комбинированная терапия, включающая ингибиторы sglt и ингибиторы dpp4

Формула изобретения

1. Способ повышения уровня в плазме крови активного GLP-1, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23)



где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего:

(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,

Х представляет собой углерод или азот и

Y представляет собой -(СН ₂)_n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)



где А представляет собой -СН₂- или -S-, R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и

R² представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы представляет собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)



где X представляет собой -NR¹R ², где R¹ и R² могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,

-NR³COR ⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,

-NR ⁵CONR⁶R⁷ или -NR⁵CH ₂CH₂NR⁶R⁷, где R⁵ , R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R⁶ и R⁷ могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,

-NR⁸SCO ₂R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или -OR¹⁰ , или -OCOR¹¹, где каждый из R¹⁰ и R ¹¹ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,

Y представляет собой СН₂, СН-ОН, S, S=O или SO ₂,

Z представляет собой атом водорода или циано, и среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,

или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.

2. Способ профилактики или лечения заболевания, которое связано с уровнем в плазме крови активного GLP-1, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23)



где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего:

(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,

Х представляет собой углерод или азот и

Y представляет собой -(СН ₂)_n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)



где А представляет собой -СН₂- или -S-, R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу, и

R² представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы представляет собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)



где Х представляет собой -NR¹R ², где R¹ и R² могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,

-NR³COR ⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,

-NR ⁵CNR⁶R⁷ или -NR⁵CH ₂CH₂NR⁶R⁷, где R⁵ , R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R⁶ и R⁷ могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,

-NR⁸SO ₂R, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или

-OR¹⁰ или -OCOR¹¹, где каждый из R¹⁰ и R ¹¹ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,

Y представляет собой CH₂, CH-OH, S, S=O или SO ₂,

Z представляет собой атом водорода или циано, и среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители, или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Способ по п.1, где заболевание, которое связано с уровнем в плазме крови активного GLP-1, выбирают из диабета, состояния, связанного с диабетом, инфаркта миокарда, нарушения обучаемости, нарушения памяти, удара и нейродегенеративного нарушения.

4. Способ по п.3, где состояние, связанное с диабетом, выбирают из гипергликемии, нарушения толерантности к глюкозе, нарушения уровня глюкозы натощак, резистентности к инсулину, недостаточности бета-клеток поджелудочной железы, недостаточности энтероэндокринных клеток, гликурии, метаболического ацидоза, катаракты, диабетической нефропатии, диабетической нейропатии, диабетической ретинопатии, диабетического заболевания коронарной артерии, диабетического цереброваскулярного заболевания, диабетического заболевания периферических сосудов, метаболического синдрома, гиперлипидемии, атеросклероза, гипертензии и ожирения.

5. Способ по п.3, где нейродегенеративное нарушение выбирают из усиливающего токсическую деятельность повреждения мозга, вызванного тяжелыми эпилептическими припадками, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, прионсвязанного заболевания, заболевания двигательного нейрона, травматического повреждения мозга, повреждения спинного мозга и периферической нейропатии.

6. Способ по п.1 или 2, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (24)



где R^A представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;

или его фармацевтически приемлемую соль.

7. Способ по п.1 или 2, где ингибитор SGLT выбирают из:

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;

3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-1-( -D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;

3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-( -D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и

3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-( -D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и

ингибитор DPP4 выбирают из:

3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли;

ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли; и

(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли.

8. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, которое связано с уровнем в плазме крови активного GLP-1, включающая ингибитор SGLT, ингибитор DPP4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, где ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 присутствуют в количествах, достаточных для повышения уровня активного GLP-1 в плазме крови пациента, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23)



где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего: (1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой небязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,

Х представляет собой углерод или азот и

Y представляет собой -(СН ₂)_n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)



где А представляет собой -СН₂- или -S-, R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R² представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль, или

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)



где Х представляет собой -NR¹R ², где R¹ и R² могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, где гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,

-NR³COR ⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,

-NR ⁵CONR⁶R⁷ или -NR⁵CH ₂CH₂NR⁶R⁷, где R⁵ , R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R⁶ и R⁷ могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,

-NR⁸SO ₂R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или

-OR ¹⁰ или -OCOR¹¹, где каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,

Y представляет собой СН₂, СН-ОН, S, S=O или SO ₂,

Z представляет собой атом водорода или циано, и

среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,

или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (24)



где R^A представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;

или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.

10. Фармацевтическая композиция по п.9, где ингибитор SGLT выбирают из:

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;

3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-1-( -D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;

3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-( -D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и

3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-( -D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и

ингибитор DPP4 выбирают из:

3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли;

ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и (2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Фармацевтическая композиция по п.8, где заболевание, которое связано с уровнем в плазме крови активного GLP-1, выбирают из диабета, состояния, связанного с диабетом, инфаркта миокарда, нарушения обучаемости, нарушения памяти, удара и нейродегенеративного нарушения.

12. Применение ингибитора SGLT в комбинации с ингибитором DPP4 в качестве активных ингредиентов для получения фармацевтического препарата для лечения или профилактики заболевания, связанного с уровнями активного GLP-1 в плазме крови, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23)



где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего: (1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой небязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y- (кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,

Х представляет собой углерод или азот и

Y представляет собой -(СН ₂)_n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)



где А представляет собой -СН₂- или -S-, R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R² представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль, или

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)



где X представляет собой -NR¹R ², где R¹ и R² могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, где гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,

-NR³COR ⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,

-NR ⁵CONR⁶R⁷ или -NR⁵CH ₂CH₂NR⁶R⁷, где R⁵ , R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил или R⁶ и R⁷ могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,

-NR⁸SO ₂R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или

-OR ¹⁰ или -OCOR¹¹, где каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,

Y представляет собой СН₂, СН-ОН, S, S=O или SO ₂,

Z представляет собой атом водорода или циано, и

среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,

или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.

13. Применение по п.12, где ингибитор SGLT представляет

собой соединение формулы (24)



где R^A представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиоксигруппы, этиленоксигруппы, моно- или ди-низшей алкиламиногруппы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;

или его фармацевтически приемлемую соль.

14. Применение по п.12, где ингибитор SGLT выбирают из:

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;

3-(5-(4-фторфенил)-2-тиенилметил)-1-( -D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;

3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-( -D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и

3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-( -D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и ингибитор DPP4 выбирают из:

3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли;

ситаглиптина или его фармацевтически приемлемой соли и

(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли.

15. Продукт, содержащий ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения для профилактики или лечения заболевания, связанного с уровнями активного GLP-1 в плазме крови, где ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23)



где кольцо А и кольцо В представляют собой одно из следующего:

(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y- (кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол,

Х представляет собой углерод или азот и

Y представляет собой -(СН ₂)_n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль; и

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29)



где А представляет собой -СН₂- или -S-, R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и

R представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы представляет собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31)



где Х представляет собой -NR¹R ², где R¹ и R² могут быть одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,

-NR³COR ⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,

-NR ⁵CONR⁶R⁷ или -NR⁵CH ₂CH₂NR⁶R⁷, где R⁵ , R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R⁶ и R⁷ могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,

-NR⁸SO ₂R⁹, где R⁸ и R⁹ являются одинаковыми или разными и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или

-OR ¹⁰ или -OCOR¹¹, где каждый из R¹⁰ и R¹¹ представляет собой

атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,

Y представляет собой СН₂, СН-ОН, S, S=O или SO₂,

Z представляет собой атом водорода или циано, и среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,

или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к композициям и способам повышения уровня в плазме крови активного GLP-1 у млекопитающего. Настоящее изобретение дополнительно относится к композициям и способам облегчения болезненных состояний за счет повышения уровня в плазме крови активного GLP-1.

Предшествующий уровень техники

Глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1) представляет собой гормон инкретин, который высвобождается из L-клеток в нижней части тонкого кишечника после приема пищи. Было показано, что GLP-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина из -клеток поджелудочной железы и повышает массу -клеток поджелудочной железы. Также было показано, что GLP-1 снижает скорость опустошения желудка и промотирует насыщение. Однако GLP-1 быстро расщепляется дипептидилпептидазой 4 (DPP4), что приводит к дезактивации его биологической активности. Соответственно предполагается, что ингибиторы DPP4 можно будет использовать в качестве агентов против диабета и против ожирения.

Сотранспортеры натрий-глюкоза (SGLT), в основном выявленные в кишечнике и почках, представляют собой семейство белков, вовлеченное в поглощение глюкозы. Глюкоза плазмы крови фильтруется в клетках клубочковой зоны надпочечников и повторно поглощается с помощью SGLT в проксимальных канальцах. Соответственно, ингибирование SGLT вызывает выведение глюкозы крови в мочу и приводит к снижению уровня глюкозы в плазме крови. Действительно, на животной модели диабета подтверждается, что при непрерывном подкожном введении ингибитора SGLT, флоризина, уровень глюкозы в крови может быть нормализован и могут быть улучшены путем поддержания нормального уровня глюкозы в крови секреция инсулина и резистентность к инсулину [см., Journal of Clinical Investigation, vol. 79, p. 1510 (1987); там же, vol. 80, p. 1037 (1987); там же, vol. 87, p. 561 (1991)].

Кроме того, при длительном лечении ингибитором SGLT на животных моделях диабета ответная реакция на секрецию инсулина и чувствительность к инсулину на животных моделях улучшались без какого-либо неблагоприятного действия на почки или дисбаланса уровней электролитов в крови и в результате предотвращались начало и развитие диабетической нефропатии и диабетической нейропатии [см., Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, p. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, p. 578 (2001)].

Принимая во внимание вышеизложенное, ожидается, что ингибиторы SGLT будут улучшать секрецию инсулина и резистентность к инсулину путем понижения уровня глюкозы в крови диабетических пациентов и предотвращать начало и развитие сахарного диабета и диабетических осложнений.

Сущность изобретения

Авторы настоящего изобретения установили, что введение ингибитора SGLT в комбинации с ингибитором DPP4 может обеспечить неожиданный синергетический эффект в повышении уровня в плазме крови активного GLP-1 у пациента по сравнению с эффектом, который достигается при введении по отдельности ингибитора SGLT или ингибитора DPP4.

Соответственно, в одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинации ингибитора SGLT и ингибитора DPP4, такой, что комбинация обеспечивает эффект повышения уровня в плазме крови активного GLP-1 у пациента по сравнению с эффектом, который достигается при введении по отдельности ингибитора SGLT или ингибитора DPP4.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению комбинации ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор SGLT и ингибитор DPP4, для применения для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей ингибитор SGLT и ингибитор DPP4.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к продукту, содержащему ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 в виде комбинированного препарата для одновременного, отдельного или последовательного введения для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем в плазме крови активного GLP-1.

Подробное описание изобретения

Как использовано в данном описании, термин «диабет» охватывает как инсулинозависимый сахарный диабет (так же известный, как диабет типа 1), так и инсулинонезависимый сахарный диабет (также известный, как диабет типа 2).

Термин "заболевание, которое связано с активным в плазме крови уровнем GLP-1" включает диабет, состояние, связанное с диабетом, ожирение, инфаркт миокарда, удар, ухудшение обучаемости, нарушение памяти и нейродегенеративное нарушение.

Термин "состояние, связанное с диабетом" включает гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение уровня глюкозы натощак, резистентность к инсулину, недостаточность бета-клеток поджелудочной железы, недостаточность энтероэндокринных клеток, гликурию, метаболический ацидоз, катаракту, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическое заболевание коронарной артерии, диабетическое цереброваскулярное заболевание, диабетическое заболевание периферических сосудов, метаболический синдром, гиперлипидемию, атеросклероз, удар, гипертензию и ожирение.

Термин "галоген" или "гало" относится к хлору, брому, фтору и йоду, и хлор и фтор являются предпочтительными.

Термин "алкил" означает линейную или разветвленную одновалентную насыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, если не указано другого. Линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и линейная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкила включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил, децил и их различные разветвленные изомеры. Кроме того, при необходимости алкильная группа может быть необязательно и независимо замещена 1-4 заместителями, как перечислено ниже.

Термин "алкилен" означает линейную или разветвленную двухвалентную насыщенную углеводородную цепь, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, если не указано другого. Линейная или разветвленная алкиленовая группа, имеющая от 1 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и линейная или разветвленная алкиленовая группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкилена включают метилен, этилен, пропилен и триметилен. При необходимости, алкиленовая группа необязательно может быть замещенной аналогично «алкильной» группе, как отмечено выше.

Когда алкилен соединен с двумя разными атомами углерода бензольного кольца, они образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, и который необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, определенными далее.

Термин "алкенил" означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, имеющую от 2 до 12 атомов углерода и содержащую по крайней мере одну двойную связь, если не указано другого. Предпочтительный "алкенил" представляет собой линейную или разветвленную алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, и линейная или разветвленная алкенильная группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкенила включают винил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 4-пентенил, 3-пентенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 3-октенил, 3-ноненил, 4-деценил, 3-ундеценил, 4-додеценил и 4,8,12-тетрадекатриенил. Алкенильная группа при необходимости может быть необязательно и независимо замещена 1-4 заместителями, как отмечается далее.

Термин "алкенилен" означает линейную или разветвленную двухвалентную углеводородную цепь, имеющую от 2 до 12 атомов углерода и содержащую по крайней мере одну двойную связь, если не указано другого. Линейная или разветвленная алкениленовая группа, имеющая от 2 до 6 атомов углерода, является предпочтительной, и линейная или разветвленная алкениленовая группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры алкенилена включают винилен, пропенилен, бутадиенилен. При необходимости, алкениленовая группа необязательно может быть замещена 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Когда алкениленовая группа соединена с двумя разными атомами углерода бензольного кольца, они образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл (например, конденсированное бензольное кольцо) вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, и который необязательно может быть замещенным одним или несколькими заместителями, определенными далее.

