двойные модуляторы 5-ht2a и d3-рецепторов

Формула изобретения

1. Соединение Формулы (I)



где

X независимо представляет собой атом галогена или С_1-6-алкил;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R₁ представляет собой Н;

R₂ представляет собой или

R₃ представляет собой С_1-6 -алкил, С_3-10-циклоалкил, фенил, 6-членный гетероциклоалкил, представляющий собой тетрагидропиранил, или 5-10-членный гетероарил, выбранный из пиридинила, пиразинила, пиримидинила, пиридазинила, бензо[1,3]диоксолила и 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинила; которые возможно замещены и содержат от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из

галогено,

циано,

-SO₂-С_1-6-алкила,

гидроксила,

C_1-6-галогеноалкила,

С_1-6-алкокси,

С_3-10-циклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

4-10-членного гетероциклоалкила, выбранного из морфолинила, 1,1-диоксотиоморфолина, пиперидинила, тетрагидропиранила, тетрагидрофуранила, 1,4-диоксаспиро[4,5]децила, [1,3]диоксоланила, [1,3]диоксанила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, фенила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

5-10-членного гетероарила, выбранного из бензо[1,3]диоксолила, пиразолила, пирролила, возможно замещенного одним или более чем одним R ^a, и

-NR^bR^c, где R^b представляет собой Н или С_1-6-алкил, и где R ^c представляет собой Н или C_1-6-алкил;

R^a выбран из

гидроксила,

C_1-6 -алкила,

C_1-6-алкокси; а также его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение Формулы (I) по п.1, где X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 0, 1 или 2;

R₁ представляет собой атом водорода;

R₂ представляет собой

где R₃ является таким, как определено по п.1; а также его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение Формулы (Ia) по п.1



где X представляет собой атом фтора;

n имеет значение 1;

m имеет значение 1 или 2;

R₄ выбран из группы, состоящей из

галогено, С_1-6-алкокси,

4-10-членного гетероциклоалкила, выбранного из морфолинила, возможно замещенного ди(С_1-6 )алкилом, 1,1-диоксотиоморфолина, пиперидинила, 5-10-членного гетероарила, выбранного из пирролила, и

-NR^b R^c,

где R^a, R^b и R ^c являются такими, как определено по п.1, а также его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение Формулы (Ib) по п.1



где

X представляет собой атом фтора;

n имеет значение 1;

m, p независимо друг от друга имеют значения 0 или 1;

R₄ и R₅ выбраны из группы, состоящей из галогено, С_1-6-алкила,

Y представляет собой атом кислорода или -SO₂;

один или два из А₁, А₂, А₃ , А₄ и А₅ представляют собой атом азота, а остальные представляют собой CR₆, или А₁ , А₂, А₃, А₄ и А₅ представляют собой CR₆, где каждый R₆ независимо представляет собой атом водорода; а также его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение Формулы (Ib) по п.4, где X представляет собой атом фтора;

n, m имеют значения 0 или 1;

р имеет значение 0;

Y представляет собой атом кислорода

один или два из А₁, А₂ , А₃, А₄ и А₅ представляют собой атом азота, а остальные

представляют собой СН₂ ;

а также его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение Формулы (Ic) по п.1



где X представляет собой атом фтора;

n имеет значение 1;

R₈ и R₉ образуют 3-, 4- или 6-членное насыщенное кольцо, возможно содержащее один гетероатом, выбранный из атома кислорода;

R₁₀ может представлять собой заместитель на кольце, образованном R₈ и

R₉, и выбран из группы, состоящей из гидрокси и С_1-6-галогеноалкила;

а также его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение Формулы (Id) по п.1



где X₁ представляет собой Н и Х ₂ представляет собой атом фтора или атом хлора; или

Х₂ представляет собой Н и X₁ представляет собой атом фтора или атом хлора; и

R₁₁ представляет собой С_1-6-алкил, который возможно замещен атомом галогена, гидрокси, С_1-6-галогеноалкилом, С_1-6 -алкокси и С_5-6-циклоалкилом, возможно замещенным С_1-6-алкилом или С_1-6-алкокси;

а также его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение Формулы (Id ) по п.7



где Х₁, Х₂, и R ₁₁ являются такими, как определено по п.7;

а также его фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединение Формулы (Ie) по п.1



где Х₂ представляет собой Н и X ₁ представляет собой атом фтора; и R₁₂ выбран из группы, состоящей из гидрокси и

С_1-6-галогеноалкила;

а также его фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединение Формулы (Ie ) по п.9



где Х₁, Х₂ и R₁₂ являются такими, как определено по п.9;

а также его фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединение Формулы (Ig) по п.1



где X представляет собой атом фтора;

n имеет значение 1;

R₁₃ выбран из группы, состоящей из С_1-6-алкила, фенила, замещенного галогеном или С_1-6-алкокси, и пиридинила;

а также его фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединение Формулы (I) по п.1, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из

4N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамида,

тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-) 3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-6-морфолин-4-ил-никотинамида,

5-морфолин-4-ил-пиразин-2-карбоновой кислоты транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

6-морфолин-4-ил-пиридазин-3-карбоновой кислоты транс(4-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

2-морфолин-4-ил-пиримидин-5-карбоновой кислоты транс(4-{2-[4-(6-фторбензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

3-фтор-N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамида,

3-фтор-N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамида,

транс 4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина,

N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-метокси-бензамида,

4-трет-бутокси-N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[(1]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамида,

4-хлор-N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамида,

4-(1,1-диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-морфолин-4-ил-изоникотинамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-метокси-изоникотинамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-пиперидин-1-ил-бензамида,

2,3-дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил]-циклогексил)-2-(3-метил-пиразол-1-ил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-пиррол-1-ил-бензамида,

1-гидроксициклопропанкарбоновой кислоты транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

1-трифторметил-циклобутанкарбоновой кислоты транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

3,3,3-трифтор-N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-пропионамида,

2-(3,5-диметокси-фенил)-N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамида,

4-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)-N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамида,

бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

N-транс(4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамида,

N-транс(4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамида,

N-транс(4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1 -ил]-этил}-циклогексил)-4-пиперидин-1-ил-бензамида,

4-(2,6-диметил-морфолин-4-ил)-N-транс(4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамида,

4-(1,1-диоксо-1,6,4-тиоморфолин-4-ил)-транс-(4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамида,

бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты транс(4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропионамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(тетрагидро-пиран-2-ил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(R)-тетрагидро-пиран-2-ил-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(S)-тетрагидро-пиран-2-ил-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-транс(4-метокси-циклогексил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-ил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3,3-диметокси-пропионамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(тетрагидро-фуран-2-ил)-ацетамида,

(R)-N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-гидрокси-бутирамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-((S)-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-((1S,3S)-3-метокси-циклопентил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-метокси-4-метил-циклогексил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-транс-метокси-4-метил-циклогексил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-цис-метокси-4-метил-циклогексил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-бутирамида,

(R)-N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-бутирамида,

(S)-N-(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-бутирамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-транс(4-метоксиметил-циклогексил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамида,

этансульфоновой кислоты (4-транс{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

4-хлор-N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензолсульфонамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-метокси-бензолсульфонамида,

пиридин-3-сульфоновой кислоты транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-циано-пропионамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-циано-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(R)-тетрагидро-фуран-2-ил-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-циклопропил-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-гидрокси-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-метансульфонил-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-[1,3]диоксан-2-ил-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(5-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-метокси-циклогексил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-метансульфонамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-хлор-5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(тетрагидро-фуран-2-ил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-метокси-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-((1R,3R-3-метокси-циклопентил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-метокси-циклогексил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамида,

N-транс(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-гидрокси-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-гидрокси-пропионамида,

N-транс(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-гидрокси-циклогексил)-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-((1R,3R)-3-гидрокси-циклопентил)-ацетамида,

тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты транс-(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амида,

N-транс(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-[1,3]диоксан-2-ил-ацетамида,

N-транс(4-{2-[4-(6-метил-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамида.

13. Соединение по любому из пп.1-12, а также его фармацевтически приемлемая соль, обладающие высокой аффинностью к дофаминовому рецептору D₃ и серотониновому рецептору 5-НТ_2А .

14. Фармацевтическая композиция, обладающая высокой аффинностью к дофаминовому рецептору D₃ и серотониновому рецептору 5-НТ_2А, содержащая эффективное количество одного или более чем одного соединения по любому из пп.1-12 и фармацевтически приемлемые эксципиенты.

15. Применение соединения по любому из пп.1-12, а также его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении лекарств, обладающих высокой аффинностью к дофаминовому рецептору D₃ и серотониновому рецептору 5-HT_2A.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединениям общей Формулы (I)

,

где

X независимо представляет собой атом галогена, циано, С_1-6-алкил, С_1-6 -алкокси или С_1-6-галогеноалкил;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R¹ представляет собой Н или С_1-6-алкил;

R² представляет собой или ;

R³ представляет собой атом водорода, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С_2-6 -алкинил, C_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкил, арил, 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, которые возможно замещены и содержат от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из

галогено,

циано,

-SO₂-С_1-6 -алкила,

гидроксила,

С_1-6 -алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

-СО(O)-С_1-6-алкила,

С_1-6 -алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним R ^a,

С_3-10-циклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

4-10-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

арила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

5-10-членного гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, и

-NR^bR ^c, где R^b представляет собой Н или С_1-6 -алкил, и где R^c представляет собой Н, С_1-6 -алкил или арил, возможно замещенный одним или более чем одним R^a;

где R^a выбран из

галогено,

циано,

оксо,

гидроксила,

галогенобензолсульфонила,

С_1-6-алкила,

С_1-6 -галогеноалкила,

-NH(СО)-С_1-6-алкила,

ди(С_1-6)алкиламино,

-О(СО)-С _1-6-алкила,

С_1-6-алкилсульфонила,

С_1-6-алкокси,

С_1-6 -галогеноалкокси,

4-10-членного гетероциклоалкила,

арила,

арилокси или

5-10-членного гетероарила;

а также к их фармацевтически приемлемым солям.

Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы (I) по изобретению являются модуляторами двух типов рецепторов, серотонинового рецептора 5-НТ_2а и дофаминового рецептора D₃.

Соединения по изобретению обладают высокой аффинностью к дофаминовому рецептору D₃ и серотониновому (5-гидрокситриптаминовому; 5-НТ) рецептору 5-НТ_2А и являются эффективными в лечении психотических расстройств, а также других заболеваний, таких как депрессия и тревожность, лекарственная зависимость, деменция и нарушение памяти. Психотические расстройства включают ряд заболеваний, к которым относятся шизофрения, шизоаффективные расстройства, биполярное расстройство, мания, психотическая депрессия и другие психозы, включая паранойю и бред.

