экструзия горячего расплава множественных частиц модифицированного высвобождения

Формула изобретения

1. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий одну или более множественных частиц модифицированного высвобождения, имеющих эффективное количество одного или более терапевтических соединений, где множественные частицы включают известный профиль высвобождения лекарственного средства и подвергнуты термической обработке в экструдат в термопластичной полимерной матрице, липидном материале или и в том, и в другом, где условия термической обработки сохраняют преобладание известного профиля высвобождения лекарственного средства множественных частиц при высвобождении из термопластичной полимерной матрицы или липидного материала, где фармацевтический состав с контролируемым высвобождением сохраняет преобладание известного профиля высвобождения лекарственного средства множественных частиц при высвобождении из термопластичной полимерной матрицы или липидного материала, и где множественные частицы находятся в диапазоне размеров 50-800 мкм.

2. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы находятся в диапазоне размеров 300-500 мкм.

3. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где экструдат включает, по меньшей мере, 80% неповрежденных множественных частиц.

4. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы включают покрытие из полимерной пленки.

5. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где контролирование высвобождения лекарственного средства или принцип защиты лекарственного средства, присущий множественным частицам, включает полимерную матрицу или гидрофобный материал.

6. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы включают энтеросолюбильное покрытие высвобождения лекарственного средства.

7. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы покрыты для продолжительного высвобождения одного или более терапевтических соединений.

8. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы покрыты для обеспечения защиты от влаги для одного или более терапевтических соединений.

9. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы модифицированного высвобождения покрыты дополнительным водорастворимым или кислотнорастворимым верхним покрытием.

10. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.9, где дополнительное водорастворимое или кислотно-растворимое верхнее покрытие включает полимер, выбранный из группы, включающей полиметакрилаты, производные целлюлозы, полисахариды, белки или виниловые полимеры.

11. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы обработаны для минимизации несовместимости между одним или более терапевтическими соединениями и одним или более наполнителями, находящимися в матрице.

12. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы являются покрытыми пленкой гранулами лекарственного средства, покрытыми пленкой пилюлями, загруженными лекарственным средством, или покрытыми пленкой нонпарель с наслоенным лекарственным средством.

13. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.4, где покрытие из полимерной пленки множественных частиц включает от 10% до 60% полимера(ов) (процентного соотношения веса), более предпочтительно 20-50% по весу множественных частиц без покрытия.

14. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.4, где один или более полимеров в покрытии из полимерной пленки выбраны из группы, которая включает полиметакрилаты, производные целлюлозы, полисахариды, белки или виниловые полимеры.

15. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.4, где покрытие из полимерной пленки включает пластификатор.

16. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы включают от 5 до 80 вес.% одного или более терапевтических соединений.

17. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где термопластичная полимерная матрица включает один или более компонентов, которые, по меньшей мере, частично являются кристаллическими полимерами с точкой плавления ниже 80°С.

18. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где термопластичный полимер выбран из группы, включающей поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид) сополимер, поли(этиленгликоль) или поли(этиленоксид) с молекулярным весом менее чем приблизительно 1000000.

19. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где весовой процент множественных частиц составляет от 5 до 70 вес.%.

20. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы модифицированного высвобождения растворяются или распадаются в водной среде за менее чем два часа для высвобождения множественных частиц модифицированного высвобождения.

21. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы модифицированного высвобождения дополнительно определены как включающие энтеросолюбильные полимеры или нерастворимые в воде полимеры модифицированного высвобождения, которые высвобождают лекарственное средство посредством диффузии или рН-зависимого растворения полимера.

22. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы модифицированного высвобождения покрыты энтеросолюбильным покрытием, и где менее чем 10% лекарственного средства будет высвобождаться в кислотной среде из лекарственной формы, включающей множественные частицы модифицированного высвобождения с энтеросолюбильным покрытием, и когда среда меняет рН на значение выше 6,8, то более 80% лекарственного средства высвободится за 45 мин в буферной среде.

23. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы модифицированного высвобождения дополнительно включают матрицу-замедлитель, где матрица-замедлитель разрушается или распадается с высвобождением множественных частиц модифицированного высвобождения.

24. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где как матрица, так и множественные частицы модифицированного высвобождения покрыты пленкой, покрыты матрицей или и тем, и другим.

25. Фармацевтический состав с контролируемым высвобождением по п.1, где множественные частицы подвергнуты термической обработке в условиях термической обработки, которые сохраняют целостность множественных частиц во время обработки.

26. Способ получения фармацевтического состава с контролируемым высвобождением, включающий этап, на котором смешивают одну или более множественных частиц модифицированного высвобождения, включающих эффективное количество терапевтического соединения, имеющего известный профиль высвобождения лекарственного средства, с термопластичной полимерной матрицей или гидрофильным воском, содержащим матрицу, с помощью термической обработки при условиях, которые сохраняют контролирование высвобождения лекарственного средства, характеристику защиты лекарственного средства или и то, и другое у множественных частиц.

27. Способ по п.26, где термическую обработку выполняют экструзией горячего расплава.

28. Способ по п.26, где экструзию горячего расплава проводят одношнековым или двухшнековым экструдером.

29. Способ по п.26, где множественные частицы включают пленочное покрытие, которое наносят способом сухого покрытия, способом водного покрытия или способом покрытия растворителем.

30. Способ по п.26, где множественные частицы покрывают в устройстве для нанесения покрытия с псевдоожиженным слоем.

31. Способ по п.26, где термическую обработку проводят при температурах менее чем приблизительно 100°С.

32. Способ по п.26, где множественные частицы модифицированного высвобождения формируют в состав замедленного высвобождения посредством покрытия, по меньшей мере, одним из гидрофобных полимеров, гидрофильных полимеров, камедей, материалов, полученных из белков, восков, шеллака, масел и их смесей.

33. Фармацевтическая твердая лекарственная форма, обеспечивающая контролируемое высвобождение терапевтического соединения и включающая фармацевтический состав, полученный по п.26.

34. Фармацевтическая твердая лекарственная форма по п.33, где предпочтительным местом введения является пероральный путь.

35. Фармацевтическая твердая лекарственная форма по п.33 с контролируемым высвобождением, дополнительно определенным как немедленное, продолжительное или длительное высвобождение.

Описание изобретения к патенту

Техническая область изобретения

Данное изобретение, в целом, относится к области контролируемого высвобождения активных средств, и более конкретно - к композициям и способам получения экструзий горячего расплава, включающих множественные частицы модифицированного высвобождения.

Предпосылки изобретения

Не ограничивая объема изобретения, его предпосылки описаны относительно контролируемого высвобождения активных средств, например фармацевтических средств.

Одним таким патентом является патент США № 6335033, опубликованный Oshlack, et al., для экструзии расплава множественных частиц, в котором описывают стандартную дозу пероральной лекарственной формы длительного высвобождения, содержащую множественные частицы, экструдированные из расплава, каждая в основном включает терапевтически активное средство, один или более замедлителей и факультативные нерастворимые в воде связующие. Частицы имеют длину от приблизительно 0,1 до приблизительно 12 мм и могут быть разного диаметра, и каждая стандартная доза обеспечивает высвобождение терапевтически активных средств в течение, по меньшей мере, 8 часов. Также раскрыты способы получения стандартных доз, а также способы экструзии и способы обработки. Тем не менее, профиль высвобождения определяется типом экструзии расплава. Более того, способ экструзии расплава не в состоянии удовлетворить потребности высвобождения лекарственных средств, которые находятся в хрупких множественных частицах. Высвобождение лекарственного средства в этом патенте регулируется свойствами термопластического полимера-носителя, а не частицами.

Еще одним патентом является патент США № 6743442, опубликованный Oshlack, et al., для экструдированных из расплава перорально вводимых синтетических наркотических составов. Кратко, описана биологически доступная пероральная синтетическая наркотическая анальгетическая лекарственная форма замедленного высвобождения, включающая совокупность множественных частиц, полученная при помощи методик экструзии из расплава. Этот патент заявляет фармацевтический состав длительного высвобождения, включающий экструдированную смесь терапевтически активного средства, один или более гидрофобных материалов, выбранных из группы, включающей алкилцеллюлозы, акриловые полимеры и их смеси; и один или более гидрофобных легкоплавких носителей, имеющих точку плавления от приблизительно 30° до приблизительно 200°С, и которые выбраны из группы, включающей природные или синтетические воски, жирные кислоты, жирные спирты и их смеси, экструдированная смесь разделена на стандартную дозу, содержащую эффективное количество терапевтически активного средства для предоставления необходимого терапевтического эффекта и обеспечивающую замедленное высвобождение терапевтически активного средства в течение периода от приблизительно 8 до приблизительно 24 часов, при этом экструдированную смесь образовывают смешиванием терапевтически активного средства, одного или более гидрофобных материалов и одного или более гидрофобных легкоплавких носителей в экструдере для образования смеси и экструдируют смесь через экструдер. К тому же, профиль высвобождения определяется типом экструзии из расплава, и он не в состоянии удовлетворить потребности высвобождения лекарственных средств, которые находятся в хрупких множественных частицах. К тому же, высвобождение лекарственного средства у этого пациента регулируется свойствами термопластического полимера-носителя, а не частицами.