Термин "алкинил" означает линейную или разветвленную одновалентную углеводородную цепь, имеющую по крайней мере одну тройную связь, если не указано другого. Предпочтительная алкинильная группа представляет собой линейную или разветвленную алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, и линейная или разветвленная алкинильная группа, имеющая от 2 до 4 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры "алкинила" включают 2-пропинил, 3-бутинил, 2-бутинил, 4-пентинил, 3-пентинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 2-гептинил, 3-гептинил, 4-гептинил, 3-октинил, 3-нонинил, 4-децинил, 3-ундецинил и 4-додецинил. При необходимости, алкинильная группа необязательно и независимо может быть замещенной 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "циклоалкил" означает моноциклическое или бициклическое одновалентное насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 12 атомов углерода, если не указано другого, и моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 3 до 7 атомов углерода, является более предпочтительной. Примеры циклоалкила включают моноциклические и бициклические алкилы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклодецил. При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Циклоалкильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "циклоалкилиден" означает моноциклическое или бициклическое двухвалентное насыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 3 до 12 атомов углерода, если не указано другого, и моноциклическая насыщенная углеводородная группа, имеющая от 3 до 6 атомов углерода, является предпочтительной. Примеры "циклоалкилидена" включают моноциклический и бициклический алкилиден, такой как циклопропилиден, циклобутилиден, циклопентилидин и циклогексилиден. При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, циклоалкилиденовая группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "циклоалкенил" означает моноциклическое или бициклическое одновалентное ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 4 до 12 атомов углерода и содержащее по крайней мере одну двойную связь, если не указано другого. Предпочтительная циклоалкенильная группа представляет собой моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 4 до 7 атомов углерода. Примеры "циклоалкенила" включают моноциклический алкенил, такой как циклопентенил, циклопентадиенил и циклогексенил. При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, циклоалкенильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "циклоалкинил" означает моноциклическое или бициклическое ненасыщенное углеводородное кольцо, имеющее от 6 до 12 атомов углерода и содержащее по крайней мере одну тройную связь, если не указано другого. Предпочтительная циклоалкинильная группа представляет собой моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу, имеющую от 6 до 8 атомов углерода. Примеры "циклоалкинила" включают моноциклический алкинил, такой как циклооктинил и циклодецинил. При необходимости, данные группы могут быть необязательно замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, циклоалкинильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "арил" или "Арил" означает моноциклическую или бициклическую одновалентную ароматическую углеводородную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, если не указано другого. Примеры арила включают фенил и нафтил (включая 1-нафтильную группу и 2-нафтильную группу). При необходимости, данные группы могут быть необязательно и независимо замещенными 1-4 заместителями, как отмечено далее. Помимо этого, арильная группа необязательно может быть конденсированной с насыщенным углеводородным кольцом или ненасыщенным углеводородным кольцом (при необходимости, указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂), и данное конденсированное насыщенное углеводородное кольцо и конденсированное ненасыщенное углеводородное кольцо могут быть необязательно и независимо замещены 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо" означает ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, и предпочтительное кольцо представляет собой 4-7-членное насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из атома азота, атома кислорода и атома серы, если не указано другого. Примерами ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца являются пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, пиразол, оксазол, изоксазол, 4,5-дигидрооксазолил, тиазол, изотиазол, тиадиазол, триазол и тетразол. Среди них предпочтительно могут быть использованы пиридин, пиримидин, пиразин, фуран, тиофен, пиррол, имидазол, оксазол и тиазол. При необходимости, ненасыщенное моноциклическое гетероциклическое кольцо может быть необязательно и независимо замещено 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо" означает углеводородное кольцо, включающее насыщенное или ненасыщенное углеводородное кольцо, конденсированное с вышеуказанным ненасыщенным моноциклическим гетероциклическим кольцом, где указанное насыщенное углеводородное кольцо и ненасыщенное углеводородное кольцо необязательно могут содержать в кольце атом кислорода, атом азота, атом серы, SO или SO₂, если необходимо. Примеры ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца включают бензотиофен, индол, тетрагидробензотиофен, бензофуран, изохинолин, тиенотиофен, тиенопиридин, хинолин, индолин, изоиндолин, бензотиазол, бензоксазол, индазол и дигидроизохинолин. Кроме того, «гетероциклическое кольцо» также включает его возможные N- или S-оксиды.

Термин "гетероциклил" означает одновалентную группу вышеуказанного ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца или ненасыщенного конденсированного гетеробициклического кольца и одновалентную группу насыщенного варианта вышеуказанного ненасыщенного моноциклического гетероцикла или ненасыщенного конденсированного гетеробицикла. При необходимости, гетероциклил может быть необязательно и независимо замещен 1-4 заместителями, как отмечено далее.

Термин "алканоил" включает формил и алкил, связанные с карбонилом, если не указано другого.

Термин "алкокси" включает алкил, связанный с кислородом, если не указано другого.

Примеры заместителя для каждой из вышеуказанных групп включают галоген (например, фтор, хлор, бром и йод), нитро, циано, оксо, гидрокси, меркапто, карбоксил, сульфо, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилиденметил, циклоалкенил, циклоалкинил, арил, гетероциклил, алкокси, алкенилокси, алкинилокси, циклоалкилокси, циклоалкенилокси, циклоалкинилокси, арилокси, гетероциклилокси, алканоил, алкенилкарбонил, алкинилкарбонил, циклоалкилкарбонил, циклоалкенилкарбонил, циклоалкинилкарбонил, арилкарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонил, алкенилоксикарбонил, алкинилоксикарбонил, циклоалкилоксикарбонил, циклоалкенилоксикарбонил, циклоалкинилоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алканоилокси, алкенилкарбонилокси, алкинилкарбонилокси, циклоалкилкарбонилокси, циклоалкенилкарбонилокси, циклоалкинилкарбонилокси, арилкарбонилокси, гетероциклилкарбонилокси, алкилтио, алкенилтио, алкинилтио, циклоалкилтио, циклоалкенилтио, циклоалкинилтио, арилтио, гетероциклилтио, амино, моно- или ди-алкиламино, моно- или ди-алканоиламино, моно- или ди-алкоксикарбониламино, моно- или ди-арилкарбониламино, алкилсульфиниламино, алкилсульфониламино, арилсульфиниламино, арилсульфониламино, карбамоил, моно- или ди-алкилкарбамоил, моно- или ди-арилкарбамоил, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, циклоалкилсульфинил, циклоалкенилсульфинил, циклоалкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, циклоалкилсульфонил, циклоалкенилсульфонил, циклоалкинилсульфонил, арилсульфонил и гетероциклилсульфонил. Каждая указанная выше группа необязательно может быть замещенной данными заместителями.

Кроме того, термины, такие как галогеналкил, галоген-низший алкил, галогеналкокси, галоген-низший алкокси, галогенфенил и галогенгетероциклил, означают алкил, низший алкил, алкокси, низший алкокси, фенильную группу или гетероциклил (далее упоминаемые как "алкил и т.д."), замещенные одним или несколькими галогенами соответственно. Предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-7 галогенами, и более предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-5 галогенами. Аналогично термины, такие как гидроксиалкил, гидрокси-низший алкил, гидроксиалкокси, гидрокси-низший алкокси и гидроксифенил, означают алкил и т.д., замещенный одной или несколькими гидроксильными группами. Предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-4 гидроксильными группами, и более предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-2 гидроксильными группами. Далее, термины, такие как алкоксиалкил, низший алкоксиалкил, алкокси-низший алкил, низший алкокси-низший алкил, алкоксиалкокси, низший алкоксиалкокси, алкокси-низший алкокси, низший алкокси-низший алкокси, алкоксифенил и низший алкоксифенил, означают алкил и т.д., замещенный одной или несколькими алкоксильными группами. Предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-4 алкоксильными группами, и более предпочтительные примеры включают алкил и т.д., замещенный 1-2 алкоксильными группами.

Термины "арилалкил" и "арилалкокси", использованные по отдельности или как часть другой группы, относятся к алкильным и алкоксильным группам, как описано выше, имеющим арильный заместитель.

Термин "низший", использованный в определениях для формул в настоящем описании, означает линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, если не определено иное. Более предпочтительно он означает линейную или разветвленную углеродную цепь, имеющую от 1 до 4 атомов углерода.

Термин "пролекарство" означает сложный эфир или карбонат, который может быть образован путем взаимодействия одной или нескольких гидроксильных групп соединения, используемого в комбинированной терапии по настоящему изобретению, с ацилирующим агентом с помощью общепринятого способа. Примеры сложного эфира включают ацетат, пивалат, метилкарбонат и бензоат. Кроме того, термин «пролекарство» также означает сложный эфир или амид, который аналогично может быть образован путем взаимодействия одной или нескольких гидроксильных групп соединения, используемого в комбинированной терапии по настоящему изобретению, с -аминокислотой или -аминокислотой с использованием конденсирующего агента с помощью общепринятого способа.

Примеры фармацевтически приемлемой соли ингибиторов SGLT или ингибиторов DPP4 включают соль с щелочным металлом (например, литий, натрий и калий), соль с щелочноземельным металлом (например, кальций и магний), соль с цинком или алюминием, соль с органическим основанием (например, аммиак, холин, диэтаноламин, лизин, этилендиамин, трет-бутиламин, трет-октиламин, трис(гидроксиметил)аминометан, N-метилглюкозамин, триэтаноламин и дегидроабиэтиламин), соль с неорганической кислотой (например, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота), соль с органической кислотой (например, муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота и бензолсульфоновая кислота) и соль с кислой аминокислотой (например, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота).

Кроме того, термин "фармацевтически приемлемая соль", использованный в данном описании, охватывает ее сольваты и гидраты.

Очевидно, что некоторые соединения, использованные в композициях или комбинации по настоящему изобретению, могут иметь один или несколько асимметрических атомов углерода в своей структуре. Предполагается, что настоящее изобретение включает в свой объем стереохимически чистые изомерные формы соединений, а также их рацематы. Стереохимически чистые изомерные формы могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Диастереоизомеры могут быть разделены методами физического разделения, такими как дробная кристаллизация и хроматографические методы, и этантиомеры могут быть отделены друг от друга путем селективной кристаллизации диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами или основаниями или с помощью хиральной хроматографии. Чистые стереоизомеры могут также быть получены синтетически из подходящих стереохимически чистых исходных веществ или с помощью использования стереоспецифических реакций.

Ингибиторы SGLT хорошо известны специалистам в данной области, и примеры ингибиторов SGLT описаны во многих публикациях или в патентной литературе.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой С-арилглюкозиды, описанные в WO 01/27128, которые представлены формулой (1):

,

где R¹, R² и R ^2a независимо представляют собой водород, OH, OR⁵ , алкил, CF₃, OCHF₂, OCF₃, SR ⁵ⁱ или галоген, или два из R¹, R² и R^2a вместе с углеродами, с которыми они связаны, могут образовывать аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO ₂;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, OH, OR^5a, OАрил, OCH ₂Арил, алкил, циклоалкил, CF₃, -OCHF₂ , -OCF₃, галоген, -CN, -CO₂R^5b , -CO₂H, -COR^6b, -CH(OH)R^6c, -CH(OR^5h)R^6d, -CONR⁶R^6a , -NHCOR^5c, -NHSO₂R^5d, -NHSО ₂Арил, Арил, -SR^5e, -SOR^5f, -SO ₂R^5g, -SО₂Арил или пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO ₂, или R³ и R⁴ вместе с углеродами, с которыми они связаны, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

R⁵, R ^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R ^5e, R^5f, R^5g, R^5h и R ⁵ⁱ независимо представляют собой алкил;

R⁶, R^6a, R^6b, R^6c и R^6d независимо представляют собой водород, алкил, арил, алкиларил или циклоалкил, или R⁶ и R^5a вместе с азотом, с которым они связаны, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

A представляет собой О, S, NH или (CH₂)_n, где n равно 0-3, и их фармацевтически приемлемые соли, все стереоизомеры и все сложноэфирные пролекарства.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой дапаглифлозин, представленный формулой (2):

,

его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сложноэфирное пролекарство.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой С-арилглюкозидное соединение, описанное в WO 2006/034489, которое представлено формулой (3):

,

его фармацевтически приемлемую соль, стереоизомер или сложноэфирное пролекарство.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой О-арилглюкозиды, описанные в WO 01/74834, которые представлены формулой (4):

,

где Y представляет собой

или гетероарил;

R¹ , R², R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, OH, OR⁷ , низшего алкила или галогена, или два из R¹, R ², R³ и R⁴ вместе с углеродами, с которыми они связаны, могут образовывать аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

R⁵ и R⁶ являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, OH, OR^7a, -OАрила, -ОCH₂ Арила, низшего алкила, циклоалкила, Арила, арилалкила, CF ₃, арилалкенила, -OCHF₂, -OCF₃, галогена, -CN, -CO2R^7b, -CO₂H, COR^8f, CHOHR^8g, CH(OR^7h)R^8h, -CONR ⁸R^8a, -NHCOR^7c, -NHSO₂ R^7d, -NHSО₂Арила, -SR^7e, -SOR ^7f, -SO₂R^7g, -SО₂Арила, -OCH₂CO₂R⁷ⁱ, -OCH₂ CO₂H, -OCH₂CONR^8bR^8c , -OCH₂CH₂NR^8dR^8e или пяти-, шести- или семичленного гетероцикла, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂; или R⁵ и R⁶ вместе с углеродами, с которыми они связаны, образует аннелированный пяти-, шести- или семичленный карбоцикл или гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

R ⁷, R^7a, R^7b, R^7c, R ^7d, R^7e, R^7f, R^7g и R ⁷ⁱ независимо представляют собой низший алкил;

R⁸, R^8a, R^8b, R^8c , R^8d, R^8e, R^8f, R^8g и R^8h являются одинаковыми или разными и независимо выбраны из водорода, алкила, арила, арилалкила, циклоалкила, или вместе с азотом, с которым они связаны, образуют аннелированный пяти-, шести- или семичленный гетероцикл, который может содержать 1-4 гетероатома в кольце, которые представляют собой N, О, S, SO и/или SO₂;

A представляет собой О(CH₂)_m, S, NH(CH₂)_m или (CH₂)_n, где n равно 0-3 и m равно 0-2, и их фармацевтически приемлемые соли, все стереоизомеры и все сложноэфирные пролекарства.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные глюкопиранозилоксибензилбензола, описанные в WO 02/028872, которые представлены формулой (5):

