производное амида и содержащая его фармацевтическая композиция

Изобретение относится к соединению формулы (1)

в которой Аr представляет собой группу формулы (Аr-1) или (Аr-2)

в которой R¹ представляет собой галоген, R² представляет собой водород, R³ представляет собой водород, R⁴ представляет собой водород, алкил или алкенил, Х представляет собой атом азота или СН, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой водород и h равно 1; l равно 1 или 2; m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; о равно целому числу от 0 до 3, при условии, что n и о не равны одновременно 0. Значения группы А такие, как представлено в п.1 формулы изобретения. Кроме того, описывается фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении 4 серотонина (5-НТ₄-рецептора), содержащая соединение формулы (1) и агент, стимулирующий энтерокинез или улучшающий функцию пищеварительного тракта, содержащий в качестве активного ингредиента соединение формулы (1). Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые обладают сильной аффинностью в отношении рецепторов 4 серотонина, который является применимым в качестве агента, стимулирующего энтерокинез, или агента, улучшающего функцию пищеварительного тракта. 9 н. и 19 з.п. ф-лы, 233 пр., 29 табл.

Формула изобретения

1. Соединение формулы (1)



в которой Ar представляет собой группу формулы (Ar-1) или (Ar-2)

,

в которой R¹ представляет собой галоген, R² представляет собой водород, R³ представляет собой водород, R⁴ представляет собой водород, алкил или алкенил, Х представляет собой атом азота или СН, R⁵ и R⁶ каждый представляет собой водород и h равно 1;

l равно 1 или 2;

m равно 1 или 2;

n равно 0, 1 или 2;

о равно целому числу от 0 до 3, при условии, что n и о не равны одновременно 0;

А представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из групп от (1) до (6);

(1) водород, циано или формил;

(2) необязательно замещенный алкил;

(3) -COR⁷, -COOR⁷ , -SO₂R⁷ или -CO-COR⁷,

где R⁷ представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный моноциклический или бициклический неароматический ненасыщенный гетероциклил, где гетероциклил присоединен по любому атому углерода гетероцикла, или необязательно замещенный моноциклический или бициклический насыщенный гетероциклил, где гетероциклил присоединен по любому атому углерода гетероцикла;

(4) -CO-COOR⁸,

где R⁸ представляет собой алкил;

(5) -CONR⁹-OR¹⁰,

где R⁹ и R¹⁰ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет

собой водород или алкил; и

(6) -CONR¹²R¹³, -CSNR ¹²R¹³ или -SO₂NR¹²R ¹³,

где R¹² представляет собой водород или любая из групп в R⁷, R¹³ представляет собой водород, алкил или алкенил или R¹² и R¹³ могут соединяться друг с другом и вместе с соседним атомом азота образовывать необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный моноциклический азотсодержащий гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из 1-3 атомов азота или 1 атома кислорода;

при условии, что, если алкил, алкенил или алкинил в А или R ⁷ является замещенным, то они замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей от (а) до (d):

(а) галоген, циано, гидрокси, карбокси, амино или карбамоил;

(b) -OR¹⁴, -COR¹⁴, -COOR¹⁴, -O-COR¹⁴, -NR ¹⁵-COR¹⁴, -NR¹⁵-COOR¹⁴ ,

-NR¹⁵R¹⁶ или -CONR¹⁵ R¹⁶,

где R¹⁴ представляет собой алкил, необязательно замещенный одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей:

(b') гидрокси, карбокси, -OR¹⁷ и -COOR ¹⁷, где R¹⁷ представляет собой алкил;

R¹⁵ представляет собой водород или алкил;

R¹⁶ представляет собой алкил, или оба R¹⁵ и R¹⁶ могут соединяться друг с другом и вместе с соседним атомом азота образовывать необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный моноциклический азотсодержащий гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из 1-3 атомов азота или 1 атома кислорода;

(c) -R²⁰,

где R²⁰ представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный моноциклический или бициклический неароматический ненасыщенный гетероциклил, необязательно замещенный моноциклический или бициклический насыщенный гетероциклил; и

(d) -R²¹,

где R²¹ представляет собой необязательно замещенный арил или

необязательно замещенный гетероарил;

при условии, что, если циклоалкил или циклоалкенил является замещенным, то они замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из следующей группы (е):

(e) алкил, алкокси или оксо;