Один подход, как раскрыто в патентной заявке WO 2008/101743 (Gryczke 2008), включает смешивание анионного полимера, проявляющего низкую температуру стеклования, но слишком высокую проницаемость (Eudragit FS), с нерастворимым в воде полимером (Eudragit RS, RL или NE) для снижения высвобождения в кислоте.

Описание изобретения

Данное изобретение обеспечивает композиции и способы их получения включением множественных частиц модифицированного высвобождения в матрицу при сохранении характеристик растворения исходных множественных частиц модифицированного высвобождения. Данное изобретение объединяет преимущества монолитной лекарственной формы, которая высвобождает множественные системы стандартной дозы после введения. Обнаружили, что данное изобретение преодолевает некоторые или все проблемы, которые возникают при альтернативных способах, которые можно применять для составления множественных частиц модифицированного высвобождения в монолитные системы, таких как сжатие в таблетки или заполнение в капсулы. Эти недостатки включают одно или более из следующего: (1) проблемы однородности содержания готового продукта, особенно, но не только при низких уровнях загрузки; (2) изменения в профиле растворения лекарственного средства готового продукта по сравнению с необработанными множественными частицами из-за взаимодействия с элементами, обуславливающими высвобождение, такими как полимерное покрытие или матрицы, во время процесса встраивания; (3) ограниченная загрузка монолитной системы множественными частицами из-за необходимости больших количеств наполнителей для содействия процессу встраивания или для защиты характеристик высвобождения множественных частиц; (4) чувствительность готового продукта к влаге из-за проницаемости элементов, образующих матрицу; и (5) возможность подделки готового продукта.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение описывает фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий одну или более множественных частиц модифицированного высвобождения с эффективным количеством одного или более терапевтических соединений, где множественные частицы включают известный профиль высвобождения лекарственного средства и подвергнуты термической обработке в экструдат в термопластичной полимерной матрице, липидном материале, или и в том, и в другом, где условия термической обработки сохраняют преобладание известного профиля высвобождения лекарственного средства множественных частиц при высвобождении из термопластичной полимерной матрицы или липидного материала.

Экструдат, как описано в данном изобретении, включает, по меньшей мере, 80% неповрежденных множественных частиц, где множественные частицы включают покрытие из полимерной пленки. В одном аспекте фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий множественные частицы с присущим контролированием высвобождения лекарственного средства или принципом защиты лекарственного средства, включает полимерную матрицу или гидрофобный материал. В другом аспекте множественные частицы включают энтеросолюбильное покрытие высвобождения лекарственного средства. В еще другом аспекте множественные частицы покрыты для длительного высвобождения и защиты от влаги одного или более терапевтических соединений.

В другом аспекте множественные частицы модифицированного высвобождения покрыты дополнительным водорастворимым или кислотнорастворимым покрытием и обработаны для минимизации несовместимости между одним или более терапевтическими соединениями и одним или более наполнителями, находящимися в матрице. Водорастворимое или кислоторастворимое покрытие включает полимер, выбранный из группы, включающей полиметакрилаты, производные целлюлозы, полисахариды, белки или виниловые полимеры. В других аспектах множественные частицы являются покрытыми пленкой гранулами лекарственного средства, покрытыми пленкой пилюлями, загруженными лекарственным средством, или покрытыми пленкой нонпарель с наслоенным лекарственным средством. В особых аспектах множественные частицы находятся в диапазоне размеров 50-800 мкм, предпочтительно 300-500 мкм, и покрытие из полимерной пленки множественных частиц включает от 10% до 60% полимера(-ов) (процентное соотношение по весу), более предпочтительно 20-50% по весу множественных частиц без покрытия.

В другом аспекте один или более полимеров в покрытии из полимерной пленки выбраны из группы, включающей полиметакрилаты, производные целлюлозы, полисахариды, белки или виниловые полимеры, и могут быть пластифицированы. В еще одном аспекте множественные частицы включают от 5 до 80 весовых процентов одного или более терапевтических соединений. В другом аспекте термопластичная полимерная матрица включает один или более компонентов, которые, по меньшей мере, частично являются кристаллическими полимерами с точкой плавления ниже 80°С. Термопластичные полимеры, применяемые в данном изобретении, выбраны из группы, включающей поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид) сополимер, поли(этиленгликоль) или поли(этиленоксид) с молекулярным весом менее чем приблизительно 1000000. В особых аспектах весовой процент множественных частиц составляет от 5 до 70 весовых процентов. Полимерная матрица может растворяться, распадаться или разбухать в среде для растворения, водной среде для высвобождения множественных частиц модифицированного высвобождения или для того, чтобы сделать возможным высвобождение лекарственного средства из множественных частиц посредством диффузии.

Множественные частицы модифицированного высвобождения по данному изобретению дополнительно определены как включающие энтеросолюбильные полимеры или нерастворимые в воде полимеры модифицированного высвобождения, которые контролируют высвобождение лекарственного средства посредством диффузии или pH-зависимого растворения полимера. Продукты с длительным высвобождением можно получить посредством обработки множественных частиц модифицированного высвобождения, которые покрыты энтеросолюбильным покрытием, при этом менее чем 10% лекарственного средства высвобождается в кислотной среде из лекарственной формы, включающей множественные частицы модифицированного высвобождения с энтеросолюбильным покрытием, и когда среда меняет pH на значение выше 6,8, то более 80% лекарственного средства высвободится за 45 минут в буферной среде, которая приводится в U.S.P. (Фармакопея США)

В одном аспекте множественные частицы модифицированного высвобождения дополнительно включают матрицу-замедлитель, где матрица-замедлитель разрушается или распадается с высвобождением множественных частиц модифицированного высвобождения. В другом аспекте как матрица, так и множественные частицы модифицированного высвобождения покрыты пленкой, покрыты матрицей или и тем, и другим.

В другом варианте осуществления данное изобретение представляет собою фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий одну или более множественных частиц модифицированного высвобождения с эффективным количеством одного или более терапевтических соединений, где множественные частицы включают известный профиль высвобождения лекарственного средства и подвергнуты термической обработке в экструдат в термопластичной полимерной матрице, липидном материале или и в том, и другом в условиях термической обработки, которые сохраняют целостность множественных частиц во время обработки. Экструдат, как описано в варианте осуществления данного изобретения, включает, по меньшей мере, 80% неповрежденных множественных частиц.

В другом варианте осуществления данное изобретение раскрывает фармацевтический состав с контролируемым высвобождением, включающий одну или более пилюль модифицированного высвобождения со средним размером частиц 300-3000 мкм, где одна или более пилюль модифицированного высвобождения включают фармацевтически активное вещество, включенное в матрицу одного или более анионных полимеров, и технологическую добавку. В одном аспекте менее чем 10% фармацевтически активного вещества высвобождается через 2 часа в имитированной желудочной жидкости с pH 1,2, и, по меньшей мере, 40% - через 2 дополнительных часа в буфере с pH 6,8 или буфере с pH 7,4. В другом аспекте более чем 60% фармацевтически активного вещества высвобождается через 2 часа в буфере с pH 6,8 или буфере с pH 7,4.

В отдельном аспекте средний размер частиц одной или более пилюль модифицированного высвобождения составляет от 500 до 1000 мкм. Размер частиц одной или более пилюль модифицированного высвобождения, как описано в варианте осуществления данного изобретения, составляет 200, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 и 5000 мкм.

В одном аспекте весовое процентное содержание фармацевтически активного вещества составляет 0,1-70%. В другом аспекте весовое процентное содержание фармацевтически активного вещества составляет 5-40%. В еще одном аспекте весовое процентное содержание фармацевтически активного вещества составляет 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 и 80%. Один или более анионных полимеров представляют собою сополимер метакрилата и метакриловой кислоты, где один или более анионных полимеров выбраны из группы, включающей акриловую кислоту, метакриловую кислоту, винилуксусную кислоту, кротоновую кислоту, аллилуксусную кислоту, 4-метил-4-пентоновую кислоту, винилсульфонат, стиролсульфонат и акриламидометилпропансульфоновую кислоту. Сополимер содержит, по меньшей мере, 20% метакриловой кислоты.