,

где P представляет собой группу, образующую пролекарство; и R представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, низший алкокси-замещенный низший алкил, низший алкокси-замещенный низший алкокси или низший алкокси-замещенный низший алкилтио.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные глюкопиранозилоксибензилбензола, описанные в WO 01/68660, которые представлены формулой (6):

,

где R¹ представляет собой водород или гидрокси(низший алкил); и R² представляет собой низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, гидрокси(низший алкил), гидрокси(низший алкокси), гидрокси(низший алкилтио), низший алкокси-замещенный(низший алкил), низший алкокси-замещенный(низший алкокси) или низший алкокси-замещенный(низший алкилтио), или их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой серглифлозин, представленный формулой (7):

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой серглифлозин-А, представленный формулой (8):

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные глюкопиранозилоксипиразола, описанные в WO 02/053573, которые представлены формулой (9):

,

где R представляет собой водород, низший алкил или группу, образующую пролекарство, один из Q и T представляет собой группу, представленную формулой:

,

(где P представляет собой водород или группу, образующую пролекарство), тогда как другой представляет собой низший алкил или галоген(низший алкил);

R² представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, галоген(низший алкил) или галоген;

при условии, что P не представляет собой водород, когда R представляет собой водород или низший алкил, или их фармацевтически приемлемые соли.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой ремоглифлозин, представленный формулой (9a):

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в WO 2005/085265, которые представлены формулой (10):

,

где один из R¹ и R⁴ представляет собой группу формулы:

,

в которой R⁵ и R⁶ независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, C _1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенилокси, C_1-6 алкилтио, C_2-6 алкенилтио, галоген(C_1-6 алкил), галоген(C_1-6 алкокси), галоген(C _1-6 алкилтио), гидрокси(C_1-6 алкил), гидрокси(C _2-6 алкенил), гидрокси(C_1-6 алкокси), гидрокси(C _1-6 алкилтио), карбокси, карбокси(C_1-6 алкил), карбокси(C_2-6 алкенил), карбокси(C_1-6 алкокси), карбокси(C_1-6 алкилтио), C_2-7 алкоксикарбонил, C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкил), C _2-7 алкоксикарбонил(C_2-6 алкенил), C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкокси), C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкилтио), C_1-6 алкилсульфинил, C_1-6 алкилсульфонил, -U-V-W-N(R⁷)-Z или любой из следующих заместителей (i)-(xxviii), которые могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы -заместителей в кольце;

(i) C_6-10 арил, (ii) C_6-10 арил-O-, (iii) C_6-10 арил-S-, (iv) C_6-10 арил(C_1-6 алкил), (v) C_6-10 арил(C_1-6 алкокси), (vi) C_6-10 арил(C_1-6 алкилтио), (vii) гетероарил, (viii) гетероарил-O-, (ix) гетероарил-S-, (x) гетероарил(C_1-6 алкил), (xi) гетероарил(C_1-6 алкокси), (xii) гетероарил(C_1-6 алкилтио), (xiii) C_3-7 циклоалкил, (xiv) C_3-7 циклоалкил-O-, (xv) C_3-7 циклоалкил-S-, (xvi) C _3-7 циклоалкил(C_1-6 алкил), (xvii) C_3-7 циклоалкил(C_1-6 алкокси), (xviii) C_3-7 циклоалкил(C_1-6 алкилтио), (xix) гетероциклоалкил, (xx) гетероциклоалкил-О-, (xxi) гетероциклоалкил-S-, (xxii) гетероциклоалкил(C _1-6 алкил), (xxiii) гетероциклоалкил(C_1-6 алкокси), (xxiv) гетероциклоалкил(C_1-6 алкилтио), (xxv) ароматический циклический амино, (xxvi) ароматический циклический амино(C _1-6 алкил), (xxvii) ароматический циклический амино(C _1-6 алкокси) или (xxviii) ароматический циклический амино(C _1-6 алкилтио);

J представляет собой C _1-6 алкилен, который может иметь гидрокси, или C_2-6 алкенилен;

U представляет собой -O-, -S- или простую связь, но при условии, что по крайней мере один из V и W не представляет собой простую связь, когда U представляет собой -О- или -S-;

V представляет собой C _1-6 алкилен, который может иметь гидрокси, C_2-6 алкенилен или простую связь;

W представляет собой -CO-, -SO₂-, -C(=NH)- или простую связь;

Z независимо представляет собой водород, C_2-7 алкоксикарбонил, C_6-10 арил(C_2-7 алкоксикарбонил), формил, -R^A, -COR^B, -SO₂R^B , - CON(R^C)R^D, -CSN(R^C)R ^D, -SO₂NHR^A или -C(=NR^E )N(R^F)R^G;

R⁷ , R^A, R^C и R^D независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, который может иметь 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы -заместителей, или любой из следующих заместителей (xxix)-(xxxii), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

(xxix) C_6-10 арил, (xxx) гетероарил, (xxxi) C_3-7 циклоалкил или (xxxii) гетероциклоалкил, или Z и R⁷ связаны с соседним азотом с образованием алифатического циклического амино, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

или R^C и R^D связаны с соседним азотом с образованием алифатического циклического амино, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

R^B представляет собой C _2-7 алкоксикарбонил, C_1-6 алкилсульфониламино, C_6-10 арилсульфониламино, C_1-6 алкил, который может иметь 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы -заместителей, или любой из следующих заместителей (xxxiii)-(xxxvi), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

(xxxiii) C_6-10 арил, (xxxiv) гетероарил, (xxxv) C_3-7 циклоалкил или (xxxvi) гетероциклоалкил,

R^E, R^F и R^G независимо представляют собой водород, циано, карбамоил, C_2-7 ацил, C_2-7 алкоксикарбонил, C_6-10 арил(C _2-7 алкоксикарбонил), нитро, C_1-6 алкилсульфонил, сульфамид, карбамимидоил или C_1-6 алкил, который может иметь 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы -заместителей;

или R^E и R ^F связаны вместе с образованием этилена;

или R^F и R^G связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь любой заместитель, выбранный из следующей группы заместителей ;

Q представляет собой -C_1-6 алкилен-, -C_2-6 алкенилен-, -C_2-6 алкинилен-, -C_1-6 алкилен-O-, -C_1-6 алкилен-S-, -O-C _1-6 алкилен-, -S-C_1-6 алкилен-, -C_1-6 алкилен-O-C_1-6 алкилен-, -C_1-6 алкилен-S-C _1-6 алкилен-, -CON(R⁸)-, -N(R⁸)CO-, -C_1-6 алкилен-CON(R⁸)- или -CON(R⁸ )-C_1-6 алкилен-;

R⁸ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

кольцо A представляет собой C_6-10 арил или гетероарил, а другой из R¹ и R⁴ представляет собой водород, гидрокси, амино, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, циано, карбокси, C_2-7 алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или ди(C_1-6 алкил)амино, галоген(C_1-6 алкил), гидрокси(C_1-6 алкил), циано(C_1-6 алкил), карбокси(C_1-6 алкил), C_2-7 алкоксикарбонил(C _1-6 алкил), карбамоил(C_1-6 алкил) группу, амино (C_1-6 алкил), моно- или ди(C_1-6 алкил)амино(C _1-6 алкил), галоген(C_1-6 алкокси), гидрокси(C _1-6 алкокси), карбокси(C_1-6 алкокси), C _2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкокси), карбамоил(C _1-6 алкокси), амино(C_1-6 алкокси), моно- или ди(C_1-6 алкил)амино(C_1-6 алкокси), C _3-7 циклоалкил, C_3-7 циклоалкилокси, C_3-7 циклоалкил(C_1-6 алкил) или C_3-7 циклоалкил(C _1-6 алкокси);

R² и R³ независимо представляют собой водород, гидрокси, амино, галоген, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, циано, карбокси, C_2-7 алкоксикарбонил, карбамоил, моно- или ди(C _1-6 алкил)амино, галоген(C_1-6 алкил), гидрокси(C _1-6 алкил), циано(C_1-6 алкил), карбокси(C _1-6 алкил), C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкил), карбамоил(C_1-6 алкил), амино(C_1-6 алкил), моно- или ди(C_1-6 алкил)амино(C_1-6 алкил), галоген(C_1-6 алкокси), гидрокси(C_1-6 алкокси), карбокси (C_1-6 алкокси), C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкокси), карбамоил(C_1-6 алкокси), амино(C_1-6 алкокси), моно- или ди(C _1-6 алкил)амино(C_1-6 алкокси), C_3-7 циклоалкил, C_3-7 циклоалкилокси, C_3-7 циклоалкил(C_1-6 алкил) или C_3-7 циклоалкил(C _1-6 алкокси);

A¹ представляет собой О, S или NR⁹;

A² представляет собой CH или N;

R⁹ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

G представляет собой группу, представленную формулой:

,

или формулой:

,

E₁ представляет собой водород, фтор или гидрокси;

E₂ представляет собой водород, фтор, метил или гидроксиметил;

[группа заместителей ]

галоген, гидрокси, амино, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген(C_1-6 алкил), галоген(C_1-6 алкокси), гидрокси(C_1-6 алкил), C_2-7 алкоксикарбонил (C_1-6 алкил), гидрокси(C _1-6 алкокси), амино(C_1-6 алкил), амино(C _1-6 алкокси), моно- или ди(C_1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]амино, C_1-6 алкилсульфонил, С_1-6 алкилсульфониламино, C_1-6 алкилсульфониламино(C_1-6 алкил), карбокси, C _2-7 алкоксикарбонил, сульфамоил и -CON(R^H)R ^I;

[группа заместителей ]

атом галогена, гидрокси, амино, C _1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, галоген(C_1-6 алкокси), галоген(C_1-6 алкилтио), гидрокси(C _1-6 алкокси), гидрокси(C_1-6 алкилтио), амино(C _1-6 алкокси), амино(C_1-6 алкилтио), моно- или ди(C_1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]амино, уреидо, сульфамид, моно- или ди(C_1-6 алкил)уреидо, моно- или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]уреидо, моно- или ди(C_1-6 алкил)сульфамид, моно- или ди[гидрокси(C _1-6 алкил)]сульфамид, C_2-7 ациламино, амино(C _2-7 ациламино), C_1-6 алкилсульфонил, C_1-6 алкилсульфониламино, карбамоил(C_1-6 алкилсульфониламино), карбокси, C_2-7 алкоксикарбонильная группа, CON(R ^H)R^I и любой из следующих заместителей (xxxvii)-(xxxxviii), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы заместителей ;

(xxxvii) C_6-10 арил, (xxxviii) C_6-10 арил-O-, (xxxix) C_6-10 арил(C _1-6 алкокси), (xxxx) C_6-10 арил(C_1-6 алкилтио), (xxxxi) гетероарил, (xxxxii) гетероарил-O-, (xxxxiii) C_3-7 циклоалкил, (xxxxiv) C_3-7 циклоалкил-O-, (xxxxv) гетероциклоалкил, (xxxxvi) гетероциклоалкил-O-, (xxxxvii) алифатический циклический амино или (xxxxviii) ароматический циклический амино;

R^H и R^I независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

или оба из R^H и R^I связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатического циклического амино, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

[группа заместителей ]

галоген, гидрокси, амино, C_1-6 алкокси, галоген(C_1-6 алкокси), гидрокси(C_1-6 алкокси), амино(C_1-6 алкокси), моно- или ди(C _1-6 алкил)амино, моно или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]амино, уреидо, сульфамид, моно- или ди(C_1-6 алкил)уреидо, моно- или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]уреидо, моно- или ди(C_1-6 алкил)сульфамид, моно- или ди[гидрокси(C _1-6 алкил)]сульфамид, C_2-7 ациламино, амино(C _2-7 ациламино), C_1-6 алкилсульфонил, C_1-6 алкилсульфониламино, карбамоил(C_1-6 алкилсульфониламино), карбокси, C_2-7 алкоксикарбонил, сульфамоил и -CON(R ^J)R^K;

[группа заместителей ]

галоген, гидрокси, амино, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген(C_1-6 алкил), галоген(C_1-6 алкокси), гидрокси(C_1-6 алкил), C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкил), гидрокси(C _1-6 алкокси), амино(C_1-6 алкил), амино(C _1-6 алкокси), моно или ди(C_1-6 алкил)амино, моно или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]амино, C_1-6 алкилсульфонил, C_1-6 алкилсульфониламино, C_1-6 алкилсульфониламино(C_1-6 алкил), карбокси, C _2-7 алкоксикарбонил, сульфамоил и -CON(R^J)R ^K;

R^J и R^K независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из гидрокси, амино, моно- или ди(C_1-6 алкил)амино, C_2-7 алкоксикарбонила и карбамоила;

или оба из R^J и R ^K связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из гидрокси, амино, моно- или ди(C_1-6 алкил)амино, C_1-6 алкила, гидрокси(C_1-6 алкила), C _2-7 алкоксикарбонила, C_2-7 алкоксикарбонил(C _1-6 алкила) и карбамоила, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарство.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в WO 2005/085267, которые представлены формулой (11):

,

где R¹ представляет собой водород, C_1-6 алкил, галоген(C_1-6 алкил), гидрокси(C_1-6 алкил), дигидрокси(C_1-6 алкил), C_1-6 алкокси(C_1-6 алкил), C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкил), карбокси(C_1-6 алкил), C_2-6 алкенил, -J-N(R⁵)-Z¹ , -J-CON(R⁵)-Z¹ или любой из следующих заместителей (a)-(d), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей в кольце;

(a) C_3-7 циклоалкил, (b) C_3-7 циклоалкил(C_1-6 алкил), (c) C _6-10 арил или (d) C_1-6 арил(C_6-10 алкил);

R² представляет собой водород, галоген или C_1-6 алкил;

