лекарственное средство на основе рифабутина для терапии инфекционных заболеваний человека и животных при парентеральном введении

Формула изобретения

Лекарственное средство на основе рифабутина для терапии инфекционных заболеваний человека и животных при парентеральном введении, содержащее активное вещество рифабутин, вспомогательные вещества и воду для инъекций, отличающееся тем, что в качестве вспомогательных веществ средство содержит натрия метабисульфит и динатрия эдетат при следующем соотношении компонентов, г на 1 литр воды для инъекций:

рифабутин	20-40
натрия метабисульфит	0,7-0,9
динатрия эдетат	0,1-0,3
вода для инъекций	1 л

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и касается создания лекарственного средства на основе активного вещества рифабутина в форме раствора, лиофилизата или порошка для терапии инфекционных заболеваний человека и животных при парентеральном введении.

Рифабутин является полусинтетическим антибиотиком широкого спектра действия, эффективным в отношении внутриклеточно и внеклеточно расположенных микроорганизмов. Показаниями к применению рифабутина являются инфекционные заболевания человека и животных, вызванные рифампицин-резистентными штаммами Mycobacterium tuberculosis (в составе комбинированной терапии), а также Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium, Mycobacterium xenopi и др. атипичными микобактериями.

Известно лекарственное средство на основе рифабутина для терапии инфекционных заболеваний человека и животных (RU 2337711 С1, А61К 47/48, 2008 г.), содержащее наночастицы размером 100-800 нм полимера/полимеров молочной кислоты и/или сополимера/сополимеров молочной и гликолевой кислот при содержании гликолевой кислоты в указанных сополимерах до 50 мол.%, при этом молекулярная масса указанных полимеров и сополимеров составляет от 5 до 300 кДа, причем средство дополнительно содержит холестерилфосфат калия, или гликохолат натрия, или гексадецила дигидрофосфат, или -токоферилсукцинат, а также водорастворимый природный или синтетический полимерный стабилизатор с молекулярной массой не более 70 кДа, выбранный из группы, включающей поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полисорбат и сывороточный альбумин при следующем соотношении компонентов, вес.%:

Указанный полимерный носитель	10-50
Рифабутин	1-50
Холестерилфосфат калия, или гликохолат
натрия, или гексадецила дигидрофосфат,
или -токоферилсукцинат	0,01-10
Указанный полимерный стабилизатор	5-40
Наполнители	остальное

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является лекарственное средство на основе рифабутина для терапии инфекционных заболеваний при пероральном введении (WO 2009/002227 A1, А61К 31/395, 2008), содержащее лекарственное средство на основе рифабутина, содержащее рифабутин, сополимер молочной и гликолиевой кислот, D-маннит, полисорбат 80 и диметилсульфоксид в определенном соотношении компонентов.

Задачей настоящего изобретения является разработка лекарственной формы на основе рифабутина для парентерального введения с эффективностью терапии инфекционных заболеваний человека и животных при парентеральном введении, превышающей более чем в 5 раз лекарственное средство по прототипу.

Технический результат, получаемый при использовании заявленного изобретения, выражается в высоком терапевтическим эффекте при проведении профилактики и лечения инфекционных заболеваний человека и животных, причем применение заявленной формы лекарственного средства позволило устранить гастроинтестинальную токсичность рифабутина, типичную для его известной пероральной формы.

Препарат отличается высокой стабильностью, хорошо переносится больными, а также не вызывает аллергии и других побочных эффектов при терапии инфекционных заболеваний человека и животных.

Для достижения указанного технического результата лекарственное средство на основе рифабутина для терапии инфекционных заболеваний человека и животных при парентеральном введении, содержащее активное вещество рифабутин, вспомогательные вещества и воду для инъекций, согласно изобретению в качестве вспомогательных веществ содержит натрия метабисульфит и динатрия эдетат при следующем соотношении компонентов в г на 1 литр воды для инъекций:

рифабутин	20-40
натрия метабисульфит	0,7-0,9
динатрия эдетат	0,1-0,3
вода для инъекций	1 л

Проведенный заявителями анализ уровня техники, включающий поиск по патентным и научно-техническим источникам информации и выявление источников, содержащих сведения об аналогах заявляемого лекарственного средства, позволил установить, что заявители не обнаружили аналог, характеризующийся признаками, тождественными (идентичными) всем существенным признакам заявленного лекарственного средства.

Следовательно, заявленное лекарственное средство соответствует критерию "новизна".

Для проверки соответствия заявленного лекарственного средства уровню техники заявители провели дополнительный поиск известных решений, чтобы выявить признаки, совпадающие с отличительными от прототипа признаками заявленного изобретения.

Результаты поиска показали, что заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники, определенного заявителями, не выявлено влияние предусматриваемых существенными признаками заявленного лекарственного средства преобразований на достижение технического результата.

Следовательно, заявленное изобретение соответствует критерию "изобретательский уровень".

Критерий изобретения "промышленная применимость" подтверждается тем, что предлагаемое лекарственное средство обладает высоким терапевтическим эффектом при проведении терапии инфекционных заболеваний человека и животных путем купирования воспалительных процессов и сокращения сроков выздоровления в 2-3 раза по сравнению с известными средствами и может быть успешно использовано для терапии инфекционных заболеваний человека и животных.

Препарат применяют парентерально. Режим дозирования устанавливают индивидуально с учетом тяжести течения заболевания. Например, при вновь диагностированном легочном туберкулезе 150-300 мг/сут, в течение 6 мес. При хроническом полирезистентном туберкулезе легких 300-450 мг/сут, до 6 мес с момента получения отрицательного посева.