В одном аспекте одна или более пилюль модифицированного высвобождения могут выдержать нагрузку, по меньшей мере, 10 Н без того, чтобы подвергнуться растрескиванию или деформации. В другом аспекте одна или более пилюль модифицированного высвобождения перенесены в монолитную систему, включающую таблетку, капсулу или любые их комбинации.

В одном варианте осуществления данное изобретение описывает способ получения фармацевтического состава с контролируемым высвобождением, который включает этап смешивания одной или более множественных частиц модифицированного высвобождения, включающих эффективное количество терапевтического соединения, имеющих известный профиль высвобождения лекарственного средства, с термопластичной полимерной матрицей или гидрофильным воском, включающим матрицу, посредством термической обработки при условиях, которые сохраняют контролирование высвобождения лекарственного средства, характеристику защиты лекарственного средства или и то, и другое у множественных частиц. В одном аспекте термическую обработку выполняют экструзией горячего расплава, которую проводят одношнековым или двухшнековым экструдером при температурах не менее чем 100°С.

В другом аспекте множественные частицы включает пленочное покрытие, которое наносят способом сухого покрытия, способом водного покрытия или способом покрытия растворителем. В еще одном аспекте множественные частицы покрывают в устройстве для нанесения покрытий с псевдоожиженным слоем. Множественные частицы замедленного высвобождения можно получить посредством покрытия, по меньшей мере, одним из гидрофобных полимеров, гидрофильных полимеров, камедей, материалов, полученных из белков, восков, шеллака, масел и их смесей.

В другом варианте осуществления данное изобретение описывает фармацевтическую твердую лекарственную форму, обеспечивающую контролируемое высвобождение терапевтического соединения и включающую фармацевтический состав, полученный способом по данному изобретению. В одном аспекте предпочтительным местом введения композиции, описанной в данном изобретении, являлся пероральный путь. В другом аспекте контролируемое высвобождение дополнительно определено как немедленное, продолжительное или длительное высвобождение.

В еще одном варианте осуществления данное изобретение раскрывает способ получения фармацевтического состава с контролируемым высвобождением, включающего одну или более цилиндрических пилюль модифицированного высвобождения, включающий этапы: (i) смешивания фармацевтически активного вещества, одного или более анионных полимеров и технологической добавки для образования смеси, (ii) обработки смеси способом экструзии горячего расплава для образования одной или более экструдированных нитей и (iii) разрезания экструдированной нити с образованием одной или более цилиндрических пилюль модифицированного высвобождения. Способ, как описано в варианте осуществления данного изобретения, дополнительно включает этапы нанесения покрытия из полимерной пленки на одну или более цилиндрические пилюли модифицированного высвобождения и сфероидизацию одной или более цилиндрических пилюль модифицированного высвобождения.

В одном аспекте температура во время способа экструзии горячего расплава не превышает 200°С. В другом аспекте температура, по меньшей мере, одной из зон нагревания во время способа экструзии горячего расплава превышает температуру стеклования полимера, по меньшей мере, на 10°С.

В одном варианте осуществления данное изобретение представляет собой способ определения одного или более параметров экструзии для получения фармацевтического состава с контролируемым высвобождением, включающий: выбор одних или более множественных частиц модифицированного высвобождения с эффективным количеством одного или более терапевтических соединений, имеющих известный профиль высвобождения лекарственного средства, смешивание одних или более множественных частиц модифицированного высвобождения с термопластичной полимерной матрицей или гидрофильным воском, содержащим матрицу, экструдирование множественных частиц с термопластичной полимерной матрицей или гидрофильным воском, содержащим матрицу, при различных условиях для образования экструдата, определение профиля высвобождения лекарственного средства для экструдата и выбор термопластичной полимерной матрицы или гидрофильного воска, содержащего матрицу, и условий экструдирования, при которых, по меньшей мере, 80% одних или более множественных частиц модифицированного высвобождения сохраняет известный профиль высвобождения лекарственного средства.

Описание графических материалов

Для более полного понимания признаков и преимуществ данного изобретения делается ссылка на детальное описание данного изобретения вместе с сопровождающими фигурами, в которых:

ФИГ.1 изображает поперечное сечение иллюстративного варианта осуществления экструдированной из горячего расплава композиции, как обеспечено данным изобретением;

ФИГ.2 представляет собой график профилей высвобождения лекарственного средства для композиций, приготовленных по Примерам 2, 4 и 7 и исследованных согласно Примеру 9;

ФИГ.3 представляет собой график профилей высвобождения лекарственного средства для композиций, приготовленных по Примерам 2, 4 и 7 и исследованных согласно Примеру 9. Загрузка пилюлей в матрицу составляла 30%;

ФИГ.4 изображает высвобождение лекарственного средства через 2 часа в среде с pH 1,2 для различных множественных частиц, в соответствии с Примерами 1-4 и исследованных по Примеру 9, перед экструзией и после экструзии 30%» множественных частиц в Полоксамере 407 по Примеру 7;

ФИГ.5 представляет собой график профилей высвобождения лекарственного средства для композиций, приготовленных с 30% гранулами, как определено в Примере 1 и покрытых по Примеру 4 после обработки по Примеру 7 в Полоксамере 407 или Примеру 8 при исследовании по Примеру 9; и

ФИГ.6 представляет собой график профилей высвобождения лекарственного средства для композиции, приготовленной с 30% гранулами, как определено в Примере 1 и покрытыми по Примеру 4 после обработки по Примеру 7 в Полоксамере 407, при исследовании по Примеру 9 непосредственно после приготовления и через 1 год хранения при комнатной температуре (22±1°С) и относительной влажности окружающей среды.

Описание данного изобретения

В то время как выполнение и применение различных вариантов осуществления данного изобретения обсуждается подробнее ниже, следует отметить, что данное изобретение обеспечивает множество применимых идей изобретения, которые можно воплотить в широком разнообразии конкретных контекстов. Отдельные варианты осуществления, обсуждаемые в данном документе, являются лишь иллюстрирующими специфические пути выполнения и применения данного изобретения и не ограничивают объем данного изобретения.

Для облегчения понимания данного изобретения ниже даны определения ряду выражений. Выражения, которым даны определения в данном документе, имеют значения, которые обычно понимаются специалистом в областях, относящихся к данному изобретению. Выражения формы единственного числа не подразумеваются как относящиеся только к единственному объекту, но включают общий класс, в котором конкретный пример можно применять для иллюстрации. Терминологию данного документа применяют для описания отдельных вариантов осуществления данного изобретения, но их применение не ограничивает данное изобретение за исключением изложенного в формуле изобретения.

Данное изобретение включает композиции и способы изготовления фармацевтического состава модифицированного высвобождения и способ выполнения для встраивания множественных частиц модифицированного высвобождения в полимерную или воскоподобную матрицу. Полимерная матрица включает термопластичный полимер или липофильный носитель или их смесь, которая смягчается или плавится при повышенной температуре и позволяет распределение множественных частиц модифицированного высвобождения в полимерной матрице во время термической обработки.

Данное изобретение дополнительно подробно описывает состав и способ получения пилюль, имеющих средний размер частиц 300-3000 мкм, содержащих фармацевтически активное вещество в матрице, содержащей анионный полимер и один или более пластификаторов. Пилюли обеспечивают высвобождение лекарственного средства менее чем 10% в имитированной желудочной среде за 2 часа и высвобождение, по меньшей мере, 40% через другие 2 часа в буфере с pH 6,8 и/или pH 7,4.