R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, гидрокси, галоген, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C _2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, C_2-6 алкенилокси, C_1-6 алкилтио, C_2-6 алкенилтио, галоген(C _1-6 алкил), галоген(C_1-6 алкокси), галоген(C _1-6 алкилтио), гидрокси(C_1-6 алкил), гидрокси(C _2-6 алкенил), гидрокси(C_1-6 алкокси), гидрокси(C _1-6 алкилтио), карбокси, карбокси(C_1-6 алкил), карбокси(C_2-6 алкенил), карбокси(C_1-6 алкокси), карбокси(C_1-6 алкилтио), C_2-7 алкоксикарбонил, C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкил), C _2-7 алкоксикарбонил(C_2-6 алкенил), C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкокси), C_2-7 алкоксикарбонил(C _1-6 алкилтио), C_1-6 алкилсульфинил, C_1-6 алкилсульфонильную группу, -U-V-W-N(R⁶)-Z² , или любой из следующих заместителей (i)-(xxviii), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей в кольце;

(i) C_6-10 арил, (ii) C_6-10 арил-O-, (iii) C_6-10 арил-S-, (iv) C_6-10 арил(C_1-6 алкил), (v) C_6-10 арил(C_1-6 алкокси), (vi) C_6-10 арил(C _1-6 алкилтио), (vii) гетероарил, (viii) гетероарил-O-, (ix) гетероарил-S-, (x) гетероарил(C_1-6 алкил), (xi) гетероарил(C_1-6 алкокси), (xii) гетероарил(C_1-6 алкилтио), (xiii) C_3-7 циклоалкил, (xiv) C_3-7 циклоалкил-O-, (xv) C_3-7 циклоалкил-S-, (xvi) C _3-7 циклоалкил(C_1-6 алкил), (xvii) C_3-7 циклоалкил(C_1-6 алкокси), (xviii) C_3-7 циклоалкил(C_1-6 алкилтио), (xix) гетероциклоалкил, (xx) гетероциклоалкил-О-, (xxi) гетероциклоалкил-S-, (xxii) гетероциклоалкил(C _1-6 алкил), (xxiii) гетероциклоалкил(C_1-6 алкокси), (xxiv) гетероциклоалкил(C_1-6 алкилтио), (xxv) ароматический циклический амино, (xxvi) ароматический циклический амино(C _1-6 алкил), (xxvii) ароматический циклический амино(C _1-6 алкокси) или (xxviii) ароматический циклический амино(C _1-6 алкилтио);

J представляет собой C _1-6 алкилен, который может иметь гидрокси, или C_2-6 алкенилен;

U представляет собой -O-, -S- или простую связь, но при условии, что по крайней мере один из V и W не представляет собой простую связь, когда U представляет собой -О- или -S-;

V представляет собой C _1-6 алкилен, который может иметь гидрокси, C_2-6 алкенилен или простую связь;

W представляет собой -CO-, -SO₂-, -C(=NH)- или простую связь;

Z¹ и Z² независимо представляют собой водород, C_2-7 алкоксикарбонил, C_6-10 арил(C_2-7 алкоксикарбонил), формил, -R^A , -COR^B, -SO₂R^B, -CON(R ^C)R^D, -CSN(R^C)R^D, -SO ₂NHR^A или -C(=NR^E)N(R^F )R^G;

R⁵, R⁶, R^A, R^C и R^D независимо представляют собой водород, C_1-6 алкил, который может иметь любые 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы заместителей , или любой из следующих заместителей (xxix)-(xxxii), который может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

(xxix) C_6-10 арил, (xxx) гетероарил, (xxxi) C_3-7 циклоалкил или (xxxii) гетероциклоалкил,

или оба из Z¹ и R⁵, или оба из Z² и R⁶ связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

или R^C и R^D связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

R^B представляет собой C _2-7 алкоксикарбонил, C_1-6 алкилсульфониламино, C_6-10 арилсульфониламино, C_1-6 алкил, который может иметь любые 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы заместителей , или любой из следующих заместителей (xxxiii)-(xxxvi), которые могут иметь 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

(xxxiii) C_6-10 арил, (xxxiv) гетероарил, (xxxv) C_3-7 циклоалкил или (xxxvi) гетероциклоалкил,

R^E, R^F и R^G независимо представляют собой водород, циано, карбамоил, C_2-7 ацильную группу, C_2-7 алкоксикарбонил, C_6-10 арил(C_2-7 алкоксикарбонил), нитро, C_1-6 алкилсульфонил, сульфамоил, карбамимидоил или С_1-6 алкил, который может иметь любые 1-5 заместителей, выбранных из следующей группы заместителей ;

или R^E и R^F связаны вместе с образованием этилена;

или R^F и R^G связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь заместитель, выбранный из следующей группы заместителей ;

Y представляет собой CH или N;

Q представляет собой -C_1-6 алкилен-, -C_2-6 алкенилен-, -C_2-6 алкинилен-, -C_1-6 алкилен-O-, -C_1-6 алкилен-S-, -O-C_1-6 алкилен-, -S-C _1-6 алкилен-, -C_1-6 алкилен-О-C_1-6 алкилен-, -C_1-6 алкилен-S-C_1-6 алкилен-, -CON(R⁷)-, -N(R⁷)CO-, -C_1-6 алкилен-CON(R⁷)- или -CON(R⁷)-C_1-6 алкилен-;

R⁷ представляет собой водород или C_1-6 алкил;

кольцо A представляет собой C_6-10 арил или гетероарил;

G представляет собой группу, представленную формулой:

,

или формулой:

,

E₁ представляет собой водород, фтор или гидрокси,

E₂ представляет собой водород, фтор, метил или гидроксиметил;

[группа заместителей ]

галоген, гидрокси, амино, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген(C_1-6 алкил), галоген(C_1-6 алкокси), гидрокси(C_1-6 алкил), C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкил), гидрокси(C _1-6 алкокси), амино(C_1-6 алкил), амино(C _1-6 алкокси), моно- или ди(C_1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]амино, C_1-6 алкилсульфонил, C_1-6 алкилсульфониламино, C_1-6 алкилсульфониламино(C_1-6 алкил), карбокси, C _2-7 алкоксикарбонил, сульфамоил и -CON(R^H)R ^I;

[группа заместителей ]

галоген, гидрокси, амино, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, галоген(C_1-6 алкокси), галоген(C_1-6 алкилтио), гидрокси(C_1-6 алкокси), гидрокси(C_1-6 алкилтио), амино(C_1-6 алкокси), амино(C_1-6 алкилтио), моно- или ди(C_1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]амино, уреидо, сульфамид, моно- или ди(C_1-6 алкил)уреидо, моно- или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]уреидо, моно- или ди(C_1-6 алкил)сульфамид, моно- или ди[гидрокси(C _1-6 алкил)]сульфамид, C_2-7 ациламино, амино(C _2-7 ациламино), C_1-6 алкилсульфонил, C_1-6 алкилсульфониламино, карбамоил(C_1-6 алкилсульфониламино), карбокси, C_2-7 алкоксикарбонил, -CON(R^H )R^I, и любой из следующих заместителей (xxxvii)-(xxxxviii), который может иметь в кольце любые 1-3 заместителя, выбранных из вышеуказанной группы заместителей ;

(xxxvii) C_6-10 арил, (xxxviii) C_6-10 арил-O-, (xxxix) C_6-10 арил(C _1-6 алкокси), (xxxx) C_6-10 арил(C_1-6 алкилтио), (xxxxi) гетероарил, (xxxxii) гетероарил-O-, (xxxxiii) C_3-7 циклоалкил, (xxxxiv) C_3-7 циклоалкил-O-, (xxxxv) гетероциклоалкил, (xxxxvi) гетероциклоалкил-O-, (xxxxvii) алифатический циклический амино или (xxxxviii) ароматический циклический амино;

R^H и R^I независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, который может иметь любые 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

или оба R^H и R^I связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь любые 1-3 заместителя, выбранных из следующей группы заместителей ;

[группа заместителей ]

галоген, гидрокси, амино, C_1-6 алкокси, галоген(C_1-6 алкокси), гидрокси(C_1-6 алкокси), амино(C_1-6 алкокси), моно- или ди(C _1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]амино, уреидо, сульфамид, моно- или ди(C_1-6 алкил)уреидо, моно- или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]уреидо, моно- или ди(C_1-6 алкил)сульфамид, моно- или ди[гидрокси(C _1-6 алкил)]сульфамид, C_2-7 ациламино, амино(C _2-7 ациламино), C_1-6 алкилсульфонил, C_1-6 алкилсульфониламино, карбамоил(C_1-6 алкилсульфониламино), карбокси, C_2-7 алкоксикарбонил и -CON(R^J )R^K;

[группа заместителей ]

галоген, гидрокси, амино, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген(C_1-6 алкил), галоген(C_1-6 алкокси), гидрокси(C_1-6 алкил), C_2-7 алкоксикарбонил(C_1-6 алкил), гидрокси(C _1-6 алкокси), амино(C_1-6 алкил), амино(C _1-6 алкокси), моно- или ди(C_1-6 алкил)амино, моно- или ди[гидрокси(C_1-6 алкил)]амино, C_1-6 алкилсульфонил, C_1-6 алкилсульфониламино, C_1-6 алкилсульфониламино(C_1-6 алкил), карбокси, C _2-7 алкоксикарбонил, сульфамоил и -CON(R^J)R ^K;

R^J и R^K независимо представляют собой водород или C_1-6 алкил, который может иметь любые 1-3 заместителя, выбранных из гидрокси, амино, моно- или ди(C_1-6 алкил)амино, C_2-7 алкоксикарбонила и карбамоила;

или оба R^J и R^K связаны вместе с соседним азотом с образованием алифатической циклической аминогруппы, которая может иметь любые 1-3 заместителя, выбранных из гидрокси, амино, моно- или ди(C_1-6 алкил)амино, C_1-6 алкила, гидрокси(C_1-6 алкила), C _2-7 алкоксикарбонила, C_2-7 алкоксикарбонил(C _1-6 алкила) и карбамоила, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные глюкопиранозилоксипиразола, описанные в WO 01/16147, которые представлены формулой (12):

,

где R¹ представляет собой водород или низший алкил; один из Q¹ и T¹ представляет собой группу, представленную формулой:

,

тогда как другой представляет собой низший алкил или галоген(низший алкил); и R² представляет собой водород, низший алкил, низший алкокси, низший алкилтио, галоген(низший алкил) или галоген, или их фармацевтически приемлемые соли.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в WO 2006/035796, которые представлены формулой (13):

.

где кольцо A представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых может иметь заместитель(и), каждый из Q¹-Q⁵ независимо представляет собой углерод, с которым связан водород или заместитель, или азот, E представляет собой простую связь, алкилен, -О-, -S- или -NH-, и R представляет собой метил, этил, фторметил или гидроксиметил,

или их пролекарства, или фармацевтически приемлемые соли, или их гидраты, или сольваты.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные азулена, описанные в WO 2004/013118, которые представлены формулой (14):

,

где R¹-R⁴ по отдельности представляют собой водород, необязательно замещенный низший алкил, -C(=О)-необязательно замещенный низший алкил или -необязательно замещенный низший алкилен-необязательно замещенный арил,

R⁵-R¹² по отдельности представляют собой водород, необязательно замещенный низший алкил, галоген, -OH, -O-необязательно замещенный низший алкил, -необязательно замещенный низший алкилен-OH, -необязательно замещенный низший алкилен-O-необязательно замещенный низший алкил, -O-необязательно замещенный низший алкилен-O-необязательно замещенный низший алкил, -O-необязательно замещенный низший алкилен-необязательно замещенный арил, -необязательно замещенный низший алкилен-O-C(=О)-необязательно замещенный низший алкил, -COOH, нитро, циано, амино, замещенный амино или -C(=О)-O-необязательно замещенный низший алкил, и

A представляет собой связь или необязательно замещенный низший алкилен, где -A- может быть связан с любым одним из 1-8 положений азуленового кольца, и любые два из R⁵, R ⁶ и R⁷ могут образовывать бензольное кольцо вместе со смежными атомами углерода.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в WO 2004/080990, которые представлены формулой (15):

,

где кольцо A представляет собой (1) бензол, (2) пяти- или шестичленный моноциклический гетероарил, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, или (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный гетеробицикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О;

кольцо B представляет собой (1) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный гетеробицикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный гетеромоноцикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический углеводород, или (4) бензол;

X представляет собой связь или низший алкилен,

где между кольцом А, кольцом В и Х имеется следующая корреляция: (1) когда кольцо А представляет собой бензол, кольцо В представляет собой кольцо, отличное от бензола, или (2) когда кольцо А представляет собой бензол и кольцо В представляет собой насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный гетеробицикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, включая бензол, или насыщенный или ненасыщенный восьми-десятичленный бициклический углеводород, включая бензол, X связан с кольцом В в той части, отличающейся от бензольного кольца, включая кольцо В: между прочим, данная корреляция в частности означает, что кольцо А и кольцо В не могут одновременно представлять собой бензол, и что когда кольцо А представляет собой бензол, и кольцо В представляет собой бензофуран или индан, Х не явяется бензолом, составляющим часть кольца В, но связан с фураном или циклопентаном;

R¹-R⁴ индивидуально представляют собой водород, низший алкил, -C(=О)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R⁵-R¹¹ индивидуально представляют собой водород, низший алкил, циклоалкил, галоген, галоген-замещенный низший алкил, -OH, =О, -NH₂, низший алкилсульфонил-, галоген-замещенный низший алкилсульфонил-, арилсульфонил-, арил, насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный гетеромоноцикл, имеющий 1-4 гетероатома, выбранных из N, S и О, -низший алкилен-OH, -низший алкилен-O-низший алкил, -низший алкилен-O-C(=О)-низший алкил, -низший алкилен-O-низший алкилен-COOH, -низший алкилен-O-низший алкилен-C(=О)-О-низший алкил, -низший алкилен-NH₂, -низший алкилен-NH-низший алкил; -низший алкилен-N(низший алкил) ₂, -низший алкилен-NH-C(=О)-низший алкил, -COOH, -CN, -C(=О)-О-низший алкил, -C(=O)-NH₂, -C(=О)-NH-низший алкил, -C(=О)-N(низший алкил)₂, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-OH, -О-низший алкилен-O-низший алкил, -О-низший алкилен-COOH, -О-низший алкилен-C(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-C(=O)-NH ₂, -О-низший алкилен-C(=О)-NH-низший алкил, -О-низший алкилен-C(=О)-N(низший алкил)₂, -О-низший алкилен-CH(OH)-CH₂(OH), -О-низший алкилен-NH₂, -О-низший алкилен-NH-низший алкил, -О-низший алкилен-N(низший алкил)₂, -О-низший алкилен-NH-C(=О)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил) ₂, -NH-SO₂-низший алкил, -NH-SO₂-галоген-замещенный низший алкил, -NH-низший алкилен-OH, -NH-C(=О)-низший алкил, -NH-C(=О)-NH₂, -NH-C(=О)-NH-низший алкил, -NH-C(=О)-N(низший алкил)₂ или -NH-C(=О)-О-низший алкил.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представлены формулой (15a):

