС (ESI/APCIДуальный) (Положительный) m/z; 391 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 27

Получение 1-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]этанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 23-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-фторфенилмагнийбромид заменяют на метилмагнийиодид.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,38-1,45 (м, 1H), 1,64-1,72 (м, 1H), 1,74-1,81 (м, 1H), 1,88-1,94 (м, 1H), 1,96-2,04 (м, 2H), 2,08-2,14 (м, 1H), 2,17-2,23 (м, 1H), 2,26-2,32 (м, 1H), 2,48 (с, 3H), 2,95-3,00 (м, 1H), 3,15-3,19 (м, 1H), 4,03-4,09 (м, 2H), 6,99 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J=9,2 Гц, 2H), 8,05 (с, 1H), 8,28 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 328 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 28

Получение 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-нитро-1H-пиразола

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(3), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что этиловый эфир 1H-пиразол-4-карбоновой кислоты заменяют на 4-нитро-1H-пиразол.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,36-1,47 (м, 1H), 1,65-1,83 (м, 2H), 1,87-1,95 (м, 1H), 1,96-2,06 (м, 2H), 2,11 (кв, J=9,0 Гц, 1H), 2,16-2,24 (м, 1H), 2,25-2,33 (м, 1H), 2,91-3,03 (м, 1H), 3,12-3,23 (м, 1H), 4,02-4,13 (м, 2H), 6,96-7,07 (м, 2H), 7,53-7,63 (м, 2H), 8,23 (с, 1H), 8,51 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 331 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 29

Получение 4-хлор-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]бутиламида

Получение 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-иламина

К раствору 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-4-нитро-1H-пиразола, полученного в Примере 28, (0,67 г) в метаноле (10 мл) добавляют 10% палладий на угле (0,067 г) и перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: гексан:этилацетат = от 3:1 до 1:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,258 г) в виде твердого вещества желтого цвета.

(2) Получение 4-хлор-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]бутиламида

К раствору 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-иламина, полученного в Примере 29-(1), (0,256 г) и пиридина (0,135 г) в хлороформе (2,6 мл) добавляют 4-хлорбутирилхлорид (0,132 г) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, что дает указанное в заголовке соединение (0,224 г) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) м.д. 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,54-1,67 (м, 1H), 1,82-2,21 (м, 6H), 2,30-2,52 (м, 3H), 2,97-3,13 (м, 2H), 3,33-3,45 (м, 2H), 3,52-3,72 (м, 3H), 4,00-4,16 (м, 2H), 7,02 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,54-7,74 (м, 3H), 8,42 (с, 1H), 10,19 (с, 1H).

МС (ESI/APCIДуальный) (Положительный) m/z; 405 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 30

Получение 1-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]пирролидин-2-она

К суспензии 4-хлор-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]бутиламида, полученного в Примере 29-(2), (0,224 г) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют гидрид натрия (55% в минеральном масле, 0,111 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: хлороформ:метанол = 100:1) и полученные кристаллы промывают диизопропиловым эфиром, что дает указанное в заголовке соединение (0,127 г) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,36-1,46 (м, 1H), 1,64-1,84 (м, 2H), 1,87-2,07 (м, 3H), 2,07-2,16 (м, 1H), 2,16-2,33 (м, 4H), 2,57 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,80 (т, J=7,3 Гц, 2H), 4,00-4,09 (м, 2H), 6,92-6,99 (м, 2H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,65 (с, 1H), 8,43 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 369 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 31

Получение 1-[1-(4-{3-[(2S)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]пирролидин-2-она

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 28, Примере 29-(1), Примере 29-(2) и Примере 30, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин заменяют на (2S)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин, полученный в Примере 4-(1).

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,36-1,46 (м, 1H), 1,64-1,84 (м, 2H), 1,87-2,07 (м, 3H), 2,07-2,16 (м, 1H), 2,16-2,33 (м, 4H), 2,57 (т, J=8,0 Гц, 2H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,80 (т, J=7,3 Гц, 2H), 4,00-4,09 (м, 2H), 6,92-6,99 (м, 2H), 7,54-7,61 (м, 2H), 7,65 (с, 1H), 8,43 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 369 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 32

Получение 1-{1-[4-(3-пирролидин-1-илпропокси)фенил]-1H-пиразол-4-ил}пирролидин-2-она

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(2), Примере 28, Примере 29-(1), Примере 29-(2) и Примере 30, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 2-метилпирролидин заменяют на пирролидин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,72-1,82 (м, 4H), 2,02 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,19-2,28 (м, 2H), 2,47-2,66 (м, 8H), 3,76-3,84 (м, 2H), 4,06 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,96 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,58 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,65 (с, 1H), 8,44 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 355 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 33

Получение (1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)карбаминовой кислоты 2-хлорэтилового эфира

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 29-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлорбутирилхлорид заменяют на 2-хлорэтилхлорформиат.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,91-2,38 (м, 7H), 2,49-3,51 (м, 4H), 3,67-3,97 (м, 4H), 4,02-4,16 (м, 2H), 4,36-4,51 (м, 3H), 6,70 (с, 1H), 6,87-6,97 (м, 2H), 7,51-7,61 (м, 3H), 8,09 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 407 (M+H)⁺

ПРИМЕР 34

Получение 3-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)-1,3-оксазолидин-2-она

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 30, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлор-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]бутиламид заменяют на 2-хлорэтиловый эфир (1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)карбаминовой кислоты, полученный в Примере 33.

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,45 (м, 1H), 1,64-1,82 (м, 2H), 1,87-2,05 (м, 3H), 2,11 (кв, J=8,9 Гц, 1H), 2,16-2,23 (м, 1H), 2,25-2,32 (м, 1H), 2,94-3,01 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 1H), 3,97-4,08 (м, 4H), 4,52-4,57 (м, 2H), 6,93-6,98 (м, 2H), 7,54-7,57 (м, 2H), 7,59 (с, 1H), 8,18 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 371 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 35

Получение 5-хлорпентановой кислоты (1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)амида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 29-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлорбутирилхлорид заменяют на 5-хлорвалерилхлорид.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) м.д. 1,28-1,42 (м, 3H), 1,54-1,79 (м, 5H), 1,83-2,32 (м, 7H), 3,06 (широкий с, 2H), 3,24-3,48 (м, 2H), 3,54-3,68 (м, 3H), 4,04 (широкий с, 2H), 7,01 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,60-7,74 (м, 3H), 8,39 (с, 1H), 10,09 (с, 1H).