Получение энтеросолюбильных пилюль обычно включает несколько этапов обработки, включая грануляцию влажной массы и экструзию, сферонизацию и функциональное покрытие. Эти способы требуют применение органических или водных растворителей и длительных и дорогостоящих процедур сушки. Пилюли, изготовленные этими традиционными способами, обычно проявляют низкую механическую прочность и высокую хрупкость. Способ экструзии горячего расплава данного изобретения позволяет изготовление энтеросолюбильных матричных пилюль за один этап и непрерывным способом, избегая последовательного покрытия пленкой и воздерживаясь от применения органического растворителя. Порошковую смесь, содержащую лекарственное средство, анионный полимер и необязательные технологические добавки, смешивают, расплавляют и переносят внутрь нагретого цилиндра с помощью одного или двух вращающихся шнеков перед выходом через формоизменяющий штамп продукта. Кроме технологических преимуществ экструдированные из горячего расплава пилюли позволяют включение более высоких загрузок лекарственного средства при защите свойств контролируемого высвобождения, что объясняется низкой пористостью экструдированных из горячего раствора матриц по сравнению с пилюлями, приготовленными обычными методиками грануляции влажной массы [1]. Экструдированные из горячего расплава пилюли дополнительно проявляют низкую хрупкость, высокую механическую прочность и повышенную устойчивость свойств высвобождения во время последовательной обработки, такой как непосредственное сжатие в единичные таблетки [2].

Об удачном получении пилюль замедленного высвобождения экструзией горячего расплава сообщалось в нескольких публикациях [3-5] и патентах [6-7]. Однако изготовление энтеросолюбильных пилюль, проявляющих высвобождение менее чем 10% через 2 часа в имитированной желудочной среде, остается многообещающим. За счет большей площади поверхности небольших пилюль высвобождение лекарственного средства в кислоту будет повышено по сравнению с таблетками, как ранее показано для экструдированных из расплава матриц Eudragit L100-55, содержащих 20% лекарственного средства [8]. Другим отягчающим обстоятельством, которое необходимо преодолеть, является противоположная тенденция между полимерной проницаемостью и обрабатываемостью. Анионные полимеры с низкой температурой стеклования и низкими вязкостями расплава дают пилюли, которые слишком проницаемы в кислоте и высвобождают более чем 10% содержания лекарственного средства. С другой стороны, полимеры, проявляющие низкую проницаемость и хорошую защиту в кислоте, сложно обработать экструзией горячего расплава из-за их высокой температуры стеклования и высокой вязкости расплава.

Лекарственные формы, содержащие множественные частицы, обеспечивают преимущество над монолитными лекарственными формами. Эти преимущества включают улучшенное распределение по желудочно-кишечному тракту и возможность повышенной биологической доступности и более постоянных уровней в плазме крови, избежание высоких локальных и возможных токсических концентраций лекарственного средства, сниженный риск падения дозировки, уменьшенную подверженность поглощения лекарственного средства влиянию приема пищи или физиологических факторов, более быстрые и менее изменяющиеся фармакологические эффекты из-за более воспроизводимых раз прохождения через желудочный тракт и расширенную приспосабливаемость состава благодаря смешиванию частиц, обеспечивающих различные активные вещества или скорости высвобождения. Последующая обработка множественных частиц является необходимой для обеспечения пациенту удобно вводимой лекарственной формы. Монолитные системы, такие как таблетки или капсулы, можно применять как готовую лекарственную форму и такие твердые композиции предлагают преимущество над жидкими составами относительно стабильности хранения, безопасности и степени согласия пациента с предписанным режимом.

Две самые общие методики включают засыпку множественных частиц в капсулы или сжатие в таблетки. Применимость обеих процедур ставится под угрозу из-за значительных недостатков. Капсулы являются более дорогостоящими, чем таблетки и могут быть менее защищенными из-за высокой подверженности к подделыванию. Капсульные оболочки являются гидроскопическими и обеспечивают небольшую защиту от света, кислорода и влаги. Их сложно открывать, и, следовательно, они обеспечивают меньшую гибкость при выборе дозировки.

Таблетирование включает воздействие на множественные частицы высокими однонаправленными силами сжимания, которые могут вызывать пролом покрытия и/или деформацию частиц и растрескивание. Сообщалось, что прочное ядро частицы необходимо для предотвращения разлома покрытий Surelease Е-7-7050 и Methocel А4С, нанесенных на содержащие теофиллин пилюли [9]. Нанесение пленочного покрытия не изменяло прочность пилюли лекарственного средства независимо от толщины покрытия. Ядро множественных частиц подвергалось растрескиванию перед разрушением покрытия с последующим проломом покрытия, когда раздавленное ядро деформировали под сжимающей нагрузкой. Beckert и сотрудники сообщали о повышенном высвобождении бисакодила из пилюль с энтеросолюбильным покрытием в кислотной среде при использовании мягких пилюль с низкой прочностью при раздавливании по сравнению с твердыми пилюлями [2].

Достаточная прочность к разрыву покрытия дополнительно необходима для сопротивления повреждению пленки при низких степенях деформации частицы. Следовательно, хрупкие полимеры не отвечают требованиям к применению в качестве покрывающих материалов, если не применяют высокие уровни покрытия. Альтернативно, высокие количества пластификатора нужно добавить для увеличения эластичности пленки во время сжатия, но эти вещества могут выщелачиваться из продукта во время хранения. Эластичность пленок Eudragit L30D-55 можно дополнительно улучшить смешиванием их с Eudragit NE 30 D, но высвобождение лекарственного средства во время буферного этапа может не соответствовать требованиям USP (Фармакопея США) [10]. Пленки, изготовленные только с Eudragit L30D-55, были слишком хрупкими для сопротивления сжатию, которое вызывало повреждение несмотря на пластификацию с помощью ТЕС (триэтилцитрат) и относительно высокий уровень покрытия (25%). Пилюли, покрытые только Kollicoat 30D МАЕ 30 DP, теряли свои энтеросолюбильные свойства после сжатия из-за свойства хрупкости этого полимера, но смесь Kollicoat 30D МАЕ 30 DP и Kollicoat EMM 30D обеспечивала достаточную защиту в кислотной среде [11]. Altaf и сотрудники уменьшили растрескивание покрытий Aquacoat ECD-30 с помощью распыления покрытия на пилюлю с дополнительным слоем РЕО [12] (полиэтил еноксид). Набухаемый полимер гидратировался во время растворения и, как принималось без доказательств, действовал как герметик для трещин, образовывавшихся в покрытии во время сжатия.

Показано, что добавление амортизирующих средств, таких как сферы воска/крахмала, полученные грануляцией расплава при концентрации 50% процентного соотношения веса в готовой таблетке, снижает повреждение пилюль дилтиазема гидрохлорида, покрытого Eudragit NE 30D [13]. Подобный образ действий применял Debunne и коллеги для сохранения характеристик растворения покрытых пилюль пироксикама после сжатия [14]. Энтеросолюбильные пилюли, покрытые только пластифицированным Eudragit L30D 55, обеспечивали достаточную желудочную защиту в течение 2 часов, но необходимое количество восковых пилюль превышало загрузку функциональных пилюль [15]. Кроме того, получение этих амортизирующих частиц является тяжелым и дорогостоящим и может препятствовать распаду таблетки. Использование гранул с высокой пористостью в качестве таблетирующего наполнителя для пилюль также, как было показано, снижало образования углублений в поверхность пилюли, но не могло предупредить деформацию при сплющивании поверхностей во время сжатия¹⁶. Эффективность таблетирующих добавок для действия в качестве амортизирующих средств дополнительно ограничена размерами их частиц. Исследование, проведенное Yao et al. с теофилиновым порошком, покрытым этилцеллюлозой, продемонстрировало, что таблетирующие наполнители с меньшим размером частиц были лучше для защиты пленки от повреждения, что объясняется их амортизирующей способностью во время сжатия [17].

Как описано подробно выше, деформация частиц при сжатии вызывает трещину функциональных пленок. Растрескивание пленки зависит от загрузки частиц в таблетку и ограничивает применимость способов сжатия для высоких загрузок множественных частиц. Сообщалось, что приблизительно до 30% процентного соотношения веса загрузки только частиц множественные частицы на поверхности подвергаются деформации и, следовательно, повреждению пленки [10]. Высокие количества загрузки приведут к дополнительной деформации частиц во внутренней части таблеток из-за того, что поверхности твердых частиц контактируют друг с другом. Распад на отдельные множественные частицы будет дополнительно подавляться сливанием частиц во время сжатия. Это явление также ограничивает применимость высоких загрузок частиц.