при условии, что, если любые атомы углерода кольца являются замещенными в моноциклическом или бициклическом неароматическом ненасыщенном гетероциклиле, моноциклическом или бициклическом насыщенном гетероциклиле или насыщенном или ненасыщенном моноциклическом азотсодержащем гетероциклиле, то атомы углерода замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из указанной выше группы (е),

при условии, что, если любые атомы азота кольца являются замещенными, то они замещены заместителями нижеследующей группы (f):

(f) алкил, алканоил или алкоксикарбонил;

при условии, что, если арил или гетероарил является замещенным, то они замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из групп от (g) до (i):

(g) галоген, циано, нитро, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил или -(СН ₂)₂-O-;

(h) -R¹⁴, -OR ¹⁴, -COOR¹⁴, -O-COR¹⁴, -NR¹⁵ -COR¹⁴, -NR¹⁵-COOR¹⁴, -NR ¹⁵R¹⁶

или -CONR¹⁵R¹⁶ ,

где R¹⁴, R¹⁵ и R¹⁶ имеют такие же значения, как указаны выше; и

(i) фенил или фенокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ представляет собой хлор, бром или йод, R⁴ представляет собой алкил, R ⁵ и R⁶ каждый представляет собой водород, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.2, в котором R⁴ представляет собой метил, этил, пропил или изопропил, или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п.1, в котором l равно 1 или 2, m равно 1 или 2, n равно 1 или 2, о равно 1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, в котором R ¹ представляет собой хлор или бром, R² и R ³ представляют собой водород, R⁴ представляет собой метил или этил, R⁵ и R⁶ представляют собой водород, h равно 1, l равно 1, m равно 1, n равно 2, о равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по любому из пп.1-5, в котором А представляет собой

(1-1) водород, циано или формил, или

(2-1) алкил или фенилзамещенный алкил, где фенил необязательно замещен одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, алкила, алкокси, амино и карбокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по любому из пп.1-5, в котором А представляет собой

(3-1) -COR^7a, -COOR ^7a, -SO₂R^7a или -CO-COR^7a ,

где R^7a представляет собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный алкенил, необязательно замещенный алкинил, необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный моноциклический или бициклический неароматический ненасыщенный гетероциклил или необязательно замещенный моноциклический или бициклический насыщенный гетероциклил;

при условии, что, если алкил, алкенил или алкинил в R^7а является замещенным, то они замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из групп от (а-1) до (d-1):

(а-1) галоген, циано, гидрокси, карбокси, амино или карбамоил;

(b-1) -R^14a, -COR ^14a, -COOR^14a, -O-COR^14a, -NR ^15a-COR^14a, -NR^15a-COOR^14a , -NR^15aR^16a или -CONR^15aR ^16a,

где R^14a представляет собой алкил, R^15a представляет собой водород или алкил, R^16a представляет собой алкил или оба R^15a и R^16a могут соединяться друг с другом и вместе с соседним атомом азота образовывать насыщенный моноциклический азотсодержащий гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из 1-3 атомов азота, 1 атома кислорода или 1 атома серы, и атом азота моноциклического азотсодержащего гетероцикла необязательно замещен алкилом, алканоилом или алкоксикарбонилом;

(с-1) циклоалкил, который необязательно замещен одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из алкила или алкокси, моноциклический или бициклический насыщенный гетероциклил, у которого атом углерода кольца необязательно замещен одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из алкила или алкокси, и атом азота кольца необязательно замещен алкилом, алканоилом или алкоксикарбонилом; и

(d-1) -R^21a ,

где R^21a представляет собой арил или гетероарил, необязательно замещенные одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, карбокси, амино, карбамоила, циано, -R^14a, -OR^14a, -NR^15a -COR^14a или -NR^15aR^16a, где -R^14a, -R^15a и -R^16a имеют такие же значения, какие указанны выше;

при условии, что если циклоалкил или циклоалкенил в R^7a является замещенным, то они замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из нижеследующих заместителей (е-1):

(е-1) алкил или алкокси;

при условии, что, если любые атомы углерода кольца являются замещенными в необязательно замещенном моноциклическом или бициклическом неароматическом ненасыщенном гетероциклиле и необязательно замещенном моноциклическом или бициклическом насыщенном гетероциклиле в R^7a, то они замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из указанных выше заместителей (е-1), и если любые атомы азота кольца являются замещенными, то они замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из указанных ниже заместителей (f-1):