МС (ESI) (Положительный) m/z; 419 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 36

Получение 1-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)пиперидин-2-она

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 30, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлор-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]бутиламид заменяют на 5-хлорпентановой кислоты (1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)амид, полученный в Примере 35.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,36-1,45 (м, 1H), 1,63-1,82 (м, 2H), 1,85-2,05 (м, 7H), 2,10 (кв, J=8,9 Гц, 1H), 2,16-2,22 (м, 1H), 2,24-2,32 (м, 1H), 2,58 (т, J=6,6 Гц, 2H), 2,94-3,01 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 1H), 3,72 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,00-4,08 (м, 2H), 6,95 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,54-7,59 (м, 2H), 7,70 (с, 1H), 8,49 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 383 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 37

Получение N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]ацетамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 29-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлорбутирилхлорид заменяют на ацетилхлорид.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,38-1,47 (м, 1H), 1,64-1,73 (м, 1H), 1,74-1,83 (м, 1H), 1,88-2,06 (м, 3H), 2,12 (кв, J=8,9 Гц, 1H), 2,15-2,24 (м, 4H), 2,26-2,33 (м, 1H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,18 (тд, J=8,6,2,5 Гц, 1H), 4,01-4,09 (м, 2H), 6,96 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,18 (с, 1H), 7,55 (д, J=2,3 Гц, 2H), 7,57 (с, 1H), 8,37 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 343 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 38

Получение N-метил-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]ацетамида

К раствору N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]ацетамида, полученного в Примере 37, (0,34 г) в тетрагидрофуране (3,5 мл) добавляют гидрид натрия (55% в минеральном масле, 0,048 г) и затем добавляют по каплям иодометан (0,225 г) при охлаждении льдом, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: этилацетат:гексан = 1:1 этилацетат) и полученные кристаллы промывают диизопропиловым эфиром, что дает указанное в заголовке соединение (0,187 г) в виде твердого вещества белого цвета.

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,47 (м, 1H), 1,60-1,83 (м, 2H), 1,86-2,07 (м, 5H), 2,07-2,15 (м, 1H), 2,16-2,24 (м, 1H), 2,25-2,34 (м, 2H), 2,93-3,03 (м, 1H), 3,14-3,21 (м, 1H), 3,24 (с, 2H), 3,40 (с, 1H), 4,00-4,10 (м, 2H), 6,92-7,01 (м, 2H), 7,50-7,60 (м, 8/3H), 7,66 (с, 1/3H), 7,77 (с, 2/3H), 8,42 (с, 1/3H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 357 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 39

Получение N-этил-N-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)ацетамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 38, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что иодометан заменяют на иодоэтан.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7,1 Гц, 3H ^.5/6), 1,24-1,32 (м, 1H), 1,34 (т, J=7,3 Гц, 3H^. 1/6), 1,38-1,46 (м, 1H), 1,66-1,74 (м, 1H), 1,74-1,83 (м, 1H), 1,89-2,34 (м, 8H), 2,30 (с, 1H), 2,96-3,03 (м, 1H), 3,19 (тд, J=8,6,2,5 Гц, 1H), 3,69 (кв, J=6,9 Гц, 2H^.5/6), 3,78 (кв, J=7,0 Гц, 2H^.1/6), 4,03-4,11 (м, 2H), 6,95-7,01 (м, 2H), 7,54-7,65 (м, 3H), 7,77 (с, 1H^.5/6), 8,41 (с, 1H^.1/6).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 371 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 40

Получение 4-циано-N-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 29-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлорбутирилхлорид заменяют на 4-цианобензоилхлорид.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,38-1,47 (м, 1H), 1,66-1,74 (м, 1H), 1,74-1,83 (м, 1H), 1,89-2,06 (м, 3H), 2,12 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,19-2,24 (м, 1H), 2,27-2,33 (м, 1H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,18 (тд, J=8,7,2,8 Гц, 1H), 4,03-4,11 (м, 2H), 6,99 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,60 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,72 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,92 (с, 1H), 7,99 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,55 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 430 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 41

Получение 4-метокси-N-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)бензамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 29-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлорбутирилхлорид заменяют на 4-метоксибензоилхлорид.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,39-1,46 (м, 1H), 1,65-1,82 (м, 2H), 1,89-2,06 (м, 3H), 2,12 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,18-2,24 (м, 1H), 2,27-2,33 (м, 1H), 2,96-3,02 (м, 1H), 3,19 (тд, J=8,6,2,5 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 4,03-4,10 (м, 2H), 6,96-7,01 (м, 4H), 7,60 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,69 (с, 1H), 7,74 (с, 1H), 7,85 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,55 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 435 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 42

Получение 4-гидрокси-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]бензамида

Суспензию 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-иламина, полученного в Примере 29-(1) (0,191 г), 4-гидроксибензойную кислоту (0,097 г), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (0,107 г) и гидрохлорид 3-(3-диметиламинопропил)-1-этилкарбодиимида (0,18 г) в хлороформе (6,4 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: хлороформ хлороформ:метанол = 10:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,137 г) в виде бесцветной аморфной субстанции.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) м.д. 1,00 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,24-1,32 (м, 1H), 1,58-1,70 (м, 2H), 1,80-1,95 (м, 3H), 2,04 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,09-2,15 (м, 1H), 2,20-2,29 (м, 1H), 2,87-2,96 (м, 1H), 3,08 (тд, J=8,4,3,0 Гц, 1H), 4,05 (т, J=6,2 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,68 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,86 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,53 (с, 1H), 10,14 (широкий с, 1H), 10,32 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 421 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 43

Получение N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-3-карбоксамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 29-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлорбутирилхлорид заменяют на гидрохлорид никотиноилхлорида.

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,47 (м, 1H), 1,65-1,83 (м, 2H), 1,87-2,06 (м, 3H), 2,11 (кв, J=9,0 Гц, 1H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,25-2,33 (м, 1H), 2,94-3,02 (м, 1H), 3,14-3,21 (м, 1H), 4,02-4,10 (м, 2H), 6,95-7,00 (м, 2H), 7,43-7,48 (м, 1H), 7,56-7,62 (м, 2H), 7,73 (с, 1H), 7,96 (с, 1H), 8,19-8,23 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,76-8,80 (м, 1H), 9,08-9,12 (м, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 406 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 44

Получение N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-4-карбоксамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 29-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлорбутирилхлорид заменяют на гидрохлорид изоникотиноилхлорида.

