способ профилактики повышенной кровопотери и коагулопатического кровотечения при вагинальном родоразрешении в раннем послеродовом периоде

Формула изобретения

Способ профилактики повышенной кровопотери и коагулопатического кровотечения при вагинальном родоразрешении в раннем послеродовом периоде путем введения лекарственных препаратов до окончания родов, отличающийся тем, что за 1 ч до предполагаемого окончания родов роженице внутривенно капельно однократно вводят 0,75 г транексамовой кислоты в разведении в 200 мл 0,9%-ного раствора хлорида натрия в течение 20-30 мин.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для профилактики повышенной кровопотери и коагулопатического кровотечения в послеродовом периоде при родоразрешении через естественные родовые пути.

В акушерской практике используются различные способы профилактики и лечения уже возникшего маточного кровотечения в родах и послеродовом периоде с учетом причин, приведших к нему (Бакшеев Н.С. Маточные кровотечения. Киев, 1978; Репина Г.А. Кровотечения в акушерской практике. М., 1986; Рымашеский А.Н. и соавт. Хирургический компонент лечения акушерских кровотечений // Акуш. и гин. - 2008. - № 3. С.30-34.

С целью остановки маточного кровотечения в послеродовом периоде Бакшеевым Н.С. (1966) был предложен способ клеммирования маточных артерий. Это индуцирует рефлекторное сокращение матки и способствует уменьшению или остановке кровотечения (Чернуха Е.А. Родовой блок. М.: Триада-Х. 2005. С.583-595.

Из других методов остановки послеродового кровотечения в настоящее время применяют введение внутриматочного гемостатического баллона (Кровотечения в послеродовом периоде. Методическое письмо 1812 - ВС МЗ и СР РФ от 13 марта 2008 года).

К недостаткам указанных способов следует относить затруднения, возникающие при их выполнении, выжидательную тактику лечения уже возникшего кровотечения. При этом не исключается вероятность проведения таких радикальных операций, как гистерэктомия.

Р.Ч.Комендант, Г.А.Паллади, С.А.Годорожа с целью профилактики коагулопатических кровотечений у рожениц с гестозами рекомендуют проводить во всех случаях повышенного риска возникновения ДВС-синдрома трансфузии 600-800 мл аутокриоплазмы не менее чем за 6 часов до окончания третьего периода родов (Комендант Р.Ч., Палладии Г.А., Горожа С.А. Коррекция нарушений гемостаза и профилактика кровотечений у беременных с гестозами // Акуш. и гин. - 1998. - № 5. С.46-48).

Некоторые авторы с целью профилактики кровотечения в раннем послеродовом периоде используют мизопростол (синтетический аналог простагландина Е) в дозе 600-1000 мкг ректально (Kundodyiwa Т., Majoko F., Rusakaniko S. Misoprostol versus oxytocin in the third stade of labor// Int. J.Gynaecol. Obstet. - 2001 Dec. - Vol.75. - № 3. - P.235-241).

Е.А.Чернуха и Т.А.Федорова с этой же целью рекомендуют вводить в шейку матки после родов 1 мл (5 мл) ПГF_2а или 1 мл (1 мг) ПГЕ₂ (простенон) (Чернуха Е.А., Федорова Т.А. Эволюция методов терапии послеродовых кровотечений // Акуш. и гин. - 2007. - № 4. С.61-65).

Г.Т.Сухих, В.Н.Серов, Г.М.Савельева и соавт. разработали и предложили многокомпонентный метод профилактики и терапии массивной кровопотери в акушерстве. Он предусматривает применение утеротоников (окситоцин, метилэргобревин, простагландины), антифибринолитиков (транексам), инфузионной терапии (синтетические коллоиды и кристаллоиды), заместительной терапии (свежезамороженная плазма, криопреципитат, тромбоцитарная масса, концентраты факторов свертывания). С целью профилактики данный метод авторы рекомендуют использовать только у беременных женщин групп высокого и умеренного риска массивной кровопотери в послеродовом периоде. Препарат транексамовой кислоты, согласно указанному методу, должен применяться у пациенток, имеющих факторы риска послеродового кровотечения только при абдоминальном родоразрешении (Сухих Г.Т., Серов В.Н., Савельева Г.М. и соавт. Профилактика и терапия массивной кровопотери в акушерстве. Медицинская технология. Москва, 2010, 21 с.).