,

где R⁶ представляет собой атом водорода, атом галогена, -OH, -OMe, -CH₂-OH, -O-(CH₂)₂-OH, -O-(CH₂)₂ -NH₂, -COOH, -COOEt, -О-CH₂-COOH или -О-CH ₂-COOEt, R⁷ представляет собой атом водорода или атом галогена, R⁸ представляет собой атом водорода или -Me, и R⁹ представляет собой атом водорода, -Me, атом галогена или -OMe.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой глюкопиранозил-замещенные производные бензола, раскрытые в WO 2005/092877, которые представлены формулой (16):

,

где R¹ выбирают из определений группы А, и если R³ выбирают из определений группы В, то R¹ может быть дополнительно выбран из водорода, фтора, хлора, брома, йода, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенил-C_1-4 алкила, C_2-4 алкинил-C _1-4 алкила, C_2-4 алкенил-C_1-4 алкокси, C_2-4 алкинил-C_1-4 алкокси, C_3-7 циклоалкил-C_1-4 алкила, C_5-7 циклоалкенил-C _1-4 алкила, метила, замещенного 1-3 атомами фтора, этила, замещенного 1-5 атомами фтора, C_1-4 алкокси, метокси, замещенного 1-3 атомами фтора, этокси, замещенного 1-5 атомами фтора, C_1-4 алкила, замещенного гидрокси или C _1-3 алкокси, C_2-4 алкокси, замещенного гидрокси или C_1-3 алкокси, C_3-6 циклоалкил-C _1-3 алкокси или гидрокси, в то время как в вышеуказанных циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовых группы могут быть независимо друг от друга заменены на О или СО;

R² означает водород, фтор, хлор, бром, гидрокси, C_1-4 алкил, C_1-4 алкокси, циано или нитро, при этом алкильная или алкокси группа может быть моно- или полизамещенной фтором;

R³ выбирают из определений группы В, и если R¹ выбирают из определений группы А, то R³ может быть дополнительно выбран из значений водорода, фтора, хлора, брома, йода, C _1-6 алкила, C_2-4 алкенил-C_1-4 алкила, C_2-4 алкинил-C_1-4 алкила, C_2-4 алкенил-C_1-4 алкокси, C_2-4 алкинил-C _1-4 алкокси, C_3-7 циклоалкила, C_5-7 циклоалкенила, C_3-7 циклоалкил-C_1-4 алкила, C_5-7 циклоалкенил-C_1-4 алкила, C_3-6 циклоалкилиденметила, гидрокси, C_1-6 алкокси, C _3-6 циклоалкил-C_1-3 алкокси, арила, арил-C _1-3 алкила, гетероарила, гетероарил-C_1-3 алкила, арилокси, арил-C_1-3 алкилокси, метила или метокси, замещенных 1-3 атомами фтора, C_2-4 алкила или C _2-4 алкокси, замещенных 1-5 атомами фтора, C_1-4 алкила, замещенного циано, C_1-4 алкила, замещенного гидрокси или C_1-3 алкилокси, циано, карбокси, C _1-3 алкоксикарбонила, аминокарбонила, (C_1-3 алкиламино)карбонила, ди-(C_1-3 алкил)аминокарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, пиперидин-1-илкарбонила, морфолин-4-илкарбонила, пиперазин-1-илкарбонила, 4-(C_1-3 алкил)пиперазин-1-илкарбонила, (C_1-4 алкил)карбониламино, C_1-4 алкилсульфониламино, C_1-4 алкилсульфанила, C_1-4 алкилсульфинила, C_1-4 алкилсульфонила, арилсульфониламино, арил-C _1-3 алкилсульфониламино или арилсульфонила;

R⁴ и R⁵ независимо друг от друга означают водород, фтор, хлор, бром, йод, циано, нитро, C_1-3 алкил, C_1-3 алкокси или метил или метокси, замещенные 1-3 атомами фтора,

A означает C_2-6 алкин-1-ил, C_2-6 алкен-1-ил, C_3-7 циклоалкил, C_5-7 циклоалкенил, арил, гетероарил, C_1-4 алкилкарбонил, арилкарбонил, гетероарилкарбонил, аминокарбонил, C_1-4 алкил-аминокарбонил, ди-(C_1-3 алкил)аминокарбонил, пирролидин-1-илкарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, морфолин-4-илкарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, 4-(C_1-4 алкил)пиперазин-1-илкарбонил, ариламинокарбонил, гетероариламинокарбонил, C_1-4 алкоксикарбонил, арил-C_1-3 алкоксикарбонил, гетероарил-C_1-3 алкоксикарбонил, амино, C_1-4 алкиламино, ди-(C _1-3 алкил)амино, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-он-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(C_1-3 алкил)пиперазин-1-ил, C _1-4 алкилкарбониламино, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, C_3-7 циклоалкилокси, C_5-7 циклоалкенилокси, арилокси, гетероарилокси, C_1-4 алкилсульфинил, C _1-4 алкилсульфонил, C_3-7 циклоалкилсульфанил, C_3-7 циклоалкилсульфинил, C_3-7 циклоалкилсульфонил, C_5-7 циклоалкенилсульфанил, C_5-7 циклоалкенилсульфинил, C_5-7 циклоалкенилсульфонил, арилсульфанил, арилсульфинил, арилсульфонил, гетероарилсульфанил, гетероарилсульфинил, гетероарилсульфонил, циано или нитро, тогда как вышеуказанные алкинильные и алкенильные группы могут быть моно- или полизамещенными фтором или хлором, и вышеуказанные алкинильные и алкенильные группы могут быть моно- или дизамещенными одинаковыми или различными группами L¹ , и вышеуказанные циклоалкильные и циклоалкенильные кольца могут быть моно- или дизамещенными независимо друг от друга заместителями, выбранными из фтора и С_1-3 алкила, и в вышеуказанных циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы могут быть заменены независимо друг от друга на О, S, CO, SO, SO₂ или NR^N;

B означает три-(C_1-4 алкил)силил-C_1-6 алкил, C_2-6 алкин-1-ил, C_2-6 алкен-1-ил, амино, C_1-3 алкиламино, ди-(C_1-3 алкил)амино, пирролидин-1-ил, пирролидин-2-он-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперидин-2-он-1-ил, морфолин-4-ил, морфолин-3-он-4-ил, пиперазин-1-ил, 4-(C_1-3 алкил)пиперазин-1-ил, арилкарбониламино, гетероарилкарбониламино, нитро, C_3-10 циклоалкилокси, C_5-10 циклоалкенилокси, C_3-10 циклоалкилсульфанил, C_3-10 циклоалкилсульфинил, C_3-10 циклоалкилсульфонил, C_5-10 циклоалкенилсульфанил, C_5-10 циклоалкенилсульфинил, C_5-10 циклоалкенилсульфонил, арилсульфанил, арилсульфинил, гетероарилсульфанил или гетероарилсульфинил, тогда как вышеуказанные алкинильные и алкенильные группы могут быть моно- или полизамещенными фтором или хлором, и вышеуказанные алкинильные и алкенильные группы могут быть моно- или дизамещенными одинаковыми или различными группами L¹, при этом вышеуказанные циклоалкильные и циклоалкенильные кольца могут быть моно- или дизамещенными независимо друг от друга заместителями, выбранными из фтора и С_1-3 алкила, и в вышеуказанных циклоалкильных и циклоалкенильных кольцах одна или две метиленовые группы могут быть заменены независимо друг от друга на О, S, CO, SO, SO ₂ или NR^N;

R^N означает H, C_1-4 алкил, C_1-4 алкилкарбонил или C _1-4 алкилсульфонил,

L¹ независимо друг от друга выбирают из гидрокси, циано, нитро, C_3-7 циклоалкила, арила, гетероарила, C_1-4 алкилкарбонила, арилкарбонила, гетероарилкарбонила, аминокарбонила, C_1-4 алкиламинокарбонила, ди-(C_1-3 алкил)аминокарбонила, пирролидин-1-илкарбонила, пиперидин-1-илкарбонила, морфолин-4-илкарбонила, ариламинокарбонила, гетероариламинокарбонила, C_1-4 алкоксикарбонила, арил-C_1-3 алкоксикарбонила, гетероарил-C _1-3 алкоксикарбонила, C_1-4 алкилокси, арилокси, гетероарилокси, C_1-4 алкилсульфанила, арилсульфанила, гетероарилсульфанила, C_1-4 алкилсульфинила, арилсульфинила, гетероарилсульфинила, C_1-4 алкилсульфонила, арилсульфонила и гетероарилсульфонила;

L² независимо друг от друга выбирают из фтора, хлора, брома, йода, C_1-3 алкила, дифторметила, трифторметила, C_1-3 алкокси, дифторметокси, трифторметокси и циано;

R ⁶, R^7a, R^7b и R^7c независимо друг от друга имеют значение, выбранное из водорода, (C_1-18 -алкил)карбонила, (C_1-18-алкил)оксикарбонила, арилкарбонила и арил-(C_1-3 алкил)карбонила, тогда как арильная группа, указанная в определении вышеуказанных групп, означает фенильную или нафтильную группу, которые могут быть моно- или дизамещенными независимо друг от друга одинаковыми или разными группами L ², и гетероарильная группа, указанная в определении вышеуказанных групп, означает группу пирролила, фуранила, тиенила, пиридила, индолила, бензофуранила, бензотиофенила, хинолинила, изохинолинила или тетразолила, или означает пирролил, фуранил, тиенил или пиридил, где одна или две метиленовые группы заменены на азот, или означает индолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолинил или изохинолинил, где от одной до трех метиленовых групп заменены на азот, при этом вышеуказанные гетероарильные группы независимо друг от друга могут быть моно- или дизамещенными одинаковыми или разными группами L²; при этом, если не указано другого, вышеуказанная алкильная группа может быть линейной или разветвленной, их таутомеры, стереоизомеры, их смеси и их соли.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение, раскрытое в WO 2006/117359, которое представлено формулой (17):

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение, описанное в WO 2006/117360, которое представлено формулой (18):

.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные пропиофенона, описанные в патенте США № 6048842, или их фармацевтически приемлемые соли, которые представлены формулой (19):

,

где OX представляет собой гидроксильную группу, которая необязательно может быть защищенной, Y представляет собой низшую алкильную группу и Z представляет собой -D-глюкопиранозильную группу, где одна или несколько из гидроксильных групп необязательно могут быть защищенными.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные пропиофенона, описанные в патенте США № 5830873, или их фармацевтически приемлемые соли, которые представлены формулой (20):

,

где X представляет собой атом кислорода, атом серы или метиленовую группу, OY представляет собой защищенную или незащищенную гидроксильную группу, Z представляет собой -D-глюкопиранозильную группу или 4-О-( -D-глюкопиранозил)- -D-глюкопиранозильную группу, где одна или несколько из гидроксильных групп в данных группах могут быть ацилированными, и пунктирная линия означает присутствие или отсутствие двойной связи.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные пропиофенона или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в патенте США № 5767094, которые представлены формулой (21):

,

где R' представляет собой низшую алканоильную группу и R" представляет собой атом водорода, или R' представляет собой атом водорода и R" представляет собой низшую алкоксикарбонильную группу.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой производные пропиофенона или их фармацевтически приемлемые соли, описанные в патентах США № 5424406 и 5731292, которые представлены формулой (22):

,

где Ar представляет собой арильную группу, R¹ представляет собой атом водорода или ацильную группу, R² представляет собой атом водорода, ацильную группу или -D-глюкопиранозильную группу, или R¹ и R ² могут быть объединены вместе с образованием замещенной метиленовой группы, каждый из R³ и R⁴ представляет собой атом водорода или ацильную группу и OR⁵ представляет собой защищенную или незащищенную гидроксильную группу или низшую алкоксигруппу.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединения, описанные в опубликованной патентной заявке Соединенных Штатов Америки № 2005/0233988, которые представлены формулой (23):

,

где кольцо A и кольцо В представляют собой одно из следующего:

(1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол;

Х представляет собой углерод или азот; и

Y представляет собой -(CH₂)_n- (где n представляет собой 1 или 2);

или их фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.

В предпочтительном варианте осуществления ингибиторы SGLT представляют собой соединения формулы (24):

где R^A представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиокси группы, этиленокси группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;

или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

Примеры предпочтительных соединений включают:

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(5-тиазолил)-2-тиенилметил]бензол;

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-(5-фенил-2-тиенил-метил)бензол;

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил]бензол;

1-( -D-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(2-пиримидинил)-2-тиенилметил]бензол;

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(3-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол;

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(4-цианофенил)-2-тиенилметил]бензол;

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол;

1-( -D-глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензол;

1-( -D-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол; и

1-( -D-глюкопиранозил)-4-метил-3-[5-(3-дифторметилфенил)-2-тиенилметил]бензол.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные индола, описанные в WO 2006/080577, которые представлены формулой (25):

,

где R¹ представляет собой галоген или алкил,

R² представляет собой водород или галоген, и

Ar представляет собой одну из следующих групп:

и

в которой R³ и R⁴ независимо представляют собой водород, галоген, алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкокси, галогеналкокси, алкилтио, гидрокси, фенил, галогенфенил, цианофенил, пиридил, галогенпиридил, тиенил или галогентиенил, или R³ и R⁴ вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное бензольное, фурановое или дигидрофурановое кольцо,

или их фармацевтически приемлемую соль.