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,38-1,46 (м, 1H), 1,65-1,82 (м, 2H), 1,87-2,06 (м, 3H), 2,11 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,17-2,23 (м, 1H), 2,26-2,33 (м, 1H), 2,95-3,01 (м, 1H), 3,15-3,20 (м, 1H), 4,02-4,09 (м, 2H), 6,95-6,99 (м, 2H), 7,56-7,60 (м, 2H), 7,71 (д, J=4,6 Гц, 3H), 8,02 (с, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,77-8,84 (м, 2H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 406 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 45

Получение 2-(4-гидроксифенил)-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]ацетамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 42, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-гидроксибензойную кислоту заменяют на 4-гидроксифенилуксусную кислоту.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,11 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,44 (дддд, J=17,0, 4,0, 2,5, 2,2 Гц, 1H), 1,66-1,75 (м, 1H), 1,75-1,84 (м, 1H), 1,88-2,03 (м, 3H), 2,11-2,25 (м, 2H), 2,29-2,38 (м, 1H), 2,97-3,05 (м, 1H), 3,15-3,21 (м, 1H), 3,63 (с, 2H), 4,02 (т, J=6,9 Гц, 2H), 6,77-6,82 (м, 2H), 6,86-6,92 (м, 2H), 7,12 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,34 (с, 1H), 7,43-7,51 (м, 3H), 8,32 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 435 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 46

Получение N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]-2-(пиридин-3-ил)ацетамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 42, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-гидроксибензойную кислоту заменяют на 3-пиридилуксусную кислоту.

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,36-1,46 (м, 1H), 1,63-1,82 (м, 2H), 1,86-2,05 (м, 3H), 2,10 (кв, J=9,2 Гц, 1H), 2,15-2,22 (м, 1H), 2,24-2,33 (м, 1H), 2,92-3,02 (м, 1H), 3,13-3,20 (м, 1H), 3,72 (с, 2H), 3,99-4,08 (м, 2H), 6,91-6,98 (м, 2H), 7,30-7,41 (м, 2H), 7,49-7,57 (м, 3H), 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,53-8,61 (м, 2H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 420 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 47

Получение N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]-2-(пиридин-4-ил)ацетамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 42, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-гидроксибензойную кислоту заменяют на 4-пиридилуксусную кислоту.

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,45 (м, 1H), 1,65-1,72 (м, 1H), 1,72-1,81 (м, 1H), 1,86-2,04 (м, 3H), 2,10 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,15-2,22 (м, 1H), 2,24-2,32 (м, 1H), 2,93-3,00 (м, 1H), 3,13-3,19 (м, 1H), 3,71 (с, 2H), 3,99-4,07 (м, 2H), 6,91-6,96 (м, 2H), 7,28 (д, J=6,0 Гц, 2H), 7,39 (с, 1H), 7,50-7,55 (м, 3H), 8,36 (с, 1H), 8,59-8,62 (м, 2H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 420 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 48

Получение N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метансульфонамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 29-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлорбутирилхлорид заменяют на метансульфонилхлорид.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,38-1,47 (м, 1H), 1,64-1,83 (м, 2H), 1,87-2,06 (м, 3H), 2,07-2,34 (м, 3H), 2,95-3,02 (м, 4H), 3,14-3,21 (м, 1H), 4,02-4,08 (м, 2H), 6,94-6,98 (м, 2H), 7,51-7,55 (м, 2H), 7,59-7,61 (м, 1H), 7,92-7,94 (м, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 379 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 49

Получение N-метил-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метансульфонамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 38, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]ацетамид заменяют на N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метансульфонамид, полученный в Примере 48.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,08 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,45 (м, 1H), 1,64-1,82 (м, 2H), 1,87-2,03 (м, 3H), 2,11 (кв, J=9,0 Гц, 1H), 2,17-2,23 (м, 1H), 2,25-2,33 (м, 1H), 2,83 (с, 3H), 2,94-3,01 (м, 1H), 3,14-3,20 (м, 1H), 3,30 (с, 3H), 4,01-4,09 (м, 2H), 6,94-6,99 (м, 2H), 7,51-7,56 (м, 2H), 7,65 (с, 1H), 7,91 (с, 1H).

МС (ESI/APCIДуальный) (Положительный) m/z; 393 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 50

Получение 4-циано-N-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)бензолсульфонамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 29-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлорбутирилхлорид заменяют на 4-цианобензолсульфонилхлорид.

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,17 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,49-1,57 (м, 1H), 1,73-1,81 (м, 1H), 1,84-1,93 (м, 1H), 1,96-2,12 (м, 3H), 2,31-2,41 (м, 2H), 2,50-2,58 (м, 1H), 3,02-3,09 (м, 1H), 331 (тд, J=8,9,3,2 Гц, 1H), 4,00 (т, J=6,4 Гц, 2H), 5,55 (широкий с, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,43 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,72 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,76 (с, 1H), 7,88 (д, J=8,7 Гц, 2H).

МС (ESI/APCIДуальный) (Положительный) m/z; 466 (M+H) ⁺.

ПРИМЕР 51

Получение N-[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]пиридин-3-сульфонамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 29-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-хлорбутирилхлорид заменяют на пиридин-3-сульфонилхлорид.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,40-1,48 (м, 1H), 1,67-1,74 (м, 1H), 1,76-1,85 (м, 1H), 1,89-2,06 (м, 3H), 2,16 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,20-2,27 (м, 1H), 2,31-2,38 (м, 1H), 2,99 (дд, J=8,3,4,1 Гц, 1H), 3,17-3,23 (м, 1H), 3,99-4,06 (м, 2H), 6,90-6,95 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,41 (дд, J=8,0,4,8 Гц, 1H), 7,44-7,48 (м, 2H), 7,80 (с, 1H), 8,00-8,04 (м, 1H), 8,76-8,79 (м, 1H), 9,01 (д, J=1,8 Гц, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 442 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 52

Получение 1-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)пирролидин-2,5-диона

Раствор 1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-иламина, полученный в соответствии с методикой, аналогичной той, которая представлена в Примере 29-(1), (0,186 г) и янтарный ангидрид (0,074 г) в толуоле (12 мл) перемешивают с нагреванием при температуре кипения с обратным холдильником в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают на бане со льдом и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и промывают толуолом, что дает N-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)янтарную кислоту (0,191 г) в виде бесцветного порошка. Суспензию N-(1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)янтарной кислоты, таким образом полученную, (0,108 г) в уксусном ангидриде (5,4 мл) перемешивают с нагреванием при температуре кипения с обратным холдильником в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: гексан:этилацетат = 1:1). Полученное твердое вещество промывают диизопропиловым эфиром, что дает указанное в заголовке соединение (0,044 г) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,38-1,47 (м, 1H), 1,65-1,73 (м, 1H), 1,74-1,83 (м, 1H), 1,88-2,06 (м, 3H), 2,12 (кв, J=8,7 Гц, 1H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,26-2,34 (м, 1H), 2,89 (с, 4H), 2,95-3,03 (м, 1H), 3,18 (тд, J=8,7,2,8 Гц, 1H), 4,03-4,10 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,60 (д, J=8,7 Гц, 2H), 8,32 (с, 1H), 8,53 (с, 1H).

