стабилизированная композиция местного применения, обладающая противоугревым и антибиотическим действием

Формула изобретения

Стабилизированная композиция местного применения в виде геля, обладающая противоугревым и антибиотическим действием, содержащая в своем составе терапевтически эффективное количество клиндамицина, токоферола фосфат, аллонтаин, основу, консервант, растворитель пропиленгликоль, отличающаяся тем, что дополнительно содержит салициловую кислоту, антиоксидант дигидрокверцетин, циклометикон, УФ-фильтр Escalol 567, кремнийорганический эмульгатор DC 5329, в качестве основы акрилатную эмульсию сополимера Salcare SC80, в качестве консерванта Sharomix MCI, в качестве растворителя - термальную воду и при следующем содержании компонентов, мас.%:

Клиндамицин	0,5-5,0
Салициловая кислота	0,5-8,0
Пропиленгликоль	10,0-20,0
УФ-фильтр Escalol 567	1,0-40,0
Циклометикон DC 345	5,0-20,0
Кремнийорганический эмульгатор DC 5329	1,0-4,0
Антиоксидант дигидрокверцетин	0,02-0,1
Аллантоин	0,1-2,0
Токоферола фосфат	0,01-0,1
Акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80	1,0-3,5
Трометамол	1,0-2,5
Консервант Sharomix MCI	0,1-0,5
Вода термальная	До 100,0

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины и косметологии, конкретно к фармацевтической композиции для местного применения, обладающей противоугревым и антибиотическим действием, содержащей эффективное количество антибиотика клиндамицина, салициловой кислоты и вспомогательные вещества. Фармацевтическая композиция изготовлена в форме геля (далее - гель).

Акне - это воспалительное заболевание кожи, вызываемое изменениями в пилосебационных структурах (состоят из волосяного фолликула и сальной железы). Гиперкератинизация и образование бляшки из кератина и кожного сала приводит к увеличению сальных желез, особенно во время созревания кожи в пубертатном периоде. Увеличение продукции кожного сала возникает при адренархе, когда усиливается продукция дегидроэпиандростерона. Накопление кожного сала может привести к развитию инфекции. Иммунная система уничтожает бактерии, а гной «упаковывается» в скопления под эпидермисом. Больные пытаются избавиться от гнойничков, удаляя их самостоятельно и в нестерильных условиях. Такое повреждение подлежащим слоям нарушает тонкую структуру дермы и порождает ослабленную зону, которую атакуют бактерии. В результате иммунная система приводит к распространению акне. Термин «акне» происходит от древнегреческого " " - кульминация разрыва кожи (Майорова А.В. с соавт., 2005).

Причины болезни остаются невыясненными. В механизме развития основная роль отводится себорее, снижающей бактерицидный эффект кожного сала и приводящей к активизации кокковой флоры. Важная роль в механизме угревой болезни отводится бактерии Propionibacterium acnes и продуктам ее жизнедеятельности. Акне обыкновенные (юношеские угри, угревая болезнь) развиваются у юношей и девушек в период полового созревания и постепенно исчезают к 25-30 годам. На появление и обострение акне также влияет менструация, стрессы, жара, повышенная влажность и генетические факторы. Известно, что также причиной акне являются косметические средства, содержащие ланолин и парафин. Также угревая сыпь может быть побочным эффектом некоторых лекарств.

Существуют различные виды акне: патоморфологически отмечаются себорея, гиперплазия сальных желез, гиперсекреция кожного сала, гиперкератоз, ведущий к образованию комедонов - сально-роговых пробок в протоках сальных желез с частичной или полной их закупоркой, имеющих вид черных точек.

Для эффективного воздействия на Propionibacterium acnes необходимо использовать антибиотики. Одним из лучших по степени воздействия является клиндамицин.

Клиндамицин (Clindamycin) - 7-хлордезоксипроизводное линкомицина. Выпускается в виде гидрохлорида - для приема внутрь и фосфата - для инъекций. По химической структуре, механизму и спектру антимикробного действия близок к линкомицину, но в отношении некоторых видов микроорганизмов (особенно бактероидов и неспоробразующих анаэробов) более активен (в 2-10 раз). Хорошо проникает в ткани и жидкости организма, подвергается биотрансформации в печени, выводится с мочой и желчью (Машковский М.Д., 2007).

Для эффективного лечения акне необходимо, чтобы ороговевшие слои кожи сходили значительно быстрее естественного процесса. Для этого необходимо использовать окси-кислоты. Одной из самых эффективных в этом отношении является салициловая кислота.