Примеры предпочтительных соединений включают:

4-хлор-3-(4-этилфенилметил)-1-( -D-глюкопиранозил)индол;

4-хлор-3-(4-этоксифенилметил)-1-( -D-глюкопиранозил)индол;

3-(5-бромтиофен-2-илметил)-4-хлор-1-( -D-глюкопиранозил)индол;

3-(4-этилфенилметил)-4-фтор-1-( -D-глюкопиранозил)индол; и

4-метил-3-(4-циклопропилфенилметил)-1-( -D-глюкопиранозил)индол.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой производные индола, описанные в PCT/JP2007/065213, которые представлены формулой (26):

,

где R¹ представляет собой фтор или хлор, и R² представляет собой водород или фтор, или их фармацевтически приемлемую соль.

Примеры предпочтительных соединений включают:

4-хлор-3-(4-циклопропилфенилметил)-1-( -D-глюкопиранозил)индол,

3-(4-циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-( -D-глюкопиранозил)индол,

4-хлор-3-(4-циклопропилфенилметил)-6-фтор-1-( -D-глюкопиранозил)индол, и

3-(4-циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-( -D-глюкопиранозил)индол; и их фармацевтически приемлемую соль.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в опубликованной патентной заявке США № 2004/0259819, которые представлены формулой (27):

,

где каждый из R1и R2 независимо представляет собой F или H, или один из указанных радикалов R1 и R2 может представлять собой OH;

R3 представляет собой OH или F, при условии, что по крайней мере один из радикалов R1, R2 и R3 должен представлять собой F;

R4 представляет собой OH;

A представляет собой О, NH, CH ₂, S или связь;

X представляет собой C, О, S или N, при условии, что X представляет собой C, когда Y представляет собой О или S;

Y представляет собой N, О или S;

m равно 1 или 2;

R5 представляет собой водород, F, Cl, Br, I, OH, CF₃ , NO₂, CN, COOH, CO(C_1-6 алкил), COO(C _1-6 алкил), CONH₂, CONH(C_1-6 алкил), CON(C_1-6 алкил)₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, HO-(C_1-6 алкил), (C_1-6 алкил)-О-(C _1-6 алкил), фенил, бензил, C_1-6 алкоксикарбонил,

где указанные радикалы CO(C_1-6 алкил), COO(C_1-6 алкил), CONH(C_1-6 алкил), CON(C _1-6 алкил)₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, HO-(C _1-6 алкил), (C_1-6 алкил)-О-(C_1-6 алкил) и C_1-6 алкоксикарбонил необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора,

SO₂-NH₂, SO₂NH(C_1-6 алкил), SO₂N(C_1-6 алкил)₂, S-(C_1-6 алкил), S-(CH₂)_o-фенил, SO-(C_1-6 алкил), SO-(CH₂)o-фенил, SO ₂-(C_1-6 алкил), SO₂-(CH₂ )_o-фенил,

где указанные радикалы SO ₂NH(C_1-6 алкил), SO₂N(C_1-6 алкил)₂, S-(C_1-6 алкил), SO-(C_1-6 алкил) и SO₂-(C_1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора, и где фенильное кольцо в указанных радикалах S-(CH₂) _o-фенил, SO-(CH₂)_o-фенил и SO ₂-(CH₂)_o-фенил необязательно является моно- или дизамещенным группами F, Cl, Br, OH, CF₃ , NO₂, CN, OCF₃, О-(C_1-6 алкил), С_1-6 алкил или NH₂, и где o составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5, или 6,

NH₂, NH-(C _1-6 алкил), N(C_1-6 алкил)₂, NH(C _1-7 ацил), фенил или О-(CH₂)o-фенил,

где фенильное кольцо в указанных фенильном и О-(CH₂ )_o-фенильном радикалах необязательно является моно-, ди- или тризамещенным группами F, Cl, Br, I, OH, CF₃ , NO₂, CN, OCF₃, О-(C_1-6 алкил), C_1-6 алкил, NH₂, NH(C_1-6 алкил), N(C_1-6 алкил)₂, SO₂-CH₃ , COOH, COO-(C_1-6 алкил) или CONH₂, и где o является таким, как определено выше;

или когда Y представляет собой S, R5 и R6, вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, могут образовывать фенильное кольцо;

R6 представляет собой H, C_1-6 алкил, C_1-6 алкенил, C_3-6 циклоалкил или фенил, где указанный фенильный радикал необязательно является замещенным галогеном или С_1-4 алкилом;

B представляет собой C_0-15 алкандиил, где один или несколько атомов углерода в указанном алкандиильном радикале могут быть заменены, независимо друг от друга, на -О-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF₂-, -(S=O)-, -(SO ₂)-, -N(C_1-6 алкил)-, -N(C_1-6 алкил-фенил)- или -NH-;

n составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

Cycl представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, где один из атомов углерода в указанном кольце может быть заменен на О, N или S;

каждый из R7, R8 и R9 независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, COOH, COO(C_1-6 алкил), CO(C _1-4 алкил), CONH₂, CONH(C_1-6 алкил), CON(C_1-6 алкил)₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-8 алкокси, HO-(C_1-6 алкил), (C_1-6 алкил)-О-(C _1-6 алкил),

где указанные радикалы COO(C _1-6 алкил), CO(C_1-4 алкил), CONH(C_1-6 алкил), CON(C_1-6 алкил)₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C _1-8 алкокси, HO-(C_1-6 алкил) и (C_1-6 алкил)-О-(C_1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора,

SO₂ -NH₂, SO₂NH(C_1-6 алкил), SO ₂N(C_1-6 алкил)₂, S-(C_1-6 алкил), S-(CH₂)_o-фенил, SCF₃ , SO-(C_1-6 алкил), SO-(CH₂)_o -фенил, SO₂-(C_1-6 алкил), SO₂ -(CH₂)_o-фенил,

где указанные радикалы SO₂NH(C_1-6 алкил), SO₂ N(C_1-6 алкил)₂, S-(C_1-6 алкил), SO-(C_1-6 алкил) и SO₂-(C_1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора, и где фенильное кольцо в указанных радикалах S-(CH ₂)_o-фенил, SO-(CH₂)_o-фенил и SO₂-(CH₂)_o-фенил необязательно является моно- или дизамещенным группами F, Cl, Br, OH, CF ₃, NO₂, CN, OCF₃, О-(C_1-6 алкил), C_1-6 алкил или NH₂, и где o является таким, как определено выше,

NH₂, NH-(C _1-6 алкил), N(C_1-6 алкил)₂, NH(C _1-7 ацил), фенил или О-(CH₂)_o-фенил,

где фенильное кольцо в указанных фенильном и О-(CH ₂)_o-фенильном радикалах необязательно является моно-, ди- или тризамещенным группами F, Cl, Br, I, OH, CF ₃, NO₂, CN, OCF₃, C_1-8 алкокси, C_1-6 алкил, NH₂, NH(C_1-6 алкил), N(C_1-6 алкил)₂, SO₂ -CH₃, COOH, COO-(C_1-6 алкил) или CONH ₂, и где o является таким, как определено выше;

или R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, упоминаемое в данном описании как Cyc2,

где один или два атома углерода в указанном кольце Cyc2 необязательно заменены на N, О или S, и где указанное кольцо Cyc2 необязательно является замещенным C _1-6 алкилом, C_2-5 алкенилом или C_2-5 алкинилом,

где указанные радикалы C_1-6 алкил, C_2-5 алкенил и C_2-5 алкинил необязательно являются замещенными группами F, Cl, OH, CF₃, NO ₂, CN, COO(C_1-4 алкил), CONH₂, CONH(C _1-4 алкил) или OCF₃, и где группа -CH₂ -, содержащаяся в указанных радикалах C_1-6 алкил, C_2-5 алкенил и C_2-5 алкинил, необязательно заменена на -О-;

и их фармацевтически приемлемые соли.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибиторы SGLT представляют собой соединения, описанные в публикации патентной заявки США № 2005/0014704, которые представлены формулой (28):

,

где каждый из R1, R2 независимо представляет собой OH, F или H, при условии, что

когда R1 представляет собой F, R2 не может представлять собой OH;

когда R1 представляет собой OH, R2 не может представлять собой F; и

когда R1 представляет собой OH, R2 не может представлять собой OH;

R3 представляет собой OH или F, при условии, что по крайней мере один из указанных радикалов R1, R2, R3 должен представлять собой F;

A представляет собой О, NH, CH₂, S или связь;

каждый из R4, R5 и R6 независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, I, OH, NO₂, CN, COOH, CO(C_1-6 алкил), COO(C_1-6 алкил), CONH₂, CONH(C _1-6 алкил), CON(C_1-6 алкил)₂, С _1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, HO(C_1-6 алкил), (C_1-6 алкил)-О-(C_1-6 алкил), фенил или бензил,

где указанные радикалы CO(C_1-6 алкил), COO(C_1-6 алкил), CONH(C_1-6 алкил), CON(C_1-6 алкил) ₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C _2-6 алкинил, C_1-6 алкокси, HO(C_1-6 алкил), (C_1-6 алкил)-О-(C_1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора,

SO₂-NH₂, SO₂NH(C _1-6 алкил), SO₂N(С_1-6 алкил) ₂, S-(C_1-6 алкил), S-(CH₂)_o -фенил, SO-(C_1-6 алкил), SO-(CH₂)_o -фенил, SO₂-(C_1-6 алкил), SO₂ -(CH₂)_o-фенил,

где фенильное кольцо в указанных радикалах S-(CH₂)_o-фенил, SO-(CH₂)_o-фенил и SO₂-(CH ₂)_o-фенил могут быть моно- или дизамещенными группами F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF ₃, О-(C_1-6 алкил), C_1-6 алкил или NH₂, и где o составляет 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6,

NH₂, NH-(C_1-6 алкил), N(C _1-6 алкил)₂, NH(C_1-7 ацил), фенил или О-(CH₂)_o-фенил,

где фенильное кольцо в указанных фенильном и О-(CH₂) _o-фенильном радикалах необязательно может быть моно-, ди- или тризамещенным группами F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, О-(C_1-6 алкил), C_1-6 алкил, NH₂, NH(C_1-6 алкил), N(C_1-6 алкил)₂, SO₂-CH₃ , COOH, COO-(C_1-6 алкил) или CONH₂, и где o является таким, как определено выше;

B представляет собой C_0-15 алкандиил,

где один или несколько атомов углерода в указанном C_0-15 алкандиильном радикале могут быть, независимо друг от друга, необязательно заменены на -О-, -(C=O)-, -CH=CH-, -C C-, -S-, -CH(OH)-, -CHF-, -CF₂-, -(S=O)-, -(SO ₂)-, -N(C_1-6 алкил)-, -N(C_1-6 алкил-фенил)- или -NH-;

n составляет 0, 1, 2, 3 или 4;

Cycl представляет собой 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или ненасыщенное кольцо, где один из атомов углерода в указанном кольце может быть заменен на О, N или S;

каждый из R7, R8 и R9 независимо представляет собой водород, F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, COOH, COO(C_1-6 алкил), CO(C_1-4 алкил), CONH₂, CONH(C_1-6 алкил), CON(C_1-6 алкил)₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-8 алкокси, HO-(C_1-6 алкил), (C_1-6 алкил)-О-(C_1-6 алкил),

где указанные радикалы COO(C_1-6 алкил), CO(C_1-4 алкил), CONH(C_1-6 алкил), CON(C _1-6 алкил)₂, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил, C_2-6 алкинил, C_1-8 алкокси, HO-(C _1-6 алкил) и (C_1-6 алкил)-О-(C_1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора,

SO₂-NH₂, SO₂NH(C_1-6 алкил), SO₂N(C _1-6 алкил)₂, S-(C_1-6 алкил), S-(CH ₂)_o-фенил, SO-(C_1-6 алкил), SO-(CH ₂)_o-фенил, SO₂-(C_1-6 алкил), SO₂-(CH₂)_o-фенил,

где указанные радикалы SO₂NH(C_1-6 алкил), SO₂N(C_1-6 алкил)₂, S-(C _1-6 алкил), SO-(C_1-6 алкил) и SO₂ -(C_1-6 алкил) необязательно являются замещенными одним или несколькими атомами фтора, и где фенильное кольцо в указанных радикалах S-(CH₂)_o-фенил, SO-(CH₂ )_o-фенил и SO₂-(CH₂)_o -фенил необязательно является моно- или дизамещенным группами F, Cl, Br, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃ , О-(C_1-6 алкил), C_1-6 алкил или NH ₂, и где o является таким, как определено выше,

NH₂, NH-(C_1-6 алкил), N(C_1-6 алкил)₂, NH(C_1-7 ацил), фенил или О-(CH ₂)_o-фенил,

где фенильное кольцо в указанных фенильном и О-(CH₂)_o-фенильном радикалах необязательно является моно-, ди- или тризамещенным группами F, Cl, Br, I, OH, CF₃, NO₂, CN, OCF₃, C_1-8 алкокси, C_1-6 алкил, NH₂, NH(C_1-6 алкил), N(C_1-6 алкил)₂, SO₂-CH₃, COOH, COO-(C _1-6 алкил) или CONH₂, и где o является таким, как определено выше;

или R8 и R9 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют 5-, 6- или 7-членное насыщенное, частично насыщенное или полностью ненасыщенное кольцо, упоминаемое в данном описании как Cyc2,

где один или два атома углерода в указанном кольце Cyc2 необязательно заменены на N, О или S,

и где указанное кольцо Cyc2 необязательно является замещенным C_1-6 алкилом, C_2-5 алкенилом или C_2-5 алкинилом,

где указанные радикалы C_1-6 алкил, C_2-5 алкенил и C_2-5 алкинил необязательно являются замещенными группами F, Cl, OH, CF₃, NO₂, CN, COO(C _1-4 алкил), CONH₂, CONH(C_1-4 алкил) или OCF₃, и где группа -CH₂-, содержащаяся в указанных радикалах C_1-6 алкил, C_2-5 алкенил и C_2-5 алкинил, необязательно заменена на -О-;

и их фармацевтически приемлемые соли.