В частности, шизофрения характеризуется комплексом симптомов, включающим позитивные симптомы (а именно бред и галлюцинации) и негативные симптомы (а именно ангедонию, замедление речи и задержку мышления). Кроме того, в настоящее время признано, что нарушение познавательных способностей, характеризующееся потерей рабочей памяти, а также другими нарушениями, является третьим основным диагностическим критерием шизофрении. Другие симптомы включают агрессивность, депрессию и тревожность (Stahl, S.М. (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis и Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK). Классификация и клинические признаки данного расстройства приведены в таких диагностических схемах, как DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition) или МКБ-10 (Международный классификатор болезней, 10-е издание). Лекарства, используемые в настоящее время для лечения шизофрении, биполярной мании и других психозов, включают как типичные нейролептики (предпочтительно D₂ /D₃), так и нетипичные, более современные нейролептики, которые оказывают полифармакологическое действие, взаимодействуя с несколькими типами рецепторов (например с D₁, D ₂, D₃, D₄, 5-HT_1A, 5-НТ _2А, 5-HT_2C, H₁, M₁, M ₂, M₄ и так далее; Roth, В.L. et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively nonselective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359). Хотя данные нейролептики относительно успешно (некоторые пациенты проявляют устойчивость к этим средствам) применяются в лечении позитивных симптомов шизофрении, в лечении негативных симптомов, когнитивных расстройств и ассоциированной депрессии и тревожности, все из которых приводят к ухудшению качества жизни пациента и возникновению социально-экономических проблем, они являются менее эффективными (Lieberman, J.A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223). Кроме того, соблюдение больным режима и схемы лечения является невозможным вследствие таких часто встречающихся побочных эффектов, как прибавление в весе, экстрапирамидные симптомы (EPS) и действие на сердечно-сосудистую систему (Lieberman, J.A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223). В настоящем изобретении описаны и предложены для лечения психозов и других заболеваний соединения, обладающие высокой аффинностью и повышенной селективностью в отношении рецепторов D₃ и 5-HT_2A, вызывающие более слабые побочные эффекты.

Дофамин, основной нейромедиатор в группе катехоламинов, участвует в регуляции многих функций, включая эмоции, когнитивные функции, моторные функции и позитивное подкрепление (Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts). Биологическая активность дофамина опосредована через G-белок-сопряженные рецепторы (GPCR); у человека идентифицировано пять различных дофаминовых рецепторов D₁-D₅, из которых D₂ -подобные рецепторы (D₂, D₃ и D₄ ) сопряжены с G-белком G _I (Missale, С. et al. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225). Дофаминовый рецептор D₃ наиболее сильно экспрессируется в прилежащем ядре (Gurevich, Е.V., Joyce, J.N. (1999) Distribution of dopamine D₃ receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D₂ receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80), и предполагается, что он модулирует мезолимбический путь, состоящий из нейронных проекций из вентральной области покрышки, гиппокампа и амигдалы в прилежащее ядро, которое дает проекции в префронтальную кору и поясную кору, а также в различные таламические ядра. Лимбическая петля считается важной для эмоционального поведения, и, соответственно, предполагается, что антагонисты рецептора D₃ модулируют психотические симптомы, такие как галлюцинации, бред и расстройство мышления (Joyce, J.N. and Millan, M.J. (2005) Dopamine D₃ receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol.10, № .13, 917-25), в то же время данные антагонисты не затрагивают D₂-модулируемую стриарную экстрапирамидную систему (ассоциированную с индукцией EPS). Кроме того, согласно опубликованным данным у пациентов, страдающих шизофренией и не получающих лекарств, изменен уровень экспрессии рецептора D₃ (Gurevich, E.V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D₃ receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232) и высвобождения дофамина (Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago), что свидетельствует о том, что нарушение гомеостаза дофамина играет важную роль в этиологии шизофренических симптомов.

Нейромедиатор серотонин связан с некоторыми психическими состояниями, включая шизофрению (Kandel, Е.R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT). Многочисленные исследования, включающие использование в лечении людей психотропного лекарства, лизергиновой кислоты (ЛСД, агониста серотонина), которая может индуцировать симптомы, характерные для шизофрении, такие как галлюцинации (Leikin, J.В. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp.4, 324-350), дают основание предположить, что серотонин вовлечен в психотические расстройства. Кроме того, у пациентов, страдающих шизофренией, обнаружено изменение распределения серотониновых рецепторов в головном мозге, а также изменение серотонинергической активности (Harrison, P.J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D ₁, D₃, D₄) and 5-НТ_2А receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22). У млекопитающих серотонин проявляет свою биологическую активность через 14 5-НТ-рецепторов, относящихся к семейству GPCR (Barnes, N. М., Sharp, Т. (1999) A review of central 5-НТ receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152). В головном мозге человека рецептор 5-НТ_2А наиболее сильно экспрессируется в префронтальной коре и на более низких уровнях в базальных ядрах и гиппокампе (Pompeiano, М. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT_2C receptor family mRNAs: comparison between 5-НТ_2А and 5-HT_2C receptors. Brain Res. Mol. Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J.M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139) и сопряжен преимущественно с G-белком G _q (Roth, В.L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257). Результаты исследований генетической связи полиморфизма 5-НТ _2А с шизофренией (Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT_2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49), а также реактивности к нейролептикам (Arranz, М.J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616) дают дополнительные основания для предположения о роли рецептора 5-НТ_2А в лечении и патологии психоза. Кроме того, рецептор 5-НТ_2А, по-видимому, осуществляет афферентную регуляцию дофаминергической нейротрансмиссии (Porras, G. et al. 5-НТ_2А and 5-НТ _2С/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324 - 2002). Предполагается, что в целом антагонисты рецептора 5-НТ_2А пригодны для лечения расстройств, ассоциированных с дисфункциональной дофаминергической системой. Кроме того, установлено, что антагонизм к рецептору 5-НТ_2А является благоприятным фактором в лечении психоза (обзор, de Angelis, L. (2002) 5-НТ_2А antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112) и действительно является одним из определяющих свойств так называемых нетипичных нейролептиков, которые характеризуются относительно высокой аффинностью к рецептору 5-НТ_2А по сравнению с рецептором D₂ (Meltzer, Н.Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp.Ther. 251, 238-246).

Как отмечено в данном описании выше, соединения по изобретению обладают высокой аффинностью к дофаминовому рецептору D₃ и серотониновому рецептору 5-НТ_2А, и ожидается, что данные соединения будут эффективными в лечении психотических расстройств, которые включают шизофрению, шизоаффективные расстройства, биполярное расстройство, манию, психотическую депрессию и другие психозы, включая паранойю и бред (Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D₃ receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P.J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D₁, D₃, D₄ ) and 5-НТ_2А receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-НТ_2А antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J.N. and Millan, M.J. (2005) Dopamine D₃ receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol.10, No.13, P.917-25); лекарственной зависимости, наркомании и абстиненции (Vorel, S.R. et al. (2002) Dopamine D₃ receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A.C. et al. (2003) The dopamine D₃ receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al., (2003) Acute administration of the selective D₃ receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156); тревожности и депрессии (Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D₃ receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D₃ receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6).

Соединения формулы (I) могут образовывать соли присоединения кислот с такими кислотами, как стандартные фармацевтически приемлемые кислоты, например гидрохлорид, гидробромид, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, салицилат, сульфат, пируват, цитрат, лактат, манделат, тартрат и метансульфонат. Предпочтительными являются гидрохлоридные соли. В объем настоящего изобретения также включены сольваты и гидраты соединений формулы I и их соли.

Соединения формулы (I) могут иметь один или более чем один асимметрический атом углерода и могут существовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, оптически чистых диастереоизомеров, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов. Данные оптически активные формы могут быть получены, например, путем разделения рацематов, путем асимметрического синтеза или асимметрической хроматографии (хроматографии с использованием хирального адсорбента или элюанта). Изобретение включает все данные формы.

Необходимо принимать во внимание, что соединения общей формулы (I) в данном изобретении могут быть модифицированы по функциональным группам с получением производных, которые способны снова превращаться в соответствующее исходное соединение in vivo. Физиологически приемлемые и метаболически лабильные производные, которые способны давать исходные соединения общей формулы I in vivo, также включены в объем данного изобретения.

Нижеприведенные определения общих терминов, используемых в настоящем описании, применяются независимо от того, используются данные термины одни или в комбинации.

Необходимо отметить, что в контексте данного описания и прилагаемой формулы изобретения формы единственного числа существительных включают соответствующие формы множественного числа, если из контекста четко не следует иное.

Термин "арил" означает ароматическую карбоциклическую группу, состоящую из одного кольца или из одного или более конденсированных колец, где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим по природе. Предпочтительными арильными группами являются арильные группы, имеющие от 6 до 10 кольцевых атомов. Предпочтительные арильные группы включают фенил и нафтил, а также арильные группы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже.

Термин "арилокси" означает арильную группу, такую как определено в данном описании выше, присоединенную через атом кислорода. Примером арилокси является фенокси.

Термин "С_1-6-алкил" означает углеводородную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, н-гексил, а также С _1-6-алкильные группы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже.

Термин "ди(С_1-6-алкил)амино" означает атом азота, имеющий в качестве заместителей две С_1-6-алкильные группы, такие как определено в данном описании выше. Примерами ди(С_1-6-алкил)аминогрупп являются диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, метилэтиламино, а также ди(С_1-6-алкил)аминогруппы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже.

Термин "галогено" или "атом галогена" означает атом хлора, иода, фтора и брома.

Термин "С_1-6-галогеноалкил" означает С_1-6-алкильную группу, такую как определено выше, которая замещена одним или более чем одним атомом галогена. Примеры С_1-6-галогеноалкильных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или более чем одним атомом Cl, F, Br или I, а также С_1-6-галогеноалкильные группы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже, но не ограничены ими. Предпочтительными С _1-6-галогеноалкильными группами являются дифтор- или трифтор-метил или этил.

Термин "С_1-6-алкилсульфонил" означает сульфонильную группу (SO₂), которая замещена С_1-6-алкильной группой, такой как определено выше.

Термин "С_1-6-алкокси" означает группу, которая представляет собой алкильную группу, такую как определено выше, присоединенную через атом кислорода.

Термин "С_1-6-галогеноалкокси" означает С _1-6-алкоксигруппу, такую как определено выше, которая замещена одним или более чем одним атомом галогена. Примеры С_1-6 -галогеноалкоксигрупп включают метокси или этокси, замещенные одним или более чем одним атомом Cl, F, Br или I, а также C _1-6-галогеноалкоксигруппы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже, но не ограничены ими. Предпочтительными С_1-6-галогеноалкоксигруппами являются дифтор- или трифтор-метокси или этокси.

Термин "низший алкенил" означает углеводородную группу с нормальной или разветвленной цепью, содержащую от 2 до 7, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, где по меньшей мере одна связь является двойной.

Термин "тиоалкил" означает группу -SR, где R представляет собой алкильную группу, такую как определено выше.

Термин "С_3-10 -циклоалкил" означает одновалентную насыщенную циклическую группировку, состоящую из одного, двух или трех углеродных колец и содержащую от 3 до 10 кольцевых атомов углерода, и включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и полиспирогруппы, такие как бицикло[2,2,2]октанил, бицикло[2,2,1]гептанил, бицикло[3,2,1]октанил или адамантанил, а также С_3-10 -циклоалкильные группы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже, но не ограничен ими.

Термин "тиофенил" в контексте данного описания является синонимом "тиенил" и означает тиофеновый заместитель, то есть C₄H₄S.