МС (ESI/APCIДуальный) (Положительный) m/z; 383 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 53

Получение (2,6-диметилморфолин-4-ил)[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 2-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что водный раствор аммиака заменяют на цис-2,6-диметилморфолин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,22 (широкий с, 6H), 1,38-1,46 (м, 1H), 1,63-1,84 (м, 3H), 1,87-2,06 (м, 3H), 2,12 (кв, J=8,9 Гц, 1H), 2,17-2,25 (м, 1H), 2,25-2,34 (м, 1H), 2,55 (широкий с, 1H), 2,81-3,05 (м, 2H), 3,18 (тд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H), 3,62 (широкий с, 2H), 4,00-4,11 (м, 2H), 4,53 (широкий с, 1H), 6,99 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,77 (с, 1H), 8,13 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 427 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 54

Получение [1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](l,4-оксазепан-4-ил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 2-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что водный раствор аммиака заменяют на гомоморфолин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,47 (м, 1H), 1,65-1,73 (м, 1H), 1,73-1,83 (м, 1H), 1,87-1,95 (м, 1H), 1,96-2,06 (м, 4H), 2,07-2,15 (м, 1H), 2,16-2,24 (м, 1H), 2,25-2,33 (м, 1H), 2,95-3,02 (м, 1H), 3,14-3,21 (м, 1H), 3,76-3,89 (м, 8H), 4,02-4,09 (м, 2H), 6,98 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,75-7,86 (м, 1H), 8,13-8,21 (м, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 413 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 55

Получение (4-метилпиперазин-1-ил)[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 2-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что водный раствор аммиака заменяют на 4-метилпиперазин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,48 (м, 1H), 1,62-2,07 (м, 5H), 2,08-2,16 (м, 1H), 2,17-2,25 (м, 1H), 2,26-2,37 (м, 4H), 2,46 (широкий с, 4H), 2,95-3,03 (м, 1H), 3,15-3,22 (м, 1H), 3,78 (широкий с, 4H), 4,02-4,11 (м, 2H), 6,98 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,57 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,79 (с, 1H), 8,13 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 412 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 56

Получение [1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](пирролидин-1-ил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 2-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что водный раствор аммиака заменяют на пирролидин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,38-1,47 (м, 1H), 1,64-2,07 (м, 9H), 2,09-2,15 (м, 1H), 2,17-2,24 (м, 1H), 2,26-2,34 (м, 1H), 2,95-3,03 (м, 1H), 3,15-3,22 (м, 1H), 3,66 (т, J=6,9 Гц, 2H), 3,75 (т, J=6,6 Гц, 2H), 4,02-4,11 (м, 2H), 6,96-7,01 (м, 2H), 7,56-7,61 (м, 2H), 7,96 (с, 1H), 8,28 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 383 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 57

Получение (1-{4-[3-(3-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(2) и Примере 6-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (R)-2-метилпирролидин заменяют на 3-метилпирролидин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,04 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,31-1,40 (м, 1H), 1,97-2,07 (м, 4H), 2,22-2,31 (м, 1H), 2,44-2,50 (м, 1H), 2,55-2,61 (м, 1H), 2,62-2,68 (м, 1H), 2,69-2,76 (м, 1H), 2,83-2,89 (м, 1H), 3,71-3,81 (м, 8H), 4,06 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,95-7,01 (м, 2H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 8,14 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 399 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 58

Получение (1-{4-[3-(2-этилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(2) и Примере 6-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (R)-2-метилпирролидин заменяют на 2-этилпирролидин.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 0,87 (т, J=7,3Гц, 3H), 1,16-1,29 (м, 1H), 1,39-1,49 (м, 1H), 1,67-1,82 (м, 3H), 1,87-1,95 (м, 1H), 1,95-2,06 (м, 2H), 2,08-2,14 (м, 1H), 2,13-2,19 (м, 1H), 2,19-2,27 (м, 1H), 2,90-3,07 (м, 1H), 3,11-3,26 (м, 1H), 3,68-3,85 (м, 8H), 3,93-4,13 (м, 2H), 6,93-7,05 (м, 2H), 7,49-7,61 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 8,14 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 413 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 59

Получение (1-{4-[3-(2,2-дифторпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-ил)(морфолин-4-ил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 1-(2) и Примере 6-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (R)-2-метилпирролидин заменяют на 2,2-дифторпирролидин.

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,94-2,03 (м, 2H), 2,23-2,34 (м, 2H), 2,66 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,76 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,93 (т, J=13,3 Гц, 2H), 3,68-3,83 (м, 8H), 4,07 (т, J=6,2 Гц, 2H), 6,94-7,02 (м, 2H), 7,54-7,60 (м, 2H), 7,79 (с, 1H), 8,15 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 421 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 60

Получение [1-(4-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанон

(1) Получение 1-(2-хлорэтокси)-4-иодобензола

К раствору 4-иодофенола (1,0 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляют карбонат цезия (3,0 г) и 1-бром-2-хлорэтан (0,8 г) и смесь нагревают до температуры 100°C, при которой ее перемешивают в течение 4 часов. Затем добавляют дополнительное количество 1-бром-2-хлорэтана (1,0 г) и перемешивают при температуре 100°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые продукты и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = 11:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,87 г, 68%) в виде масла желтого цвета.

(2) Получение (2R)-1-[2-(4-иодофенокси)этил]-2-метилпирролидина

К суспензии (2R)-2-метилпирролидина (0,60 г) и карбоната цезия (1,2 г) в ацетонитриле (3 мл) добавляют 1-(2-хлорэтокси)-4-иодобензол, полученный в Примере 60-(1), (0,87 г) и смесь нагревают до температуры 100°C, при которой ее перемешивают в течение 9 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые продукты и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = от 9:1 до 1:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,80 г, 78%) в виде бесцветного масла.

(3) Получение [1-(4-{2-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]этокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 6, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин заменяют на (2R)-1-[2-(4-иодофенокси)этил]-2-метилпирролидин, полученный в Примере 60-(2).

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,15 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,69-1,77 (м, 1H), 1,78-1,88 (м, 1H), 1,90-1,98 (м, 1H), 2,25-2,33 (м, 1H), 2,39-2,46 (м, 1H), 2,52-2,60 (м, 1H), 3,18-3,30 (м, 2H), 3,70-3,81 (м, 8H), 4,09-4,19 (м, 2H), 6,97-7,03 (м, 2H), 7,54-7,60 (м, 2H), 7,79 (с, 1H), 8,14 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 385 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 61

Получение [1-(4-{4-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]бутокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона

Получение 1-(4-хлорбутокси)-4-иодобензола

К раствору 4-иодофенола (1,0 г) в ацетонитриле (10 мл) добавляют карбонат цезия (3,0 г) и 1-хлор-4-иодобутан (1,2 г) и смесь нагревают до температуры 100°C, при которой ее перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые продукты и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = от 7:3 до 1:1), что дает указанное в заголовке соединение (1,4 г, 99%) в виде масла коричневого цвета.