Ингибиторы DPP4 хорошо известны специалистам в данной области, и примеры ингибиторов DPP4 можно найти в следующих публикациях:

(1) TANABE SEIYAKU Co., Ltd.: WO 02/30891 или соответствующий патент США ( № 6849622); и WO 02/30890 или соответствующий патент ( № 7138397);

(2) Ferring BV: WO 95/15309, WO 01/40180, WO 01/81304, WO 01/81337, WO 03/000250, и WO 03/035057;

(3) Probiodrug: WO 97/40832, EP1082314, WO 99/61431, WO 03/015775;

(4) Novartis AG: WO 98/19998, WO 00/34241, WO 01/96295, патент США 6107317, патент США 6110949 и патент США 6172081;

(5) GlaxoSmithKline: WO 03/002531, WO 03/002530 и WO 03/002553;

(6) Bristol Myers Squibb: WO 01/68603, WO 02/83128 и WO 2005/012249;

(7) Merck & Co.: WO 02/76450 и WO 03/004498;

(8) Srryx Inc.: WO 2005/026148, WO 2005/030751, WO 2005/095381, WO 2004/087053 и WO 2004/103993;

(9) Mitsubishi Pharma Corp.: WO 02/14271, патент США 7060722, патент США 7074794, WO 2003/24942, патентная публикация Японии № 2002-265439, патентная публикация Японии № 2005-170792 и WO 2006/088129;

(10) Taisho Pharma Co., Ltd.: WO 2004/020407;

(12) Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.: WO 2004/009544;

(13) Kyowa Hakko Kogyo : WO 02/051836;

(14) Kyorin Seiyaku: WO 2005/075421, WO 2005/077900 и WO 2005/082847;

(15) Alantos Pharmaceuticals: WO 2006/116157;

(16) Glenmark Pharmaceuticals: WO 2006/090244 и WO 2005/075426;

(17) Sanwa Kagaku Kenkyusho : WO 2004/067509; и

(18) LG lifescience: WO 2005/037828 и WO 2006/104356.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы DPP4 представляют собой алифатические азотсодержащие 5-членные циклические соединения, описанные в патенте США 6849622, которые представлены формулой (29):

,

где A представляет собой -CH ₂- или -S-, R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R² представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры предпочтительных соединений включают:

(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидин;

(2S)-2-циано-1-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидин; и

(2S)-2-циано-1-[транс-4-(4-ацетилпиперазин-1-илкарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидин; и фармацевтически приемлемые соли (например, безилат) вышеуказанных соединений.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы DPP4 представляют собой алифатические азотсодержащие 5-членные циклические соединения, описанные в патенте США 7138397, которые представлены формулой (30):

,

где A представляет собой -CH₂ -, R¹ представляет собой H, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R² представляет собой пиперазинильную группу, которая может быть замещенной, или их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры предпочтительных соединений включают:

(S)-2-циано-1-[t-4-(4-ацетил-1-пиперазинил)-1-метил-r-1-циклогексиламино]ацетилпирролидин; и

(S)-2-циано-1-[t-4-(4-пропионил-1-пиперазинил)-1-метил-r-1-циклогексиламино]ацетилпирролидин; или их фармацевтически приемлемые соли.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибиторы DPP4 представляют собой соединения, описанные в патенте США 7074794, которые представлены формулой (31):

,

где X представляет собой -NR ¹R², где R¹ и R² могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,

-NR ³COR⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,

-NR⁵CONR⁶R⁷ или -NR⁵ CH₂CH₂NR⁶R⁷, где R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R⁶ и R⁷ могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,

-NR ⁸SO₂R⁹, где R⁸ и R ⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или

-OR¹⁰ или -OCOR¹¹, где каждый из R ¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,

Y представляет собой CH ₂, CH-OH, S, S=O или SO₂,

Z представляет собой атом водорода или циано, и

среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители, или их фармацевтически приемлемые соли.

В данном варианте осуществления более предпочтительно соединение представляет собой 3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-ил]тиазолидин или его фармацевтически приемлемую соль (например, гидробромид).

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин [дополнительный код: MK-0431; торговая марка: Januvia; химическое название: (3R)-3-амино-1-[9-(трифторметил)-1,4,7,8-тетразабицикло[4.3.0]нона-6,8-диен-4-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-он] или его эквивалент, такой как его фармацевтически приемлемая соль (например, фосфат).

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой вилдаглиптин [дополнительный код: LAF237; торговая марка: Galvus; химическое название: (2S)-1-[2-[(3-гидрокси-1-адамантил)амино]ацетил]пирролидин-2-карбонитрил] или его эквивалент, такой как его фармацевтически приемлемая соль.

Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой саксаглиптин (дополнительный код: BMS-477118; химическое название: (1S,3S,5S)-2-[(2S)-2-амино-2-(3-гидрокси-1-адамантил)ацетил]-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил), или его эквивалент, такой как его фармацевтически приемлемая соль.

В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой алоглиптин (дополнительный код: SYR-322; химическое название: 6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-1-(2-цианобензил)-3-метилпиримидин-2,4(1H,3H)-дион) или его эквивалент, такой как его фармацевтически приемлемая соль (например, бензоат).

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой L-трео-изолейцилпирролидид, L-алло-изолейцилтиазолидид или L-алло-изолейцилпирролидид или его фармацевтически приемлемую соль.

Как отмечено выше, настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики заболевания, которое связано с уровнем активного GLP-1 в плазме крови, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 в виде их комбинации.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 вводят в количествах, достаточных для снижения уровня глюкозы в крови пациента.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу повышения уровня активного GLP-1 в плазме крови, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 в виде их комбинации.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 вводят в количествах, достаточных для повышения уровня активного GLP-1 в плазме крови пациента.

Комбинированную терапию по настоящему изобретению можно использовать для лечения или профилактики заболевания, которое связано с уровнем активного GLP-1 в плазме крови млекопитающего, такого как человек.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор SGLT, ингибитор DPP4 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве агента для понижения уровня глюкозы в крови пациента.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве агента для повышения уровня активного GLP-1 в плазме крови пациента.

В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтическую композицию по настоящему изобретению можно использовать в качестве агента для лечения или профилактики заболевания, которое связано с уровнем активного GLP-1 в плазме крови.

Примеры заболеваний, которые связаны с уровнем активного GLP-1 в плазме крови, включают диабет, состояние, связанное с диабетом, ожирение, инфаркт миокрада, удар, ухудшение обучаемости или памяти, нейродегенеративное нарушение. Примеры состояния, связанного с диабетом, включают гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение уровня глюкозы натощак, резистентность к инсулину, недостаточность бета-клеток поджелудочной железы, недостаточность энтероэндокринных клеток, гликурию, метаболический ацидоз, катаракту, диабетическую нефропатию, диабетическую нейропатию, диабетическую ретинопатию, диабетическое заболевание коронарной артерии, диабетическое цереброваскулярное заболевание, диабетическое заболевание периферических сосудов, метаболический синдром, гиперлипидемию, атеросклероз, гипертензию и ожирение. Примеры нейродегенеративного нарушения включают усиливающее токсическую деятельность повреждение мозга, вызванное тяжелыми эпилептическими припадками, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, прион-связанное заболевание, заболевание двигательного нейрона, травматическое повреждение мозга, повреждение спинного мозга и периферическую нейропатию. Диабет включает диабет типа 1 и типа 2.

Ингибиторы SGLT и ингибиторы DPP4 можно вводить пациенту с помощью любого общепринятого пути введения, включая внутривенное, пероральное, подкожное, внутримышечное, чрескожное и парентеральное введение. Ингибиторы SGLT и ингибиторы DPP4 можно вводить одновременно, последовательно или через определенные промежутки времени. Когда введение проводят одновременно, ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 могут быть включены в состав одной фармацевтической композиции или в отдельные композиции. При отдельном введении терапевтически эффективные количества ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 можно вводить по разным схемам введения. Рецептура каждой композиции может быть составлена совместно с обычными эксципиентами, разбавителями или носителями, и из нее прессованием могут быть получены таблетки, или получены эликсиры, или растворы, или дозированные формы замедленного высвобождения и тому подобное. Ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 можно вводить с использованием разных путей введения.

Ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 обеспечиваются в количествах для получения синергетического эффекта в повышении уровня в плазме крови пациента активного GLP-1. Оптимальная дозировка ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 будет изменяться в зависимости от возраста, веса, пола пациента, конкретного используемого соединения, пути введения и тяжести болезненного состояния.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 вместе с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболевания, связанного с уровнем активного GLP-1 в плазме крови.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к применению ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики диабета.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к продукту, включающему ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения или профилактики заболевания, связанного с уровнем активного GLP-1 в плазме крови.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к продукту, включающему ингибитор SGLT и ингибитор DPP4 в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения или профилактики диабета.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предпочтительно находится в виде единичной дозированной формы, такой как таблетки, капсулы, порошки, гранулы, растворы, суспензии, сиропы, аэрозоль и суппозитории.

Фармацевтическая композиция может быть получена с использованием подходящих фармацевтически приемлемых носителей и разбавителей. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и разбавители имеются в распоряжении специалистов в данной области [см., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, (Gennaro et al., ред.), 20-е издание, 2000]. Примеры подходящих носителей и разбавителей могут включать стеариновую кислоту, стеарат магния, оксид магния, натриевые и кальциевые соли фосфорной и серной кислот, карбонат магния, тальк, желатин, трагакантовую камедь, декстран-сульфат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, альгинат натрия, пектин, декстрин, маннит, сорбит, лактозу, сахарозу, крахмал, масло какао, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, этанол, кукурузное масло, хлопковое масло, кокосовое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, бензиловый спирт и другие фармацевтически приемлемые материалы.

Фармацевтические композиции могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области, например, посредством общепринятых смешивания, растворения, гранулирования, растирания в порошок, эмульгирования, инкапсулирования, получение материалов включения, лиофилизации или сушки распылением.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (24) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (25) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (26) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой серглифлозин, ремоглифлозин или дапаглифлозин или их фармацевтически приемлемую соль.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (30) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31) или его фармацевтически приемлемую соль, описанные выше.

В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин или алоглиптин или их фармацевтически приемлемую соль.

В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения ингибитор SGLT представляет собой серглифлозин, ремоглифлозин или дапаглифлозин или их фармацевтически приемлемую соль, и ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин или алоглиптин или их фармацевтически приемлемую соль.

Предпочтительные примеры комбинации ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 по настоящему изобретению включают следующее:

(a) Ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (23):

,

где кольцо A и кольцо В представляют собой одно из следующего: (1) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол, (2) кольцо А представляет собой необязательно замещенный бензол, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо или необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где Y связан с гетероциклическим кольцом указанного конденсированного гетеробициклического кольца, или (3) кольцо А представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо, где фрагмент сахара Х-(сахар) и фрагмент -Y-(кольцо В) оба находятся в одном и том же гетероциклическом кольце указанного конденсированного гетеробициклического кольца, и кольцо В представляет собой необязательно замещенное ненасыщенное гетеромоноциклическое кольцо, необязательно замещенное ненасыщенное конденсированное гетеробициклическое кольцо или необязательно замещенный бензол;

Х представляет собой углерод или азот; и

Y представляет собой -(CH₂)_n- (где n представляет собой 1 или 2); или его фармацевтически приемлемую соль, и

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):

,

где A представляет собой -CH ₂- или -S-, R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R² представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль, или

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31):

,

где X представляет собой -NR ¹R², где R¹ и R² могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,

-NR ³COR⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,

-NR⁵CONR⁶R⁷ или -NR⁵ CH₂CH₂NR⁶R⁷, где R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R⁶ и R⁷ могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,

-NR ⁸SO₂R⁹, где R⁸ и R ⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или

-OR¹⁰ или -OCOR¹¹, где каждый из R ¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,

Y представляет собой CH ₂, CH-OH, S, S=O или SO₂,

Z представляет собой атом водорода или циано, и

среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,

или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.

(b) Ингибитор SGLT представляет собой соединение (24):

,

где R^A представляет собой атом галогена или низшую алкильную группу; кольцо С представляет собой фенильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, метилендиокси группы, этиленокси группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы, или гетероциклическую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома галогена, цианогруппы, низшей алкильной группы, галоген-низшей алкильной группы, низшей алкоксильной группы, галоген-низшей алкоксильной группы, моно- или ди-низшей алкиламино группы, карбамоильной группы и моно- или ди-низшей алкилкарбамоильной группы;

или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство; и

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):

,

где A представляет собой -CH ₂- или -S-, R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R² представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31):

,

где X представляет собой -NR¹ R², где R¹ и R² могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,

-NR³ COR⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,

-NR⁵CONR⁶R⁷ или -NR⁵ CH₂CH₂NR⁶R⁷, где R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R⁶ и R⁷ могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,

-NR ⁸SO₂R⁹, где R⁸ и R ⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или

-OR¹⁰ или -OCOR¹¹, где каждый из R ¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,

Y представляет собой CH ₂, CH-OH, S, S=O или SO₂,

Z представляет собой атом водорода или циано, и

среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,

или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль.