Термин "5-10-членный гетероарил" означает моноциклический, бициклический или трициклический радикал, содержащий от 5 до 10 кольцевых атомов, имеющий по меньшей мере одно ароматическое кольцо и помимо этого содержащий один, два или три кольцевых гетероатома, выбранные из N, О и S (остальные кольцевые атомы представляют собой С). Гетероарил возможно может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, циано, алкил, алкокси, тиоалкил, галогено, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, ацетил, -NHCOOC(CH ₃)₃ или галогено-замещенный бензил, а также оксо в неароматической части циклического радикала, если особо не указано иное. Примеры гетероарильных группировок включают возможно замещенный имидазолил, возможно замещенный тиофенил, возможно замещенный оксазолил, возможно замещенный изоксазолил, возможно замещенный тиазолил, возможно замещенный пиразинил, возможно замещенный пирролил, возможно замещенный пиридинил, возможно замещенный пиримидинил, возможно замещенный пиридазинил, возможно замещенный индолил, возможно замещенный изоиндолил, возможно замещенный 2,3-дигидроиндолил, возможно замещенный индазолил, возможно замещенный нафтиридинил, возможно замещенный изохинолинил, возможно замещенный карбазол-9-ил, возможно замещенный фуранил, возможно замещенный бензофуранил, возможно замещенный хинолинил, возможно замещенный бензо[1,3]диоксолил, возможно замещенный бензо[1,2,3]тиадиазолил, возможно замещенный бензо[b]тиофенил, возможно замещенный 9H-тиоксантенил, возможно замещенный тиено[2,3-с]пиридинил, возможно замещенный 3H-имидазо[4,5,b]пиридинил, возможно замещенный фталазинил, возможно замещенный 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил и тому подобное или гетероарильные группировки, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании, но не ограничены ими. Предпочтительными 5-10-членными гетероарильными группировками являются 5- или 6-членные гетероарилы.

Термин "4-10-членный гетероциклоалкил" означает одновалентную насыщенную группировку, состоящую из одного, двух или трех колец, включающих один, два или три гетероатома (выбранные из атома азота, кислорода или серы). Гетероциклоалкил возможно может быть замещен одним, двумя, тремя или четырьмя заместителями, каждый из которых независимо представляет собой гидрокси, алкил, алкокси, тиоалкил, галогено, галогеноалкил, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, амино, алкиламино, диалкиламино, аминокарбонил или карбониламино, если особо не указано иное. Примеры гетероциклических группировок включают пиперидинил, пиперазинил, гомопиперазинил, азепинил, пирролидинил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, хинуклидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, хроманил, тиадиазолилидинил, бензотиазолидинил, бензоазолилидинил, дигидрофурил, тетрагидрофурил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, тиоморфолинилсульфоксид, тиоморфолинилсульфон, дигидрохинолинил, дигидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, 1-оксо-тиоморфолин, 1,1-диоксо-тиоморфолин, 1,4-диазепан, 1,4-оксазепан, а также гетероциклические группы, проиллюстрированные на конкретных примерах, приведенных в данном описании ниже, но не ограничены ими. Предпочтительными 5-10-членными гетероциклоалкилами являются 5- или 6-членные гетероциклоалкилы.

Термин "один или более чем один" в контексте данного описания означает 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, предпочтительно - 1, 2, 3, 4 или 5, и более предпочтительно - 1, 2 или 3.

Термин "оксо" означает группу =O.

Когда R³ представляет собой группу , R⁸ и R⁹ могут образовывать 3-, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, возможно содержащее один или два гетероатома, выбранные из атома кислорода и азота, и R¹⁰ может являться заместителем на кольце, образованном R⁸ и R⁹. В таких случаях R¹⁰ может представлять собой, например, атом галогена, циано, гидроксил, С_1-6алкил, С_1-6галогеноалкил и С_1-6 алкокси.

Термин "фармацевтически приемлемый", например, фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, соль и так далее, означает фармакологически приемлемый, в целом безопасный и по существу нетоксичный для субъекта, которому вводят данное соединение, ни с биологической точки зрения, ни по каким-либо другим соображениям.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" соединения означает соли, которые являются фармацевтически приемлемыми в соответствии с тем, как определено в данном описании выше, и которые обладают желаемой фармакологической активностью соответствующего исходного соединения. Такие соли включают соли присоединения кислот, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, или соли присоединения кислот, образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, винная кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, триметилуксусная кислота и тому подобное.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, которое является эффективным для предотвращения, облегчения или ослабления симптомов заболевания или увеличения продолжительности жизни субъекта, которого лечат.

Соединения по настоящему изобретению также включают соединения Формулы (I), где

X независимо представляет собой атом галогена, циано; С_1-6-алкил, С_1-6-алкокси или С_1-6-галогеноалкил;

n имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R ¹ представляет собой Н или С_1-6-алкил;

R² представляет собой или ;

R³ представляет собой атом водорода, С_1-6-алкил, С_2-6-алкенил, С _2-6-алкинил, C_1-6-алкокси, С_3-10-циклоалкил, 4-10-членный гетероциклоалкил или 5-10-членный гетероарил, которые возможно замещены и содержат от одного до пяти заместителей, выбранных из группы, состоящей из

галогено,

гидрокси,

С_1-6-алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

-СО(O)-С _1-6-алкила,

С_1-6-алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

С_3-10-циклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

4-10-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

арила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

5-10-членного гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, и

-NR^bR^c, где R^b представляет собой Н или С_1-6-алкил, и где R^c представляет собой Н, С_1-6-алкил или арил, возможно замещенный одним или более чем одним R^a;

где R ^a выбран из

галогено,

циано,

оксо,

гидрокси,

галогенобензолсульфонила,

С_1-6-алкила,

С_1-6 -галогеноалкила,

-NH(СО)-С_1-6-алкила,

ди(С_1-6)алкиламино,

-O(СО)-С _1-6-алкила,

С_1-6-алкилсульфонила,

С_1-6-алкокси,

С_1-6 -галогеноалкокси,

4-10-членного гетероциклоалкила,

арила,

арилокси или

5-10-членного гетероарила;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения по настоящему изобретению также включают соединения Формулы (I), где

X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 0, 1 или 2;

R¹ представляет собой атом водорода;

R² представляет собой и

R³ является таким, как определено выше в описании Формулы (I),

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения Формулы (I) также включают соединения Формулы (Ia)

,

где

X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 0, 1 или 2;

m имеет значение 0, 1, 2 или 3;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

галогено,

циано,

гидрокси,

С_1-6-алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

ди(С_1-6 )алкиламино,

-CO(О)-С_1-6-алкила,

С_1-6-алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

С_3-10 -циклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

4-10-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

арила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

5-10-членного гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, и

-NR^bR^c,

где R^a, R^b и R^c являются такими, как определено выше в описании Формулы (I).

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения Формулы (Ia) представляют собой соединения Формулы (Ia), где

X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 1;

m имеет значение 0, 1 или 2;

R⁴ выбран из группы, состоящей из галогено,

С_1-6 -алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним R ^a,

6-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, и

5-6-членного гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

где R^a выбран из галогено, оксо, гидроксила и С_1-6-алкила,

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями Формулы (Ia) являются, например, следующие соединения:

3-Фтор-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-метокси-бензамид,

4-трет-Бутокси-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид,

4-Хлор-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид,

N-транс(4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-пиррол-1-ил-бензамид,

Бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид и

Бензо[1,3]диоксол-5-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид.

Соединения Формулы (I) также включают соединения Формулы (Ib)

,

где

X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 0, 1 или 2;

m, р независимо друг от друга имеют значения 0, 1 или 2;

R⁴ и R⁵ выбраны из группы, состоящей из

галогено,

циано,

гидрокси,

С_1-6-алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

-СО(O)-С_1-6-алкила,

С _1-6-алкокси, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

С_3-10-циклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

4-10-членного гетероциклоалкила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

арила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a,

5-10-членного гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, и

-NR ^bR^c,

где R^a, R ^b и R^c являются такими, как определено в п.1 формулы изобретения;

Y представляет собой атом кислорода или -SO₂-;

один, два или три из А¹, А², А³, А⁴ и А⁵ представляют собой атом азота, а остальные представляют собой CR⁶, или А¹, А², А ³, А⁴ и А⁵ представляют собой CR ⁶, где

каждый R⁶ независимо представляет собой атом водорода или R⁷; и

каждый R⁷ независимо представляет собой С_1-6 алкил, С_1-6алкилокси, гидроксил, амино, С_1-6 алкиламино, N,N-ди-(С_1-6алкил)-амино, галогено, галогено-С _1-6алкил, галогено-С_1-6алкокси, гетеро-С _1-6алкил, С_1-6алкилсульфонил, С_1-6 алкилсульфанил, циано;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительные соединения Формулы (Ib) представляют собой соединения Формулы (Ib), где

X представляет собой атом фтора;

n, m имеют значения 0 или 1;

р имеет значение 0;

R⁴ выбран из группы, состоящей из

галогено,

циано,

гидрокси,

С_1-6-алкила,

С_1-6-галогеноалкила,

Y представляет собой атом кислорода или -SO₂-;

один или два из А¹, А², А³, А ⁴ и А⁵ представляют собой атом азота, а остальные представляют собой СН₂;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями Формулы (Ib) являются, например, следующие соединения:

N-транс-(4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамид,

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-6-морфолин-4-ил-никотинамид,

5-Морфолин-4-ил-пиразин-2-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

6-Морфолин-4-ил-пиридазин-3-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

2-Морфолин-4-ил-пиримидин-5-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

3-Фтор-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамид,

4-(1,1-Диоксо-1,6-тиоморфолин-4-ил)-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-морфолин-4-ил-изоникотинамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-пиперидин-1-ил-бензамид,

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-пиперидин-1-ил-бензамид,

4-(2,6-Диметил-морфолин-4-ил)-N-транс (4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид,

4-(2,6-Диметил-морфолин-4-ил)-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид и

4-(1,1-Диоксо-1,6,4-тиоморфолин-4-ил)-N транс-(4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензамид.

Соединения Формулы (I) также включают соединения Формулы (Ic)

,

где

X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 0, 1 или 2;

R⁸ и R⁹ образуют 3-, 4-, 5- или 6-членное насыщенное кольцо, возможно содержащее один или два гетероатома, выбранные из атома кислорода и атома азота;

R¹⁰ может представлять собой заместитель на кольце, образованном R⁸ и R⁹ , и выбран из группы, состоящей из атома галогена, циано, гидрокси, С_1-6-алкила, С_1-6-галогеноалкила и С _1-6-алкокси;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения Формулы (I) также включают соединения Формулы (Id)

,

где

X₁ представляет собой Н и Х₂ представляет собой атом фтора или атом хлора; или

Х₂ представляет собой Н и X₁ представляет собой атом фтора или атом хлора; и

R¹¹ выбран из группы, состоящей из С_1-6-алкила и С_1-6-алкокси, которые возможно замещены атомом галогена, гидрокси, С_1-6-алкилом, С_1-6-галогеноалкилом, С_1-6-алкокси и С _5-6-циклоалкилом, возможно замещенным С_1-6-алкилом или С_1-6-алкокси;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения Формулы (Id')

,

где Х₁, Х₂ и R¹¹ являются такими, как определено выше в описании Формулы (Id),

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями Формулы (Id') являются, например, следующие соединения:

4N-транс(4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид,

Тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид,

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид,

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид,

транс 4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламин,

2,3-Дигидро-бензо[1,4]диоксин-2-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(3-метил-пиразол-1-ил)-ацетамид,

3,3,3-Трифтор-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-пропионамид,

2-(3,5-Диметокси-фенил)-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-пропионамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(тетрагидро-пиран-2-ил)-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-транс (4-метокси-циклогексил)-ацетамид,

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(1,4-диокса-спиро[4,5]дец-8-ил)-ацетамид и

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3,3-диметокси-пропионамид.