Однако эти способы направлены на профилактику и лечение массивного кровотечения и не могут быть использованы с целью уменьшения объема допатологической кровопотери у всего контингента рожениц и родильниц, что является весьма важным саногенным фактором в пуэрперии.

Ряд данных методов технологически сложны, объемны, материально затратны (в связи с повышенной стоимостью препаратов) и не вполне доступны для практического применения.

Наряду с этим, их использование не учитывает некоторые показатели свертывающей системы гемостаза, которые могут способствовать в последующем избежать кровотечения в послеродовом периоде и радикальных инвалидизирующих операций. Кроме того, при ведении беременности и родов целесообразно учитывать показатели некоторых провоспалительных цитокинов, с целью профилактики инфекционно-воспалительных заболеваний и тромбофилических состояний в послеродовом периоде.

В структуре причин материнской смертности кровотечения в настоящее время занимают одно из ведущих мест как в мире в целом (25%), так и в России (14-17%) (Радзинский В.Е. и соавт. Современные подходы к лечению послеродовых акушерских кровотечений // Акуш. и гин. - 2008. - № 3. С.25-30). По данным Савельевой Г.М., Сухих Г.Т., Серова В.Н. и соавт. в настоящее время все послеродовые кровотечения в зависимости от причины распределяются по частоте встречаемости в убывающем порядке следующим образом: 1) кровотечение при нарушении сократительной функции матки, 2) кровотечение, обусловленное травмами матки и родовых путей, 3) коагулопатическое (Савельева Г.М., Сухих Г.Т., Серов В.Н. и соавт. Кровотечения в послеродовом периоде. Методическое письмо 1812 - ВС МЗ и СР РФ от 13 марта 2008 года).

Многие исследователи считают, что хотя послеродовое кровотечение может быть обусловлено разными причинами, при этом имеет место высокий уровень фибринолитической активности как в тканях матки, так и в крови родильницы (Васильев С.А., Виноградов В.Л., Гемджян Э.Г. Транексам - антифибринолитический гемостатик // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2008. - № 1. С.28-34). Это связано с резким снижением уровня ингибитора активатора плазминогена PAI-2 у всех рожениц при отделении плаценты, в которой он синтезируется. Повышение активности плазминового компонента системы гемостаза в послеродовом периоде может способствовать значительному увеличению объема кровопотери, обусловленной другими вышеуказанными причинами. Поэтому при патологической кровопотере в послеродовом периоде наряду с комплексной гемостатической и заместительной терапией необходимо применение антифибринолитиков.

Наиболее близким к предлагаемому нами способу является способ превентивной терапии акушерских кровотечений, предложенный И.А.Саловым, Д.В.Марталовым, И.Е.Рогожиной и М.Н.Ширяевой, который представлен в журнале «Акушерство и гинекология», 2007. - № 6. С.12-17. При этом накануне предстоящих родов проводится коррекция волемических расстройств с помощью инфузии кристаллоидов в дозе 22 мл/кг/сутки и коллоида (волювен 6%) в суточной дозе 7 мл/кг. Коррекция реологических и гемостазиологических изменений осуществляется путем применения трентала в дозе 10-20 мг/кг/сутки и подкожного введения гепарина в дозе 66-155 ЕД кг/сутки. Всем пациенткам с высоким риском развития массивной кровопотери до окончания родов проводилась нормоволемическая гемодилюция кристаллоидами, трансфузия дозы свежезамороженной плазмы с 200 ЕД гепарина, вводились контрикал в дозе 300 А_трЕ/кг и дексон в дозе 0,2 мг/кг. По данным авторов предложенный алгоритм позволяет снизить частоту патологической кровопотери в родах и послеродовом периоде на 60%.

