производные дигидроимидазола, замещенного конденсированным карбоциклом, используемые для снятия боли и лечения состояний, подобных глаукоме

Формула изобретения

1. Способ понижения внутриглазного давления, включающий введение соединения млекопитающему при необходимости, где соединение представлено формулой



или его таутомерной или стереоизомерной формы,

где X представляет собой NH;

n равно 2 или 3;

R^a, R^b, R^c и R^d представляют собой стабильные функциональные группы, независимо состоящие из: от 0 до 4 атомов углерода, от 1 до 9 атомов водорода; и

R^e представляет собой Н или С_1-4 алкил.

2. Способ лечения боли, включающий введение терапевтического соединения млекопитающему при необходимости, где соединение представлено формулой



или его таутомерной или стереоизомерной формы,

где X представляет собой NH;

n равно 2 или 3;

R^a, R^b, R^c и R^d представляют собой стабильные функциональные группы, независимо состоящие из: от 0 до 4 атомов углерода, от 1 до 9 атомов водорода; и

R^e представляет собой Н или С_1-4 алкил.

3. Способ по п.1 или 2, где каждый R^a , R^b, R^c и R^d независимо выбран из Н, метила, этила, С₃ алкила и С₄ алкила.

4. Способ по п.1 или 2, где каждый R^a, R^b , R^c и R^d независимо выбран из Н, метила, этила.

5. Способ по п.4, где R^e представляет собой Н.

6. Способ по п.4, где R^e представляет собой метил.

7. Способ по п.1 или 2, где соединение представлено формулой



либо представляет собой его таутомерную или стереоизомерную форму.

8. Соединение, представленное формулой

либо его таутомерная или стереоизомерная формы.

Описание изобретения к патенту

Предшествующий уровень техники

Существует постоянная потребность в альфа-адренергических соединениях для лечения боли, глаукомы и других состояний.

Описание изобретения

В данном документе описано соединение, которое имеет следующую структуру:

где X представляет собой О, S или NH;

n равно 2 или 3;

R^a, R ^b, R^c и R^d представляют собой стабильные функциональные группы, независимо состоящие из от 0 до 4 атомов углерода, от 0 до 10 атомов водорода, от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 1 атома серы, от 0 до 1 атома азота, от 0 до 3 атомов фтора, от 0 до 1 атома хлора и от 0 до 1 атома брома; и

R^e представляет собой Н или С_1-4алкил.

Данные соединения являются эффективными для лечения боли, глаукомы и для понижения внутриглазного давления. Соединение включают в состав лекарственной формы или лекарственного средства и вводят млекопитающему при необходимости. Например, для лечения глаукомы или понижения внутриглазного давления можно вводить жидкую композицию в виде глазных капель. В случае любых таких состояний можно также вводить твердую лекарственную форму. Из уровня техники известны другие типы лекарственных форм и лекарственных средств, которые также можно применять в данном случае.

В описательных целях, термины «подвергать действию», «лечение» или «обработка» относятся к применению соединения, композиции, терапевтически активного агента или лекарственного средства для диагностики, лечения, облегчения, обработки, предотвращения заболевания или другого нежелательного состояния.

Если не указано иное, ссылки на соединение следует истолковывать в широком смысле, включая фармацевтически приемлемые соли, пролекарства, таутомеры, альтернативные твердые формы, а также нековалентные комплексы химического объекта изображенной структуры или химического наименования.

Фармацевтически приемлемой солью является любая соль исходного соединения, пригодная для введения животному или человеку. К фармацевтически приемлемой соли относится также любая соль, которая может образовываться in vivo в результате введения кислоты, другой соли или пролекарства, которое превращается в кислоту или соль. Соль включает одну или несколько ионных форм соединения, таких как конъюгаты кислоты или основания, ассоциированные с одним или несколькими соответствующими противоионами. Соли могут образовываться из или включать одну или несколько депротонированных кислотных групп (например, карбоновых кислот), одну или несколько протонированных основных групп (например, амины) или оба типа групп одновременно (например, цвиттер-ионы).

Пролекарство представляет собой соединение, переходящее в форму терапевтически активного соединения после введения. Не ограничивая объем настоящего изобретения, конверсия может происходить под действием гидролиза эфирной группы или любой другой биологически лабильной группы. Получение пролекарств хорошо известно из уровня техники. Например, в главе ((Prodrugs and Drug Delivery Systems» («Пролекарства и системы доставки лекарств») из книги Richard B.Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug action (Органическая химия разработки лекарств и их воздействия), 2d Ed., Elsiever Academic Press: Amsterdam, 2004, p.p.496-557 предложено более подробное описание по этому вопросу.