(f-1) алкил, алканоил или алкоксикарбонил;

при условии, что, если арил или гетероарил в R^7a является замещенным, то они замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из нижеследующих групп:

(g-1) галоген, нитро, гидрокси, карбокси, амино, карбамоил или циано;

(h-1) -R^14a, -OR^14a, -COOR^14a, -O-COR ^14a, -NR^15a-COR^14a, -NR^15a -COOR^14a или -NR^15aR^16a где -R^14a, -R^15a и -R^16a имеют такие же значения, какие указаны выше; и

(i-1) фенил или фенокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п.7, в котором А представляет собой

(3-2) -SO ₂R^7b,

где R^7b представляет собой алкил, алкил, замещенный необязательно замещенным фенилом, или необязательно замещенный фенил, при условии, что если фенил является замещенным, то он замещен одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, карбокси, амино, карбамоила, -R^14b,

-OR ^14b, -COOR^14b и -O-COR^14b, где -R ^14b представляет собой алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п.8, в котором R^7b представляет собой С_1-3алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п.7, в котором А представляет собой

(3-3) -COR^7c или -CO-COR^7c,

где R^7c представляет собой необязательно замещенный алкил или необязательно замещенный алкенил;

при условии, что, если алкил или алкенил в R^7c является замещенным, то они замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей от (а-2) до (d-2):

(а-2) гидрокси, галоген, карбамоил или циано;

(b-2) -OR^14a, -COR ^14с, -COOR^14c, -O-COR^14c, -NR ^15c-COR^14c, -NR^15cR^14c или -CONR^15cR^16c, где -R^14c и -R^16c представляют собой одинаковые или разные алкилы и R^15с представляет собой водород или алкил;

(с-2) циклоалкил или моноциклический или бициклический насыщенный гетероциклил, где атом азота моноциклического или бициклического насыщенного гетероциклила необязательно замещен алкилом, алканоилом или алкоксикарбонилом; и

(d-2) -R^21c, где R^21c представляет собой арил или гетероарил и арил и гетероарил необязательно замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, карбокси, амино, карбамоила, циано, -R^14c или -OR ^14c, где R^14c имеет такие же значения, какие указаны выше; или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по п.10, в котором R^7c представляет собой С_1-3алкил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из нижеследующих групп (а-3) и (b-3):

(а-3) гидрокси, карбамоил или циано, и

(b-3) -OR^14d -COR^14d, -COOR^14d , -O-COR^14d, -NR^15d-COR^14d, -NR^15dR^16d или -CONR^15dR ^16d, где R^14d и R^16d представляют собой одинаковые или разные C_1-3алкилы и R^15d представляет собой водород или C_1-3алкил; или С _2-3алкенил, необязательно замещенный группой, выбранной из группы, состоящей из указанных выше групп (а-3) и (b-3), или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по п.7, в котором А представляет собой

(3-4) -COR^7d ,

где R^7d представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный циклоалкенил, необязательно замещенный моноциклический или бициклический неароматический ненасыщенный гетероциклил или необязательно замещенный моноциклический насыщенный гетероциклил;

при условии, что, если любые атомы углерода кольца являются замещенными, то они замещены одинаковыми или различными 1-5 заместителями, выбранными из алкила или алкокси, и, если атомы азота кольца являются замещенными, то они замещены алкилом, алканоилом или алкоксикарбонилом, или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по п.7, в котором А представляет собой

(3-5) -COR^7e,

где R^7e представляет собой необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

при условии, что, если арил или гетероарил является замещенным, то они замещены одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из следующих заместителей от (g-2) до (i-2):

(g-2) галоген, амино, карбамоил или циано;

(h-2) -R^14e, -OR ^14e, -O-COR^14e, -NR^15e-COR^14e , -NR^15e-COOR^14e или

-NR^15e R^16e, где R^14e и R^16e являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, R ^15e представляет собой водород или алкил; и (i-2) фенил или фенокси, или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединение по п.7, в котором А представляет собой

(3-6) -COOR^7f,

где R^7f представляет собой алкил, алкенил или необязательно замещенный фенил;

при условии, что, если фенил является замещенным, то он замещен одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, -R^14f и -OR^14f , где R^14f представляет собой алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по п.14, в котором R ^7f представляет собой С_1-3алкил или С_2-3 алкенил, или его фармацевтически приемлемая соль.