Однако недостатками известного способа являются:

- применение большого количества препаратов;

- ограничение контингента беременных женщин, у которых он применяется;

- кроме того, использование свежезамороженной плазмы с ингибиторами протеолиза имеет кратковременный эффект и может в дальнейшем привести к активации фибринолиза;

- указанный способ материально затратный - с учетом стоимости препаратов и необходимости госпитализировать пациентку в стационар.

Предлагаемое изобретение направлено на снижение кровопотери и предупреждение коагулопатического кровотечения в раннем послеродовом периоде при вагинальном родоразрешении.

Указанный технический результат достигается тем, что роженице за 1 час до предполагаемого окончания родов однократно внутривенно капельно вводится 0,75 г препарата транексамовой кислоты (среднесуточная доза) в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия в течение 20-30 минут.

С учетом фармакокинетики препарат разводится в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия (по рекомендации выпускающей фармкомпании "МИРФАРМ"). Для предупреждения таких нежелательных эффектов как тошнота и диарея, транексамовая кислота вводится внутривенно капельно в течение 20-30 минут.

Механизм действия транексамовой кислоты основан на специфическом ингибировании активации и превращении профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин). Транексамовая кислота обладает местным и системным гемостатическим действием при кровотечениях, связанных с повышением фибринолиза (патология тромбоцитов, меноррагии, хирургические вмешательства), а также противовоспалительным, противоаллергическим, противоинфекционным и противоопухолевым действиями за счет подавления образования кининов и других активных пептидов, участвующих в аллергических и воспалительных реакциях. Транексамовая кислота также обладает собственной болеутоляющей активностью, а также потенцирующим эффектом в отношении анальгетической активности опиатов.

Транексамовая кислота, являясь эффективным гемостатическим средством, оказывает кровесберегающее действие, сокращает объем кровопотери на 40-50%, снижает потребность в трансфузии донорских эритроцитов на 30%, при этом отмечается крайне низкий риск тромботических осложнений (Пырегов А.В., Гурьянов В.А., Кречетова Л.В., Тетруашвили Н.К. Профилактика активации синдрома системной воспалительной реакции при абдоминальном родоразрешении беременных с гестозом // Проблемы репродукции. - 2006. - № 6. С.108-110).

По данным патентного поиска предлагаемый способ профилактики повышенной кровопотери и коагулопатического кровотечения при однократном применении среднесуточной дозы препарата транексамовой кислоты с учетом изменения некоторых параметров в фибринолитической системе крови в последовом периоде обладает новизной и изобретательским уровнем.

Под нашим наблюдением находилось 128 рожениц, у которых роды протекали через естественные родовые пути. Все наблюдаемые были разделены на основную группу и группу сравнения по 64 пациентки в каждой. В основной группе за 60 минут (1 час) до предполагаемого рождения плода однократно в течение 30 минут внутривенно капельно вводился препарат транексамовой кислоты в дозе 750 мг в разведении в 200 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия (по рекомендации фирмы производителя препарат лучше разводить в изотоническом растворе). Пациентки группы сравнения препарат транексамовой кислоты не получали. Все родильницы в послеродовом периоде в зависимости от особенностей течения беременности и родов находились под наблюдением акушера-гинеколога и, при необходимости, получали дифференцированную терапию.

Наблюдаемые нами родильницы были сопоставимы по возрасту (26,3±0,8 и 27,1±1,2 лет по группам соответственно), экстрагенитальной патологии, данным акушерско-гинекологического анамнеза и статуса.

Для оценки эффективности предложенного нами способа проводилось комплексное клинико-лабораторное и инструментальное обследование женщин во время беременности, в начале периода раскрытия, в последовом и в послеродовом периодах.

Изучали общепринятые показатели гемостазиограммы (протромбиновый индекс, фибриноген А и В, этаноловый тест и др.). Наряду с этим определяли некоторые показатели противосвертывающей системы гемостаза (XIIa - зависимый фибринолиз, антитромбин III). Проводили определение уровня ряда провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, a-TNF).

Общий объем кровопотери в родах и в начале раннего послеродового периода оценивали с помощью гравиметрического метода и мерной емкости. Указанный объем кровопотери, в среднем, у пациенток основной группы составил 110±23,0 мл, а у женщин группы сравнения - 180±24,0 мл (р<0,05).