(c) Ингибитор SGLT представляет собой соединение формулы (26):

,

где R¹ представляет собой фтор или хлор, и R² представляет собой водород или фтор, или его фармацевтически приемлемую соль, и

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (29):

,

где A представляет собой -CH ₂- или -S-, R¹ представляет собой атом водорода, низшую алкильную группу, гидрокси-низшую алкильную группу или низший алкокси-низшую алкильную группу и R² представляет собой (1) циклическую группу, которая может быть замещенной, где часть циклической группы может представлять собой (i) моноциклическую, бициклическую или трициклическую углеводородную группу или (ii) моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, или (2) аминогруппу, которая может быть замещенной, или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой соединение формулы (31):

,

где X представляет собой -NR¹ R², где R¹ и R² могут быть одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой циклоалкилалкил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или они могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители, и гетероцикл необязательно представляет собой спироциклическое кольцо,

-NR³ COR⁴, где R³ и R⁴ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, арилалкенил, гетероарил или гетероарилалкил,

-NR⁵CONR⁶R⁷ или -NR⁵ CH₂CH₂NR⁶R⁷, где R⁵, R⁶ и R⁷ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, ацил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или R⁶ и R⁷ могут быть связаны друг с другом с образованием гетероцикла, необязательно содержащего 1 или 2 атома азота или атома кислорода, причем гетероцикл необязательно является конденсированным с ароматическим кольцом, необязательно имеет заместители,

-NR ⁸SO₂R⁹, где R⁸ и R ⁹ являются одинаковыми или разными, и каждый из них независимо представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, или

-OR¹⁰ или -OCOR¹¹, где каждый из R ¹⁰ и R¹¹ представляет собой атом водорода, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил,

Y представляет собой CH ₂, CH-OH, S, S=O или SO₂,

Z представляет собой атом водорода или циано, и

среди вышеуказанных групп каждый из алкила, арила, арилалкила, арилалкенила, гетероарила, гетероарилалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила и гетероцикла необязательно имеет заместители,

или его фармацевтически приемлемую соль; или

ингибитор DPP4 представляет собой ситаглиптин или его фармацевтически приемлемую соль; и

(d) ингибитор SGLT выбирают из:

(i) 1-( -D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;

(ii) 3-(5-(4-Фторфенил)-2-тиенилметил)-1-( -D-глюкопиранозил)-4-метилбензола или его фармацевтически приемлемой соли;

(iii) 1-( -D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензола или его фармацевтически приемлемой соли;

(iv) 3-(4-Циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-( -D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и

(v) 3-(4-Циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-( -D-глюкопиранозил)индола или его фармацевтически приемлемой соли; и

ингибитор DPP4 выбирают из:

(i) 3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина или его фармацевтически приемлемой соли (например, гидробромида);

(ii) ситаглиптина (т.е. (3R)-3-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-5H-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-она) или его фармацевтически приемлемой соли (например, фосфата); и

(iii) (2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина или его фармацевтически приемлемой соли (например, безилата).

Когда ингибитор SGLT предназначен для перорального или парентерального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,01 до 100 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,01 до 30 мг/кг/день. Когда ингибитор SGLT предназначен для перорального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,03 до 100 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,03 до 30 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 0,03 до 10 мг/кг/день. Когда ингибитор SGLT предназначен для парентерального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,01 до 30 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,01 до 10 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 0,01 до 3 мг/кг/день.

Когда ингибитор DPP4 предназначен для перорального или парентерального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,01 до 30 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,01 до 10 мг/кг/день. Когда ингибитор DPP4 предназначен для перорального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,03 до 30 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,03 до 10 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 0,03 до 3 мг/кг/день. Когда ингибитор DPP4 предназначен для парентерального введения, дозировка обычно может быть выбрана в диапазоне примерно от 0,01 до 10 мг/кг/день, предпочтительно примерно от 0,01 до 3 мг/кг/день, более предпочтительно примерно от 0,01 до 1 мг/кг/день.

Соотношение доз между соответствующими ингибиторами может быть выбрано подходящим образом на основании возраста, веса, пола пациента, тяжести заболевания и пути введения. Например, соотношение доз по по весу между ингибитором DPP4 и ингибитором SGLT (ингибитор DPP4:ингибитор SGLT) обычно может попадать в диапазон от 1:0,01 до 1:600, предпочтительно от 1:0,1 до 1:300, более предпочтительно от 1:0,5 до 1:30.

В соответствии с настоящим изобретением как ингибитор SGLT, так и ингибитор DPP4 можно вводить один раз или несколько раз в день в описанной выше дневной дозировке.

Примеры

Пример 1:

Действие ингибитора SGLT на уровень активного GLP-1 в плазме крови нагруженных глюкозой DPP4-дефицитных крыс.

(a) Животные:

DPP4-дефицитные самцы крыс Fisher (получены от Charles River Japan, Inc.)

(b) Методы:

(b-1) Получение и введение тестируемых соединений

Тестируемое соединение суспендировали в растворе 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в дозах, указанных в таблице 1, и вводили животным тестируемой группы перорально в объеме 5 мл/кг. Контрольной группе носителя вводили перорально раствор 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в объеме 5 мл/кг. Сразу же после введения соединения или носителя давали перорально раствор глюкозы (2 г/кг/5 мл).

(b-2) Способ отбора крови и определения уровня активного GLP-1 в плазме крови

Кровь собирали из хвостовой вены неанестезированной крысы непосредственно перед и через 0,5, 1 и 3 часа после нагружения глюкозой. Уровень активного GLP-1 в плазме крови определяли с использованием набора RAT ENDOCRINE LINCOplex (LINCO Research).

(b-3) Тестируемое соединение

Использовали следующее соединение:

Соединение A:

1-( -D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол (см. опубликованную патентную заявку США № 2005/0233988).

(c) Результаты:

Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 1
Тестируемое соединение	Доза (мг/кг)	Концентрация GLP-1 в каждый момент времени (час) после перорального введения (пМ)
		0	0,5	1	3
Контроль		5,8±1,1	10,9±1,6	5,3±1,8	7,6±1,9
Соединение А	10	6,2±1,3	24,5±4,7*	31,3±7,0**	21,9±2,4**
Соединение А	30	5,3±0,7	24,9±3,8**	34,1±5,7**	27,1±2,1**

Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=6). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.

* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.

Как показано в вышеуказанной таблице 1, соединение А заметно повышало уровень активного GLP-1 у DPP4-дефицитных крыс. Данный результат позволяет предположить, что прирост активного GLP-1 в плазме крови за счет использования соединения А является DPP4-независимым. Наиболее вероятное объяснение этого факта заключается в том, что соединение А повышает секрецию GLP-1.

Пример 2:

Синергетический эффект ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 на уровень активного GLP-1 у нормальных крыс при нагрузке глюкозой.

(a) Животные:

DPP4-положительные самцы крыс Fisher (получены от Japan SLC, Inc.)

(b) Методы:

(b-1) Получение и введение тестируемых соединений

Каждое тестируемое соединение суспендировали в растворе 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в дозах, указанных в таблице 2, и вводили животным тестируемой группы перорально в объеме 5 мл/кг. Контрольной группе носителя вводили перорально раствор 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в объеме 5 мл/кг. Сразу же после введения соединения или носителя давали перорально раствор глюкозы (2 г/кг/5 мл).

(b-2) Способ отбора крови и определения уровня активного GLP-1 в плазме крови

Кровь собирали из хвостовой вены неанестезированной крысы непосредственно перед и через 0,2, 0,5, 1 и 2 часа после нагружения глюкозой. Уровень активного GLP-1 в плазме крови определяли с использованием набора RAT ENDOCRINE LINCOplex (LINCO Research).

(b-3) Тестируемые соединения

Были использованы следующие соединения:

Соединение A:

1-( -D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол, и

Соединение B:

(2S)-2-Циано-1-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидин (см. патент США № 6849622).

(c) Результаты:

Результаты показаны в таблице 2.

Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=6). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.

* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.

Как показано в таблице 2, когда ингибитор SGLT давали отдельно, не наблюдалось повышения уровней активного GLP-1. Лечение по отдельности ингибитором DPP4 повышало уровень активного GLP-1 только на 0,2 часа. С другой стороны, комбинированное лечение соединением А и соединением В приводило к заметному и пролонгированному повышению уровня активного GLP-1 в плазме крови у DPP4-положительных крыс.

Пример 3:

Влияние ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 на уровень активного GLP-1 в плазме крови нагруженных глюкозой диабетических мышей.

(a) Животные:

Самцы мышей BKS-Cg-+ Lepr^db /+Lepr^db/Jcl; животная модель диабета типа 2 (получены от CLEA Japan, Inc.).

(b) Методы:

(b-1) Получение и введение тестируемых соединений

Каждое тестируемое соединение суспендировали в растворе 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в дозах, указанных в таблице 3, и вводили животным тестируемой группы перорально в объеме 5 мл/кг. Контрольной группе носителя вводили перорально раствор 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в объеме 5 мл/кг. Сразу же после введения соединения или носителя давали перорально раствор глюкозы (2 г/кг/5 мл).

(b-2) Способ отбора крови и определения уровня активного GLP-1 в плазме крови

Кровь собирали из хвостовой вены неанестезированной крысы непосредственно перед и через 0,5, 1 и 2 часа после нагружения глюкозой. Уровень активного GLP-1 в плазме крови определяли с использованием набора RAT ENDOCRINE LINCOplex (LINCO Research).

(b-3) Тестируемые соединения

Были использованы следующие соединения:

Соединение A:

1-( -D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-2-пиридил)-2-тиенилметил]бензол, и

Соединение B:

(2S)-2-Циано-1-[транс-4-(морфолинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидин.

(c) Результаты:

Результаты показаны в таблице 3.

Таблица 3
Тестируемое соединение	Доза (мг/кг)	Концентрация GLP-1 в каждый момент времени (час) после перорального введения (пМ)
		0	0,5	1	2
Контроль		37,2±11,6	37,0±11,7	33,9±11,1	40,8±13,5
Соединение А	10	20,3±9,6	42,6±13,4	49,4±12,0	30,9±8,2
Соединение В	3	18,4±5,1	30,0±5,5	46,5±10,1	25,0±4,1
Соединение А + Соединение В	10+3	22,8±3,5	109,2±20,4**	82,4±11,6*	55,2±4,6

Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=8). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.

* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.

Как показано в таблице 3, не только для нормальных животных, но и для животной модели диабета типа 2, комбинация соединения А и соединения В существенно повышает уровень активного GLP-1 в плазме крови.

Пример 4:

Синергетическое действие ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 на уровень активного GLP-1 в плазме крови у нагруженных глюкозой нормальных крыс.

(a) Животные:

DPP4-положительные самцы крыс Фишера (получены от Japan SLC, Inc.)

(b) Методы:

(b-1) Получение и введение тестируемых соединений

Каждое тестируемое соединение суспендировали в растворе 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в дозах, указанных в таблице 4, 5 или 6, и вводили животным тестируемой группы перорально в объеме 5 мл/кг. Контрольной группе носителя вводили перорально раствор 0,5% карбоксиметилцеллюлозы, содержащей 0,2% Tween 80, в объеме 5 мл/кг. Сразу же после введения соединения или носителя давали перорально раствор глюкозы (2 г/кг/5 мл).

(b-2) Способ отбора крови и определения уровня активного GLP-1 в плазме крови

Кровь собирали из хвостовой вены неанестезированной крысы через определенные промежутки времени, указанные в таблице. Уровень активного GLP-1 в плазме крови определяли с использованием набора RAT ENDOCRINE LINCOplex (LINCO Research).

(b-3) Тестируемые соединения

Для испытаний были использованы следующие соединения:

Соединение C:

3-(5-(4-Фторфенил)-2-тиенилметил)-1-( -D-глюкопиранозил)-4-метилбензол (см. публикацию патентной заявки США № 2005/0233988);

Соединение D:

1-( -D-Глюкопиранозил)-4-хлор-3-[5-(6-фтор-3-пиридил)-2-тиенилметил]бензол (см. публикацию патентной заявки США № 2005/0233988);

Соединение E:

3-(4-Циклопропилфенилметил)-4-фтор-1-( -D-глюкопиранозил)индол (см. WO 2008/013322);

Соединение F:

3-(4-Циклопропилфенилметил)-4,6-дифтор-1-( -D-глюкопиранозил)индол (см. WO 2008/013322);

Соединение G:

3-[(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1H-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил]тиазолидина гидробромид (см. патент США № 7074794);

Соединение H:

Ситаглиптина фосфат; и

Соединение I:

(2S)-2-циано-1-[транс-4-(диметиламинокарбонил)циклогексиламино]ацетилпирролидина безилат (см. патент США № 6849622).

(c) Результаты:

Результаты показаны в таблицах 4-6.

Таблица 4
Тестируемое соединение	Доза (мг/кг)	Концентрация GLP-1 в каждый момент времени (час) после перорального введения (пМ)
		0	0,2	0,5	1	2
Контроль		4,4±1,3	10,1±2,3	6,8±1,9	6,0±0,9	5,4±1,3
Соединение G	5	5,4±1,8	23,1±3,8*	9,3±2,0	6,2±1,5	7,0±1,7
Соединение С + Соединение G	30+5	5,4±1,1	25,8±5,1**	24,0±3,2**	22,6±7,2*	24,3±6,2**
Соединение Е + Соединение G	30+5	9,0±1,4	26,0±4,5**	28,0±3,7**	28,6±2,4**	37,7±4,3**
Соединение D + Соединение G	30+5	5,2±0,9	22,6±2,6**	25,7±3,2**	32,6±3,0**	31,7±1,4**

Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=5 или 6). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.

* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.

Таблица 5
Тестируемое соединение	Доза (мг/кг)	Концентрация GLP-1 через 2 часа после перорального введения (пМ)
Контроль		3,8±0,4
Соединение Н	10	4,1±0,5
Соединение С + Соединение Н	30+10	15,9±1,0**
Соединение Е + Соединение Н	30+10	19,1±2,0**
Соединение F + Соединение Н	30+10	16,7±1,5**

Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=6). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.

* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.

Таблица 6
Тестируемое соединение	Доза (мг/кг)	Концентрация GLP-1 через 2 часа после перорального введения (пМ)
Контроль		5,5±2,5
Соединение I	10	4,0±0,6
Соединение С + Соединение I	30+10	21,4±2,3**
Соединение Е + Соединение I	30+10	26,1±3,1**

Результаты выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего (n=5 или 6). Статистическое различие между группами оценивали по методу Даннета.

* - p<0,05, ** - p<0,01 относительно контрольной группы.

Как показано в таблицах 4-6, комбинированное лечение с использованием ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 вызывает заметное и продолжительное повышение уровня активного GLP-1 в плазме крови DPP4-положительных крыс.

Данные результаты подтверждают, что комбинация ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 обеспечивает существенное повышение уровня активного GLP-1 в плазме крови.

В соответствии с настоящим изобретением комбинацию ингибитора SGLT и ингибитора DPP4 можно использовать для профилактики или лечения некоторых видов заболеваний, которые связаны с уровнем активного GLP-1 в плазме крови при существенно более низкой дозировке ингибитора DPP4, чем подразумевается в настоящее время для применения в монотерапии указанного болезненного состояния, тем самым понижая вероятность нежелательных побочных действий, связанных с ингибированием активности DPP4.