Соединения Формулы (I) также включают соединения Формулы (Ie)

,

где

Х₁ представляет собой Н и Х₂ представляет собой атом фтора или атом хлора; или

Х₂ представляет собой Н и X₁ представляет собой атом фтора или атом хлора; и

R¹² выбран из группы, состоящей из галогено, гидрокси, циано, С_1-6-алкила, C_1-6 -галогеноалкила и С_1-6-алкокси;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения Формулы (Ie')

,

где Х₁, Х₂ и R¹² являются такими, как определено выше в описании формулы (Ie),

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями Формулы (Ie') являются, например, следующие соединения:

1-Гидрокси-циклопропанкарбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид и

1-Трифторметил-циклобутанкарбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид.

Соединения Формулы (I) также включают соединения Формулы (Ig)

,

где

X представляет собой атом фтора или атом хлора;

n имеет значение 0, 1 или 2;

R¹³ выбран из группы, состоящей из С_1-6-алкила, С_1-6-галогеноалкила, С_1-6-алкокси, арила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a, и 5-10-членного гетероарила, возможно замещенного одним или более чем одним R^a;

где R^a представляет собой галогено, С_1-6 -алкил и С_1-6-алкокси;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными соединениями Формулы (Ig) являются, например, следующие соединения:

Этансульфоновой кислоты (4-транс {2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

4-Хлор-N-транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-бензолсульфонамид,

N-транс(4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-метокси-бензолсульфонамид и

Пиридин-3-сульфоновой кислоты транс(4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид.

Особенно предпочтительными соединениями также являются следующие соединения:

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-циано-пропионамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-циано-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(R)-тетрагидро-фуран-2-ил-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-циклопропил-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-гидрокси-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-метансульфонил-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-[1,3]диоксан-2-ил-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(5-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-метокси-циклогексил)-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-метансульфонамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(тетрагидро-фуран-2-ил)-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-метокси-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-((1R,3R)-3-метокси-циклопентил)-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-метокси-циклогексил)-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид,

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-гидрокси-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-гидрокси-пропионамид,

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-гидрокси-циклогексил)-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-((1R,3R)-3-гидрокси-циклопентил)-ацетамид,

Тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты транс-(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид,

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-[1,3]диоксан-2-ил-ацетамид,

N-транс-(4-{2-[4-(6-Метил-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид.

Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединения Формул (I), (Ia), (Ib), (Ic), (Id) (Id ), (Ie), (Ie ) и (Ig), для лечения шизофрении, когнитивных расстройств и лекарственной аддикции.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединений Формулы (I), таких как определено выше.

Для получения соединений формулы (I) по настоящему изобретению может быть использован последовательный или конвергентный синтез. Синтез соединений по изобретению показан на нижеприведенных схемах. Специалисты в данной области техники обладают знаниями, необходимыми для выполнения данных реакций и очистки полученных продуктов. Если не указано иное, обозначения заместителей и индексы, используемые в следующем далее описании способов синтеза, имеют значения, приведенные в данном описании выше.

Более подробно, соединения формулы (I) могут быть получены с помощью методик, приведенных ниже, с помощью методик, приведенных в примерах, или с помощью аналогичных методик. Подходящие условия реакций, используемые на отдельных стадиях реакций, известны специалисту в данной области техники. Исходные вещества либо имеются в продаже, либо могут быть получены с помощью методик, аналогичных методикам, приведенным ниже, с помощью методик, описанных в литературе, цитированной в описании или в примерах, или с помощью методик, известных в данной области техники.

Схема 1

4-(Бензо-изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил транс-этил-циклогексил-амиды или транс-1,4-циклогексил этильные производные Формулы IA могут быть получены в соответствии со Схемой 1 из 4-нитро-фенилуксусной кислоты, в качестве исходного вещества, путем гидрогенизации с использованием в качестве катализатора никеля Ренея. Гидрогенизация с использованием никеля приводит к получению преимущественно желаемого транс-изомера (согласно Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 760-771). Указанный на схеме сложный этиловый эфир может быть получен в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области техники и описанными в приведенной литературе (например, путем обработки этанолом в присутствии кислоты, такой как HCl). Полученная HCl-соль может быть кристаллизована, и затем смесь цис/транс-изомеров может быть разделена с получением чистого транс-аминоэфира гидрохлорида В. Взаимодействие с защитной группой, такой как трет-бутил-дикарбонат, в присутствии основания, такого как триэтиламин, и катализатора, такого как диметиламинопиридин, и последующее восстановление диизобутилалюминийгидридом (ДИБАГ) в подходящем растворителе, например в толуоле, при -78°С приводит к получению альдегида С, который может быть использован без очистки на следующей стадии. Восстановительное аминирование альдегида С замещенным 4-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидином D может быть выполнено с использованием методик, описанных в литературе, методик, приведенных в данном описании, или методик, известных в данной области техники. Восстановительное аминирование можно проводить в присутствии растворителя, такого как 1,2-дихлорметан, и/или восстанавливающего агента, такого как триацетоксиборгидрид натрия, с получением промежуточного соединения Е. Удаление Вос-защитной группы в кислых условиях, например в присутствии трифторуксусной кислоты, в подходящем растворителе, например в ТГФ (тетрагидрофуране), приводит к получению транс-аминоциклогексил-этильного промежуточного соединения F (обычно в виде соли трифторуксусной кислоты (ТФУ)). Реакции между аминным промежуточным соединением F и карбоновыми кислотами (которые либо имеются в продаже, либо могут быть получены с помощью методик, описанных в приведенных ссылках, или с помощью методик, известных в данной области техники) хорошо описаны в литературе (смотри, например, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999) и могут быть выполнены с использованием сшивающих реагентов, таких как, например, N,N-карбонилдиимидазол (CDI), 1-гидрокси-1,2,3-бензотриазол (НОВТ) или O-бензотриазол-1-ил-N,N,N,N-тетраметилурония тетрафторборат (TBTU), в подходящем растворителе, например в диметилформамиде (ДМФА) или диоксане, в присутствии основания (например, триэтиламина или диизопропилэтиламина) с получением соединений формулы IA. В других случаях может быть использован также хлорангидрид в присутствии основания (например, триэтиламина или диизопропилэтиламина) в таком растворителе, как дихлорметан.

Схема 2А

Некоторые замещенные 4-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидины формулы D могут быть получены путем ацилирования по Фриделю-Крафтсу соответствующих производных бензола с использованием подходящей кислоты Льюиса, такой как хлорид алюминия, в присутствии 1-ацетилизонипекотоилхлорида, в таком растворителе, как дихлорбензол, с использованием нагревания до температуры приблизительно 70°С, в соответствии с тем, как описано в Journal of Medicinal Chemistry, 1985, 28, 761-769, Journal of Medicinal Chemistry, 1970, 13, 1-6 или в US Patent № 4355037.

Схема 2В

Альтернативно 4-(бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидины формулы D могут быть получены с использованием в качестве исходного вещества подходящего замещенного бензальдегида, содержащего уходящую группу, такую как, например, F в орто-положении (по аналогии с WO 02066446). Данный бензальдегид может быть превращен в диметилацеталь с использованием такого реагента, как ортомуравьиной кислоты триметиловый эфир, в присутствии каталитического количества кислоты, такой как pTsOH. Взаимодействие полученного ацеталя с триэтилортофосфитом в присутствии кислоты Льюиса, например TiCl₄, в таком растворителе, как CH₂Cl₂, приводит к получению фосфоната, который может быть депротонирован с помощью основания, например н-BuLi, в таком растворителе, как ТГФ, и подвергнут взаимодействию с 1-бензил-пиперидин-4-оном с получением енолового эфира в соответствии со Схемой 2В. Обработка данного енолового эфира кислотой, например концентрированной водной HCl, в таком растворителе, как ацетон, приводит к получению соответствующего кетона. Взаимодействие данного кетона с NH₂OH·HCl в присутствии основания, такого как DIPEA (N,N-диизопропилэтиламин), в таком растворителе, как EtOH, последующее депротонирование полученного оксима основанием, таким как KOtBu, в ТГФ и внутримолекулярная циклизация приводят к получению бензо[d]изоксазольного производного. 4-(Бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидины формулы D получают путем дебензилирования с использованием методик, известных в данной области техники, например путем взаимодействия бензо[d]изоксазольного производного с -хлорэтил хлорформиатом и последующей обработки МеОН (метанолом) при температуре дефлегмации.

Схема 3

В других случаях промежуточное соединение F также может быть подвергнуто взаимодействию с сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соответствующего сульфонильного производного формулы IA.

Способность соединений связываться с рецепторами 5-HT_2A , D₃ и D₂ определяли путем анализа связывания радиолигандов с клонированными рецепторами, селективно экспрессируемыми в клетках НЕК-293 EBNA.

Приготовление препаратов мембран с рецепторами человека D₂, D ₃ и 5-НТ_2А

Клетки НЕК-293 EBNA временно трансфицировали экспрессирующими плазмидами, кодирующими, соответственно, дофаминовый рецептор человека D₂ или D₃ или серотониновый рецептор человека 5-НТ_2А . Клетки собирали через 48 ч после трансфекции, промывали три раза холодным PBS (фосфатно-солевым буфером) и до использования хранили при -80°С. Осадок суспендировали в холодном 50 мМ Трис-HCl-буфере, содержащем 10 мМ ЭДТА (pH 7,4), и гомогенизировали с использованием гомогенизатора Polytron (Kinematica AG, Basel, Switzerland) в течение 20-30 с при 12000 об/мин. После центрифугирования при 48000g в течение 30 мин при 4°С осадок ресуспендировали в холодном 10 мМ Трис-HCl-буфере, содержащем 0,1 мМ ЭДТА (pH 7,4), гомогенизировали и центрифугировали, как описано выше. Затем полученный осадок ресуспендировали в небольшом объеме охлажденного до 0°С 10 мМ Трис-HCl-буфера, содержащего 0,1 мМ ЭДТА (pH 7,4), и гомогенизировали с использованием гомогенизатора Polytron в течение 20-30 с при 12000 об/мин. Содержание белка в данном гомогенате определяли с использованием Bio-Rad (Bradford) Protein Assay (Biorad Laboratories GmbH, München, Germany) в соответствии с инструкцией производителя, используя в качестве стандарта гамма-глобулин. Данный гомогенат хранили в аликвотах при -80°С и размораживали непосредственно перед использованием.

Условия анализа связывания радиолигандов

Аликвоты препаратов мембран размораживали при комнатной температуре, ресуспендировали в буфере для анализа (D₂, D₃: 50 мМ Трис-HCl, 120 мМ NaCl, 5 мМ MgCl₂, 1 мМ ЭДТА, 5 мМ KCl, 1,5 мМ CaCl₂, pH 7,4; 5-НТ_2А: 50 мМ Трис-HCl, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ EGTA, pH 7,4), гомогенизировали с использованием гомогенизатора Polytron в течение 20-30 с при 12000 об/мин и доводили до конечной концентрации, составляющей приблизительно 7,5 мкг белка/лунку (D₂, D₃ ) и 15 мкг белка/лунку (5-НТ_2А), соответственно.