По характеру осложнений в родах женщины обеих групп были сопоставимы. Патологическая кровопотеря в объеме 700 мл отмечалась у одной женщины группы сравнения в раннем послеродовом периоде и была обусловлена гипотонией матки. Аспирация содержимого полости матки в связи с гематометрой в послеродовом периоде на 4-е и 5-е сутки была проведена, соответственно, у 2-х женщин группы сравнения.

Наряду с этим, при использовании предлагаемого нами способа также отмечалось, что кровянистые выделения из половых путей у женщин основной группы чаще прекращались на 2-е сутки, тогда как у родильниц группы сравнения кровянистые выделения продолжались до конца третьих суток.

Пациентки, получавшие препарат транексамовой кислоты, в отличие от группы сравнения, отмечали явное улучшение общего состояния уже через 10-12 часов после родов. Это связано с подавлением образования кининов и других активных пептидов, которые воздействуют на лимбическую систему головного мозга. Наряду с этим транексамовая кислота также обладает собственной и потенцирующей анальгетической активностью в отношении опиатов, что способствует быстрому течению восстановительных процессов после перенесенного родового стресса.

Некоторые показатели свертывающей системы крови и провоспалительных цитокинов, определенные иммуноферментным методом, представлены в таблицах 1 и 2.

При анализе данных таблицы 1 четко определяется, что у всех пациенток основной группы и группы сравнения имелись близкие по величине и неблагоприятные по характеру параметры системы свертывания крови. Но после применения препарата транексамовой кислоты показатели XIIa - зависимого фибринолиза и антитромбина III у женщин основной группы значительно достоверно (р<0,05) изменялись в положительную сторону и находились в пределах нормальных значений. Эти изменения у них отмечены уже в последовом периоде, когда, как известно, резко снижается уровень ингибитора активатора плазминогена PAI-2 у всех рожениц при отделении плаценты, в которой он синтезируется. Это может способствовать активации фибринолиза и повышению за счет него величины кровопотери, особенно если для этого имеют место другие причины (гипотония матки, травмы матки и родовых путей, коагулопатии). У женщин основной группы применение препарата транексамовой кислоты блокирует данный механизм активации и трансформации профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин (плазмин), что способствует уменьшению кровопотери и предотвращает возникновение массивного акушерского кровотечения. У пациенток группы сравнения (табл.1) аналогичные изменения отсутствуют.

Анализ данных таблицы 2 показал, что у пациенток в обеих группах отмечался сдвиг показателей провоспалительных цитокинов в сторону повышения их концентрации. Это может способствовать развитию у них в послеродовом периоде тромбофилии и инфекционно-воспалительных процессов. Но после применения препарата транексамовой кислоты у женщин основной группы в динамике отмечалась достоверная (р<0,05) нормализация показателей IL-1 , IL-6 и FNO-a, что снижает риск развития нарушений в системе гемостаза и послеродовых инфекционно-воспалительных заболеваний.

При применении препарата транексамовой кислоты вышеуказанным способом каких-либо аллергических и иных негативных эффектов мы не отмечали.

Наряду с этим ведение родильниц основной группы явилось экономически более выгодным, так как осуществлялась более полноценная профилактика акушерских послеродовых осложнений. Отмечалось также сокращение койко-дней стационарного пребывания (4,2±0,2 и 6,4±1,3 по группам, соответственно - р<0,05).

Отличительной особенностью предлагаемого способа следует считать использование транексамовой кислоты до окончания родов, что позволяет осуществлять успешную профилактику повышенной кровопотери и кровотечения, а также развития инфекционно-воспалительных осложнений и тромбофилических состояний в послеродовом периоде.

Важной особенностью данного способа также является однократное применение транексама в дозе, позволяющей одновременно оптимизировать параметры свертывающей системы крови и уровень провоспалительных цитокинов. Наряду с этим при внутривенном введении препарата в течение 20-30 минут отсутствуют какие-либо негативные эффекты от применения транексамовой кислоты.