Таблетирование множественных частиц дополнительно затрудняется из-за различий размера частиц, формы частиц и истинной плотности между частицами и таблетирующими добавками. Однородность содержания готовой лекарственной формы может быть нарушена разделением смеси и слабым потоком порошка во время таблетирования. Применяли различные алгоритмы для преодоления недостатков относительного однородности содержания, такие как покрытие таблетирующих наполнителей непосредственно на покрытые пилюли [18], переработку таблетирующих наполнителей в пилюли плацебо того же размера [19] или использование наполнителей с небольшим размером частиц [20]. Большинство этих подходов включают дополнительные этапы приготовления, приводя к повышенным эксплуатационным издержкам. Beckert и сотрудники исследовали влияние процентного содержания пилюль в составе таблетки на однородность содержания [21]. Однородность содержания улучшили увеличением загрузки пилюль до 70%, и она перестала зависеть от размера частиц наполнителя из-за образования перколяционного кластера пилюль, что предотвращало разделение во время сжатия. На этом высоком уровне загрузки приготовление таблеток становится проблематичным и было возможным только тогда, когда применялись наполнители с высокой связывающей способностью. Однако таблетки, содержащие 10% процентного соотношения веса пилюль, проявляли высокие вариации в содержании лекарственного средства и не соответствовали требованиям USP для однородности содержания.

Альтернативно, энтеросолюбильные пилюли могут быть включены во вставки в форме таблетки переменным вливанием расплавленного носителя и пилюль в формы с полостями [22]. Сообщенный способ проводили вручную, прерываемо, и его нужно было останавливать, чтобы позволить носителю отвердеть и предотвратить осаждение пилюль. Исследование дополнительно ограничено полиэтиленгликолем в качестве носителя и загрузкой пилюль 8-12% в матрице.

Термическую обработку в основном и экструзию горячего расплава в частности позаимствовали из промышленности пластмасс для изготовления матричных систем для фармацевтических целей. Терапевтическое соединение обычно включают в виде порошка или гранул в состав и диспергируют в расплавленном термопластическом носителе, таком как воск или полимеры, во время обработки. Термические способы включают повышенные температуры и применение сил сдвига. Экструзию горячего расплава обычно используют для получения твердых дисперсий слаборастворимых соединений. В зависимости от твердого состояния лекарственного средства и количества различимых фаз в продукте экструзии в научной литературе были описаны твердые растворы, аморфные смеси или твердые суспензии. В большинстве случаев, частицы лекарственного средства подвергаются уменьшению размера частиц, плавке и/или растворению in situ, приводя к модифицированным свойствам активного соединения в твердой дисперсии по сравнению с основным материалом. Аморфизация, уменьшение размера частицы и гидрофильное покрытие материалом носителя являются наиболее подходящими объяснениями профилей повышенного растворения, наблюдаемых в большинстве твердых дисперсий. Патент, поданный Miller, et al., раскрывает состав и способ приготовления экструзией горячего расплава для разъединения вторичных агломератов кристаллических или аморфных предварительно изготовленных частиц лекарственного средства и диспергирования отдельных частиц в носителе при предотвращении изменений твердого состояния или перегруппировки во время обработки или хранения[23]. После отвердевания материал следует перетереть в порошки для последующей обработки или разрезать на таблетки, мини-бруски или цилиндры для последующей сферонизации. Кинетика высвобождения лекарственного средства в основном контролируется кинетикой набухания и размывания материала-носителя, геометрией лекарственной формы и размером частиц и твердым состоянием активного соединения.

В качестве первого этапа готовят множественные частицы модифицированного высвобождения, содержащие терапевтическое соединение. Далее эти множественные частицы модифицированного высвобождения смешивают с одним или более экструдируемых средств и экструдируют, например экструдируют из горячего расплава, в готовый состав, в котором, по меньшей мере, 50, 60, 70, 80, 90 или больше процентного содержания множественных частиц модифицированного высвобождения, высвобождают свое активное или терапевтическое средство с таким же или эквивалентным профилем высвобождения, как перед экструзией при высвобождении из экструзионной матрицы. Альтернативно, высвобождение лекарственного средства может дополнительно контролироваться природой экструдированной матрицы. Например, если готовый состав включает экструдируемую матрицу, которая высвобождает множественные частицы модифицированного высвобождения после, например, прохождения желудка, высвобождение активного ингредиента будет контролироваться матрицей или свойствами множественных частиц модифицированного высвобождения.

Как используется в данном документе, выражение "множественные частицы" относится к одной или более системам стандартной дозы, таким как, но без ограничений, пилюли, сферы, шарики, мини-таблетки, зерна, сфероиды или гранулы с модифицированным профилем высвобождения лекарственного средства. Множественные частицы содержат пленку или матрицу, контролирующую высвобождение лекарственного средства и/или защищающую лекарственное средство, такую как полимерная пленка или матрица, целостность или эффективность которой является восприимчивой к определенным условиям, таким как теплота или механические силы, которые могут возникать во время последующей обработки. Выражение "материал ядра" описывает природу внутренней части множественных частиц, которые могут также включать функциональное покрытие. Примерными "материалами ядра" могут быть пилюли (сферические матричные системы, которые содержат лекарственное средство и дополнительные наполнители), гранулы (менее сферические частицы, которые почти полностью состоят из лекарственного средства) или нонпарель (сферические частицы без лекарственного средства).

Выражения "терапевтическое соединение", "лекарственное средство" и "активный фармацевтический ингредиент" применяют взаимозаменяемо относительно химических объектов, которые проявляют определенные фармакологические эффекты в организме и вводятся с такой целью.

Неограничивающие примеры терапевтических соединений включают, но без ограничений, антибиотики, анальгетики, вакцины, антиконвульсанты; антидиабетические средства, антигрибковые средства, противоопухолевые средства, антипаркинсонические средства, антиревматические средства, подавители аппетита, модификаторы биологического ответа, сердечно-сосудистые средства, стимуляторы центральной нервной системы, контрацептивные средства, диетические добавки, витамины, минералы, липиды, сахариды, металлы, аминокислоты (и предшественники), нуклеиновые кислоты и предшественники, контрастные средства, диагностические средства, агонисты допаминового рецептора, средства эректильной дисфункции, средства для лечения бесплодия, желудочно-кишечные средства, гормоны, иммуномодуляторы, средства против гиперкальциемии, стабилизаторы мастоцитов, мышечные релаксанты, питательные средства, офтальмические средства, средства от остеопороза, психотерапевтические средства, парасимпатомиметические средства, парасимпатолитические средства, респираторные средства, седативные гипнотические средства, средства для кожи и слизистой оболочки, средства для отказа от курения, стероиды, симпатолитические средства, средства мочевых путей, маточные релаксанты, вагинальные средства, вазодилататор, антигипертензивные, гипертиреоидные, противогипертиреоидные, противоастматические и средства против вертиго. В определенных вариантах осуществления одним или более терапевтическими соединениями являются водорастворимое, слаборастворимое в воде лекарственное средство или лекарственное средство с низкой, средней или высокой точкой плавления. Терапевтические соединения могут быть обеспечены или не обеспечены стабилизирующей солью или солями.

Как используют в данном документе, выражение "хрупкость" относится к тенденции множественных частиц или частиц данного изобретения распадаться, ломаться, растрескиваться или тенденции покрытий затираться или раскрашиваться из-за истирания во время обработки или обращения. В данном изобретении, если возникает такая хрупкость множественных частиц, такие частицы не смогут обеспечивать необходимое высвобождение терапевтического соединения (или лекарственного средства) и лекарственная форма будет непригодной. Данное изобретение обеспечивает значительное преимущество над известным уровнем техники, так как термические условия, выбранные для совместной экструзии термической матрицы и множественных частиц, снижают или чаще устраняют хрупкость множественных частиц, экструдированных в экструзионную матрицу, таким образом, обладая преимуществом объединения профилей высвобождения как экструдированной матрицы, так и множественных частиц. В определенных случаях хрупкость множественной частицы будут определять способом, которым обрабатывали или образовывали множественную частицу таким образом, которым множественные частицы были покрыты или композицией покрытия (при наличии). Соответственно, композиция покрытия (или оболочка), например, порошок(-ки), оболочка(-ки), покрытие(-ия), связующее(-ие), полимер(-ы) и или наполнитель(-и), выбрана так, что готовый продукт имеет, по меньшей мере, умеренную величину устойчивости к откалыванию, разбиванию, истиранию, трению и подобному. Выборы материала для достижения этого известны в данном уровне техники и дополнительно описаны в примерах.

Различные способы получения можно применять для изготовления лекарственного средства, содержащего частицы, и высокие механические прочности не являются необходимыми. Примерные способы получения включают экструзию влажной массы и сферонизацию, влажную грануляцию и наслоение распылением. Можно применять другие способы, включая экструзию горячего расплава, формование прессованием или подобные термические процессы.