Аффинность связывания (Ki) соединений определяли путем анализа связывания радиолигандов. Мембраны инкубировали в общем объеме 200 мкл, содержащем радиолиганд в заданной, одинаковой во всех пробах, концентрации (конечная концентрация приблизительно 0,7 нМ [³Н]-спиперона для D₂, 0,5 нМ [ ³Н]-спиперона для D₃ и 1,1 нМ [³Н]-кетансерина для 5-НТ_2А) и исследуемое соединение в одной из десяти концентраций в диапазоне от 10 мкМ до 0,1 нМ, в течение 1 ч при комнатной температуре. В конце инкубации реакционные смеси фильтровали через белые 96-луночные планшеты UniFilter с фильтрами GF/C (Packard Bioscience, Zürich, Switzerland; предварительно инкубированными в течение 1 ч в 0,1% полиэтиленимине (PEI) в буфере для анализа) с использованием харвестера Filtermate 196 Harvester (Packard Bioscience) и промывали 3 раза холодным буфером для анализа. Неспецифическое связывание определяли с использованием реакционных смесей, имеющих тот же состав, в присутствии 10 мкМ немеченого спиперона. В каждую лунку добавляли 45 мкл Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland), планшеты запечатывали, встряхивали в течение 20 мин и подсчитывали в течение 3 мин на счетчике Topcount Microplate Scintillation Counter (Canberra Packard SA, Zürich, Switzerland) с коррекцией на гашение.

Данные вычислений

Вычисляли среднее значение СРМ (числа импульсов в минуту) двух независимых проб для каждой из концентраций конкурирующего соединения (y1), затем вычисляли % специфического связывания согласно уравнению (((y1 - неспецифическое связывание)/(общее связывание - неспецифическое связывание))×100). На основе вычисленных значений % специфического связывания строили графики с использованием XLfit, программы для подгонки кривой, в которой для построения графиков методом итераций используется алгоритм Levenburg-Marquardt. Для описания конкурентного связывания по модели моносайтового связывания использовали следующее уравнение: y=А+((В-А)/(1+((х/С)^D))), где у представляет собой % специфического связывания, А представляет собой минимальное значение y, В представляет собой максимальное значение y, С представляет собой ИК₅₀, х представляет собой log₁₀ концентрации конкурирующего соединения и D представляет собой наклон кривой (коэффициент Хилла). По этим кривым определяли ИК₅₀ (ингибирующую концентрацию, при которой вытесняется 50% специфически связанного радиолиганда) и коэффициент Хилла. Константу связывания (Ki) вычисляли с использованием уравнения Cheng-Prusoff: Ki=ИК₅₀/(1+[L]/Kd), где [L] представляет собой концентрацию радиолиганда и Kd представляет собой константу диссоциации радиолиганда и рецептора, определяемую по изотерме насыщения.

Соединения по настоящему изобретению являются селективными модуляторами двух типов рецепторов, серотонинового рецептора 5-НТ_2а и дофаминового рецептора D₃ , как следует из нижеприведенной таблицы активностей, где в качестве примера приведены значения Ki в мкМ для серотонинового рецептора 5-НТ_2а, дофаминового рецептора D₃ и дофаминового рецептора D₂ некоторых соединений по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, например соединения Формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли, и фармацевтически приемлемый носитель. Такие фармацевтические композиции могут находиться в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Данные фармацевтические композиции также могут находиться в форме суппозиториев или инъекционных растворов.

Фармацевтические композиции по изобретению наряду с одним или более чем с одним соединением по изобретению содержат фармацевтически приемлемый носитель. Подходящие фармацевтически приемлемые носители включают фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже и твердых желатиновых капсул может быть использована лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и тому подобное. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и тому подобное; в случае мягких желатиновых капсул носители обычно не требуются, однако это зависит от природы активного вещества. Подходящими носителями для приготовления растворов и сиропов является, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и тому подобное. Для приготовления водных инъекционных растворов водорастворимых солей соединений Формулы I могут быть использованы адъюванты, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и тому подобное, но, как правило, в этом нет необходимости. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и тому подобное.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, подсластители, красящие вещества, корригенты, соли для регулирования осмотического давления, буферные агенты, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут дополнительно содержать другие терапевтически полезные вещества.

В настоящем изобретении также предложен способ приготовления фармацевтических композиций. Такой способ включает использование одного или более чем одного соединения Формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот, и при желании одного или более чем одного другого терапевтически полезного вещества в форме галенова препарата, вместе с одним или более чем с одним терапевтически инертным носителем.

Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть введены стандартным способом, например перорально, ректально или парентерально. Фармацевтические композиции по изобретению могут быть введены перорально, например в форме таблеток, таблеток, покрытых оболочкой, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Фармацевтические композиции также могут быть введены ректально, например в форме суппозиториев, или парентерально, например в форме инъекционных растворов.

Как отмечено в данном описании выше, соединения по изобретению обладают высокой аффинностью к дофаминовому рецептору D₃ и серотониновому рецептору 5-НТ_2А, и ожидается, что данные соединения будут эффективными в лечении психотических расстройств, которые включают шизофрению, шизоаффективные расстройства, биполярное расстройство, манию, психотическую депрессию и другие психозы, включая паранойю и бред (Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D₃ receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P.J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D₁, D₃, D₄ ) and 5-НТ_2А receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT_2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J.N. and Millan, M.J. (2005) Dopamine D₃ receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol.10, No.13, P.917-25); лекарственной зависимости, наркомании и абстиненции (Vorel, S.R. et al. (2002) Dopamine D₃ receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A.C. et al. (2003) The dopamine D₃ receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat. Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003) Acute administration of the selective D₃ receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156); тревожности и депрессии (Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D₃ receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D₃ receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6).

Конечно, вводимую дозу соединений по изобретению можно варьировать в широких пределах, и обычно в каждом конкретном случае она должна быть подобрана в соответствии с индивидуальными потребностями. В общем случае эффективная доза для перорального или парентерального введения находится в диапазоне 0,01-20 мг/кг/сутки, и доза 0,1-10 мг/кг/сутки является предпочтительной для всех описанных показаний. Суточная доза для взрослого человека с массой тела 70 кг, соответственно, находится в диапазоне 0,7-1400 мг в сутки, предпочтительно - 7-700 мг в сутки.

Следующие примеры приведены с целью дополнительного разъяснения изобретения.

Пример 1

4N-транс(4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид

Промежуточное соединение В

Транс-(4-Амино-циклогексил)-уксусной кислоты этиловый эфир

Стадия 1

К раствору, приготовленному из 22,08 г 50% раствора гидроксида натрия и 450 мл деионизованной воды, при перемешивании добавляли (4-нитро-фенил)-уксусную кислоту (50 г, 276 ммоль). Полученный прозрачный желтый раствор переносили в автоклав высокого давления, в который также вносили 30 г (511 ммоль) смоченного водой губчатого никелевого катализатора. Автоклав герметично закрывали, продували азотом и затем заполняли водородом, повышая давление до 115 бар (1,15·10⁷ Па). Данную реакционную смесь перемешивали и нагревали до 125°С в течение 48 ч. Затем автоклав охлаждали, удаляли газ и в атмосфере азота вносили еще 30 г (511 ммоль) губчатого никелевого катализатора. Автоклав снова продували азотом и затем заполняли водородом, повышая давление до 115 бар (1,15·10⁷ Па), нагревали до 130°С при перемешивании (максимальное давление составляло 130 бар (1,3·10⁷ Па)). Гидрогенизацию продолжали в течение 5 суток при температуре 130°С. Затем автоклав охлаждали, удаляли газ и продували азотом, содержимое извлекали, катализатор удаляли путем фильтрования через фильтрующий слой. После удаления растворителя получали 74 г неочищенного вещества. Полученное промежуточное соединение использовали как есть, без очистки, на следующей стадии. МС (масса/заряд): 158,3 (М+Н ⁺).

Стадия 2

Раствор полученной транс-(4-амино-циклогексил)-уксусной кислоты (74 г, 476 ммоль) подводили до pH 5 путем добавления 25% HCl. Смесь упаривали досуха и сушили под вакуумом в течение ночи. Остаток суспендировали в 146 мл 6,5 н. раствора HCl в этаноле, и к данной смеси добавляли 0,6 л этанола. После дефлегмации в течение 4 часов смесь охлаждали и фильтровали, и полученный фильтрат концентрировали досуха под вакуумом. Остаток растворяли в этаноле, обрабатывали диэтиловым эфиром и охлаждали в течение ночи в холодильнике с получением желаемого транс-(4-амино-циклогексил)-уксусной кислоты этилового эфира гидрохлорида (19,7 г, выход 32% за две стадии) в виде белого твердого вещества, которое фильтровали и сушили под вакуумом. МС (масса/заряд): 186,1 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение С

Стадия 1

Транс-(4-трет-Бутоксикарбониламино-циклогексил)-уксусной кислоты этиловый эфир

К раствору транс-(4-амино-циклогексил)-уксусной кислоты этилового эфира (1,28 г, 7 ммоль) в дихлорметане (15 мл) добавляли ди-трет-бутил-дикарбонат (2,26 г, 10 ммоль), триэтиламин (0,699 мл, 7 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (0,042 мл, 0,35 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 8 ч, до завершения реакции согласно результатам ТСХ (тонкослойная хроматография)-анализа. Добавляли воду, и полученный раствор три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, используя смесь гексан:этилацетат (4:2-3:2), с получением 1,2 г (60%) продукта в виде белого твердого вещества. МС (масса/заряд): 284,4 (N-Н⁺).

Стадия 2

Транс-[4-(2-Оксо-этил)-циклогексил]-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

К раствору транс-(4-трет-бутоксикарбониламино-циклогексил)-уксусной кислоты этилового эфира (1,04 г, 4 ммоль) в толуоле (10 мл) при -78°С добавляли 1,2 М раствор ДИБАГ (5,1 мл, 6 ммоль) в толуоле. Данную смесь перемешивали при -78°С в течение 0,5 часа, до завершения реакции согласно результатам ТСХ-анализа. Добавляли воду, и полученный раствор три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Полученный неочищенный продукт использовали без очистки на следующей стадии. МС (масса/заряд): 242,3 (М+Н ⁺).

Промежуточное соединение Е

Транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Смесь 6-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (4 г, 18,1 ммоль), транс-[4-(2-оксо-этил)-циклогексил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (5,4 г, 22,7 ммоль) в 1,2 дихлорэтане (55 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, медленно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (6,9 г, 32,7 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 12 часов, до завершения реакции согласно результатам ТСХ-анализа. Смесь фильтровали, концентрировали досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя CH₂Cl₂-CH ₂Cl₂/MeOH (1-9:1). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали с получением 9,4 г (21 ммоль, выход 100%) светло-коричневого твердого вещества. МС (масса/заряд): 446,3 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение F

Транс 4-{2-{4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламин (мог быть получен в форме соли трифторуксусной кислоты)

9,4 г (21 ммоль) (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира растворяли в дихлорметане (100 мл), добавляли при 0°С трифторуксусную кислоту (13,3 мл, 174 ммоль), и данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Медленно добавляли NaHCO₃ до получения pH 9, и смесь 3 раза экстрагировали дихлорметаном и этилацетатом. Растворитель выпаривали с получением 5,5 г (16 ммоль, 77%) светло-коричневого твердого вещества, которое использовали без очистки на следующих стадиях. МС (масса/заряд): 346,5 (М+Н⁺).