Салициловая кислота (Acidum salicylicum) - орто-окси-бензойная кислота. Белые мелкие игольчатые кристаллы или легкий кристаллический порошок без запаха. Мало растворима в холодной воде, растворима в горячей воде, легко растворима в спирте. Применяют наружно как антисептическое, отвлекающее и кератолитическое средство в мазях, пастах и спиртовых растворах (Машковский М.Д., 2007).

Салициловая кислота часто используется в комбинации с фруктовыми кислотами для усиления эксфолиации. В природе содержится в виде эфиров в коре березы и листьях гаултерии (Эрнандес Е.И., 2003).

Существуют фармацевтические композиции для местного применения, созданные для лечения акне. Такие композиции поступают в продажу в лекарственных формах крема, геля, мази, порошка или раствора.

Известна композиция клиндамицина и бензоилпероксида для лечения акне, набор для приготовления композиции, способ получения и способ лечения (заявка на изобретение РФ № 94040385 от 10.11.1996), включающая в качестве активных веществ клиндамицин и пероксид бензоила. Наборы для приготовления композиций включают раствор клиндамицина в первом контейнере, суспензию в геле пероксида бензоила во втором контейнере.

Основными недостатками данного средства является сложность в использовании, недостаточная эффективность при лечении акне за счет отсутствия современных вспомогательных веществ.

Существуют фармацевтические композиции местного применения, содержащие противоугревое соединение и антибиотическое соединение (патент РФ № 2404759 от 27.11.2010), содержащие терапевтически эффективное количество адапалена, или его фармацевтически приемлемой соли, или сложного эфира, клиндамицин, или его фармацевтически приемлемую соль, или сложный эфир и гидрофильную матрицу в количестве от 0,1 до 5,0 масс.%, содержащую карбомер. Изобретение обеспечивает постоянное и равномерное высвобождение активных фармацевтических ингредиентов, повышенную эффективность и меньшие побочные эффекты.

Недостатком данного изобретения является использование карбомера 940 (Carbopol 940) и метилпарабена в качестве консерванта.

Carbopol 940 имеет агрегатное состояние порошка, который при использовании необходимо подвергать предварительной стадии набухания. Стадия набухания карбомера требует подогрева воды до 40°С и выдержки 1-3 часа для равномерного протекания процесса. После выдержки требуется интенсивное механическое перемешивание, требующее значительных энергетических затрат.

Парабены малоэффективны против бактерий и активны в основном против грибов и полностью инактивируются неионогенными ПАВ, а также обладают эстрогенной активностью (Беликов О.Е. с соавт., 2003).

Если уже использовать парабены, то их необходимо использовать в совокупности (несколько видов): обычно используют эфиры пара-окси-бензойной кислоты с различными радикалами (метил-, этил-, пропил-, бутилпарабены), которые имеют различную степень воздействия на микрофлору, но никак не один метилпарабен.

Парабены плохо растворяются в воде, поэтому их вводят в липидную фазу, из которой он медленно высвобождается и, в основном, этого воздействия бывает недостаточно. В представленной рецептуре воды почти 67 масс.% и необходимость использования водорастворимого консерванта для эффективной защиты вытекает логически.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности и достигаемому результату, выбранным в качестве прототипа, является лекарственная мазь Клиндовит (производитель ОАО «Акрихин», Россия), обладающая антибактериальным действием. Мазь содержит в качестве активной фармацевтической субстанции антибиотик клиндамицин, в основу входят: метилпарагидроксибензоат (нипагин), аллантоин, токоферола фосфата лаурилиминодипропионат динатрия, пропиленгликоль, макрогол 400 (полиэтиленоксид 400), карбомер (сополимер, интерполимер), натрия гидроксид, вода очищенная.

Мазь Клиндовит является одним из самых эффективных средств для лечения угрей, из представленных на российском рынке, но и у данного средства есть несколько недостатков.

Основными недостатками прототипа являются недостаточное трансдермальное проникновение активного вещества - клиндамицина, использование в качестве консерванта метилового эфира п-оксибензойной кислоты (нипагина), который относится к парабенам.

Применяемый в качестве основы полиэтиленоксид 400 морально устарел и не дает необходимых реологических характеристик (тактильные ощущения после нанесения, степень липкости).

Прототип также не содержит УФ-фильтра для защиты поврежденной кожи от ультрафиолетового излучения, что особенно важно при лечении воспалительных процессов.

Технический результат предлагаемого изобретения достигается применением в качестве активных компонентов - антибиотика клиндамицина и салициловой кислоты, в качестве вспомогательных веществ - пропиленгликоля, УФ-фильтра Escalol 567, циклометикона DC 345, аллантоина, токоферола фосфата, антиоксиданта дигидрокверцетина, акрилатной эмульсии Salcare SC80, кремнийорганического эмульгатора ПЕГ-12 Диметикона DC 5329, консерванта Sharomix MCI, трометамола и термальной воды.