Полимерное покрытие можно наносить на материал ядра для модифицирования высвобождения лекарственного средства и/или для отделения лекарственного средства от его окружающей среды для защиты. Уровень покрытия должен быть больше чем 10% и более предпочтительно больше чем 20% процентного соотношения веса привеса полимера для гарантии его стабильности во время термической обработки. Применение полимеров с температурами стеклования, которые выше температуры термической обработки, может быть необходимым для предупреждения in-situ смягчения покрытия. Однако оптимизация состава будет минимизировать период воздействия на множественные частицы повышенной температурой и обращать эту необходимость в излишнюю. Факультативно, дополнительное водорастворимое или кислотнорастворимое покрытие можно наносить поверх модифицирующего высвобождение покрытия для того, чтобы оно выполняло роль барьера между модифицирующим высвобождение покрытием и матрицей-носителем. Неограничивающими примерами полимеров, которые можно включить в верхнее покрытие, являются гидроксипропилцеллюлоза, гипромеллоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль, сополимер диметиламиноэтилметакрилата и метилметакрилата, хитозан, поливиниловый спирт или поливинилпирролидон.

Все наполнители и терапевтические соединения, присутствующие во множественных частицах, должны дополнительно проявлять достаточную термическую стабильность при применяемых температурах.

Требования к размеру частиц для множественных частиц сильно зависят от выбранного способа и условий обработки и, в случае экструзии горячего расплава, от конфигурации оборудования для экструзии. Частицы, не превышающие приблизительно 800 мкм с предпочтительным диапазоном размеров приблизительно 300-500 мкм, являются наиболее подходящими для обработки экструзией горячего расплава. Одношнековые экструдеры могут обладать определенными преимуществами над двухшнековыми экструдерами, однако целью является сохранить исходные характеристики частиц во время термической обработки.

Матрица-носитель включает, по меньшей мере, один термопластичный полимер или плавкий липид и может также содержать дополнительные функциональные наполнители, такие как дезинтегранты, глиданты, пластификаторы, антиоксиданты, замедлители или другие средства, модифицирующие высвобождение, поверхностно-активные вещества, стабилизирующие средства или технологические добавки. Выражение "матрица" относится к материалу, окружающему множественные частицы для обеспечения лекарственной формы с множественными частицами.

Выражение, "термопластик", при описании полимера, относится к одному или более полимеров, которые плавятся и/или смягчаются при применении теплоты, чтобы позволить плавление при поддержании хорошей химической стабильности. Иллюстративные примеры термопластичных полимеров, которые можно применять в качестве матричного материала, включают, но без ограничений, поли(этиленоксид)-поли(пропиленоксид) сополимер, поли(этиленгликоль), поли(этиленоксид), поли(виниловый спирт), карбомер, поликарбофил, целлюлозные производные, природные камеди, повидон, поли(винилацетат), альгинаты, акриловые и метакриловые полимеры. Липиды включают типы воска, такие как пчелиный воск, карнаубский воск, глицериды (моно-, ди- и три-), GMS (глицеролмоностеарат), GMO (глицеролмоноолеат), сахарозы стеарат. Как предусматривается и входит в объем данного изобретения, комбинация подходящих полимеров и/или липидов может применяться в качестве матричного материала для образования сополимеров или физических смесей.

Множественные частицы можно смешать с полимером-носителем перед экструзией или дозировать в носитель во время способа экструзии, применяя отдельный порт наряду с цилиндром. Подача множественных частиц через порт, который размещен по соседству с зоной головки, может снижать воздействие на частицы тепловой нагрузкой и силами сдвига и может поддерживать физическую и функциональную целостность множественных частиц.

При условиях термической обработки множественные частицы могут оставаться в основном физически не поврежденными, так что характеристики высвобождения лекарственного средства исходных частиц сохраняются в матричном продукте. Это достигается применением полимера-носителя, который отвечает одному или более из следующих требований:

плавление или смягчение при относительно низких температурах, так что целостность множественных частиц не нарушается термически индуцированными процессами, такими как смягчение, деформация, растворение в носителе-полимере или химический распад, вероятность которого возрастает как функция температуры;

низкая вязкость расплава для обеспечения низкой устойчивости относительно вращения шнека во время экструзии горячего расплава и для минимизации сил сдвига, действующих на множественные частицы;

хорошая сыпучесть в твердом состоянии и низкая вязкость расплава для облегчения быстрого перехода через цилиндр экструдера; снижение времени пребывания композиции внутри цилиндра экструдера и, следовательно, времени воздействия на материал повышенных температур. Главным образом, размеры дробинок дают отличную сыпучесть;

подобно множественным частицам, что касается размера частиц, сферическая форма и истинная плотность для избегания сегрегации смеси и обеспечения однородности содержания готового продукта;

низкая степень межмолекулярного взаимодействия с наполнителями во множественных частицах, которые входят в непосредственный контакт с термопластическим носителем во время экструзии.

Полученная матричная система может быть образована в нитках, цилиндрах, таблетках, тонкостенных трубах или пленках. Послеобработка может включать различные методики придавания формы продуктам, такие как грануляция или другие техники разрезания, каландрование, формовка или сферонизация, для получения лекарственной формы необходимой геометрии.

Готовая лекарственная форма будет проявлять свойства, которые сравнимы с необработанными множественными частицами, что касается контролируемого высвобождения лекарственного средства и/или его защиты от влияний окружающей среды. Как используется в данном документе, выражения "модифицированное высвобождение" и "контролируемое высвобождение" взаимозаменяемы и предназначены описывать немедленные, продолжительные или длительные профили высвобождения лекарственного средства, как применяется в USP 31 [24], и необходимости присутствия элемента, контролирующего высвобождение. Элементом, контролирующим высвобождение, может быть функциональное покрытие; и/или его можно обеспечить матричным материалом.

Данное изобретение дополнительно раскрывает состав и способ получения экструзией горячего расплава энтеросолюбильных матричных пилюль. Пилюли, как описано в данном изобретении, имеют средний размер частиц от 500 до 3000 мкм, предпочтительно от 500 до 1000 мкм и содержат фармацевтически активное вещество (лекарственное средство) в пластифицированной анионной полимерной матрице. Раскрытые здесь пилюли высвобождают менее чем 10% лекарственного средства через 2 часа в имитированной желудочной среде с pH 1,2 и более чем 40% через дополнительных 2 часа в буфере с pH 6,8 или 7,4 соответственно. Раскрытые в данном документе пилюли дополнительно проявляют высокую механическую прочность и низкую хрупкость, что делает их более подходящими для последующей обработки, чем пилюли, полученные обычными способами. Примеры последующей обработки включают покрытие функциональной пленкой, непосредственное сжатие, заполнение в капсулы и экструзию расплава в монолитные системы.

Анионные полимеры содержат анионные группы, которые протонируются во время кислотной фазы, но ионизируются после увеличения pH. Анионный полимер, который применяют в качестве матрицы контролируемого высвобождения, является не растворимым при низком pH и проявляет низкую проницаемость для лекарственного средства в кислотной фазе исследования на растворение. Во время буферного этапа ионизация кислотных групп полимера будет увеличивать высвобождение лекарственного средства набуханием и/или размыванием матрицы. Особенно подходящими являются сополимеры метакрилата и метакриловой кислоты различных соотношений (Eudragit S и Eudragit L) или их смеси.

Фармацевтически приемлемые анионные полимеры, применяемые в способе экструзии расплава, обладают высокими температурами стеклования и высокими вязкостями расплава при условиях обработки. Согласно данному изобретению приемлемые пластификаторы или смеси пластификаторов добавляют в состав в достаточном количестве для снижения температуры стеклования и вязкости расплава полимера во избежание термического распада, возникающего при повышенных температурах обработки. Приемлемые пластификаторы являются нетоксичными и считаются безопасными, проявляют повышенную эффективность пластификации для анионного полимера и не увеличивают высвобождение лекарственного средства выше 10% во время кислотной фазы.

Пилюли могут включать одно или несколько фармацевтически активных веществ на объединенном уровне приблизительно от 0,1 до 70%, предпочтительно от 5 до 40% лекарственного средства. Состав пилюли может дополнительно содержать дополнительные наполнители и/или технологические добавки, улучшающие химическую стабильность, обрабатываемость или свойства высвобождения пилюль, такие как термические смазочные вещества, глиданты и/или антиоксиданты.

