способ прогнозирования риска внезапной сердечной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда

Формула изобретения

Способ прогнозирования риска внезапной сердечной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда, заключающийся в проведении суточного мониторирования ЭКГ, расчета турбулентности ритма сердца, микровольтной альтернации зубца Т при ЧСС 100 уд/мин и мощности замедления ритма сердца с последующим расчетом риска внезапной сердечной смерти по формуле:

R=2,161+0,052·МЗРС-33,577·ТРС-0,01·мАЗТ,

где МЗРС - мощность замедления ритма сердца, мс, рассчитанная программно на основании участков ускорения и замедления ритма сердца; ТРС - турбулентность ритма сердца, %, рассчитанная на основании колебаний в продолжительности синусового цикла после желудочковой экстрасистолы; мАЗТ - микровольтная альтернация зубца Т при ЧСС 100 уд/мин, мкВ, рассчитанная на основании разницы амплитуды зубца Т в четных и нечетных сердечных сокращениях при ЧСС 100 уд/мин; и при значении R менее 1,735 риск внезапной сердечной смерти в течение 1 года оценивается как высокий; при R более 1,735 риск внезапной сердечной смерти в течение 1 года оценивается как низкий.

Описание изобретения к патенту

Проблема оптимальной тактики ведения пациентов, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), в современной кардиологии является актуальной и во многом нерешенной. В многоцентровых международных исследованиях основное внимание уделялось пациентам с выраженной дисфункцией левого желудочка и, соответственно, значительно сниженной фракцией выброса, тогда как пациенты с относительно сохранной функцией левого желудочка, как правило, выпадали из поля зрения исследователей, несмотря на то, что и в этой когорте частота внезапной сердечной смерти (ВСС) оставалась достаточно высокой. Несмотря на то, что в последние десятилетия были предложены многочисленные методы стратификации риска ВСС, все они характеризовались теми или иными недостатками: либо низкой чувствительностью и предсказательной ценностью положительного результата, либо высокой стоимостью исследования и невозможностью использования в качестве скрининговых методов диагностики.

Наиболее важным, по мнению многих авторов, является влияние на работу сердца вегетативной нервной системы. После экспериментального подтверждения взаимосвязи между вероятностью развития летальных аритмий и признаками либо повышения активности симпатической нервной системы, или снижения активности парасимпатической нервной системы, был разработан метод количественной оценки вегетативной активности с помощью измерения вариабельности ритма сердца (ВСР). В настоящее время возможность измерения ВСР внедрена практически во все системы суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ), что позволяет использовать эту методику в качестве скрининговой. Однако при проведении долговременных наблюдений оказалось, что ВСР обладает незначительной чувствительностью (около 25%) при лишь удовлетворительной специфичности (70-80%). Поэтому было предложено оценивать ВСР у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) в комплексе с другими факторами риска [Heart rate variability: standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of the European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology. // Circulation. - 1996. - 93. - p.1043-1065].

Аналогом может служить исследование пациентов с ишемической кардиомиопатией и сердечной недостаточностью (фракция выброса (ФВ) левого желудочка менее 35%). Всем участникам проводилось ЭКГ-исследование с целью выявления микровольтной альтернации зубца Т (мАЗТ) с помощью нагрузочного теста, по результатам которого были сформированы две группы наблюдения - с наличием альтернации зубца Т и без нее. После проведения статистического многофакторного анализа было доказано достоверное повышение риска смерти вследствие нарушений ритма сердца при наличии микровольтной альтернации зубца Т и признано значение альтернации зубца Т как независимого фактора риска аритмической смерти у больных с ишемической кардиомиопатией (Chow Т, Kereiakes DJ, Bartone С, Booth Т, Schloss EJ, Waller T, Chung ES, Menon S, Nallamothu BK, Chan PS. Prognostic utility of microvolt T-wave altemans in risk stratification of patients with ischemic cardiomyopathy. J Am Coil Cardiol. 2006 May 2; 47(9): 1820-7. Epub 2006 Apr 19.).