Предложенный способ имеет существенное практическое значение, которое выражается в применении более меньшего объема медикаментозных препаратов при хороших результатах лечения родильниц и уменьшения числа дней пребывания пациентки в стационаре, что, в целом, является фармакоэкономически более выгодным по сравнению с рутинными методами.

Предлагаемый способ был успешно апробирован на базе родильных стационаров МУЗ Городской клинический родильный дом г.Астрахани, ГУЗ АМОКБ «Областной перинатальный центр» г.Астрахани и г.Ахтубинска.

Ниже приводим клинические примеры.

Пример 1. Роженица Г., 27 лет. Данная беременность первая, осложнилась ОГ-гестозом I степени. Имеется хронический пиелонефрит, нарушение жирового обмена I степени. Диагностировано наличие крупного плода. В анамнезе дисфункция яичников. Изучение показателей гемостаза позволило установить наличие гиперкоагуляции и замедления фибринолиза. Эти изменения возникли в конце беременности на фоне гестоза, соматической и эндокринной патологии (дисфункция яичников). Пациентке во время родов препарат транексамовой кислоты не вводился. При исследовании таких показателей свертывающей системы крови, как XIIa - зависимый фибринолиз, антитромбин III и некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNFa) в начале I-го периода родов, в последовом периоде и на 3-и сутки послеродового периода были выявлены сдвиги в сторону их повышения, что свидетельствовало о высоком риске кровотечения.

Роды завершились рождением живого плода с массой 4000,0, проводилась профилактика кровотечения путем внутривенного введения утеротоников. Однако кровопотеря в родах (при массе тела пациентки 82 кг) значительно превышала физиологически допустимую, составила 550 мл и по объему относилась к пограничной. Женщина была выписана из стационара на 7 сутки вместе с ребенком.

Пример 2. Роженица И., 37 лет, многорожавшая. В анамнезе 2 срочных родов, 2 самопроизвольных выкидыша, 1 артифициальный аборт. Данная беременность 6-я, осложнилась ОП-гестозом I степени. Имеется нарушение жирового обмена II степени.

При исследовании таких показателей свертывающей системы крови как XIIa - зависимый фибринолиз, антитромбин-III и некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNFa) в начале I-го периода родов были выявлены сдвиги в сторону их повышения, что свидетельствовало о высоком риске кровотечения в родах и раннем послеродовом периоде. Данное предположение убедительно подтверждается весьма отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом (см. выше), который четко позволяет отнести пациентку к группе высокого риска по кровотечению. В связи с вышеуказанным за 1 час до предполагаемого рождения плода внутривенно капельно однократно вводился препарат транексамовой кислоты в дозе 750 мг в разведении в 200 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия в течение 20 минут.

При последующих исследованиях показателей свертывающей системы крови (XIIa - зависимый фибринолиз, антитромбин-III) и некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNFa) в последовом и послеродовом (3-и сутки) периодах было установлено, что их значения находились в пределах нормы.

Роды у пациентки протекали без осложнений. Родоразрешилась живым доношенным мальчиком с массой 3900,0. Общая кровопотеря составила 150 мл и была в 3,3 раза меньше физиологически допустимой для данной женщины при ее массе тела 99,6 кг.

Пример 3. Роженица К., 30 лет, возрастная первородящая. Настоящая беременность 1-я, осложнилась угрозой прерывания беременности, ОПГ-гестозом I ст., многоводием, хронической плацентарной недостаточностью, хронической гипоксией плода. У пациентки хронический пиелонефрит, нарушение жирового обмена I степени, диффузная эутиреоидная струма I степени. Во время данной беременности перенесла ОРВИ дважды. В совокупности указанная акушерская и соматическая патология позволила отнести роженицу к группе высокого риска по кровотечению в родах и раннем послеродовом периоде. Это предположение также подтверждается развившейся в родах слабостью родовой деятельности, связанной с недостаточно активной сократительной деятельностью матки.