Таутомеры представляют собой изомеры, находящиеся в динамическом равновесии друг с другом. Например, таутомеры могут быть связаны механизмом переноса протона, атома водорода или гидридного иона. Примеры таутомеров приведены ниже.

За исключением случаев, когда стереохиомия обозначена в явной форме, понимают, что структура включает любые возможные стереоизомеры, как чистые, так и их любые возможные смеси.

Альтернативные твердые формы представляют собой твердые формы, отличные от тех, которые образуются в результате применения способов, описанных в данном документе. Например, альтернативными твердыми формами могут быть полиморфные формы, различные типы аморфных твердых форм, стекловидные образования и тому подобные.

Нековалетные комплексы представляют собой комплексы, образованные между соединением и одним или несколькими дополнительными химическими фрагментами, без образования ковалентной связи между соединением и этими дополнительными химическими фрагментами. Они могут характеризоваться, а могут и не характеризоваться определенным соотношением соединения и дополнительных химических фрагментов. Примерами таких комплексов являются сольваты, гидраты, комплексы с переносом заряда и тому подобные.

X представляет собой O, S или NH. Так, предполагают соединения, отвечающие любой из структур, описанных ниже.

Поскольку n равняется 2 или 3, также предусматриваются соединения, отвечающие любой из приведенных ниже структур.

Часть соединения

присоединяется к одному из неароматических атомов углерода кольцевой системы. Другими словами, предполагаются соединения, описываемые структурами, приведенными ниже:

R^a, R^b, R^c и R^d представляют собой стабильные функциональные группы, независимо состоящие из от 0 до 4 атомов углерода, от 0 до 10 атомов водорода, от 0 до 2 атомов кислорода, от 0 до 1 атома серы, от 0 до 1 атома азота, от 0 до 3 атомов фтора, от 0 до 1 атома хлора и от 0 до 1 атома брома.

С учетом описанных здесь ограничений (например, ограничений числа атомов) примеры групп R^a, R^b, R^c и R^d включают, но не ограничены ими:

- гидрокарбил, обозначающий функциональную группу, состоящую только из атомов углерода и водорода, включая, но не ограничиваясь ими, следующие:

а) алкил, представляющий собой гидрокарбил, не содержащий двойных или тройных связей, включая, но не ограничиваясь:

- линейный алкил, например метил, этил, н-пропил, н-бутил, и другие;

- разветвленный алкил, например изо-пропил, трет-бутил и другие разветвленные изомеры бутила и тому подобные;

- циклоалкил, например циклопропил, циклобутил и т.д.;

- комбинации линейных, разветвленных и/или циклических алкилов,

б) алкенил, например гидрокарбил, содержащий 1 или несколько двойных связей, включая линейные, разветвленные или циклические алкенилы,

в) алкинил, например гидрокарбил, содержащий одну или несколько тройных связей, включая линейные, разветвленные или циклические алкинилы,

г) комбинации алкила, алкенила и/или алкинила:

- алкил-CN, такой как -CH₂-CN, -(CH₂)₂-CN; -(CH ₂)₃-CN и тому подобные;

- гидроксиалкил, то есть алкил-OH, такой как гидроксиметил, гидроксиэтил и тому подобные;

- простые эфирные заместители, включая -O-алкил, алкил-О-алкил и тому подобные;

- тиоэфирные заместители, включая -S-алкил, алкил-Б-алкил и тому подобные;

- аминовые заместители, включая -NH₂, -NH-алкил, -N-алкил¹алкил² (то есть алкил ¹ и алкил² являются одинаковыми или разными, и оба присоединены к атому N), алкил-NH₂, алкил-NH-алкил, алкил-N-алкил¹алкил² и тому подобные;

- аминоалкил, то есть алкил-амин, такой как аминометил (-СН₂-амин), аминоэтил и тому подобные;

- сложно-эфирные заместители, включая -CO₂-алкил, -CO₂-фенил и тому подобные;

- другие карбонильные заместители, включая альдегиды, кетоны, такие как ацил (то есть ), и тому подобные, в частности, подразумеваются такие заместители как ацетил, пропионил и бензоил;

- полностью или не полностью фторзамещенные углеводороды, такие как -CF₃, -CH₂CF₃, и тому подобные, а также

- CN;

- также возможны комбинации указанных выше заместителей, с учетом указанных ограничений;

- в другом случае заместителем может быть -F, -Cl, -Br или -I.

В частности, подразумевают алкилы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода:

R^a , R^b, R^c и R^d являются стабильными, то есть они должны оставаться достаточно стабильными для хранения во флаконе при комнатной температуре в условиях нормального атмосферного давления в течение не менее 12 часов, или быть достаточно стабильными для применения в любых целях, описанных в данном документе.