Недостатками данного способа являются применимость только у больных с низкой фракцией выброса без учета наличия инфаркта миокарда в анамнезе; отсутствие комплексного обследования пациентов, оценки вариабельности ритма сердца и турбулентности сердечного ритма. Также необходимо отметить, что мАЗТ оценивали с помощью нагрузочного теста.

По технической сущности в качестве прототипа выбран способ прогнозирования риска ВСС, перенесших ИМ, с помощью оценки статуса вегетативной нервной системы и электрофизиологических свойств миокарда у больных, перенесших инфаркт миокарда, со сниженной фракцией выброса левого желудочка. Больным выполняли оценку ФВ, турбулентности сердечного ритма и мАЗТ с помощью нагрузочного теста и длительных записей ЭКГ в ранние сроки (на 2-4 неделе и на 10-14 неделе) после перенесенного инфаркта миокарда в стационарных условиях. (Exner DV, Kavanagh KM, Slawnych MP et al. Noninvasive risk assessment early after a myocardial infarction: the REFINE study. J Am Coil Cardiol. 2007 Dec 11; 50(24): 2291-3.).

Недостатком данного способа является сравнительно невысокая точность в отношении прогнозирования риска ВСС. Это обусловлено низкой прогностической ценностью применявшейся математической модели (площадь под характеристической кривой 0,6, что соответствует слабой предсказательной мощности), включением больных только с низкой фракцией выброса левого желудочка, что ограничивает применимость полученных результатов только данной категорией пациентов. Кроме того, пациентам не проводилось обследование после 14 недель от момента инфаркта миокарда; не оценивалась вариабельность ритма сердца; не определялась корреляция исследуемых параметров с имеющимися нарушениями ритма сердца. Также измерение перечисленных параметров проводилось в стационарных условиях, что не позволяет достоверно оценить риск при повседневной активности пациентов. Отдельным недостатком является применение нагрузочного теста для измерения мАЗТ и использование эмпирических критериев оценки мАЗТ, основанных на пороговых значениях для нагрузочного теста, при определении мАЗТ на длительных записях ЭКГ.

Задачей изобретения является повышение точности прогнозирования риска развития ВСС у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, как со сниженной, так и с сохранной фракцией выброса левого желудочка.

Поставленная задача решается способом, заключающимся в том, что больным проводится суточное мониторирование ЭКГ, рассчитываются турбулентность сердечного ритма, мАЗТ и мощность замедления ритма сердца (МЗРС) с последующим расчетом уравнения логистической регрессии по формуле

R=2,161+0,052*M3PC-33,577*TPC-0,01*мАЗТ, где

МЗРС - мощность замедления ритма сердца, мс;

ТРС - турбулентность ритма сердца, %;

мАЗТ - микровольтная альтернация зубца Т при ЧСС 100 уд/мин, мкВ.

Турбулентность ритма сердца представляет собой краткосрочные колебания в продолжительности синусового цикла, которые следуют после спонтанной желудочковой экстрасистолы (ЖЭ). Обычно сразу после ЖЭ синусовый ритм учащается и затем вновь замедляется, приходя к исходным значениям. Феномен турбулентности ритма сердца является отражением функции вегетативной нервной системы и обусловлен барорефлекторной активностью в ответ на колебания сердечного выброса после ЖЭ. В данном способе используется общепринятая методика измерения турбулентности ритма сердца с расчетом начала турбулентности - (turbulence onset), величины учащения синусового ритма вслед за ЖЭ, и наклона турбулентности - (turbulence slope) - интенсивности последующего замедления синусового ритма.

Альтернация зубца Т (АЗТ) - это изменения морфологии зубца Т в последовательных сердечных сокращениях. Классическая АЗТ - это изменения формы зубца Т при каждом втором сокращении. Показано, что АЗТ является отражением электрической разнородности миокарда и предшествует развитию желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков. Мы рассчитывали АЗТ с помощью метода временного анализа (скользящей средней), предназначенного для измерения АЗТ при суточном мониторировании ЭКГ в амбулаторных условиях.