4N-транс (4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид

4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламин (0,03 г, 0,087 ммоль) суспендировали в дихлорметане (0,600 мл), и добавляли триэтиламин (0,013 мл, 0,096 ммоль) и затем ацетилхлорид (0,008 мл, 0,104 ммоль), данную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, до завершения реакции согласно результатам ТСХ-анализа. Добавляли раствор бикарбоната натрия до получения pH 9, и реакционную смесь 3 раза экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу сушили и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя CH₂Cl₂ -CH₂Cl₂/МеОН (1-9:1). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали с получением 0,022 г (0,056 ммоль, выход 65%) белого твердого вещества. МС (масса/заряд): 388,5 (М+Н⁺).

Пример 2

Тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты транс (4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид

Тетрагидро-пиран-4-карбоновую кислоту (0,013 г, 0,096 ммоль), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (0,026 г, 0,08 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (0,04 мл, 0,24 ммоль) перемешивали в 0,6 мл ДМФА в течение 0,5 ч при комнатной температуре, и добавляли транс 4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламин (мог быть получен в форме соли трифторуксусной кислоты) (соль трифторуксусной кислоты) (0,030 г, 0,08 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали досуха, и остаток переносили в метанол и очищали путем препаративной обратнофазовой ЖХВД, используя для элюирования смесь ацетонитрил/вода. Объединенные фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали при пониженном давлении с получением 0,027 г желтоватого твердого вещества (0,06 ммоль, 74%). МС (масса/заряд): 458,5 (М+Н⁺).

В соответствии с методикой синтеза, описанной в Примере 2, из транс 4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (мог быть получен в форме соли трифторуксусной кислоты) и соответствующей кислоты были синтезированы другие производные. Эти производные приведены в Таблице 1 (Примеры 2-41).

Пример 24

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид

Промежуточное соединение Е

Транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Смесь 5-фтор-3-(4-пиперидинил)-1,2-бензизоксазола (1,3 г, 5 ммоль), транс-[4-(2-оксо-этил)-циклогексил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, промежуточное соединение С) (1,6 г, 6 ммоль), триэтиламина (0,64 мл, 5 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (27 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре, медленно добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,9 г, 9 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение 12 часов, до завершения реакции согласно результатам ТСХ-анализа. Смесь фильтровали, концентрировали досуха и очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле, используя CH₂Cl₂-CH ₂Cl₂/МеОН (1-9:1). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали с получением 2,3 г (5,1 ммоль, выход 100%) желтоватого твердого вещества. МС (масса/заряд): 446,3 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение F

Транс 4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламин; соль трифторуксусной кислоты

2,3 г (5 ммоль) транс (4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир растворяли в дихлорметане (15 мл), и добавляли при 0°С трифторуксусную кислоту (10,7 мл, 46 ммоль), данную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Медленно добавляли NaHCO₃ до получения pH 9, и смесь 3 раза экстрагировали дихлорметаном и этилацетатом. Растворитель выпаривали с получением 1,86 г (5,3 ммоль, 100%) белого твердого вещества, которое без очистки использовали на следующих стадиях. МС (масса/заряд): 346,3 (М+Н⁺).

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид

Получали, как описано в Примере 1, из транс 4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина в дихлорметане с использованием триэтиламина и ацетилхлорида. МС (масса/заряд): 388,3 (М+Н⁺).

Пример 25

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-морфолин-4-ил-бензамид

4-Морфолинобензойную кислоту (0,153 г, 0,74 ммоль), 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат (0,026 г, 0,69 ммоль) и N-этилдиизопропиламин (0,350 мл, 2,02 ммоль) перемешивали в 5 мл ДМФА в течение 0,5 ч при комнатной температуре, и добавляли транс 4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламин (соль трифторуксусной кислоты) (0,300 г, 0,69 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали досуха, и остаток переносили в метанол и очищали путем хроматографии, используя для элюирования CH ₂Cl₂-CH₂Cl₂/МеОН (1-9:1). Объединенные фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали при пониженном давлении с получением 0,24 г желтоватого твердого вещества (0,5 ммоль, 70%). МС (масса/заряд): 535,3 (М+Н⁺ ).

Пример 26

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид

Получали, как описано в Примере 25, с использованием 3-метокси-пропионовой кислоты и 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората, N-этилдиизопропиламина в ДМФА и транс 4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (в форме соли трифторуксусной кислоты) в виде белого твердого вещества (0,023 г, 0,05 ммоль, 37%). МС (масса/заряд): 332,4 (М+Н⁺).

Пример 27

N-транс (4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-4-пиперидин-1-ил-бензамид

Получали, как описано в Примере 26, с использованием 4-пиперидин-1-ил-бензойной кислоты, 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората, N-этилдиизопропиламина в ДМФА и транс 4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (в форме соли трифторуксусной кислоты). Данную смесь перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали досуха, и остаток переносили в метанол и очищали путем препаративной обратнофазовой ЖХВД, используя для элюирования смесь ацетонитрил/вода. Объединенные фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали при пониженном давлении с получением 0,028 г желтоватого твердого вещества (0,05 ммоль, 49%). МС (масса/заряд): 533,0 (М+Н ⁺).

В соответствии с методикой синтеза, описанной в Примере 26, из транс 4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (в форме соли трифторуксусной кислоты) и соответствующей кислоты были синтезированы другие производные. Эти производные приведены в Таблице 2 (Примеры 28-30).

Пример 32

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид

Промежуточное соединение D

1-[4-(2,4-Дихлор-бензоил)-пиперидин-1-ил]-этанон

В 23 мл дихлорбензола (200 ммоль) добавляли порциями хлорид алюминия (11, 24 г, 84 ммоль). К данной суспензии также порциями добавляли 8 г 1-ацетилизонипекотоилхлорида (42 ммоль). Смесь перемешивали 10 минут при комнатной температуре и затем при 90°С в течение 4 часов, до завершения реакции согласно результатам ТСХ-анализа; окраска раствора при нагревании менялась от желто-оранжевой до темно-оранжевой. Добавляли воду, и данный раствор три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Данный неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, используя гексан:этилацетат (1:0-0:1), с получением 6,3 г (50%) продукта в виде оранжевого масла. МС (масса/заряд): 300,2 (М⁺).

1-(4-{(2,4-Дихлор-фенил)-[(E)-гидроксиимино]-метил}-пиперидин-1-ил)-этанон

1-[4-(2,4-Дихлор-бензоил)-пиперидин-1-ил]-этанон (5,6 г, 19 ммоль) растворяли в этаноле (140 мл). Добавляли гидроксиламин (5,2 г, 75 ммоль), затем N,N-диизопропилэтиламин (12,8 мл, 75 ммоль), и данную реакционную смесь подвергали дефлегмации при 100°С в течение 12-20 часов, до завершения реакции согласно результатам ТСХ-анализа. Добавляли воду, и данный раствор три раза экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои промывали водой и солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали. Данный неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, используя гексан:этилацетат (1:0-0:1), с получением 2,15 г (37%) продукта в виде белого твердого вещества и 1,12 г исходного вещества, которое не было израсходовано. МС (масса/заряд): 315,1 (М+Н⁺).

1-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этанон

1-(4-{(2,4-Дихлор-фенил)-[(Е)-гидроксиимино]-метил}-пиперидин-1-ил)-этанон (2,15 г, 7 ммоль) растворяли в ТГФ (34 мл) и добавляли трет-бутилат калия (0,844 г, 7,5 ммоль). Данную смесь перемешивали в течение 2 часов, до завершения реакции согласно результатам ТСХ-анализа. Растворитель удаляли, и смесь очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, используя гексан:этил ацетат (1:0-0:1). Объединенные фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали при пониженном давлении с получением 1,45 г бесцветного масла (75%).

МС (масса/заряд): 279,1 (М+Н⁺).

6-Хлор-3-пиперидин-4-ил-бензо[d]изоксазола гидрохлорид

1-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этанон (1,45 г, 5,3 ммоль) разбавляли 6 н. водным раствором HCl (13,8 мл, 16 ммоль), и данную смесь подвергали дефлегмации в течение ночи. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (2×20 мл), и данную смесь экстрагировали. К водной фазе добавляли раствор NaOH до получения pH 11, и данную смесь три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные фракции сушили и упаривали при пониженном давлении с получением 1,14 г светло-коричневого твердого вещества (93%). МС (масса/заряд): 236,9 (М+Н⁺ ).

Промежуточное соединение Е

Транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Получали в соответствии с методикой синтеза промежуточного соединения F (Пример 1) из смеси 6-хлор-3-пиперидин-4-ил-бензо[d]изоксазола гидрохлорида (0,942 г, 4 ммоль), транс-[4-(2-оксо-этил)-циклогексил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (1,06 г, 4 ммоль) и триацетоксиборгидрида натрия (1,51 г, 7 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (9,8 мл). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали с получением 1,2 г (2,6 ммоль, выход 64,3%) светло-коричневого твердого вещества. МС (масса/заряд): 462,4 (М+Н⁺).

Промежуточное соединение F

Транс 4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламин (мог быть получен в форме соли трифторуксусной кислоты)

Получали, как описано в Примере 1, из транс (4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира и трифторуксусной кислоты при 0°С. Данный продукт получали в виде светло-желтого твердого вещества (0,197 г, 52%). МС (масса/заряд): 362,4 (М+Н⁺).

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид

Получали, как описано в Примере 2, из 3-метокси-пропионовой кислоты, 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторбората, N-этилдиизопропиламина и транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (в форме соли трифторуксусной кислоты) в ДМФА, реакцию проводили в течение 12 часов при комнатной температуре. Смесь концентрировали досуха, и остаток переносили в метанол и очищали путем хроматографии, используя для элюирования CH₂Cl₂-CH ₂Cl₂/МеОН (1-9:1). Объединенные фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали при пониженном давлении с получением 0,022 г желтоватого твердого вещества (0,05 ммоль, 45%). МС (масса/заряд): 448,3 (М+Н⁺).

В соответствии с методикой синтеза, описанной в Примере 32, из транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина и соответствующих кислот, которые либо имеются в продаже, либо могут быть получены с использованием методик, известных в данной области техники (например, путем гидролиза соответствующих сложных эфиров), или с использованием методик, приведенных в данном описании выше, были синтезированы другие производные (смотри Таблицу 3).

Пример 42

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил]пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-метокси-4-метил-циклогексил)-ацетамид

8-Метил-1,4-диокса-спиро(4,5)декан-8-ол

Получали путем обработки 1,4-циклогександиона моноэтиленацеталя метиллитием в диэтиловом эфире или MeMgI в соответствии с методикой, описанной в Journal of Organic Chemistry, 71(22), 2006, 8424-8430.

4-Метокси-4-метил-циклогексанон

При комнатной температуре из 8-метил-1,4-диокса-спиро (4,5) декан-8-ола (11,7 г, 68 ммоль), NaH (137 ммоль), MeI (273 ммоль) и Me₄NBr (17 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) получали орто-метилированное 1,4-диокса спиро соединение, которое обрабатывали 25% HCl (13,5 мл) в ацетоне с получением желаемого 4-метокси-4-метил-циклогексанона (9,48 г, 97,6%) в виде масла.

(4-Метокси-4 метил-циклогексилиден)-уксусной кислоты метиловый эфир

Смесь фосфоноуксусной кислоты триметилового эфира (9,11 мл, 56 ммоль) и 1,6 н. н-BuLi (40 мл, 64 ммоль) в ДМЭ (1,2-диметоксиэтане) (60 мл) перемешивали в течение 10 минут при 0°С. Добавляли 4-гидрокси-4-метил-циклогексанон (8 г, 56 ммоль), и данную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 часа, до завершения реакции согласно результатам ТСХ-анализа. После экстракции дихлорметаном получали желаемый продукт (7,71 г, 69%).