Способ экструзии горячего расплава данного изобретения является преимущественным над традиционными способами получения пилюль, поскольку он является одноэтапным непрерывным способом, избегающим применения растворителей или трудоемких методик сушки. Компоненты раскрытой композиции можно уменьшить в размере частиц и/или смешать перед экструзией, используя обычно доступное оборудование для размалывания и смешивания. Согласно данному изобретению могут применяться обычно применяемые одно- или двухшнековые экструдеры различных размеров и с одной или несколькими температурными зонами. Температура, по меньшей мере, одной из зон нагрева должна быть выбрана, по меньшей мере, на 10, предпочтительно, по меньшей мере, 30°С выше температуры стеклования пластифицированного полимера для получения полимерного расплава достаточно низкой вязкости расплава. Температура экструзии, кроме того, должна быть ниже температуры термического распада полимера или других компонентов состава. Диаметр и форма экструдированной нити главным образом регулируется диаметром и геометрией выходной части оформляющего канала головки экструдера, но на них могут также влиять вязкоупругие свойства полимерного расплава. Кольцевые головки с диаметром от 500 до 1000 мкм являются предпочтительными по данному изобретению. Экструдированные нити можно разрезать на цилиндрические пилюли в горячем состоянии или после охлаждения до комнатной температуры и можно дополнительно сферонизировать. Разработано несколько методик для последовательной грануляции в окатыши и сферонизации непрерывным или полунепрерывным способом [25-27].

Выражения "исследование растворения в кишечнике" и "высвобождение в кишечнике лекарственного средства" понимают, как описано в USP 31, глава <711> для лекарственных форм длительного высвобождения [24].

Выражение "длительное высвобождение лекарственного средства" применяли, как описано в USP, глава <711> для лекарственных форм длительного высвобождения [24].

ПРИМЕР 1

Материалы ядра

ПРИМЕР 2

Получение пилюль

Следующую процедуру можно применять для получения пилюль с частицами необходимого размера. Лекарственное средство и микрокристаллическую целлюлозу поместили в резервуар и тщательно перемешивали в течение 10 минут. PVP (поливинилпирролидон) К25 растворили в воде и этот связующий раствор добавили по каплям к порошку при перемешивании. Влажный собранный материал затем перенесли в настольный гранулятор LCI и экструдировали через 0,6 мм сито при скорости вращения лопасти 50 оборотов в минуту. Экструдированные нити поместили в сферонизатор модели 120, Caleva, и вращали при 700 оборотов в минуту в течение 3 минут. Полученные пилюли сушили в 40° печи в течение 24 часов и просеяли. Фракцию от 300 до 500 мкм применяли для последующего покрытия энтеросолюбильным покрытием.

Таблица 2
Состав для получения пилюль
Компонент	Количество [г]	Процентное содержание
Безводный теофиллин	90,0	30,0%
Микрокристаллическая	187,5	62,5%
целлюлоза (РН101)
PVP K25	22,5	7,5%
Вода дист.	180,0

ПРИМЕР 3

Наслоение лекарственного средства нонпарель

Наслоенные активным средством нонпарель с необходимым диапазоном размеров частиц получили, применяя следующую процедуру.

Таблица 3
Дисперсия покрытия для привеса лекарственного средства на 30% 250 г партии
Компонент	Количество [г]
Безводный теофиллин	75,0
НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) Е3 (Pharmacoat 603)	8,0
Тальк	20,0
Вода диет.	425,3

250 г партию нонпарель, полученных из 100% микрокристаллической целлюлозы NF и имеющих размер частиц 300-500 мкм (Celphere® CP 305, Asahi Kasei America, Inc.), ввели в устройство для покрытия в псевдоожиженном слое Strea-1 (Aeromatic-Fielder) и наслоили водной дисперсией теофиллина и НРМС Е3 с применением следующих условий:

Таблица 4
Технологические параметры для устройства для покрытия в псевдоожиженном слое Strea-1 (Aeromatic-Fielder)
Размер партии	250 г
Теоретический привес лекарственного средства	30%
Давление распыляемого воздуха	1,5-1,8 бар
Производительность вентилятора	3-6
Диаметр сопла	1,0 мм
Температура на входе	75-80°С
Температура на выходе	45-50°С
Норма распыления	2,0 г/мин или 8,0 г/мин*кг
Режим распыления	Нижний, колонка Вюрстера

Полученные наслоенные частицы высушили (24 часа в 40°С печи) и просеяли перед покрытием энтеросолюбильным покрытием.

ПРИМЕР 4

Покрытие энтеросолюбильным покрытием материала ядра

Следующий состав и способ обработки можно применять для обеспечения материала ядра (пилюли, гранулы, нонпарель) энтеросолюбильным покрытием. Можно применять альтернативные функциональные полимеры, пластификаторы или средства, препятствующие прилипанию. Частицы, покрытые пленкой, можно сушить всю ночь в 40°С печи или внутри устройства для покрытия, просеять и фракцию с размером частиц 300-500 мкм можно применять для последующей экструзии горячего расплава.

Таблица 5
Дисперсия покрытия для 200 г партии
Состав	Процентное содержание	Количество [г]
Eudragit® L30D-55	12% полимера в дисперсии	400 (120 г полимера)
ТЕС	10% от содержания полимера	12
GMS	7,5% от содержания полимера	9
Tween 80	40% от GMS	3,6
Вода		575,4
Содержание твердых веществ	14,46%

Таблица 6
Технологические параметры для функционального покрытия в устройстве для покрытия в псевдоожиженном слое Strea-1 (Aeromatic-Fielder).
Привес	20-50%
Температура на входе	36-38°С
Температура на выходе	32-33°С
Диаметр сопла	1,0 мм
Норма распыления	10 г/(мин*кг)
Установка	Вюрстер, нижнее распыление

Дополнительные полимерные верхние покрытия можно нанести на множественные частицы с энтеросолюбильным покрытием для улучшения их устойчивости к высоким температурам и/или силам сдвига во время последующего способа экструзии горячего расплава.

ПРИМЕР 5

Экструзия горячего расплава энтеросолюбильных матричных пилюль

Следующие составы и процедуры можно применять для получения энтеросолюбильных матричных пилюль с необходимым размером частиц. Порошковые смеси для экструзии получали предварительным смешиванием полимера с пластификатором и последующим смешиванием с лекарственным средством, применяя соответствующее оборудование для смешивания. Мини-экструдер, оборудованный двумя вращающимися в одном направлении шнеками и кольцевой головкой 500 мкм (Haake Minilab, Rheomax СТ W5, Thermo Electron, Germany), можно применять для приготовления загруженного лекарственного средства, полимерных нитей, которые затем разрезают для получения цилиндрических пилюль. Пилюли могут быть сферонизированы на последующем этапе с применением соответствующего оборудования для сферонизации.

Таблица 7
Примеры для состава энтеросолюбильных матричных пилюль.
Пластификатор	Количество пластификатора [%]	Eudragit® S 100 [%]	Теофиллин [%]	Температура экструзии [°С]
Нет	0	70	30	220
ТЕС	10	60	30	180
ТЕС	20	50	30	140
PEG
(полиэтилен-гликоль) 8000	10	60	30	180
PEG 8000	20	50	30	140
Метилпарабен	10	60	30	180
Метилпарабен	20	50	30	140

ПРИМЕР 6

Исследование высвобождения лекарственного средства способом in vitro энтеросолюбильных матричных пилюль

Свойства высвобождения лекарственного средства из пилюль можно определить, как описано в USP 31, способ <711> для способа А лекарственных форм длительного высвобождения. Применяли лопастную установку (аппарат 2) с водяной баней для поддержания температуры среды 37±0,5°С, а лопастную скорость установили на 50 оборотов в минуту. Составы поместили в 750 мл имитированной желудочной жидкости (SGF) с pH 1,2 (без пепсина, называется кислотный этап) на 2 часа и аликвоту жидкости отобрали в конце этого периода. Объем 250 мл 0,20 М трехосновного фосфата натрия, который был уравновешен до 37±0,5°С, добавили через 2 часа для повышения pH среды до 6,8 или 7,4 соответственно (буферный этап). После завершения периода исследования оставшиеся частицы полностью уничтожили перемешиванием в гомогенизаторе с большими сдвиговыми усилиями для полного высвобождения остаточного лекарственного средства, аликвоту жидкости профильтровали и анализировали для определения высвобожденного общего количества с применением утвержденного способа ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография). Все усредненные значения получили из, по меньшей мере, n=3 и сообщили как % высвобожденного от общего высвобожденного количества.

ПРИМЕР 7

Экструзия горячего расплава множественных частиц модифицированного высвобождения

Следующее является примером экструзии горячего расплава монолитной матрицы со включенными энтеросолюбильными частицами с использованием Randcastle Microtruder RCP-0750. Можно применять различные полимеры-носители и можно изменять загрузку множественных частиц.