МЗРС патофизиологически указывает направление реакции вегетативной нервной системы в сторону преобладания симпатического или парасимпатического компонента. При его расчете вся суточная запись ЭКГ разбивается на участки замедления и ускорения ритма, после чего программным способом рассчитывается преобладание ускорений или замедлений ритма сердца. Данный метод показал достаточно высокую прогностическую ценность у больных в остром периоде ИМ (Bauer A., Kantelhardt J., Barthe P., et al. Deceleration capacity of heart rate as a predictor of mortality after myocardial infarction: cohort study // Lancet. - 2006. - 367. - p.1674-1681), однако у больных в более позднем периоде ИМ его значимость не изучена, а пограничные значения неизвестны.

Прогностическая ценность и пограничные значения ТРС, мАЗТ и МЗРС для групп высокого и низкого риска рассчитывались с помощью ROC-анализа. ROC-анализ основан на использовании ROC-кривой (Receiver Operator Characteristic), которая показывает результаты бинарной классификации, когда модель предсказывает вероятность того, что наблюдение относится к одному из двух классов. В таком случае важен выбор точки отсечения, то есть порога отсечения, разделяющего классы. ROC-кривая позволяет построить зависимость количества верно классифицированных положительных примеров от количества неверно классифицированных отрицательных примеров.

Выбирая точку отсечения, можно управлять вероятностью правильного распознавания положительных и отрицательных примеров. При уменьшении порога отсечения увеличивается вероятность ошибочного распознавания положительных наблюдений (ложноположительных исходов), а при увеличении возрастает вероятность неправильного распознавания отрицательных наблюдений (ложноотрицательных исходов). Необходимо подобрать такое значение точки отсечения, которое дает наибольшую точность распознавания класса, определенного постановкой задачи.

Методом сравнения ROC-кривых является оценка площади под кривыми (AUC). Теоретически она изменяется от 0 до 1,0, но, поскольку модель всегда характеризуются кривой, расположенной выше положительной диагонали, то обычно говорят об изменениях от 0,5 («бесполезная» модель) до 1,0 («идеальная» модель). Чем больше показатель AUC, тем лучшей прогностической силой обладает модель.

В данном случае ROC-анализ показал высокую диагностическую ценность показателя МЗРС для ВСС (AUC=0,705), достаточно высокую чувствительность (60,0%) и специфичность (82,3%), а также крайне высокую прогностическую ценность отрицательного результата (92,9%). Было определено пограничное значение для высокого и низкого риска ВСС, равное 2,0. Превышение этого значения приводило к достоверному возрастанию риска ВСС в 6,97 раз (95% доверительный интервал 2,19 -22,2, p<0,001) вне зависимости от фракции выброса левого желудочка.

При проведении ROC-анализа в отношении ТРС математическая модель обладала высокой силой (AUC=0,785), 67,5% специфичностью и 86,7% чувствительностью (предсказательная ценность отрицательного результата 96,9%); превышение порогового значения 0% предсказывало увеличение риска ВСС у пациентов с ИМ в 12,4 раза (95% доверительный интервал (ДИ) 2,6-38,2), p<0,001).

При проведении ROC-анализа в отношении мАЗТ сила математической модели была достаточной (AUC=0,643). Было определено пограничное значение мАЗТ при ЧСС 100 уд/мин для высокого и низкого риска ВСС, равное 53 мкВ.

Максимальное возрастание риска отмечено при сочетании патологического значения МЗРС менее 2,0, нарушения ТРС и значений мАЗТ при ЧСС 100/мин более 53 мкВ. При соответствии показателей больного предлагаемым патологическим значениям риск ВСС возрастает в 39 раз (95% доверительный интервал 9,96-152,72), p<0,001.