Если R^a, R^b, R^c или R^d представляет собой соль, например карбоновой кислоты или амина, противоион указанной соли, то есть ион, не связанные ковалентной связью с остатком молекулы, не учитывают при подсчете числе атомов в функциональной группе. Так, например, соль состоит из 1 атома углерода и 2 атомов кислорода, то есть атом натрия не учитывают. В другом примере соль состоит из 2 атомов углерода, 1 атома азота и 7 атомов водорода, то есть атом хлора в расчет не принимают.

В другом воплощении каждый из R^a, R^b, R ^c и R^d независимо представляет собой -H, алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, -F, -Cl, -Br, -CH₂ OH амин, содержащий от 0 до 4 атомов углерода, -CH₂ CN, -CF₃, или ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода.

В другом воплощении каждый из R^a, R ^b, R^c и R^d независимо представляет собой -H, -F, -Cl, -Br, СН₃, -NHCH₃ или -CF₃.

Re представляет собой H или С _1-4алкил, то есть метил, этил, н-пропил изо-пропил и изомеры бутила. R^e присоединен к одному из неароматических атомов углерода в кольцевой системе. Так, подразумевают соединения, описываемые любыми из структур, приведенных ниже.

В одном из воплощений n равно 2.

В другом воплощении n равно 3.

В другом воплощении X представляет собой О.

В другом воплощении X представляет собой S.

В другом воплощении X представляет собой NH.

В другом воплощении каждый из R ^a, R⁰, R^c и R^d независимо выбран из H, метила, этила, С₃ алкила и С₄ алкила, F, Cl, Br, -СН₂ОН, -CH₂NH ₂, -CHNH(C_1-4 алкила), -CN(С_1-4алкил) ₂, -CH₂CN и CF₃.

В другом воплощении каждый из R^a, R^b, R ^c и R^d независимо выбран из H, метила, этила, F, Cl, Br, -CH₂CN и CF₃.

В другом воплощении R^е представляет собой H.

В другом воплощении R^е представляет собой метил.

В другом воплощении соединение имеет следующую структуру:

Другим воплощением является способ понижения внутриглазного давления, включающий введение соединения по изобретению млекопитающему при необходимости.

Другим воплощением является способ лечения боли, включающий введение соединения по изобретению млекопитающему при необходимости.

Ниже приводятся некоторые гипотетические примеры пригодных соединений.

Другие пригодные соединения включают:

(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-(1,2,3,4,-тетрагидро-нафталин-1-ил)амин, [(1S)-(4,5-дигидро-1H-имидазол-2-ил)-(1,2,3,4,-тетрагидро-нафталин-1-ил)]амин, и (4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-(5,7-диметил-1,2,3,4,-тетрагидро-нафталин-1-ил)амин.

Способы синтеза

Раствор 5,7-диметил-3,4-дигидро-2Н-нафталин-1-она (коммерчески доступен, 12,3 г, 28, 3 ммоль) - (Интермедиат 4) в изопропаноле (100 мл) обрабатывали цианоборгидродом натрия (9,01 г, 143,5 ммоль) и ацетатом аммония (47,4 г, 615 ммоль), реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 часов. Смесь подщелачивали гидроксидом натрия (10 мл). Осадок выделяли обычной водной экстракцией с получением (6,5 г, 37,1 ммоль) (интермедиата 5). Смесь (500 мг, 5,7 ммоль) (интермедиата 5) и 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-сульфоновой кислоты (940 мл, 6,3 ммоль) в 2-бутаноле (30 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов. Смесь выпаривали при пониженном давлении. Полученное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле с 5% NH₃-MeOH:CH₂Cl₂ с получением (90 мг, 3,7 ммоль, 36%) (4,5-дигдиро-1 Н-имидазол-2-ил)-(5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)амина (904).

Похожую процедуру, как и для 904, использовали для получения других соединений.

(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-(1,2,3,4,-тетрагидро-нафталин-1-ил)амин, 639:

¹Н ЯМР (CD₃OD, 300 МГц): =7,26-7,14 (m, 4Н), 4,65 (t, J=6,0 Гц, 1Н), 3,74 (s, 4Н), 2,65-2,90 (m, 2Н), 1,86-2,08 (m, 3H), 1,42-1,47 (m, 1Н).

[(1S(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-(1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)]амин, 323:

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц): =7,06-7,37 (m, 4Н), 4,65 (t, J=5,0 Гц, 1Н), 3,74 (s, 4H), 2,72-2,98 (m, 2Н), 1,77-2,23 (m, 3H), 1,44-1,48 (m, 1Н).