Пропиленгликоль используется для растворения клиндамицина и салициловой кислоты. Процесс проводится при температуре 40-50°С. Пропиленгликоль используется в качестве увлажнителя и солюбилизатора при производстве косметических и лекарственных средств. В данном случае пропиленгликоль выполняет функции солюбилизатора и способствует улучшению проникновения активных веществ через роговой слой кожи (Stratum Corneum) в дерму.

Аллантоин (5-уреидогидантоин) - бесцветные кристаллы, растворимые в воде. Аллантоин оказывает вяжущее действие и в качестве вяжущего средства для наружного применения включен в список местных анестетиков, вяжущих и противовоспалительных препаратов Всемирной Организации Здравоохранения.

Аллантоин также широко применяется в косметический промышленности в составе различных кремов, оказывает двоякое воздействие на кожу: смягчает роговой слой, способствуя отделению отмерших клеток, и стимулирует регенерацию тканей. Обычно вводится в состав косметических средств для сужения пор, смягчения кожи, в том числе предназначенных для ухода за обветренной или обожженной солнцем (воспаленной) кожей.

Токоферола фосфат (Витамин Е) - это жирорастворимый витамин. Он является антиоксидантом, защищает клетки от патологического перекисного окисления, которое приводит к их старению и гибели. Перекисное окисление играет большую роль при развитии злокачественных процессов в организме, поэтому считается, что антиоксиданты предохраняют от рака. При недостатке витамина Е клетки становятся восприимчивы к действию токсических веществ, быстрее повреждаются, ослабляется иммунитет.

Витамин Е необходим всем тканям организма. Он защищает клетки крови эритроциты, улучшая транспорт кислорода к тканям. Благодаря воздействию на свертываемость крови препятствует образованию тромбов в сосудах. Используется для профилактики атеросклероза сосудов.

Токоферола фосфат улучшает питание кожи и слизистых оболочек, благодаря чему препятствует сухости кожи и способствует «омолаживанию» организма.

Для стабилизации в гель вводятся органический УФ-фильтр Escalol 567 Бензофенон-3 (INCI: Benzophenone-3), активный в диапазонах «А» и «В» ультрафиолетового излучения, и антиоксидант дигидрокверцетин.

Основными параметрами, определяющими эффективность солнцезащитных средств, являются минимальная эритемная доза (МЭД) и фактор защиты от солнца - SPF (Sun Protection Factor - англ.).

Эритема, или покраснение кожи, имеет удобную количественную характеристику - МЭД. Минимальная эритемная доза (биодоза) - это доза облучения, вызывающая минимальное видимое глазом покраснение, которое развивается через определенный промежуток времени после облучения (обычно через 24 часа). МЭД также можно определить как время облучения, достаточное для индукции минимальной эритемы. Для того чтобы выяснить, насколько эффективно данное средство защищает от солнечного ожога, измеряют МЭД незащищенной кожи и сравнивают ее с МЭД кожи, на которую нанесено исследуемое средство. Величина SPF показывает, во сколько МЭД защищенной кожи превышает МЭД незащищенной кожи.

В качестве антиоксиданта использовали дигидрокверцетин нативной формы, получаемый из древесины лиственницы сибирской (Larix sibirica Ledeb.) и лиственницы даурской (Larix Dahurica Nurcz.).

В гель добавляется силиконовое масло - циклометикон DC 345 (INCI: Cyclomethicone). Циклометикон представляет собой смесь циклических полидиметилсилоксанов, обладающих низкой вязкостью - 0,65 сантистокс, что гарантирует увлажнение и усиление текучести по поверхности кожи и, как следствие, уменьшение расхода фармацевтического геля.

В качестве основы для фармацевтического геля выбрана водная анионная акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 (INCI: Steareth-10Allyl Ether/Acrylates Copolymer), представляющая собой карбомер. Salcare SC80 совместим с широким рядом активных фармацевтических субстанций. Salcare SC80 удобен в использовании в виду своей эмульгированной формы, позволяющей быстро получать прозрачный гель.

Для усиления переноса биологически активных веществ в дерму использовали кремнийорганический эмульгатор ПЭГ-12 Диметикон (INCI: PEG-12 Dimethicone). При эмульгировании образует вместо мицелл везикулярные структуры - ниосомы, которые способны перенести биологически активные вещества глубоко в дерму.