(2) Получение (2R)-1-[4-(4-иодофенокси)бутил]-2-метилпирролидина

К суспензии (2R)-2-метилпирролидина (0,8 г) и карбоната цезия (1,7 г) в ацетонитриле (5 мл) добавляют 1-(4-хлорбутокси)-4-иодобензол, полученный в Примере 61-(1), (1,4 г) и смесь нагревают до температуры 100°C, при которой ее перемешивают в течение 9 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые продукты и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = от 9:1 до 1:1), что дает указанное в заголовке соединение (1,4 г, 89%) в виде бесцветного масла.

(3) Получение [1-(4-{4-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]бутокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 6, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что (2R)-1-[3-(4-иодофенокси)пропил]-2-метилпирролидин заменяют на (2R)-1-[2-(4-иодофенокси)этил]-2-метилпирролидин, полученный в Примере 61-(2) (0,8 г).

¹ H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,38-1,47 (м, 1H), 1,63-1,96 (м, 7H), 2,03-2,12 (м, 2H), 2,22-2,31 (м, 1H), 2,79-2,88 (м, 1H), 3,14-3,21 (м, 1H), 3,71-3,81 (м, 8H), 4,02 (т, J=6,4 Гц, 2H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,53-7,59 (м, 2H), 7,79 (с, 1H), 8,14 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 413 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 62

Получение [1-(3-фтор-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона

(1) Получение (2R)-1-(3-хлорпропил)-2-метилпирролидина

К раствору (R)-2-метилпирролидина (18,0 г) и 1-бром-3-хлорпропана (100,0 г) в ацетоне (360 мл) добавляют по каплям водный раствор гидроксида натрия (5 M, 50 мл) на бане со льдом и смесь нагревают до температуры 80°C, при которой ее перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и органический слой промывают рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = от 4:1 до 1:1) и хромотографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: хлороформ:метанол = 9:1), что дает указанное в заголовке соединение (17,8 г, 52%) в виде масла желтого цвета.

(2) Получение (2R)-1-[3-(4-бром-2-фторфенокси)пропил]-2-метилпирролидина

К суспензии 4-бром-2-фторфенола (0,57 г) и карбоната цезия (1,6 г) в ацетонитриле (2,5 мл) добавляют (2R)-1-(3-хлорпропил)-2-метилпирролидин, полученный в Примере 62-(1), (0,40 г) и смесь нагревают до температуры 100°C, при которой ее перемешивают в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые продукты и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = от 10:1 до 3:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,73 г, 94%) в виде масла желтого цвета.

(3) Получение [1-(3-фтор-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона

К раствору (2R)-1-[3-(4-бром-2-фторфенокси)пропил]-2-метилпирролидина, полученному в Примере 62-(2), (0,72 г) и морфолин-4-ил(1H-пиразол-4-ил)метанона (0,45 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляют карбонат цезия (1,6 г), иодид меди (0,1 г) и (1R,2R)-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамин (0,36 мл) и смесь нагревают до температуры 130°C, при которой ее перемешивают в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, чтобы удалить нерастворимые продукты и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: хлороформ:метанол = от 11:1 до 3:1) и хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: хлороформ:метанол = от 10:0 до 100:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,34 г, 36%) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,47 (м, 1H), 1,66-1,74 (м, 1H), 1,74-1,83 (м, 1H), 1,87-1,96 (м, 1H), 1,99-2,08 (м, 2H), 2,08-2,16 (м, 1H), 2,18-2,27 (м, 1H), 2,27-2,35 (м, 1H), 2,96-3,05 (м, 1H), 3,13-3,21 (м, 1H), 3,70-3,81 (м, 8H), 4,10-4,21 (м, 2H), 7,02-7,09 (м, 1H), 7,32-7,37 (м, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,76-7,81 (м, 1H), 8,14 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 417 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 63

Получение [1-(2-метил-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 62, что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что 4-бром-2-фторфенол заменяют на 4-бром-3-метилфенол.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,10 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,39-1,48 (м, 1H), 1,67-1,74 (м, 1H), 1,75-1,84 (м, 1H), 1,89-1,97 (м, 1H), 1,98-2,06 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 1H), 2,18 (с, 3H), 2,20-2,25 (м, 1H), 2,26-2,35 (м, 1H), 2,95-3,04 (м, 1H), 3,15-3,22 (м, 1H), 3,72-3,82 (м, 8H), 4,02-4,10 (м, 2H), 6,80 (дд, J=8,7,2,8 Гц, 1H), 6,84 (д, J=2,8 Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 7,86 (с, 1H).

МС (ESI/APCIДуальный) (Положительный) m/z; 413 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 64

Получение [1-(3-бром-4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил](морфолин-4-ил)метанона

К раствору 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолина, полученного в Примере 6, (0,500 г) в уксусной кислоте (8,0 мл) добавляют по каплям бром (0,200 г) и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Органический слой концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хромотографии на колонке с силикагелем NH-типа (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = 1:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,175 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,02-2,37 (м, 12H), 3,01-3,23 (м, 2H), 3,71-3,79 (м, 8H), 4,10-4,17 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,54 (дд, J=8,7,2,8 Гц, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,89 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,12 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 477 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 65

Получение (2-гидроксиморфолин-4-ил)[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]метанона

К раствору 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты бис-(2-гидроксиэтил)-амида, полученному в Примере 20, (1,0 г) в хлороформе (8 мл) добавляют реагент Десс-Мартина (1,1 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: хлороформ:метанол = 4:1) и затем очищают с помощью препаративной ТСХ (слой толщиной 1 мм, градиент растворителей: хлороформ:метанол = 9:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,022 г) в виде бесцветной аморфной субстанции.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,13 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,40-2,49 (м, 10H), 2,97-3,07 (м, 1H), 3,23 (шир.с, 1H), 3,49-4,20 (м, 7H), 5,07 (т, J=3,2 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,55 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,87 (шир.с, 1H), 8,19 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 415 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 66

Получение N-(2-гидроксиэтил)-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида

Смесь гидрохлорида 1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоновой кислоты, полученного в Примере 2-(1), (1,00 г), 2-аминоэтанола (0,400 г), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (0,580 г), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (0,460 г) и N,N-диметилформамида (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 дней. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: хлороформ:метанол = 18:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,920 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-1,47 (м, 1H), 2,21 (с, 8H), 2,93-3,25 (м, 2H), 3,56-3,64 (м, 2H), 3,79-3,86 (м, 2H), 4,00-4,09 (м, 2H), 6,34-6,41 (м, 1H), 6,97 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,55 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,91 (с, 1H), 8,28 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 373 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 67

Получение трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}глицината

(1) Получение N-{2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил}-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида

Смесь N-(2-гидроксиэтил)-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида, полученного в Примере 66, (0,500 г), трет-бутилхлордиметилсилана (0,303 г), имидазола (0,273 г) и N,N-диметилформамида (5,0 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют рассолом и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = 1:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,550 г) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) Получение трет-бутил-N-{2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил}-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}глицината

К раствору N-{2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил}-1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-карбоксамида, полученного в Примере 67-(1), (0,700 г) в N,N-диметилформамиде (5,0 мл) добавляют гидрид натрия (55% в минеральном масле, 0,058 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляют трет-бутил-2-бромацетат (0,281 г) и перемешивают в течение 30 минут. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: н-гексан:этилацетат = 1:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,220 г) в виде бесцветного масла.