(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-(5,7-диметил-1,2,3,4-тетрагидро-нафталин-1-ил)амин, 904:

¹Н ЯМР (CD₃OD, 500 МГц): =6,94 (d, 2Н), 4,61-4,67 (m, 1Н), 3,90 (s, 4Н), 2,63-2,60 (m, 2Н), 1,82-1,98 (m, 4Н), 2,28 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).

Данные биологических исследований

Анализ, называемый технологией отбора и амплификации рецепторов (RSAT)

В анализе RSAT измеряют опосредованную рецептором потерю контактного ингибирования, которая приводит в результате к избирательной пролиферации клеток, содержащих рецептор, в смешанной популяции конфлюэнтных клеток. Увеличение числа клеток оценивают с помощью соответствующего трансфецированного маркерного гена, такого как ген -галактозидазы, активность которой можно легко определить в 96-луночном планшете. Рецепторы, активирующие протеин G, Gq, вызывают этот ответ. Альфа₂ рецепторы, которые обычно связываются с Gi, активируют ответ RSAT при совместной экспрессии с гибридным протеином Gq, который имеет домен распознавания рецептора Gi, называемый Gq/i5.

Клетки NIH-3T3 высевают с плотностью 2×10⁶ клеток в чашки диаметром 15 см и поддерживают на среде Дульбекко, являющейся модификацией среды Игла, с добавлением 10% телячьей сывороткой. Через сутки клетки котрансфецируют путем преципитации фосфатом кальция с плазмидами экспрессии млекопитающих, кодирующими p-SV- -галактозидазу (5-10 мкг), рецептор (1-2 мкг) и протеин G (1-2 мкг). 40 мкг ДНК молок лосося также можно включить в смесь для трансфекции. Свежую среду добавляют на следующий день, и через 1-2 дня клетки собирают и замораживают в виде 50 аликвот для анализа. Клетки оттаивают и добавляют по 100 мкл клеток к 100 мкл аликвот различных концентраций лекарственных средств в трипликатах в 96-луночном планшете. Инкубацию проводят в течение 72-96 часов при 37°C. После промывания фосфатно-солевым буферным раствором определяют ферментативную активность -галактозидазы путем добавления 200 мкл хромогенного субстрата (состоящего из 3,5 мМ о-нитрофенил- -D-галактопиранозида и 0,5% нонидета Р-40 в фосфатно-солевом буферном растворе), инкубации в течение ночи при 30°C и измерения оптической плотности при 420 нм. Поглощение является мерой ферментативной активности, которая зависит от числа клеток и отражает опосредованную рецепторами пролиферацию клеток. Эффективность или внутреннюю активность вычисляют как отношение максимального эффекта лекарственного средства к максимальному эффекту стандартного полного агониста для каждого подтипа рецептора. Бримонидин, также называемый UK14304, химическая структура которого показана ниже, используют в качестве стандартного агониста для алфа_2A , альфа_2В и альфа_2С рецепторов. ЕС50 представляет собой концентрацию, при которой эффект лекарственного средства составляет половину от его максимального эффекта.

Результаты RSAT анализа с несколькими типичными соединениями по изобретению описаны в Таблице 1 вместе с химическими формулами этих типичных соединений. Величины ЕС₅₀ являются наномолярными. Н.о. обозначает «не определено» при концентрациях менее 10 микромолей. ВА обозначает «внутренняя активность».

Таблица 1
Структура	Альфа 2B	Альфа 2С	Альфа 2А
	37	179	Н.о.
(84)	(50)	(25)
	49	308 (42)	Н.о. (12)
(102)
68	Н.о.	1622
(80)	(4)	(35)

Способы разработки рецептур для данных соединений хорошо известны из уровня техники. Например, в патенте США № 7141597 (в частности, от столбца 10, строка 27 до столбца 14, строка 47) содержится информация, которую можно использовать в качестве общего руководства. Подобная информация по данному вопросу также содержится в многочисленных других источниках. Биологическая активность соединений, описанная в данном документе (например, в Таблице 1), может быть использована в качестве дополнительного общего руководства по подбору дозировки, в зависимости от конкретного применения соединения.

Вышеуказанное описание уточняет конкретные способы и композиции, которые можно применять для воплощения настоящего изобретения, и представляют собой наилучший предлагаемый способ. Однако для специалистов в данной области техники очевидно, что можно получить дополнительные соединения с желаемыми фармакологическими свойствами аналогичным способом и что описанные соединения можно также получить из других исходных соединений с помощью других химических реакций. Также, можно получить другие фармацевтические композиции и использовать их, получая, по существу, такой же результат. Так, несмотря на возможное вышеприведенное детальное описание в данном документе, его не следует рассматривать как ограничивающее объем изобретения, вернее объем настоящего изобретения должен определяться исключительно формулой.