Ниосомы - это везикулы, состоящие из оболочки в виде нерастворимого в воде двойного слоя неионогенного эмульгатора (ПАВ). В данном случае, поверхностно активные вещества представляют собой группу веществ диметикон кополиолов, представляющих собой эфиры полиэтиленгликоля и полидиметилсилоксановой основы. Таким образом, диметикон кополиолы представляют собой гибрид кремния и углерода. В отличие от липосом, сделанных на основе фосфолипидов, ниосомы имеют целый ряд преимуществ для доставки активных фармацевтических субстанций (АФС). Наличие ковалентной связи Si-О в гидрофобной части молекулы полидиметилсилоксановой основы эмульгатора, которая обладает большой эластичностью, позволяет направленно доставлять широкий спектр АФС.

Использование водорастворимого консерванта Sharomix MCI (INCI: 5-cloro-2-methyl-4-isothiazolinone and 2-methyl-4-isothiazolinone) позволяет лучше защитить фармацевтический гель, чем использование жирорастворимого консерванта (например, парабенов), вследствие большого содержания водной фазы и способности микроорганизмов размножаться именно в водной фазе и на поверхности раздела фаз.

Стабилизация концентрации водородных ионов (рН) производится трометамолом (2-Амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол), который, в отличие от других аминных загустителей, таких как ди- и триэтаноламины, не обладает местнораздражающими свойствами и менее токсичен, что позволяет использовать его даже в инъекционных препаратах (например, раствор трисамина для инъекций).

Термальная вода содержит минеральные соли и разнообразные микроэлементы (бром, йод, железо, магний, натрий и т.д.), концентрация которых соответствует таковым в организме человека, когда условия окружающей среды благоприятны для поддержания баланса. То есть термальная вода - это способ поддержать нарушенный при стрессе естественный состав воды в нашем организме. Термальная вода способствует сохранению нормальной скорости клеточного обмена веществ, повышает устойчивость к негативным воздействиям окружающей среды, поддерживает увлажненность кожи, а также ее защитные свойства на необходимом уровне и нормализует водно-липидный баланс.

Все средства, производимые в лаборатории ООО НПО «СайТЭК», изготовлены на основе термальной воды, добытой на скважине № 1 в станице Суворовской Ставропольского края.

Источник минеральной термальной воды Суворовская № 1 является типичным представителем щелочных слабоминеральных глубинных вод с высоким дебитом и температурой 53-56°С, был обнаружен и пробурен в 1959 году на глубине 1253 м и с того момента обладает полувековыми традициями оздоровления людей.

Возможность осуществления заявляемого изобретения подтверждается примерами конкретного выполнения.

Пример 1.

В качестве активных фармацевтических субстанций гель содержит клиндамицин и салициловую кислоту, которые растворяются в пропиленгликоле при температуре 40-50°С.

В основу средства входят: УФ-фильтр Escalol 567, циклометикон DC 345, антиоксидант дигидрокверцетин, аллантоин, токоферола фосфат, акрилатная эмульсия Salcare SC80, кремнийорганический эмульгатор ПЕГ-12 Диметикон DC 5329, консервант Sharomix MCI, трометамол и термальная вода.

Фазы приготовления и рецептуры гелей в примерах 1-3 представлены в таблице 1.

Фаза А приготавливается при комнатной температуре путем механического перемешивания следующих компонентов в смесителе: акрилатной эмульсии сополимера Salcare SC80 - 1,0 масс.%, аллантоина - 0,1 масс.%, антиоксиданта дигидрокверцетина - 0,02 масс.%, консерванта Sharomix MCI - 0,1 масс.%. Термальная вода вносится до 100 масс.% от общей массы геля (т.е. Фаз А, Б, В и Г).

Фаза Б содержит в качестве активной фармацевтической субстанции клиндамицин в количестве - 0,5 масс.%, салициловую кислоту - 4,0 масс.%, растворенные в пропиленгликоле - 20,0 масс.% при температуре 40-50°С.

Фаза Б добавляется в Фазу А охлажденной до температуры 30-50°С при механическом перемешивании в смесителе.

Фаза В приготавливается отдельно путем интенсивного механического перемешивания и включает липидные компоненты средства: циклометикон DC 345 - 5,0 масс.%, токоферола фосфат - 0,01 масс.%, эмульгатор DC 5329 - 1,0 масс.%. УФ-фильтр Escalol 567 вносится в смесь в количестве 40,0 масс.%, обеспечивая SPF 40.

Фаза В вносится в смесь (А+Б) при интенсивном перемешивании и комнатной температуре.

Фаза Г состоит из одного компонента - трометамола, который при добавлении в количестве 1,0 масс.% нейтрализует акрилатную эмульсию и, в результате, образуется консистенция геля. Трометамол вносится в смесь в самую последнюю очередь и является регулятором рН.