Пример 1

Пациент З., 65 лет, был госпитализирован в связи с усугублением облитерирующего атеросклероза нижних конечностей (жалобы на боль в левой ноге в покое, потемнение дистальной фаланги 1-го пальца левой стопы). Из анамнеза известно, что за 15 лет до госпитализации пациент перенес ИМ с Q-зубцом, после чего у него сохранялась стенокардия на уровне 2 функционального класса, артериальное давление не контролировал. Регулярной терапии не получал. Также пациент страдал хронической обструктивной болезнью легких и имел длительный анамнез курения (индекс курильщика 40 пачка-лет). При первичном физикальном осмотре значимых патологических изменений не выявлено; при лабораторно-инструментальном обследовании обращали на себя внимания гиперлипидемия (общий холестерин 294 мг/дл, триглицериды 210 мг/дл), значительное снижение сократительной функции миокарда по данным ЭхоКГ (ФВ 28%). При суточном мониторировании ЭКГ значимых желудочковых нарушений ритма не выявлено. Показатели ТРС были нарушены (более 0%), значение мАЗТ при ЧСС 100 уд/мин составило 54 мкВ, показатель МЗРС составил 1,50. В связи с тем, что средняя ЧСС за время мониторирования составила 89 уд/мин, пациенту был назначен небиволол в дозе 5 мг/сут (ранее пациент не получал бета-адреноблокаторы). При расчете риска ВСС у данного пациента по формуле R составил 1,699, что соответствовало высокому прогнозируемому риску ВСС.

Через пять дней после начала приема бета-адреноблокаторов до проведения планируемого повторного суточного мониторирования внезапно без явных провоцирующих факторов отмечено резкое ухудшение состояния - падение артериального давления до 60/30 мм рт.ст., по экрану кардиомонитора зарегистрирована желудочковая тахикардия с резким переходом в брадикардию (дефибрилляция была неэффективна); цианоз воротниковой зоны, лица, снижение сатурации кислорода крови. Начаты реанимационные мероприятия, однако через 5 минут зафиксирована остановка сердечной деятельности. Последующие реанимационные мероприятия в течение 30 минут эффекта не дали. Было выполнено вскрытие, при котором признаков свежего инфаркта, тромбоэмболии легочной артерии, нарушения мозгового кровообращения не обнаружено. Окончательный диагноз - внезапная аритмическая смерть.

Пример 2

Пациент Б., 61 года, был госпитализирован в связи с нарастанием функционального класса стенокардии. Из анамнеза известно, что пациент длительное время страдал гипертонической болезнью 3 степени повышения артериального давления, за 4,5 месяца до госпитализации перенес ИМ с Q-зубцом, после чего сохранялась стенокардия на уровне 3 функционального класса, хроническая сердечная недостаточность 3 функционального класса. Пациент регулярно принимал рекомендованную терапию (изосорбида динитрат 40 мг/сут, эналаприл 20 мг/сут, метопролол 12,5 мг/сут), однако отметил прогрессирующее учащение ангинозных приступов, что и послужило причиной настоящей госпитализации. При первичном физикальном осмотре значимых патологических изменений не выявлено; при лабораторно-инструментальном обследовании обращали на себя внимание нормальный уровень липидов крови, умеренное снижение сократительной функции миокарда по данным ЭхоКГ (ФВ 46%), гипертрофия межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (1,3 см), нарушение диастолической функции по 1 типу (Е/А 0,72). При коронароангиографии обнаружено трехсосудистое поражение коронарных артерий (99% стеноз передней межжелудочковой артерии, 70% стеноз диагональной ветви, 50% стеноз огибающей артерии). При суточном мониторировании ЭКГ значимых желудочковых нарушений ритма не выявлено. Показатели ТРС были в пределах нормы, значение мАЗТ при ЧСС 100 уд/мин составило 16 мкВ, показатель МЗРС составил 6,80. Пациенту было выполнено стентирование передней межжелудочковой коронарной артерии (стеноз 99%), и он был выписан с улучшением состояния.

При расчете риска ВСС у данного пациента по формуле R составил 2,355, что соответствовало низкому прогнозируемому риску ВСС. В течение последующего периода наблюдения состояние пациента оставалось стабильным, отмечено снижение функционального класса стенокардии и ХСН до 2 функционального класса, увеличение ФВ левого желудочка до 63%. При повторном суточном мониторировании ЭКГ через 3, 6 и 12 месяцев показатель МЗРС составил 6,7, 6,8 и 6,9 соответственно.

Таким образом, предложенный способ позволяет повысить точность прогнозирования риска внезапной сердечной смерти после перенесенного инфаркта миокарда, в том числе при сохраненной фракции выброса левого желудочка.