16. Соединение по любому из пп.1-5, в котором А представляет собой (6-1) -CONR ^12aR^13a, -CSNR^12aR^13a или -SO₂NR^12aR^13a, где R ^12a представляет собой водород, С_1-3алкил, С _2-3алкенил, C_1-3алкил, замещенный С_2-3 алкоксикарбонилом, С_1-3алкил, замещенный необязательно замещенным фенилом, или необязательно замещенный фенил, при условии, что, если фенил является замещенным, то он замещен одинаковыми или разными 1-5 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, карбокси, амино, карбамоила,

-R^14a, -OR^14a, -COOR^14a и -O-COR^14a, где R^14a представляет собой алкил;

R^13a представляет собой водород или алкил или оба R^12a и R^13a могут соединяться друг с другом и вместе с соседним атомом азота образовывать необязательно замещенный насыщенный или ненасыщенный 4-6-членный моноциклический азотсодержащий гетероцикл, содержащий 1-3 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из 1-3 атомов азота и 1 атома кислорода, и атом азота моноциклического азотсодержащего гетероцикла необязательно замещен алкилом, алканоилом или алкоксикарбонилом, или его фармацевтически приемлемая соль.

17. Соединение по п.16, в котором R ^12a и R^13a являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой C_1-3алкил;

R ^12a представляет собой необязательно замещенный фенил, где фенил необязательно замещен 1 или 2 атомами галогена, гидрокси, карбокси, амино, карбамоилом, -R^14a, -OR^14a , -COOR^14a или -O-COR^14a, где R^14a представляет собой алкил, и R^13a представляет собой водород; или оба R^12a и R^13a соединяются друг с другом и вместе с соседним атомом азота образуют пирролидинил, пиперидинил, морфолинил или имидазолил; или его фармацевтически приемлемая соль.

18. Соединение по любому из пп.1-5, в котором А представляет собой (5-1)-CONR^9a-OR^10a ,

где R^9a и R^10a являются одинаковыми или разными и каждый представляет собой алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

19. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:

4-амино-N-[{4-[(1-(1-азетидинкарбонил)-4-пиперидинил)метил)]-2-морфолинил}метил]-5-хлор-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-пирролидинкарбонил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-(1-пирролидинкарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-диметилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-диметилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-диметилтиокарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-диметилсульфамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-диметилсульфамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-диметилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-изопропоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-диэтилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил} метил] -2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-диизопропилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

6-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-диметилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксипиридин-3-карбоксамида;

N-[{4-[(1-аллилметилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-4-амино-5-хлор-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(1-пирролидинкарбонил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2,3-дигидробензо[b]фуран-7-карбоксамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-диметилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2,3-дигидробензо[b]фуран-7-карбоксамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-метилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-этилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-фенилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(2-метоксифенил)карбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(3-трифторметилфенил)карбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

N-[{4-[(1-(3-ацетилфенил)карбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(3,5-диметилфенил)карбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(3,4-дихлорфенил)карбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-N-[{4-[(1-бензилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-5-хлор-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(2-метилбензил)карбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(4-метоксибензил)карбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(2,4-дихлорбензил)карбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(2-фенетил)карбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-метоксикарбонил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-метансульфонил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-метансульфонил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(1-пропоксикарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

N-[{4-[(1-аллилоксикарбонил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-изобутоксикарбонил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-феноксикарбонил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(2-метоксифеноксикарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

N-[{4-[(1-ацетоксиацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-4-амино-5-хлор-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(1-циклопентенкарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(2-циклопропилвинилкарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-[2-(фуран-2-ил)винилкарбонил]-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-[2-(тиофен-2-ил)винилкарбонил]-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-N-[{4-[(1-(3-бутенкарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-5-хлор-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-(5-гексенкарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-N-[{4-[(1-(1,3-бутадиенкарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-5-хлор-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-(1,5-гексадиенкарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-N-[{4-[(1-[1-(1-пропин)карбонил]-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-5-хлор-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-метоксикарбонил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2,3-дигидробензо[b]фуран-7-карбоксамида;

N-[{4-[(1-ацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-4-амино-5-хлор-2,3-дигидробензо[b]фуран-7-карбоксамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-метансульфонил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2,3-дигидробензо[b]фуран-7-карбоксамида;