(4-цис/транс-Метокси-4-метил-циклогексил)уксусной кислоты метиловый эфир

Получали из (4-метокси-4-метил-циклогексилидин)-уксусной кислоты метилового эфира (7 г, 35 ммоль) в присутствии Pd/C (10%) (35 ммоль) в этилацетате в атмосфере водорода, реакцию проводили при комнатной температуре в течение ночи. МС (масса/заряд): 201,2 (М+Н⁺).

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-цис,транс-метокси-4-метил-циклогексил)-ацетамид

(4-цис/транс-Метокси-4-метил-циклогексил)уксусную кислоту (в форме безводной калиевой соли) получали путем превращения (4-цис/транс-метокси-4-метил-циклогексил)уксусной кислоты метилового эфира (0,157 г, 1 ммоль) в безводную калиевую соль соответствующей кислоты с использованием триметилсиланолата калия KOtSiMe ₃ (0,202 г, 2 ммоль) и перемешивания с 2 мл дихлорметана в течение ночи в соответствии с Tet. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834. Растворитель выпаривали, и полученную соль растворяли в ДМФА (2 мл) и обрабатывали транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламином (в форме соли трифторуксусной кислоты) (0,300 г, 1 моль), 2-(1 Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборатом (0,328 г, 1 ммоль) и N-этилдиизопропиламином (0,530 мл, 3 ммоль) в течение 12 часов при комнатной температуре в соответствии с тем, как описано в Примере 32. МС (масса/заряд): 530,0 (М+Н ⁺).

Пример 42А

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-транс-метокси-4-метил-циклогексил)-ацетамид

Получали путем разделения на хиральной колонке (chiralpak AD) смеси цис- и транс-изомеров N-транс (4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-метокси-4-метил-циклогексил)-ацетамида. МС (масса/заряд): 530,0 (М+Н⁺).

Пример 42В

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-цис-метокси-4-метил-циклогексил)-ацетамид

Получали путем разделения на хиральной колонке (chiralpak AD) смеси цис- и транс-изомеров N-транс (4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-цис-метокси-4-метил-циклогексил)-ацетамида. МС (масса/заряд): 530,1 (М+Н⁺).

Пример 43

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-бутирамид

Получали, как описано в Примере 32, из 3-метокси-масляной кислоты и транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (в форме соли трифторуксусной кислоты) в ДМФА, реакцию проводили в течение 4-12 часов при комнатной температуре. МС (масса/заряд): 462,3 (М+Н⁺).

Пример 43А

(R)-N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-бутирамид

Получали путем разделения на хиральной колонке (chiralpak AD) смеси цис- и транс-изомеров N-транс (4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-бутирамида. МС (масса/заряд): 462,5 (М+Н⁺).

Пример 43В

(S)-N-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-бутирамид

Получали путем разделения на хиральной колонке (chiralpak AD) смеси цис- и транс-изомеров N-транс (4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-бутирамида. МС (масса/заряд): 462,5 (М+Н⁺).

Пример 44

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-транс (4-метоксиметил-циклогексил)-ацетамид

8-Метоксиметил-1,4-диокса-спиро[4,5]декан

1,4-Диоксаспиро[4,5]декан-8-метанол (2 г, 1 ммоль) (имеющийся в продаже или полученный в соответствии с тем, как описано в Bioorganic & Medicinal Chemistry, 13(23), 6309-6323; 2005) метилировали с использованием MeI (1,81 мл, 29 ммоль) и NaH (0,813 г, 20 ммоль) в тетрагидрофуране. После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 2 часов получали 1,4 г (7,8 ммоль) желаемого соединения. МС (масса/заряд): 187,3 (М+Н ⁺).

(4-Метоксиметил-циклогексилиден)-уксусной кислоты метиловый эфир

4-Метоксиметил-циклогексанон получали путем обработки 8-метоксиметил-1,4-диокса-спиро[4,5]декана (1,45 г, 8 ммоль) 1 н. HCl (15,6 мл, 16 ммоль) в ацетоне (35 мл). Ацетон удаляли, и продукт экстрагировали дихлорметаном. Неочищенный 4-метоксиметил-циклогексанон растворяли в 1 мл диметоксиэтана и добавляли в смесь, которую готовили заранее путем добавления н-BuLi (3,54 мл, 6 ммоль) к диэтилфосфоноуксусной кислоты метиловому эфиру (1,03 г, 5 ммоль) в ДМЭ при перемешивании в течение 10 минут при 0°С. Через 2 часа согласно ТСХ-анализу получали (4-метоксиметил-циклогексилиден)-уксусной кислоты метиловый эфир (0,552 г, 2,7 ммоль). МС (масса/заряд): 199,1 (М+Н⁺ ).

(4-Метоксиметил-циклогексил)-уксусной кислоты метиловый эфир

Получали из (4-метоксиметил-циклогексилиден)-уксусной кислоты метилового эфира (0,550 г, 3 моль) путем гидрогенизации с использованием Pd/C (10%) (0,295 г, 0,3 ммоль) в этилацетате (15 мл). 1/3 цис/транс смесь.

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил]пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-транс (4-метоксиметил-циклогексил)-ацетамид

Из KOtSiMe₃ и (4-метоксиметил-циклогексил)-уксусной кислоты метилового эфира получали калиевую соль указанной кислоты (в соответствии с тем, как описано в Примере 42), полученную соль обрабатывали транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламином (в форме соли трифторуксусной кислоты), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборатом и N-этилдиизопропиламином в течение 12 часов при комнатной температуре. Добавляли диэтиловый эфир и фильтровали с получением в основном транс-изомера в виде белого твердого вещества. МС (масса/заряд): 530,2 (М+Н⁺).

Пример 45

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-ацетамид

(4-Оксо-циклогексил)-уксусная кислота

Получали в результате гидролиза (4-оксо-циклогексил)-уксусной кислоты метилового эфира (имеющегося в продаже) с использованием LiOH.

(4-Гидрокси-4-метил-циклогексил)-уксусная кислота

Получали из MeMgBr (взятого в избытке; 26 ммоль) в ТГФ (20 мл) и (4-оксо-циклогексил)-уксусной кислоты (13 ммоль) в соответствии с тем, как описано в Journal of American Society 93 (1), 1971, 121-129.

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-гидрокси-4-метил-ииклогексил)-ацетамид

Получали, как описано в Примере 32, из (4-гидрокси-4-метил-циклогексил)-уксусной кислоты и транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (в форме соли трифторуксусной кислоты) в ДМФА, реакцию проводили в течение 4-12 часов при комнатной температуре. МС (масса/заряд): 516,1 (М+Н⁺).

Пример 46

N-транс (4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид

Получали, как описано в Примере 1, из транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (в форме соли трифторуксусной кислоты) в дихлорметане с использованием триэтиламина и ацетилхлорида. МС (масса/заряд): 404,4 (М+Н ⁺).

Пример 47

Этансульфоновой кислоты (4-транс {2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-амид

Транс 4-{2-[4-(6-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламин (мог быть получен в форме соли трифторуксусной кислоты) (промежуточное соединение F, Пример 1) (0,038 г, 0,11 ммоль) растворяли в ТГФ (0,6 мл), добавляли этансульфонилхлорид, затем триэтиламин (0,018 мл, 0,13 ммоль), и данный раствор перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали досуха, и остаток переносили в метанол и очищали путем препаративной обратнофазовой ЖХВД, используя для элюирования смесь ацетонитрил/вода. Объединенные фракции, содержащие желаемый продукт, упаривали при пониженном давлении с получением продукта (0,023 г, 49%) в виде белого твердого вещества. МС (масса/заряд): 438,1 (М+Н⁺).

В соответствии с методикой синтеза, описанной в Примере 47, из транс 4-{2-[4-(6-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (мог быть получен в форме соли трифторуксусной кислоты) и соответствующих сульфонилхлоридов были синтезированы другие производные. Эти производные приведены в Таблице 4 (Примеры 48-50).

Пример 51

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-циано-ацетамид

Получали по аналогии с соединением Примера 32 из транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (в форме соли трифторуксусной кислоты) и цианоуксусной кислоты с использованием триэтиламина в качестве основания. МС (масса/заряд): 429,4 (М+Н⁺).

Пример 52

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-циано-пропионамид

Получали по аналогии с соединением Примера 40 из транс-4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (в форме соли трифторуксусной кислоты) и калиевой соли 3-цианопропионовой кислоты (полученной путем превращения соответствующего метилового эфира под действием KOtSiMe₃ в безводную калиевую соль указанной кислоты в соответствии c Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834). МС (масса/заряд): 443,2 (М+Н⁺).

Пример 53

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(R)-тетрагидро-фуран-2-ил-ацетамид

Получали путем разделения на хиральной колонке (chiralpak AD) смеси изомеров N-транс-(4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(тетрагидро-фуран-2-ил)-ацетамида (Пример 38). МС (масса/заряд): 474,2 (М+Н⁺).

Пример 54

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-циклопропил-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 444,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии общей методикой, описанной в Примере 32, из транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (гидрохлорида) и циклопропилуксусной кислоты.

Пример 55

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-гидрокси-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 420,2 (М+Н⁺)) получали в соответствии общей методикой, описанной в Примере 32, из транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (гидрохлорида) и гликолевой кислоты.

Пример 56

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-метансульфонил-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 482,1/484,0 (М+Н⁺)) получали в соответствии общей методикой, описанной в Примере 32, из транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина (гидрохлорида) и метансульфонилуксусной кислоты.

Пример 57

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]этил}-циклогексил)-2-[1,3]диоксан-2-ил-ацетамид

Стадия 1: [1,3]Диоксан-2-ил-уксусной кислоты метиловый эфир

Пропан-1,3-диол (2,45 мл, 36 ммоль) растворяли в 100 мл ТГФ и охлаждали до 0-5°С. Добавляли гидрид натрия (1,43 г, 40 ммоль, 55%), и данную реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0-5°С. Добавляли по каплям пропионовой кислоты метиловый эфир (2,97 мл, 36 ммоль), растворенный в 10 мл ТГФ, и перемешивали в течение 3 часов при 0-5°С. Данную реакционную смесь гасили 2 н. раствором HCl и два раза экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Данный неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (дихлорметан). Желаемое соединение получали в виде бесцветной жидкости (2,96 г, 52%).

Стадия 2: N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-[1,3]диоксан-2-ил-ацетамид

[1,3]Диоксан-2-ил-уксусной кислоты метиловый эфир (130 мг, 0,81 ммоль) (Стадия 1) растворяли в 2 мл ТГФ, 1 мл метанола и 1 мл воды. Добавляли моногидрат гидроксида лития (102 мг, 2,43 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Органический растворитель выпаривали, и водную смесь подкисляли путем добавления 2 н. HCl до pH 1. Смесь упаривали досуха, и добавляли транс 4-{2-[4-(6-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламин (гидрохлорид) (150 мг, 0,41 ммоль) (Пример 32, Промежуточное соединение F) в 1 мл ДМФА. Добавляли N,N-диизопропилэтиламин (205 мкл, 1,22 ммоль) и 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония тетрафторборат [TBTU] (157 мг, 0,49 ммоль), и данную реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический экстракт промывали солевым раствором, сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Данный неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (с использованием градиента 100:0 90:10 дихлорметан/метанол). Желаемое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (61 мг, 33%), МС: масса/заряд = 490,3 (М+Н⁺).