(3) Получение трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}глицината

К раствору трет-бутил-N-{2-(трет-бутилдиметилсилилокси)этил}-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}глицината, полученного в Примере 67-(2), (0,220 г) в тетрагидрофуране (2,0 мл) добавляют раствор фторида тетрабутиламмония в тетрагидрофуране (1,0 M, 0,37 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюируя смесью растворителей: хлороформ:метанол = 18:1), что дает указанное в заголовке соединение (0,180 г) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,09 (д, J=6,0 Гц, 3H), 1,37-2,38 (м, 22H), 2,92-4,26 (м, 6H), 6,94-7,20 (м, 2H), 7,20-7,28 (м, 2H), 7,49-7,60 (м, 1H), 7,71-8,42 (м, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 487 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 68

Получение N-(2-гидроксиэтил)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}глицина

К раствору трет-бутил-N-(2-гидроксиэтил)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}глицината, полученного в Примере 67-(3), (0,218 г) в 1,4-диоксане (4,0 мл) добавляют раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (4 M, 4,0 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток очищают с помощью хроматографии на колонке с октадецилсилилом (ОДС) (элюируя смесью растворителей: ацетонитрил:вода = 95:5), что дает указанное в заголовке соединение (0,075 г) в виде бесцветной аморфной субстанции.

¹ H ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-d₃) м.д. 1,37-1,50 (м, 3H), 1,70-1,81 (м, 1H), 1,91-2,34 (м, 5H), 3,12-3,24 (м, 1H), 3,43-3,61 (м, 3H), 3,65-3,83 (м, 5H), 4,12 (широкий с, 4H), 7,03 (с, 2H), 7,60-7,66 (м, 2H), 7,88-8,04 (м, 1H), 8,30-8,54 (м, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 431 (M+H)⁺.

ПРИМЕР 69

Получение N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-1-{4-[3-(2-метилпирролидин-1-ил)пропокси]фенил}-1H-пиразол-4-карбоксамида

Повторяют методику, аналогичную той, которая представлена в Примере 2-(2), что дает указанное в заголовке соединение, за исключением того, что водный раствор аммиака заменяют на 2-(2-аминоэтокси)этанол.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.д. 1,03-1,13 (м, 3H), 1,37-2,34 (м, 9H), 2,94-3,01 (м, 1H), 3,14-3,21 (м, 1H), 3,61-3,70 (м, 6H), 3,76-3,81 (м, 2H), 4,01-4,09 (м, 2H), 6,39-6,44 (м, 1H), 6,97 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,55 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,92 (с, 1H), 8,27 (с, 1H).

МС (ESI/APCI Дуальный) (Положительный) m/z; 417 (M+H)⁺ .

ПРИМЕР 70

Получение моногидрохлорида 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолина

К раствору 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолина, полученного в Примере 6-(2), (2,62 г) в этилацетате (18 мл) добавляют раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (4 M, 2,46 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием, что дает сырые кристаллы (2,9 г). Суспензию полученных сырых кристаллов в этаноле (9 мл) нагревают при температуре кипения с обратным холодильником, что дает раствор, который затем фильтруют. После добавления этанола (6 мл) фильтрат перемешивают в течение 30 минут, пока происходит охлаждение до комнатной температуры. Смесь затем перемешивают на бане со льдом в течение 1,5 часов и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, что дает указанное в заголовке соединение (2,67 г) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) м.д. 1,10-1,43 (м, 3H), 1,54-2,24 (м, 6H), 2,99-3,23 (м, 2H), 3,33-3,52 (м, 2H), 3,47-3,89 (м, 9H), 4,02-4,19 (м, 2H), 7,01-7,10 (м, 2H), 7,73-7,82 (м, 2H), 7,90 (с, 1H), 8,69 (с, 1H).

ИК (KBr, см^-1) 750, 827, 944, 996, 1048, 1119, 1251, 1439, 1518, 1552, 1602, 2453, 2552, 2865

Элементный анализ для C₂₂H₃₀ N₄O₃ ×1HCl.

Вычислено: C 60,75% H 7,18% N 12,88%.

Найдено: C 60,55% H 7,12% N 12,81%.

Температура плавления: 203,0°C.

Термогравиметрия: изменения отсутствуют до температуры плавления (203,0°C).

ПРИМЕР 71

Получение моногидрохлорид дигидрата 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолина

Моногидрохлорид 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолина, полученный в Примере 70, помещают в испаритель при влажности 93% и выдерживают в течение 2 дней, что дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного порошка.

Термогравиметрия: 7,32% восстановление (соответствует 2H₂O) в пределах 51°C.

ПРИМЕР 72

Получение 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолинмоногидробромида

К раствору 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-метилпирролидин-1-ил]пропокси}фенил)-1H-пиразол-4-ил]карбонил}морфолина, полученного в Примере 6-(2), (1,0 г) в этаноле (5 мл) добавляют раствор бромистоводородной кислоты в этаноле (1,5 M, 2,0 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении с последующим добавлением смеси этанол:метанол (95:5, 10 мл), что дает раствор. Указанный раствор перемешивают в течение 3 часов, пока происходит охлаждение на бане со льдом. Выпавшие в осадок твердые вещества собирают фильтрованием и сушат, что дает указанное в заголовке соединение (1,1 г) в виде бесцветного порошка.

¹ H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) м.д. 1,12-1,43 (м, 3H), 1,54-1,67 (м, 1H), 1,84-2,28 (м, 5H), 3,08-3,18 (м, 2H), 3,41-3,51 (м, 2H), 3,57-3,73 (м, 9H), 4,09-4,16 (м, 2H), 7,09 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,81 (д, J=9,2 Гц, 2H), 7,91-7,96 (м, 1H), 8,72 (с, 1H), 9,25 (широкий с, 1H).

ИК (KBr, см^-1) 751, 828, 944, 996, 1047, 1119, 1251, 1438, 1519, 1552, 1604, 2519, 2603, 2866

Элементный анализ для C₂₂H₃₀N₄ O₃ ×1HBr.