При исследовании таких показателей свертывающей системы крови, как XIIa - зависимый фибринолиз, антитромбин-III и некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNFa) в начале I-го периода родов были выявлены сдвиги в сторону их повышения, что свидетельствовало о высоком риске кровотечения в последовом и раннем послеродовом периодах. Для профилактики кровотечения за 1 час до предполагаемого рождения плода внутривенно, капельно однократно в течение 30 минут вводился препарат транексамовой кислоты в дозе 750 мг в разведении в 200 мл 0,9% изотонического раствора хлорида натрия. При повторных исследованиях показателей свертывающей системы крови (XIIa зависимый фибринолиз, антитромбин-III) и некоторых провоспалительных цитокинов (IL-1, IL-6, TNFa) в последовом и послеродовом периодах было установлено, что их значения находились в границах нормы.

Роженица родоразрешилась живым доношенным мальчиком с массой 3400,0. В родах проводилась стимуляция родовой деятельности. Общая кровопотеря составила 200 мл и была в 2,1 раза меньше физиологически допустимой для данной женщины, масса тела которой была 84 кг.

Таким образом, полученные результаты исследования позволяют считать, что предлагаемым способом достигается снижение кровопотери и предупреждение развития коагулопатического кровотечения в раннем послеродовом периоде при родоразрешении через естественные родовые пути, быстро восстанавливается общее состояние родильницы, сокращаются сроки пребывания больной в стационаре, снижается риск инфекционных послеродовых осложнений и тромбофилических состояний.

Таблица 1
Значение некоторых показателей свертывающей системы крови (XIIa - зависимый фибринолиз, антитромбин-III) у женщин в начале первого периода родов, в последовом и послеродовом периодах (М±m)
Показатели свертывающей системы крови	Пациентки, у которых использовался препарат транексамовой кислоты (n=64)	Пациентки, у которых не использовался препарат транексамовой кислоты (n=64)
Период наблюдения	Период наблюдения
До введения препарата в начале первого периода родов	Последовый и послеродовый периоды	До введения препарата в начале первого периода родов	Последовый и послеродовый периоды
Последовый период	3-и сутки послеродового периода	Последовый период	3-и сутки послеродового периода
AT-III (%)	142,3±3,5	122,6±1,3 *	104,32±1,21 *	149,4±3,8	140,22±4,32	139,34±3,81
XIIa (мин)	16,4±1,2	9,31±0,48*	9,82±0,42*	17,72±1,08	16,23±1,25	15,72±1,08
Примечание:
* - р<0,05 - критерий достоверности значений в сравнении с показателями до введения транексама
AT-III - антитромбин-III,
XIIa - XIIa-зависимый фибринолиз,
n - число наблюдаемых,
* - М±m, где М - это среднеарифметическая величина,
m - это стандартная ошибка среднеарифметической величины.

Таблица 2
Значение некоторых показателей провоспалительных цитокинов крови (IL-1 , IL-6 и FNO-a) у женщин в начале первого периода родов, в последовом и послеродовом периодах (М±m)
Показатели провоспалительных цитокинов крови	Пациентки, у которых использовался препарат транексамовой кислоты (n=64)	Пациентки, у которых не использовался препарат транексамовой кислоты (n=64)
Период наблюдения	Период наблюдения
До введения препарата в начале первого периода родов	После введения препарата последовый и послеродовый периоды	до введения препарата в начале первого периода родов	После введения препарата Последовый и послеродовый периоды
Последовый период	3-и сутки послеродового периода	Последовый период	3-и сутки послеродового периода
IL-1 пг/мл	2,82±0,07	2,54±0,05 *	2,64±0,12 *	3,04±0,11	2,88±0,15	2,91±0,16
IL-6 пг/мл	9,94±1,24	7,02±0,58 *	6,68±0,57 *	12,5±0,98	11,73±,92	10,95±1,12
FNO-a пг/мл	15,25±1,8	6,42±0,28 *	4,53±0,42 *	16,34±1,5	14,42±0,83	12,35±0,62
Примечание:
* - р<0,05 - критерий достоверности значений в сравнении с показателями до введения транексама
IL-1 - интерлейкин 1 ,
IL-6 - интерлейкин 6,
FNO-a - фактор некроза опухолей а,
n - число наблюдаемых,
* - М±m, где М - это среднеарифметическая величина,
m - это стандартная ошибка среднеарифметической величины.