Таблица 9
Композиция для экструзии горячего расплава матрицы с множественными частицами.
Компонент	Количество [г]
Множественные частицы модифицированного высвобождения	30,0
Полимер-носитель	70,0

Множественные частицы и полимер смешали в смесителе с V-корпусом или альтернативном смешивающем устройстве. Состав проявляет отличные текучие свойства и его подавали через бункер в цилиндр только силами гравитации без приложения дополнительной силы. Разделение компонентов смеси внутри бункера или экструдера снижалось из-за сферической природы частиц и сходства размера частиц и истинной плотности. Следующие условия обработки применяли для используемого экструдера. Возможны изменения в экструзионном оборудовании, скорости шнеков, установках температуры и нагрузку/крутящий момент двигателя.

ПРИМЕР 8

Непосредственное сжатие множественных частиц

Функционально покрытые частицы (30%), микрокристаллическую целлюлозу (Ceolus KG-802, 65%) и супердезинтегратор (Ac-Di-Sol®, 5%) можно непосредственно сжать в круглые таблетки (333 мг, эквивалент 100 мг частиц) с применением одинарного стационарного ручного Carver Press, оборудованного вогнутой поверхностью с диаметром головки 10 мм. Сила сжатия составляла 5 кН, и твердость таблетки составила 17,1±1,6 кПа.

ПРИМЕР 9

Исследование высвобождения лекарственного средства способом in vitro энтеросолюбильных множественных частиц и экструдированных из горячего расплава матриц

Свойства высвобождения лекарственного средства из частиц или экструдированных из горячего расплава матриц можно определить, как описано в USP 31, способ <711> для способа А лекарственных форм длительного высвобождения. Применяли лопастную установку (аппарат 2) с водяной баней для поддержания температуры среды 37±0,5°С и лопастную скорость установили 100 оборотов в минуту. Составы поместили в 750 мл имитированной желудочной жидкости с pH 1,2 (без пепсина, называется кислотный этап) на 2 часа и аликвоту жидкости отобрали в конце этого периода. Объем 250 мл 0,20 М трехосновного фосфата натрия, который был уравновешен до 37±0,5°С, добавили через 2 часа для повышения pH среды до 6,8 или 7,4 соответственно (буферный этап). После завершения периода исследования оставшиеся частицы полностью уничтожили перемешиванием в гомогенизаторе с большими сдвиговыми усилиями для полного высвобождения остаточного лекарственного средства, аликвоту жидкости профильтровали и анализировали для определения высвобожденного общего количества с применением утвержденного способа ВЭЖХ. Все усредненные значения получили из, по меньшей мере, n=3 и сообщили как % высвобожденного от общего высвобожденного количества.

Характеристики растворения множественных частиц перед и после экструзии в монолитные матрицы показано на Фиг. 2-5.

ПРИМЕР 10

Определение прочности на растяжение множественных частиц

Механическую прочность материала ядра, покрытого множественными частицами и пилюлями, экструдированными из горячего расплава, определяли с применением универсальной установки для испытаний напряжения/сжатия Chatillon модели TCD-200. Плоский круглый стальной лист закрепили на цифровом приборе для измерения силы DFGS 50 и опускали в диаметральном направлении к отдельной частице при скорости ползуна 2,5 мм/мин. Данные прогиба под нагрузкой собрали, применяя программное обеспечение для исследования силы Chatillon Nexygen TCD. Механическую силу сообщили как прочность на растяжение и рассчитали, применяя следующее уравнение:

Образцы с диаметрами (d), равняющимися длине (l), выбрали для эксперимента и максимальную загрузку (Р), при которой проходила хрупкая фрагментация частиц, использовали для расчетов.

Таблица 11
Прочность на растяжение экструдированных из расплава Eudragit® S100 пилюль, содержащих 30% теофиллина, как функция типа и уровня пластификатора. Анализ диаметрального сжатия отдельных пилюль (среднее ± SD (среднеквадратическое отклонение), n=6).
Концентрация пластификатора	Прочность на растяжение метилпарабена ± SD [МПа]	Прочность на растяжение ТЕС ± SD [МПа]	Прочность на растяжение PEG 8000±SD [МПа]
0%	40,4±5,2	40,4±5,2	40,4±5,2
10%	30,0±3,0	27,0±1,7	33,6±2,1
20%	29,5±4,5	29,7±2,4	17,4±3,4

Таблица 12
Прочность на растяжение непокрытого материала ядра и покрытых множественных частиц. Анализ диаметрального сжатия отдельных пилюль (среднее ± SD, n=20).
	Прочность на растяжение перед покрытием ± SD [МПа]	Прочность на растяжение после покрытия ± SD [МПа]
Гранулы	7,3±2,2	9,5±2,8
Пилюли	21,5±3,0	20,0±3,4
Глобулы МСС	33,6±5,4	24,1±4,5

Предполагают, что любой вариант осуществления, обсуждаемый в данном описании, может быть выполнен по отношению к любому способу, набору, реагенту или композиции данного изобретения и наоборот. Кроме того, композиции данного изобретения можно применять для осуществления способов данного изобретения.

Следует понимать, что конкретные варианты осуществления, описанные в данном документе, показаны в качестве иллюстрации и не для ограничений данного изобретения. Основные признаки данного изобретения можно применять в различных вариантах осуществления без отклонения от объема данного изобретения. Специалисты в данном уровне техники признают, или будут способны определить с помощью не более чем простейшего эксперимента, множество эквивалентов отдельным процедурам, описанным в данном документе. Такие эквиваленты рассматривают как находящиеся в пределах объема данного изобретения и охватываются формулой изобретения.

Все публикации и заявки на патенты, упомянутые в описании, указывают на уровень квалификации специалистов в данном уровне техники, к которому принадлежит изобретение. Все публикации и заявки на патенты включены в данный документ ссылкой в том же объеме, как если бы каждая отдельная публикация или заявка на патент была конкретно и отдельно указана для включения по ссылке.

Применение форм единственного числа, когда применяется в сочетании с выражением "содержащий" в формуле изобретения и/или описании, может означать "один", но оно также сочетается с обозначением "один или более", "по меньшей мере, один" и "один или более чем один". Применение выражения "или" в формуле изобретения применяют для обозначения "и/или", если точно не указано как ссылка на только альтернативы, или альтернативы являются взаимоисключающими, даже если раскрытие поддерживает определение, которое относится только к альтернативам и "и/или". Во всей данной заявке выражение "приблизительно" применяют для обозначения того, что значение включает свойственное отклонение погрешности устройства, способа, применяемого для определения значения, или отклонение, которое существует среди объектов изучения.

Как применяют в данном описании и пункте(-ах) формулы изобретения, слова "включающий" (и любую форму включающий, такую как "включают" и "включает"), "имеющий" (и любую форму имеющий, такую как "имеют" и "имеет"), "заключающий в себе" (и любую форму заключающий в себе, такую как "заключает в себе" и "заключают в себе") или "содержащий" (и любую форму содержащий, такую как "содержит" и "содержат") являются включительными или неограниченными и не исключают дополнительные, неперечисленные элементы или стадии способа.

Выражение "или их комбинации", как используется в данном документе, относится ко всем преобразованиям и комбинациям изложенных пунктов, предшествующих выражению. Например, "А, В, С или их комбинации" подразумеваются как включающие, по меньшей мере, одно из: А, В, С, АВ, АС, ВС или ABC и, если порядок важен в отдельном контексте, также ВА, СА, СВ, СВА, ВС А, АСВ, ВАС или CAB. В продолжение этого примера однозначно включают комбинации, которые содержат повторы одного или более пункта или выражения, такие как ВВ, AAA, MB, ВВС, АААВСССС, СВВААА, САВАВВ и так далее. Специалист данной области поймет, что, как правило, не существует ограничения по количеству пунктов или выражений в любой комбинации, если другое не очевидно из контекста.

Все композиции и/или способы, раскрытые и заявленные в данном документе, могут быть осуществлены и выполнены без неуместного эксперимента в свете данного раскрытия. Тогда как композиции и способы данного изобретения были описаны посредством предпочтительных вариантов осуществления, будет очевидно специалистам в данной области, что можно применять вариации к композициям и/или способам и на этапах или в последовательности этапов способа, описанного в данном документе без отклонения от идеи, сущности и объема данного изобретения. Все такие подобные замены и модификации, очевидные специалистам данной области техники, предполагаются как находящиеся в пределах сущности, объема и идеи данного изобретения, как определено прилагаемой формулой изобретения.

Источники информации