Вычислено: C 55,12% H 6,52% N 11,69%.

Найдено: C 54,99% H 6,44% N 11,67%.

Температура плавления: 202,0°C.

Тестовый пример 1: тест сочетания H3 рецептора

Препарат мембран клеток линии CHO-K1, экспрессирующих человеческий H3 рецептор (Euroscreen, ES-392-M, 15 мкг белка/200 мкл), R(-)- -метил[³H]гистамин (Amersham, TRK-1017, удельная активность: 1,74 ТБк/ммоль, 2 нМ) и тестируемый препарат вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 1 часа. После завершения реакции смесь реакции подвергали фильтрованию с отсасыванием через обработанный 0,3% полиэтиленимином стеклянный фильтр (GF/C). Стеклянный фильтр промывали пять раз 50 мМ Tris-HCl моющего раствора (pH 7,4), содержащего 5 мМ EDTA. После промывания стеклянный фильтр высушивали и к нему добавляли сцинтиллятор, после чего проводили измерение радиоактивности на фильтре, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик.

Связывание R(-)- -метил[³H]гистамина в присутствии 10 мкМ R(-)- -метилгистамина определяли как неспецифическое связывание и разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием R(-)- -метил[³H]гистамина определяли как специфическое связывание R(-)- -метил[³H]гистамина. Фиксированную концентрацию (2 нМ) R(-)- -метил[³H]гистамина вводили в реакцию при вышеуказанных условиях с каждым из тестируемых препаратов в различных концентрациях, чтобы получить кривую ингибирования. Кривую ингибирования использовали для определения концентрации (IC₅₀) каждого из тестируемых препаратов, требуемой для 50% ингибирования сочетания R(-)- -метил[³H]гистамина. Значения IC₅₀ для соединений, полученных в примерах, приведены в Таблице 1.

Таблица 1-1
Пример	IC50 (нМ)
1	24,0
2	6,5
3	4,6
4	33,0
5	10,8
6	4,9
7	12,5
8	24,2
9	8,5
10	49,4
11	1,8
12	19,3
13	6,1
14	13,5
15	1,8
16	5,9
17	3,9
18	3,0
19	5,1
20	6,9
21	5,7
22	2,7
23	2,2
24	3,3
25	3,5
26	2,6
27	1,6
28	3,1
29	N.T.
30	3,3
31	5,1
32	8,3
33	N.T.
34	2,1
35	N.T.

Таблица 1-2
Пример	IC50 (нМ)
36	4,0
37	2,1
38	0,9
39	3,5
40	4,4
41	2,1
42	1,7
43	1,0
44	0,8
45	1,1
46	1,4
47	1,5
48	4,1
49	3,1
50	31,9
51	13,7
52	6,0
53	6,1
54	4,1
55	5,2
56	2,8
57	50,7
58	8,7
59	1181
60	1560
61	39,2
62	8,7
63	20,7
64	10,0
65	5,9
66	N.T.
67	N.T.
68	74,8
69	4,6

N.T. означает "Не тестировалось".

Тестовый пример 2: тест сочетания [³⁵S]GTP- -S

Такой же препарат мембран с человеческим H3 рецептором, как используемый в Примере теста 1, (7,5 мкг белка/100 мкл), 30 мкМ GDP, 100 мкМ R(-)- -метилгистамина и тестируемое соединение вводили в реакцию при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции [³⁵S]GTP- -S (0,2 нМ) добавляли и проводили реакцию в течение дополнительных 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь подвергали фильтрованию с отсасыванием через стеклянный фильтр (GF/C). Стеклянный фильтр промывали три раза 20 мМ HEPES моющего раствора (pH 7,4), содержащего 100 мМ натрия хлорида и 1 мМ магния хлорида. После отмывания стеклянный фильтр высушивали и к нему добавляли сцинтиллятор, после чего проводили измерение радиоактивности на фильтре, используя жидкостной сцинтилляционный счетчик.

Связывание [³⁵S]GTP- -S в отсутствие R(-)- -метилгистамина определяли как неспецифическое связывание и разницу между общим связыванием в присутствии R(-)- -метилгистамина и неспецифическим связыванием определяли как специфическое связывание [³⁵S]GTP- -S. Фиксированную концентрацию [³⁵S]GTP- -S (0,2 нМ) и R(-)- -метилгистамина (100 мкМ) вводили в реакцию при вышеуказанных условиях с каждым из тестируемых препаратов в различных концентрациях, чтобы получить кривую ингибирования. Кривую ингибирования использовали для определения концентрации (IC₅₀) каждого из тестируемых препаратов, требуемой для 50% ингибирования сочетания [³⁵ S]GTP- -S. В результате было обнаружено, что соединение Примера 6 имеет значение IC₅₀ 3,1 нМ, а соединение Примера 30 имеет значение IC₅₀ 1,7 нМ.

Тестовый пример 3: тест сочетания [³H]дипренорфина

Аффинность к µ-рецептору оценивали в тесте сочетания [³H]дипренорфина по Cerep, Inc. Используемый препарат µ-рецепторов был человеческим рекомбинантным µ-рецептором. Человеческий рекомбинантный µ-рецептор инкубировали с [ ³H]дипренорфином (0,4 нМ) при 22°С в течение 120 минут. Связывание [³H]дипренорфина в присутствии 1 мкМ налтрексона определяли как неспецифическое связывание и разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием [³H]дипренорфина определяли как специфическое связывание [³H]дипренорфина.

Тестовый пример 4: тест сочетания [³ H]DADLE

Аффинность к -рецептору оценивали в тесте сочетания [³H]DADLE по Cerep, Inc. Используемый препарат -рецепторов был человеческим рекомбинантным -рецептором. Человеческий рекомбинантный -рецептор инкубировали с [³H]DADLE (0,5 нМ) при 22°С в течение 120 минут. Связывание [³H]DADLE в присутствии 10 мкМ налтрексона определяли как неспецифическое связывание и разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием [³H]DADLE определяли как специфическое связывание [³H]DADLE.

Тестовый пример 5: тест сочетания [³H](+)пентазоцина

Аффинность к 1-рецептору оценивали в тесте сочетания [³H](+)пентазоцина по Cerep, Inc. Используемый препарат 1-рецепторов был представлен мембраной клеток Jurkat. Мембрану клеток Jurkat инкубировали с [³H](+)пентазоцином (8 нМ) при 22°С в течение 120 минут. Связывание [³ H](+)пентазоцина в присутствии 10 мкМ галоперидола определяли как неспецифическое связывание и разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием [³H](+)пентазоцина определяли как специфическое связывание [³H](+)пентазоцина.