В комбинации с другими лекарственными средствами: при нетуберкулезной микобактериальной инфекции 450-600 мг/сут, до 6 мес с момента получения отрицательного посева.

Профилактика инфекции у пациентов с иммунодепрессией 300 мг/сут.

При клиренсе креатинина ниже 30 мл/мин дозу снижают на 50%. При умеренных нарушениях функции печени и (или) почек не требуется коррекции дозы.

Конкретные примеры

Пример 1. Для получения предлагаемого средства в емкость фармацевтического назначения помещают воду и растворяют в ней при перемешивании вспомогательные вещества: натрия метабисульфит и динатрия эдетат. В раствор вспомогательных веществ добавляют активное вещество рифабутин и растворяют. Раствор фильтруют через стерильный фильтр (0,2 мкм). Заполняют 20 мл флаконы по 2-20 мл и лиофильно высушивают препарат по следующей программе. Загрузку флаконов проводят на плиты, охлажденные до температуры 10°С. По окончании загрузки устанавливают задание на охлаждение плит до температуры минус 32-35°С. При достижении температуры в плитах минус 32-35°С выдерживают 2-3 часа. За 3 часа до окончания выдержки включают на охлаждение конденсатор. При достижении температуры конденсатора минус 39°С включают вакуумный насос. При достижении вакуума 200 мбар выдерживают 1 час. По окончании выдержки устанавливают ступенчатый нагрев плит: до температуры 5°С в течение 4 ч и выдерживают в течение 3 ч; до температуры 10°С в течение 2 ч и выдерживают в течение 1 ч; до температуры 25°С в течение 1 ч и выдерживают в течение 2 ч. При достижении температуры в продукте от 23°С до 27°С снижают температуру в плитах до 25°С и выдерживают при этой температуре в течение 2 часов. Температура в продукте не должна превышать 27°С. По окончании сушки вакуум «гасят» азотом. Стерильно укупоривают флаконы. Полученный лиофилизат обладает стабильностью при хранении 5 лет с сохранением терапевтических свойств.

Указанные компоненты берут в следующем соотношении в г на 1 л воды:

	Вариант 1	Вариант 2	Вариант 3
рифабутин	20	30	40
натрия метабисульфит	0,7	0,8	0,9
динатрия эдетат	0,1	0,2	0,3
вода для инъекций		1 л

Полученный лиофильный препарат может содержать от 50 до 600 мг рифабутина на флакон (в пересчете на активное вещество).

Пример 2. Эффективность лечения новым препаратом испытывали на мышиной модели туберкулезной инфекции. Для этого 150 мышей 6-недельного возраста породы BALB/c заражали путем вдыхания Mycobacterium tuberculosis линии H37Rv. Объем инокулятя составлял 3,5 log10 КОЕ. Микобактерий выращивали на жидкой среде Мидделбрука 7Н9. Проявления болезни наблюдали через три недели после заражения, животные теряли в весе, при гистологическом исследовании легких наблюдались очаги роста инфекции. Легкие гомогенизировали в фосфатном буфере и высаживали на селекивную среду 7Н11. Колонии считали после инкубации в течение трех недель при 37°С. Большинство мышей, не подвергавшихся лечению, умирали в течение месяца. Введение лекарства в группах мышей начинали на следующий день после заражения. Вводили лекарственное средство на основе рифабутина перорально (по прототипу) через желудочный зонд в дозе 5 мг/кг в сутки и заявленное лекарственное средство внутривенно, в хвостовую вену в дозе 5 мг/кг в течение 30 дней. Записывали время смерти каждого животного. Как и ожидалось, на 30 день в группе мышей без лечения погибли все животные. В группе мышей с пероральным введением средства гибель составила 80%. В группе мышей с парентеральным введением заявленного средства не погибло ни одно животное.

Общую токсичность заявленного средства исследовали на двух видах лабораторных животных, мышах линии С57 - самцах и самках, общее количество 144, и белых беспородных крысах - самцах, общее количество 102. Определение величины LD-50 проводилось на мышах и крысах при внутривенном введении препарата. Величины LD-50 равнялись: мыши-самцы 308,4±31,5 мг/кг, самки 314,6±32,0 мг/кг; крысы 395,8±40,0 мг/кг. Определение подострой токсичности проводилось на белых беспородных крысах, препараты вводились 1 раз в день внутривенно в течение 14 суток в дозах 10 мг/кг (однократная доза) и 100 мг/кг (10-кратная доза) Введение опытного препарата в течение 14 суток в однократной дозе (10 мг/кг), не приводит к статистически значимым отличиям в таких биохимических и гематологических параметрах, как общий белок, глюкоза, мочевина, активность обеих трансаминаз и щелочной фосфатазы, концентрация гемоглобина, содержание эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, а также параметров формулы крови. Введение препарата в дозе 100 мг/кг приводит к лейкопении, тромбоцитопении, увеличению времени начала и окончания свертывания крови и достоверному изменению параметров лейкоцитарной формулы крови, характерному для миелотоксического эффекта.

В сравнительном исследовании местной токсичности парентеральной формы заявленного средства и средства по прототипу на крысах было установлено, что заявленный препарат не вызывает токсических эффектов и раздражающего действия в отношении желудочно-кишечного тракта в отличие средства по прототипу, вводимого через желудочный зонд в течение 14 дней.

Таким образом, отмечается значительная эффективность лечения инфекционных заболеваний человека и животных, в том числе туберкулеза легких, при парентеральном введении заявленного лекарственного средства, превышающего более чем в 5 раз лекарственное средство по прототипу. Кроме того, применение заявленной формы лекарственного средства позволяет устранить гастроинтестинальную токсичность рифабутина, типичную для его известной пероральной формы.