4-амино-N-[{4-[(1-бензоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-5-хлор-2-этоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(3-фторбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-(3-фторбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(4-хлорбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(4-хлорбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-этоксибензамида;

4-амино-N-[{4-[(1-(3-бромбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-5-хлор-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(2-метилбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(3-метилбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(4-метилбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-(4-метилбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(4-этилбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-N-[{4-[(1-(трет-бутилбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-5-хлор-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(3-гидроксибензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(4-гидроксибензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

N-[{4-[(1-(2-ацетоксибензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида;

N-[{4-[(1-(2-ацетоксибензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-4-амино-5-хлор-2-этоксибензамида;

N-[{4-[(1-(3-ацетоксибензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида;

N-[{4-[(1-(4-ацетоксибензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(3-метоксибензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(4-метоксибензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-(4-метоксибензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(2-феноксибензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(3-диметиламинобензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(4-диметиламинобензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(4-метоксикарбонилбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(4-фенилбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-N-[{4-[(1-(4-амино-3-хлорфенилбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-5-хлор-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(2-фуранкарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-(1-имидазолкарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-[(1,2-дигидробензофуран-7-ил)карбонил]-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-[(5-метилтиофен-2-ил)карбонил]-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-[(S)-2-тетрагидрофурилкарбонил]-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-метоксиацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-метоксиацетил-4-пиперидинил}метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-гидроксиацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-гидроксиацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-гидроксиацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2,3-дигидробензо[b]фуран-7-карбоксамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[{4-[(1-(4-пиперидинилметилкарбонил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]бензамида;

N-[{4-[(1-ацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-4-амино-5-хлор-2-метоксибензамида;

4-амино-N-[{4-[(1-бензоиламиноацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-5-хлор-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-цианоацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-{[4-{[1-(3-метоксипропионил)-4-пиперидинил]метил}-2-морфолинил]метил}-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-N-{[4-{[1-((S)-2-метоксипропионил)-4-пиперидинил]метил}-2-морфолинил]метил}-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-{[4-{[1-(3-тетрагидрофурилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}-2-морфолинил]метил}бензамида;

4-амино-5-хлор-N-{[4-{[1-(1,2-диоксопропил)-4-пиперидинил]метил}-2-морфолинил]метил}-2-метоксибензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-{[4-{[1-(4-оксазолилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}-2-морфолинил]метил}бензамида;

4-амино-5-хлор-2-метокси-N-{[4-{[1-(3-триазолилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}-2-морфолинил]метил}бензамида;

4-амино-5-хлор-N-{[4-{[1-(4-цианобензоил)-4-пиперидинил]метил}-2-морфолинил]метил}-2-метоксибензамида;

N-[{4-[(1-ацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-4-амино-5-хлор-2,3-дигидробензо[b]фуран-7-карбоксамида;

4-амино-5-хлор-N-{[4-{[1-(3-тетрагидрофурилкарбонил)-4-пиперидинил]метил}-2-морфолинил]метил}-2,3-дигидробензо[b]фуран-7-карбоксамида; и

4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-гидроксиацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2,3-дигидробензо[b]фуран-7-карбоксамида, или их фармацевтически приемлемых солей.

20. Соединение по п.19, в котором атом углерода в 2-положении морфолинила имеет S-конфигурацию.

21. (S)-4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-диметилкарбамоил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-этоксибензамид.

22. (S)-4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-метансульфонил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамид.

23. (S)-4-амино-5-хлор-2-этокси-N-[{4-[(1-(метилбензоил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-бензамид.

24. Дигидрат гидробромида (S)-4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-гидроксиацетил-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамида.

25. (S)-4-амино-5-хлор-N-[{4-[(1-((S)-2-метоксипропионил)-4-пиперидинил)метил]-2-морфолинил}метил]-2-метоксибензамид.

26. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецептора 4 серотонина (5-НТ₄ -рецептора), содержащая соединение по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемую соль.

27. Агонист рецептора 4 серотонина, содержащий в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемую соль.

28. Агент, стимулирующий энтерокинез, или агент, улучшающий функцию пищеварительного тракта, содержащий в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-25 или его фармацевтически приемлемую соль.

Описание изобретения к патенту

Текст описания приведен в факсимильном виде.