Полученный фармацевтический гель мягкой консистенции белого или белого с желтоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом, рН от 4,50 до 6,0.

Пример 2.

Выполняется аналогично примеру 1, только следующие компоненты используются в количестве: акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 - 2,0 масс.%, аллантоин - 2,0 масс.%, антиоксидант дигидрокверцетин - 0,04 масс.%, консервант Sharomix MCI - 0,3 масс.%, клиндамицин - 3,0 масс.%, салициловая кислота - 8,0 масс.%, пропиленгликоль - 10,0 масс.%, циклометикон DC 345 - 15,0 масс.%, токоферола фосфат - 0,1 масс.%, эмульгатор DC 5329 - 3,0 масс.%, трометамол - 2,0 масс.%. УФ-фильтр Escalol 567 вносится в смесь в количестве 8,0 масс.%, обеспечивая SPF 8 (Таблица 1).

Пример 3.

Выполняется аналогично примеру 1, только следующие компоненты используются в количестве: акрилатная эмульсия сополимера Salcare SC80 - 3,5 масс.%, аллантоин - 1,0 масс.%, антиоксидант дигидрокверцетин - 0,1 масс.%, консервант Sharomix MCI - 0,5 масс.%, клиндамицин - 5,0 масс.%, салициловая кислота - 0,5 масс.%, пропиленгликоль - 15,0 масс.%, циклометикон DC 345 - 20,0 масс.%, токоферола фосфат - 0,04 масс.%, эмульгатор DC 5329 - 4,0 масс.%, трометамол - 2,5 масс.%. УФ-фильтр Escalol 567 вносится в смесь в количестве 1,0 масс.%, обеспечивая SPF 1 (Таблица 1).

Разработанный гель прошел физико-химические, токсикологические испытания в ФГУЗ «Центр гигиены и эпидемиологии в Ставропольском крае» Роспотребнадзора. Результаты исследований свидетельствовали о безопасности применения и высоком качестве геля.

Благодаря наличию салициловой кислоты, УФ-фильтра Escalol 567, антиоксиданта дигидрокверцетина, аллантоина и кремнийорганического эмульгатора DC 5329, способного образовывать везикулы-ниосомы, процесс восстановления кожных покровов (лечения Акне) происходил значительно быстрее аналогов.

Таким образом, заявляемая стабилизированная композиция обладает выраженным противоугревым и антибиотическим действием, содержит защитный фактор SPF, который надежно защищает воспаленный участок кожи от негативного воздействия ультрафиолетового излучения.

Источники информации

1. Заявка на изобретение РФ № 940403 85 от 10.11.1996.

2. Патент РФ № 2404759 от 27.11.2010.

3. Майорова А.В., Шаповалов B.C., Ахтямов С.Н. Угревая болезнь в практике врача-дерматокосметолога. М., «Фирма Клавель», 2005; 6-85.

4. Эрнандес Е.И. Косметический пилинг: теоретические и практические аспекты. Сборник статей. - М., ООО фирма «Клавель», 2003. - 214 с.

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., - М.: РИА «Новая волна», 2007. - 1206 с.

6. Беликов О.Е., Пучкова Т.В. Консерванты в косметике и средствах гигиены, М.: Изд. «Школа косметических химиков», 2003. - 250 с.

Таблица 1.
Фазы приготовления и рецептура стабилизированной композиции местного применения, обладающей противоугревым и антибиотическим действием
№ п/п	Наименование ингредиента	Содержание в масс.%
Пример 1	Пример 2	Пример 3
Фаза А
1	Термальная вода	до 100 от массы геля	до 100 от массы геля	до 100 от массы геля
2	Консервант (Sharomix MCI)	0,1	0,3	0,5
3	Акрилатная эмульсия сополимера (Salcare SC80)	1,0	2,0	3,5
4	Антиоксидант дигидрокверцетин	0,02	0,04	0,1
5	Аллантоин	0,1	2,0	1,0
Фаза Б
6	Пропиленгликоль	20,0	10,0	15,0
7	Клиндамицин	0,5	3,0	5,0
8	Салициловая кислота	4,0	8,0	0,5
Фаза В
9	Циклометикон (DC 345)	5,0	15,0	20,0
10	Кремнийорганический эмульгатор (DC 5329)	1,0	3,0	4,0
11	УФ-фильтр (Escalol 567)	40,0	8,0	1,0
12	Токоферола фосфат (Витамин Е)	0,01	0,1	0,04
Фаза Г
13	Трометамол	1,0	2,0	2,5