Тестовый пример 6: тест сочетания [³ H]U69593

Аффинность к -рецептору оценивали в тесте сочетания [³H]U69593 по Cerep, Inc. Используемый препарат -рецепторов был крысиным рекомбинантным -рецептором. Крысиный рекомбинантный -рецептор инкубировали с [³H]U69593 (1 нМ) при 22°С в течение 60 минут. Связывание [³H]U69593 в присутствии 10 мкМ налоксона определяли как неспецифическое связывание и разницу между общим связыванием и неспецифическим связыванием [³H]U69593 определяли как специфическое связывание [³H]U69593.

Таблица 2 демонстрирует % ингибирования сочетания с каждым лигандом, вызванного соединением Примера 70 при 10 мкМ концентрации в Примерах тестов 3-6.

Таблица 2
Тест сочетания опиоидных рецепторов
Рецептор	% Ингибирования (10 мкМ)
µ	3
	-1
1	28
	17

Аналогично, в тестовом примере 5, соединения Примеров 54 и 55 при 10 мкМ концентрации продемонстрировали 39% и 3% ингибирование сочетания лиганда, соответственно.

Тестовый пример 7: Тест метаболической стабильности в печени человека

Используя микросомы печени человека (Xenotech, H0630), был подсчитан период полувыведения in vitro. Раствор реакции (300 мкл) готовят так, что он содержит тестируемое соединение в концентрации 1 мкМ в 250 мМ Na-K-фосфатного буфера (pH 7,4), содержащего в конечных концентрациях 2,4 мМ MgCl₂, 1-5 мМ глюкозо-6-фосфата (G-6-P), 0,18 ед./мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G-6-P DH), 69 мМ KCl, 0,16 мМ -никотинамидадениндинуклеотидфосфат, окисленная форма (NADP) и 1 мг микросомальный белок/мл. После предварительной инкубации при 37°С в течение 5 минут раствор NADP добавляют для запуска реакции. Время инкубации устанавливают на 0, 10, 20, 30, 45 или 60 минут. Реакцию останавливали путем добавления раствора CH3CN:CH ₃OH (1:1) в том же объеме, как и раствор реакции. Образец после реакции центрифугировали при 3639 g при 4°С в течение 10 минут и полученную надосадочную фракцию анализируют с помощью LC/MS. Используя период времени, во время которого наблюдалась линейная зависимость, период полувыведения подсчитывали по углу наклона. В результате было обнаружено, что соединение Примера 6 имеет период полувыведения 180 минут или более.

Тестовый пример 8: тест социального распознавания

Данный эксперимент выполнялся с использованием крыс (самцов) Sprague-Dawley согласно ранее сообщенному способу (Shimazaki et al., European Journal of Pharmacology, 575, 94-97,2007). Взрослых крыс (в возрасте 9 недель) помещали в тестовую клетку и давали время на адаптацию в течение 30 минут. Через 30 минут молодых крыс (в возрасте 4 недель) помещали в ту же тестовую клетку, содержащую взрослых крыс, и оставляли на 5 минут. Во время этих 5 минут измеряли время, требуемое для взрослых крыс, чтобы продемонстрировать социальное поведение (обнюхивание, груминг, следование) в отношении молодых крыс (время первого исследования). Затем, крыс удаляли из тестовой клетки и возвращали в их домашние клетки. Через 85 минут взрослых крыс вновь помещали в тестовую клетку и давали время для адаптации в течение 30 минут. Тех же молодых крыс, которые были использованы при первом исследовании, помещали в тестовую клетку, после чего измеряли время, требуемое для взрослых крыс, чтобы продемонстрировать социальное поведение (обнюхивание, груминг, следование) в отношении молодых крыс в течение 5 минут (время второго исследования). Социальное распознавание выражали как отношение время второго исследования/время первого исследования. Тестируемое вещество (соединение примера 70) вводили перорально взрослым крысам непосредственно после их первого социального поведения. Полученные результаты приведены в Таблице 3.

Таблица 3
	Отношение (время второго исследования/время первого исследования)
Группа, получавшая носитель	0,87 ± 0,05
Группа, получавшая тестируемое вещество (10 мг/кг)	0,66 ± 0,06 p<0,01
n=18, статистическую значимость определяли с помощью t-теста

Группа, получавшая тестируемое соединение, продемонстрировала существенное снижение отношения время второго исследования/время первого исследования при сравнении с группой, получавшей носитель; это указывает на то, что тестируемое вещество обладает благоприятным действием на когнитивные функции.

Тестовый пример 9: Тест распределения на крысах

Использовали SD крыс, которым перорально вводили однократно соединение Примера 70 в дозе 3 мг/кг (2,75 мг/кг в виде свободной формы), чтобы подтвердить распределение в тканях соединения в плазме, мозге, печени, почке, селезенке, легком, сердце, мышцах, жире, яичках, костном мозге и надпочечниках через 1, 2, 4, 8 и 24 часа после введения. Для количественного подсчета использовали тандемную масс-спектрометрию с высокоэффективной жидкостной хроматографией (LC-MS/MS). В результате в случае соединения Примера 70 неизмененная форма и основные метаболиты его свободной формы (т.е. соединение Примера 6), как было обнаружено, быстро исчезают из всех органов.

Тестовый пример 10: тест цитотоксичности

Засевают клетки CHL/IU, производные из фибробластов легких китайских хомячков (DS Pharma Biomedical Co., Ltd., Japan), и среду заменяют на следующий день другой средой (MEM + 2 мМ L-глутамина + 10% CS (все приобретали в Invitrogen)), содержащей тестируемое соединение в различных концентрациях, после чего культивировали в течение еще 48 часов. Используя набор для подсчета клеток-8 (Dojindo Laboratories, Japan), выживаемость клеток определяли, чтобы получить кривую, горизонтальная ось которой представляет концентрацию тестируемого соединения и вертикальная ось которой представляет выживаемость. Полученную таким образом кривую использовали для определения концентрации тестируемого соединения, при которой выживаемость составляет 50%. В результате такая концентрация была 275, 441 и >640 мкмоль/л для соединений Примеров 56, 62 и 70, соответственно.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Настоящее изобретение делает возможным получение фармацевтических препаратов, которые обладают сильным ингибирующим действием в отношении сочетания с гистаминовыми H3 рецепторами и применимы для профилактики или лечения расстройств, опосредованных H3 гистаминовыми рецепторами, таких как деменция, болезнь Альцгеймера, синдром гиперактивности и дефицита внимания, шизофрения, эпилепсия, судороги центрального генеза, расстройства пищевого поведения, ожирение, диабет, гиперлипидемия, расстройства сна, нарколепсия, синдром апноэ во сне, расстройство циркадного ритма, депрессия, аллергический ринит или другие заболевания. Ожидается, что настоящее изобретение внесет большой вклад в развитие фармацевтической промышленности.