Пример 58

N-транс-(4-{2-[4-(5-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-метокси-циклогексил)-ацетамид

Стадия 1: 5-Хлор-3-пиперидин-4-ил-бензо[d]изоксазола гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение может быть получено в соответствии с методиками, описанными в патенте WO 02066446 (Примеры 46 и 48), с использованием в качестве исходного вещества 5-хлор-2-фторбензальдегида.

Стадия 2: Транс-(4-{2-[4-(5-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 462,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 1 (получение промежуточного соединения Е), из смеси 5-хлор-3-пиперидин-4-ил-бензо[d]изоксазола гидрохлорида и транс-[4-(2-оксо-этил)-циклогексил]-карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 1, Промежуточное соединение С).

Стадия 3: Транс-4-{2-[4-(5-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорид

Транс-(4-{2-[4-(5-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (1,35 г, 2,92 ммоль) растворяли в 2 мл дихлорметана и добавляли 4 н. HCl в диоксане (8,8 мл, 38,8 ммоль). Полученную белую суспензию перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре, разбавляли диизопропиловым эфиром и фильтровали. Кристаллы промывали диизопропиловым эфиром и сушили в течение 2 часов при 50°С и давлении <20 мбар (2000 Па) с получением желаемой соли в виде белого твердого вещества (1,65 г, выход количественный) [МС: масса/заряд = 362,2 (М+Н ⁺)].

Стадия 4: N-транс-(4-{2-[4-(5-Хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-метокси-циклогексил)-ацетамид

Получали, как описано в Примере 40, из транс-4-{2-[4-(5-хлор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида (Пример 58, стадия 3) и калиевой соли транс-(4-метокси-циклогексил)-уксусной кислоты (которую получали из метил 4-гидроксифенилацетата путем обработки никель-алюминиевым сплавом в МеОН и последующего метилирования с использованием NaH, MeI и превращения полученного метилового эфира с использованием KOtSiMe₃ в соответствующую безводную калиевую соль кислоты согласно Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834). МС: масса/заряд = 516,0/517,1 (М+Н⁺ ).

Пример 59

N-транс-(4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-метансульфонамид

Стадия 1: Транс-4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 346,2 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 58 (стадии 1, 2 и 3), с использованием в качестве исходного вещества 2,5-дифторбензальдегида.

Стадия 1: N-транс-(4-{2-[4-(5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-метансульфонамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 424,2 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 47, из транс-4-{2-[4-(5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида и метансульфонилхлорида.

Пример 60

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-5-Фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид

Стадия 1: Транс-4-{2-[4-(6-Хлор-5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 380,3/382,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 58 (стадии 1, 2 и 3), с использованием в качестве исходного вещества 4-хлор-2,5-дифторбензальдегида.

Стадия 2: N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 466,1/468,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 32, из транс-4-{2-[4-(6-хлор-5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида и 3-метоксипропионовой кислоты.

Пример 61

N-транс-(4-{2-[4-(6-Хлор-5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(тетрагидро-фуран-2-ил)-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 492,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 60, из транс-4-{2-[4-(6-хлор-5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида и 2-(тетрагидро-фуран-2-ил)-уксусной кислоты (которую получали путем гидролиза имеющегося в продаже соответствующего метилового эфира).

Пример 62

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-метокси-ацетамид

Стадия 1: Транс-4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 364,4 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 58 (стадии 1, 2 и 3), с использованием в качестве исходного вещества 2,4,5-трифторбензальдегида.

Стадия 2: N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-метокси-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 436,3/437,4 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 32, из транс-4-{2-[4-(6-хлор-5-фтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида и метоксиуксусной кислоты.

Пример 63

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-((1R,3R)-3-метокси-циклопентил)-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 504,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 40, из транс-4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида (Пример 62, стадия 1) и калиевой соли рац-транс-(3-метокси-циклопентил)-уксусной кислоты (которую получали из рац-транс-(3-гидрокси-циклопентил)-уксусной кислоты метилового эфира (Helvetica Chimica Acta - Vol.75 (1992) page 1945, 1950) путем метилирования с использованием NaH, MeI и превращения полученного метилового эфира с использованием KOtSiMe ₃ в соответствующую безводную калиевую соль кислоты согласно Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834).

Пример 64

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-метокси-циклогексил)-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 518,4 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 40, из транс-4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида (Пример 62, стадия 1) и калиевой соли транс-(4-метокси-циклогексил)-уксусной кислоты (которую получали из метил 4-гидроксифенилацетата путем обработки никель-алюминиевым сплавом в МеОН и последующего метилирования с использованием NaH, MeI и превращения полученного метилового эфира с использованием KOtSiMe₃ в соответствующую безводную калиевую соль кислоты согласно Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834).

Пример 65

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-метокси-пропионамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 450,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 32, из транс-4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида (Пример 62, стадия 1) и 3-метоксипропионовой кислоты.

Пример 66

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 406,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 32, из транс-4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида (Пример 62, стадия 1) и уксусной кислоты.

Пример 67

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-гидрокси-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 422,2 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 32, из транс-4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида (Пример 62, стадия 1) и гликолевой кислоты.

Пример 68

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-3-гидрокси-пропионамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 436,0 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 32, из транс-4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида (Пример 62, стадия 1) и 3-гидроксипропионовой кислоты.

Пример 69

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-(4-гидрокси-циклогексил)-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 504,1 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 40, из транс-4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида (Пример 62, стадия 1) и калиевой соли транс-(4-гидрокси-циклогексил)-уксусной кислоты (которую получали из метил 4-гидроксифенилацетата путем обработки никель-алюминиевым сплавом в МеОН и превращения полученного метилового эфира с использованием KOtSiMe₃ в соответствующую безводную калиевую соль кислоты согласно Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834).

Пример 70

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-((1R,3R)-3-гидрокси-циклопентил)-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 490,4 (М+Н⁺)) получали в соответствии общей методикой, описанной в Примере 40, из транс-4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида (Пример 62, стадия 1) и калиевой соли рац-транс-(3-гидрокси-циклопентил)-уксусной кислоты (для получения которой использовали методику, описанную в Helvetica Chimica Acta - Vol.75 (1992) p.1945 и p.1950, и затем полученный метиловый эфир превращали с использованием KOtSiMe ₃ в соответствующую безводную калиевую соль кислоты согласно Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834).

Пример 71

Тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты транс-(4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-1-этил}-циклогексил)-амид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 476,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 32, из транс-4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида (Пример 62, стадия 1) и тетрагидро-пиран-4-карбоновой кислоты.

Пример 72

N-транс-(4-{2-[4-(5,6-Дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-2-[1,3]диоксан-2-ил-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 492,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 40, из транс-4-{2-[4-(5,6-дифтор-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида (Пример 62, стадия 1) и калиевой соли [1,3]диоксан-2-ил-уксусной кислоты (для получения которой использовали методику, описанную в Примере 57 (стадия 1), и затем полученный метиловый эфир превращали с использованием KOtSiMe₃ в соответствующую безводную калиевую соль кислоты согласно Tett. Letters, 25(51), 1984, 5831-5834).

Пример 73

N-транс-(4-{2-[4-(6-Метил-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид

Стадия 1: Гранс-4-{2-[4-(6-Метил-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 342,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 58 (стадии 1, 2 и 3), с использованием в качестве исходного вещества 2-фтор-4-метилбензальдегида.

Стадия 2: N-Транс-(4-{2-[4-(6-Метил-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексил)-ацетамид

Указанное в заголовке соединение (МС: масса/заряд = 384,3 (М+Н⁺)) получали в соответствии с общей методикой, описанной в Примере 32, из транс-4-{2-[4-(6-метил-бензо[d]изоксазол-3-ил)-пиперидин-1-ил]-этил}-циклогексиламина гидрохлорида и уксусной кислоты.

Пример А

Таблетки с пленочным покрытием, содержащие указанные ниже ингредиенты, могут быть изготовлены стандартным способом.

Ингредиенты	мг/таблетку
Ядро:
Соединение формулы (I)	10,0 мг	200,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза	23,5 мг	43,5 мг
Лактоза водная	60,0 мг	70,0 мг
Повидон К30	12,5 мг	15,0 мг
Натриевая соль гликолята крахмала	12,5 мг	17,0 мг
Стеарат магния	1,5 мг	4,5 мг
(Масса ядра)	120,0 мг	350,0 мг
Пленочное покрытие:
Гидроксипропилметилцеллюлоза	3,5 мг	7,0 мг
Полиэтиленгликоль 6000	0,8 мг	1,6 мг
Тальк	1,3 мг	2,6 мг
Оксид железа (желтый)	0,8 мг	1,6 мг
Диоксид титана	0,8 мг	1,6 мг

Активный ингредиент просеивают и смешивают с микрокристаллической целлюлозой, данную смесь гранулируют с раствором поливинилпирролидона в воде. Полученный гранулят смешивают с натриевой солью гликолята крахмала и стеаратом магния и прессуют с получением таблеточных ядер массой 120 или 350 мг соответственно. Затем на ядра наносят водный раствор/суспензию вышеупомянутого пленочного покрытия.

Пример Б

Капсулы, содержащие указанные ниже ингредиенты, могут быть изготовлены стандартным способом.

Ингредиенты	мг/капсулу
Соединение формулы (I)	25,0 мг
Лактоза	150,0 мг
Кукурузный крахмал	20,0 мг
Тальк	5,0 мг

Указанные компоненты просеивают и смешивают, и заполняют капсулы размера 2.

Пример В

Инъекционные растворы могут иметь следующую композицию:

Соединение формулы (I)	3,0 мг
Желатин	150,0 мг
Фенол	4,7 мг
Карбонат натрия	до получения pH 7
Вода для инъекционных растворов	до 1,0 мл

Пример Г

Мягкие желатиновые капсулы, содержащие указанные ниже ингредиенты, могут быть изготовлены стандартным способом.

Содержимое капсулы
Соединение формулы (I)	5,0 мг
Желтый воск	8,0 мг
Гидрированное соевое масло	8,0 мг
Частично гидрированные растительные масла	34,0 мг
Соевое масло	110,0 мг
Масса содержимого капсулы	165,0 мг
Желатиновая капсула
Желатин	75,0 мг
Глицерин 85%	32,0 мг
Karion 83	8,0 мг (сухого вещества)
Диоксид титана	0,4 мг
Оксид железа (желтый)	1,1 мг

Активный ингредиент растворяют в теплой расплавленной массе других ингредиентов, и данной смесью наполняют мягкие желатиновые капсулы подходящего размера. Затем наполненные мягкие желатиновые капсулы обрабатывают в соответствии со стандартными методиками.

Пример Д

Пакетики, содержащие указанные ниже ингредиенты, могут быть изготовлены стандартным способом.

Соединение формулы (I)	50,0 мг
Лактоза, тонкоизмельченный порошок	1015,0 мг
Микрокристаллическая целлюлоза (AVICEL РН 102)	1400,0 мг
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы	14,0 мг
Поливинилпирролидон К 30	10,0 мг
Стеарат магния	10,0 мг
Вкусовые добавки	1,0 мг

Активный ингредиент смешивают с лактозой, микрокристаллической целлюлозой и натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и гранулируют со смесью поливинилпирролидона в воде. Полученный гранулят смешивают со стеаратом магния и вкусовыми добавками, и наполняют пакетики.